SE437262B - Sett att framstella hydroxiettiksyra-derivat - Google Patents

Description

.79o7z9o-4 _ Det framgår att föreningarna med formeln I innehåller en asymmetrisk kolatom och som sådana kan isoleras i en racemisk form och i två optiskt aktiva former. Det skall förstås att uppfinningen omfattar såväl den racemiska formen av föreningar med formeln I som varje optiskt aktiv form som är i besittning av de ovan nämnda, vär- defulla egenskaperna, varvid det är en fråga om vanlig allmän känne- dom på området hur den racemiska formen kan uppdelas och hur en op- tisk isomer kan syntetiseras från ett optiskt aktivt startmaterial och därefter de biologiska egenskaperna hos de optiska isomererna be- stämmes. , Ett särskilt värde för R1, då den är en C1_4-alkylradikal, är t.ex. en metyl- eller etylradikal.

Ett särskilt värde för en valfri halogenradikal, närvaran- de på R2, är t.ex. en fluor-, klor- eller bromradikal, Ett särskilt värde för R3, då den är en c1_4-a1ky1raaika1, är t.ex. en metyl- eller etylradikal.

Ett speciellt värde för R2 är t.ex. då den är en fenyl-, 4-fluorfenyl-, 4-klorfenyl- eller 4-bromfenylradikal. 7 Ett föredraget värde för R3 är väte. i En föredragen grupp av föreningar som kan erhållas enligt *uppfinningen innefattar sådana föreningar med formeln I, där R1 är en metyl- eller etylradikal, R2 är en fenylradikal och R3 är väte el- ler en metyl- eller etylradikal, och, dâ.R3 är väte, farmaceutiskt fördragbara basadditionssalter därav.

. En annan föredragen grupp av föreningar som kan erhållas medelst uppfinningen innefattar sådana föreningar med formeln I, där R1 har någon av de ovan angivna betydelserna, R2 är en fenyl- eller 4-klorfenylradikal, och R3 är väte eller en metyl- eller etylradikal, och, då R3 är väte, farmaceutiskt fördragbara salter därav.

Ett särskilt basadditionssalt av en förening med formeln I är, då R3 är väte, t.ex. ett alkalimetall- eller jordalkalimetall- salt, såsom ett natrium-, kalium-, kalcium- eller magnesiumsalt, ett aluminiumsalt, t.ex. ett aluminiumhydroxiddisalt, ett ammonium- salt eller ett salt av en organisk bas, som ger en farmaceutiskt fördragbar katjon, t.ex. trietanolamin eller tris-(hydroximetyl)-me- tylamin. _ Speciella föreningar som kan framställas med hjälp av sät- tet enligt uppfinningen finns närmare beskrivna i nedanstâende utfö- ringsexempel. Av dessa är särskilt föredragna föreningar 2-[Ä-(4- 7907390-4 -klorfenyl)-bensyloxi[-2-fenylpropionsyra och 2-¿Ä-(4-klorfenyl)- -bensyloxi]-2-fenylsmörsyra, eller ett farmaceutiskt fördragbart basadditionssalt därav, Sättet enligt uppfinningen för framställning av en förening 1 2 med formeln I, där R , R och R3 har ovan angivna betydelser,för så- vitt icke annorlunda särskilt anges, kännetecknas av att (a) ett basadditionssalt av en förening med formeln R1 ' 3 HO.ç.CO2R II R2 bringas reagera med en 4-(4-klorfenyl)-bensylhalogenid.

Ett särskilt lämpligt basadditionssalt av en förening med formeln II är t.ex. ett alkalimetallsalt,såsom ett natrium- eller kaliumsalt, eller, då R3 är väte, t.ex. ett dialkalimetallsalt, så- som ett dinatrium- eller dikaliumsalt. Det erforderliga basadditions- saltet kan med fördel bildas i förväg genom att en förening med for- meln II bringas reagera med en lämplig bas, t.ex. en alkalimetallhyd- rid eller C1_4*älkoxid, såsom natriumhydrid eller etoxid, ändamåls- enligt i ett lämpligt lösningsmedel, vilket därefter kan funktionera som lösningsmedel för förfarandet (a). I sådana fall är ett lämpligt lösningsmedel, då en alkalimetallhydrid används som bas, t.ex. dime- tylsulfoxid eller dimetylformamid, och då en alkalimetall-C1_4-alk- oxid används, t.ex. motsvarande C1_4-alkanol.

Alternativt kan basadditionssaltet av föreningen med for- meln II bildas under förfarandet (a) genom användning av en förening med formeln II som startmaterial i stället för dess salt, och genom att reaktionen genomförs med den substituerade bensylhalogeniden i närvaro av en lämplig bas och lämpligt lösningsmedel i enlighet med vad som definierats ovan.

Förfarandet kan genomföras t.ex. vid en temperatur av 0-100°C, särskilt ändamålsenligt vid 15-30°C. Förfarandet genomförs med fördel i ett lämpligt inert lösningsmedel, t.ex. dimetylform- amid, dimetylsulfoxid eller hexametylfosforamid, valfritt tillsam- mans med t.ex. tetrahydrofuran. Alternativt kan en C1_4-alkanol, t.ex. etanol, användas som lösningsmedel, varvid skall förstås att då R3 är en C1_4-alkylradikal, som icke motsvarar den C1_¿-alkanol vilken används som lösningsmedel, ett visst esterutbyte kan inträffa. 790739-0-4 4 En särskilt lämplig 4-(4-klorfenyl)-bensylhalogenid är t.ex. 4-(4-klorfenyl)-bensylklorid eller -bromid. _ (b) Beträffande en förening med formeln I, där R3 är väte, hydrolysering av en förening med formeln 1 , RÅ ci_<í:É>-«<::>»-cH2.o.å.Q iv där Q är_en C1_6-alkoxikarbonyl-, bensyloxikarbonyl-, fenoxikarbonyl- eller cyanoradikal. _ Ett särskilt lämpligt värde för Q, då den är en C1_6-alk- oxikarbonylradikal, är t.ex. en metoxikarbonyl- eller etoxikarbonyl- radikal.

Hydrolvsen genomförs ändamålsenligt t§ex. genom att förenin- gen med formeln IV bringas reagera med en lämplig bas, t.ex. natri- umhydroxid eller kaliumhydroxid, i ett organiskt lösningsmedel, t.ex. metanol eller etanol, valfritt i blandning med vatten. Hydrolysen kan genomföras t.ex. vid 15-100°C och genomförs särskilt lämpligt vid so-so°c. _ De.nödvändiga startmaterialen med formeln IV, där Q har annan betydelse än en cyanoradikal, kan ändamålsenligt erhållas med användning av den procedur och de allmänna reaktionsbetingelser som angetts för (a), men med användning av 4-(4-klorfenyl)-bensylklorid och natriumsaltet av den lämpliga hydroxiföreningen med formeln R1 .

H0I¿.CO2R4 V å2 där R4 är en C1_6-alkyl-, bensy1~ eller fenylradikal, som reaktions- komponenter.

Motsvarande cyanoföreningar med formeln IV kan erhållas på liknande sätt, men med ersättning av natriumsaltet av hydroxi- föreningen med formel V med natriumsaltet av en förening med for- meln HO.è.CN ' I VI 79073 90- 4 (c) Beträffande en förening med formeln I, där R3 är en Cš_4-alkylradikal, förestring av en förening med formeln I, där R är väte (i det följande kallad en syra med formeln I). u Denna förestring kan genomföras med hjälp av varje ge- nerell procedur, känd för framställning av analoga föreningar.

Sâlunda kan en syra med formeln I, eller ett reaktivt de- rivat därav, bringas reagera med en C1_4-alkanol, t.ex. metanol el- ler etanol.

Då ett reaktivt derivat används, genomförs förfarandet företrädesvis i närvaro av en lämplig bas, t.ex. pyridin eller tri- etylamin, och, ändamålsenligt, i ett inert lösningsmedel, t.ex. kloroform, metylenklorid, dietyleter eller tetrahydrofuran, och vid en temperatur av t.ex. 0-100°C, företrädesvis 15-30°C. Ett sär- skilt lämpligt reaktivt derivat av en syra med formeln I är t.ex. en syrahalogenid, såsom en syraklorid eller syrabromid, en syraazid, en syraanhydrid eller en blandanhydrid, erhållen från en syra med formeln I och en C1_4-alkansyra, såsom ättiksyra.

Dä en syra med formeln I används som startmaterial, kan förestringen genomföras: (1) i närvaro av ett kondensationsmedel, såsom dicyklo- hexylkarbodiimid, företrädesvis under i huvudsak vattenfria betin- gelser och vid en temperatur av t.ex. 15-30°C, under lång tid och i ett inert lösningsmedel i enlighet med vad som definierats ovan, eller (2) i närvaro av en stark syrakatalysator, såsom svavel- syra, saltsyra eller toluen-p-sulfonsyra, och i vilket fall C1_4- alkanolen ändamålsenligt kan användas i överskott, och förfarandet kan ändamålsenligt genomföras vid kokpunkten för reaktionsbland- ningen, t.ex. vid 40-100°C.

Alternativt kan förestringen genomföras genom att en sy- ra med formeln I bringas att reagera med den lämpliga diazo-C1_4- -alkanen, t.ex. diazometan. I detta fall genomförs förfarandet fö- reträdesvis i ett inert utspädnings- eller lösningsmedel, t.ex. di- etyleter, dimetoxietan eller tetrahydrofuran, och vid en tempera- tur av t.ex. 15-30°C.

Därefter bringas, då ett farmaceutiskt fördragbart bas- additionssalt av en syra med formeln I önskas, ifrågavarande syra att med användning av konventionell teknik reagera med den erforder- liga basen som ger en farmaceutiskt fördragbar katjon, och då en 7901390-4 optisk isomer önskas, uppdelas den racemiska formen av en syra med formeln I genom reaktion med en optiskt aktiv bas, t.ex. (+)- el- ler (-)-f-metylbensylamin, och förestras därefter, om så erford- 'ras, med hjälp av förfarandet (c) ovan, eller något av förfarande- na (a) och (b) genomförs med användning av ett optiskt aktivt start- material. K _ Såsom ovan framhâllits besitter föreningarna med formeln I värdefulla anti-artritiska egenskaper, som kan påvisas med hjälp gav följande standard-laboratorieprov, baserat på vad som beskrivits av Newbould (Brit. J. Pharmacol.gl (1963), 127-136). Denna proce- dur inbegriper inducering av artrit på råttor genom intradermal injicering av en suspension av värmeavlivade tuberkelbaciller i paraffinolja i en trampdyna på en bakfot hos varje råtta och där- efter bestämning av effekterna av daglig oral dosering av en test- åförening på ökningen i tjockleken på den injicerade foten och på in- hiberingen av ökningen i X1-syra-glykoproteiner i blodserumet, i båda fallen efter minst 28 dagar. Med användning av denna prov- ningsmetod ger föreningarna med formeln I en betydande aktivitet vid en daglig dos av 100 mg/kg eller lägre, och detta utan några påtagliga toxiska biverkningar. Sålunda kan, endast som ett exem- pel, nämnas att föreningen (+)-2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxi]-2- - -fenylsmörsyra gav en 38~procentig inhibering av ökningen i fotens tjocklek och 47-procentig inhibering av ökningen i serum-#H-glyko- protein-nivå efter 28 dagars oral dosering vid en daglig dos av 80 mg/kg, utan att några påtagliga toxiska eller andra ogynnsamma effekter kunde iakttagas. Icke heller kunde nâgra sådana ogynnsam- ma verkningar observeras efter 14 dagars oral dosering på normala råttor i doser av 300 mg/kg av samma förening. 7 Såsom också angetts ovan är föreningarna med formeln I också i besittning av önskvärda farmakokinetiska egenskaper, t.ex. i enlighet med vad som utvisas genom deras relativt korta elimine- rings-halveringstid från blodserumet hos laboratoriedjur. Sålunda kan, endast såsom ett exempel, nämnas att föreningen (i)-2-[Ã-(4- -klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenylsmörsyra har en serum-eliminerings- -halveringstid av ca 10 timmar i råttor, under det att den kända *föreningen 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxií-2-metylpropionsyra har en halveringstid av ca 5 dagar i råttor. 7 7 En relativt kort eliminerings-halveringstid är av sär- skild betydelse, eftersom den möjliggör att en terapeutisk serum- nivå för en förening snabbt kan uppnås med användning av ett en- 79073-90-4 kelt doseringssätt, inbegripande dosering med regelbundna inter- valler av mindre än 1 dag mellan individuella doser. Likaså säker- cställer, för det fall att någon ogynnsam, föreningsbesläktad reak- tion skulle inträffa, en relativt kort serum-eliminerings-halve- ringstid, att serumnivån snabbt sjunker till ett acceptabelt värde, sedan doseringen upphört. I Även om det icke är önskvärt att binda sig för någon viss teori vad beträffar verkningssättet för föreningarna med formeln I, anses det dock, att deras aktivitet beror på en fundamental effekt på de artritiska sjukdomsförlopp som framkallar skador på vävnader- na, snarare än blott och bart en tillfälligt lindrande verkan på den resulterande inflammationen som framkallas av artriten.

Det förutsätts därför att de medelst sättet enligt uppfin- ningen framställda föreningarna kommer att vara av värde vid be- handling av andra sjukdomar i bindväven, såsom ateroskloros, förutom deras användning vid behandling av artritiska ledsjukdomar, såsom reaumatoid artrit, psoriatisk artrit och akylösande spondylit.

Då de används för att framkalla anti-artritiska effekter på varmblodiga djur, kommer föreningarna med formeln I i allmänhet att administreras i en daglig oral dos inom området t.ex. 5-100 mg/ kg. Som exempel kan nämnas, att beträffande människor kommer detta att resultera i en total daglig dos av 125-2500 mg, administrerad om nödvändigt i uppdelade mindre doser.

Föreningarna kan administreras i form av en farmaceutisk komposition, innehållande en förening med formeln I i farmaceutiskt fördragbar form.

Med "farmaceutiskt fördragbar form" avses i föreliggande sammanhang antingen en farmaceutisk beredning, i vilken föreningen är associerad med ett farmaceutiskt fördragbart utspädningsmedel, eller en farmaceutisk beredning, t.ex. en kapsel, i vilken förenin- gen är begränsad till en enhetsdoseringsform, utan att nödvändigt- vis vara associerad med ett utspädningsmedel.

Föredragna, farmaceutiskt acceptabla former är sådana som är lämpliga för oraladministrering, t.ex. tabletter, kapslar, sus- pensioner, lösningar, siraper eller elixir. Former som är lämpliga för parenteral administrering, t.ex. sterila, vattenhaltiga injice- ringslösningar eller suppositorier, kan emellertid också användas.

Kompositionerna kan erhållas med hjälp av konventionella procedurer och, om så önskas, med användning av konventionella utspädningsmedel 1901390-4 'eller hjälpmedel. Doseringsformer skall företrädesvis innehålla från 50 till 500 mg av föreningen med.formeln I per doseringsen- het. _ ' å Då de.används vid behandling av inflammatoriska ledsjuk- domar, kan sådana kompositioner också innehålla ett eller flera yt- terligare ämnen, som kan ha en välgörande inverkan på sjukdomen eller därmed associerade tillstånd, t.ex. ett ämne valt bland föl- jande, nämligen ett antiinflammatoriskt eller analgetiskt ämne, såsom acetylsalicylsyra, paracetamol, dextropropoxifen, kodein, fenylbutazon, indometacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen eller sulindac, en antiinflammatorisk steroid, såsom prednisolon, ett organoguldderivat, ett urikosuriskt ämne, såsom probenecid, klo- rokin och D-pencillamin. 7 Uppfinningen belyses närmare med hjälp av nedanstående utföringsexempel, där 7 (1) alla nmmnstningar, för såvitt icke annorlunda sär- skilt anges, genomfördes medelstrotationsindunstning i vakuum, (2) reaktioner, angivna såsom utförda vid rumstemperatur, genomfördes vid en temperatur av 18-25, (3) utbyten (där sådana anges) är av rent belysande karak- tär och icke skall tagas som de maximalt uppnâbara med den beskriv- na metoden, och (4) alla föreningar föreligger i racemisk form, (1)-form, för såvitt icke annorlunda särskilt anges.

Exempel 1 V En lösning av 7,9 g 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxf]-2-feny1- propionat i 100 ml metanol, innehållande 11,0 g kaliumhydroxid, upphettades under återflöde 2 timmar, varpå den indunstades. Åter- stoden uppdelades mellan 100 ml vatten och 30 ml eter. Den vatten- haltiga fasen avskildes och surgjordes med 4-n saltsyra till pH 2-3 och extraherades med 3 x 30 ml eter. Dessa eterextrakt tvättades_ med vatten, torkades över MgSO¿ och indunstades. Återstoden kristal- liserades genom behandling med en blandning av etylacetat och hexan för att ge 3,5 g 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxif-2-fenylpropionsyra med en smältpunkt av 12s-126°c.

Det ovannämnda substituerade propionatet erhölls på föl- jande sätt.

Natriumhydrid (1,05 g, 50-viktprocentig dispersion i ~ 1907390-4 _ 9 mineralolja) sattes till en omrörd lösning av 3,H8 g etvl-É- -hydroxi-2-fenylpropionat vid H°C i 100 ml dimetylformamid.

Efter l timme tillsattes ü,74 g 4-(ü-klorfenyl)-bensylklorid och omröringen fortsattes vid UOC under l timme och därefter vid rumstemperatur under 20 timmar. Blandningen neutralisera- des genom försiktig tillsättning av l-n saltsyra och extrahe- rades därefter med eter. Eterextrakten tvättades med vatten, torkades över MgS0u och indunstadesför att ge 7,9 g 2-[fi-(H-klor- fenyl)-bensyloxi]-2-fenylpropionat i form av en olja.

Exempel 2 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls 2-[¶-(Ä-klorfenyl)-bensylomi7-2-fenylsmörsyra i form av ett fast ämne i ett totalt utbyte av 53 %. Smältpunkten uppgick till 128-l30°C efter omkristallisation från etylaoetat/ hexan, med användning av metyl-2-hydroxi-2-fenylbutyrat i stället för etyl-2-hydroxi-2-fenylpropionat och med den mellanliggande isoleringen av estern metyl-2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenyl- butyrat i form av ett oljigt fast ämne med tillfredsställande ren- ehet.

Exempel 3 12,16 g mandelsyra.sattes till en omrörd suspension av natriumhydrid (8,üH g, 50-viktprocentig dispersion i mineralolja) i 100 ml dimetylsulfoxid vid 15-20°C och blandningen omrördes där- efter vid samma temperatur under B timmar. 18,96 g U-(U-klorfeny1)- -bensylklorid sattes till blandningen och omröringen fortsattes vid rumstemperatur under 20 timmar.

Den resulterande blandningen justeradss till pH l-3 ge- nom försiktig tillsättning av l-n saltsyra och extraherades där- efter omsorgsfullt med eter. De sammanslagna extrakten tvättades med vatten, torkades över MgSOu och indunstades. Den fasta åter- stod som erhölls omkristalliserades frân en blandning av etylacetat och hexan för att ge 22,2 g 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenyl- ättiksyra, som hade en smältpunkt av 136-l37°C.

Exempel Ä _ 3,0M g (+)-mandelsyra sattes till en omrörd suspension av natriumhydrid (l,92 g, 50-viktprocentig dispersion i mineral- olja) i 50 ml dimetylsulfoxid vid en temperatur av 15-20°C och blandningen omrördes däreftervid samma temperatur under H tim- mar. Därefter sattes H,7Ä g H-(U-klorfenyl)-bensylklorid tilll ,79Û7590-4 '10 blandningen och omröringen fortsattes vid rumstemperatur under l timme. Den resulterande blandningen justerades till pH 1-3' genom försiktig tillsättning av 1-n saltsyra och extraherades därefter noggrant med eter. De sammanslagna extrakten tvätta- des med vatten, torkades över MgS0Ä och indunstades. Den på så sätt erhållna, fasta återstoden omkristalliserades från en blandning av etylacetat och hexan förztt ge 3,H5 g (+)-2-Ŷ-(Ä- D klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenylättiksyra, som uppvisade en smält- punkt av 119-121°c. lä]š5 = +1oh° (C = 1, CHc15).

Exempel 5 _ Med användning av en liknande procedur som den i exem- pel Ä beskrivna, men med utgång ifrån (-)-mandelsyra, erhölls 2,23 g (-)-2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensy1oxi7-2-fenylättiksyra med en smälcpunkt av 120-121°c.¿@]š5 = -1oh° (c = 2,1, CHC13).

Exempel 6.

Med användning av en liknande procedur som den i exem- pel 3 beskrivna erhölls 2-[Ä-(N-klorfenyl)-bensyloxi7-2-(H-klor- fenyl)-ättíksyra, smältpunkt 120-12200, i 45-procentigt utbyte med utgång ifrån U-klormandelsyra och H-(H-klorfenyl)-bensylklo- rid.

Exempel 7 _ En lösning av 8,0 g 2-[Ä-(Ä-klorfenyl)-bensyloxi7-2- -fenylättiksyra i 200 ml etanol, innehållande l ml konc. svavel- syra, upphettades under återflöde 90 minuter, kyldes därefter till rumstemperatur och neutraliserades försiktigt genom till- sättning av ett överskott av mättad vattenhaltig bikarbonatlös- ning. Den erhållna blandningen indunstades och återstoden extra- herades noggrant med etylacetat. De sammanslagna extrakten tvät- tades med vatten, torkades över MgSOu och indunstades för att ge 6,65 g 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxi7-2-fenylacetat, som hade en smältpunkt av 50-5l°C.

Exempel 8 Med användning av en liknande procedur som den i exempel 1 beskrivna erhölls från S-(+)-metyl-2-hydroxi-2-fenylbutyrat och u-(M-klorfenyl)-bensylkloria, s-(-)-2-1?-(M-klorrenyl)-bensy1ox§7- -2-fenyismörsyrg i ett toealutbyte av 15 1. smältpunkt 115-116°c, Ädfšs = -52,30 (C = 1,098, kloroform), med mellanliggande isole- ring av S-metylestern. J 7907390-4 -11 S-(+)-metyl-2-hydroxí-2-fenylbutyratet erhölls med hjälp av den av McKenzie & Ritchie beskrivna metoden (Chem.

Ber. 10 (l937),23) och den absoluta konfigurationen är base- rad på den absoluta konfigurationen för S-(+)-2-hydroxi-2-fenyl- smörsyra, bestämd av Mitsui et al. (Chemistry and Industry l96H, 233). ' Exemgel 9 , 767 ml (+)-d-metylbensylamin sattes till en lösning av 200 g (É)-2-[Ü-(4-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenylsmörsyra i l,ü liter etanol. Efter 18 timmar vid rumstemperatur tíllvaratogs det fasta material som utskilts genom filtrering och både det fasta ämnet och filtratet (A) bibehölls. Det fasta ämnet om- krístalliserades två gånger_från etanol och skakades därefter med 800 ml ZM svavelsyra. Den erhållna blandningen extrahera- des med 1,2 liter eter och extraktet tvättades med vatten, tor- kades över MgSOu och indunstades därefter. Den fasta återstoden omkristalliserades från en blandning av etylacetat och hexan för att ge S-(-)-2-[fi-(ü-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenylsmörsyra i en mängd av 36,0 g (två skördar). smältpunkt 116-117°c, /u/â5= - -55,5° (c = 1,k1oroform).

Exemgel 10 ' A Det i exempel 9 erhållna filtratet (A) skakades med 1 liter 2M svavelsyra och blandningen extraherades med 0,8 liter eter. Extraktet tvättades med vatten, torkades över MgSOu och in- dunstades. Den erhållna återstoden (120 g), som innehöll både ra- cemiska (i)- och (+)-former av 2-[l-(H-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fe- nylsmörsyra, löstes i 1 liter etanol. 50 ml (-)-u-metylbensylamin sattes till den så erhållna lösningen. Efter 18 timmar vid rums- temperatur tillvaratogs det fasta material som hade bildats genom filtrering och omkristalliserades två gånger från etanol. Det er- hållna kristallina materialet suspenderades i 2 M svavelsyra och blandningen extraherades på liknande sätt som det, vilket beskri- vits i exempel 9. På så sätt erhölls från det torkade eterextrak- tet R-(+)-2-Åfi-(H-klorfenyl)-bensyloxiy-2-fenylsmörsyra i en mängd av 30,9 g (två skördar). Smältpunkt 117-11800, [d]å5 = +5U,5° (C = 1, kloroform), efter omkristallisation från en blandning av etylacetat och hexan. 719973 90-'4 12 t i __, "_55 g 100 ml av en lösning av diazometan i eter (erhållen med hjälp av en standardprocedur genom reaktion av 5 g bis-(N- metyl-N-nitroso)-tereftalamid med ett överskott av etanolamin, följt av destillation av den-eterhaltiga diazometanlösningen) sattes till en lösning av H,O g 2-[Ä-(4-klorfenyl)-bensyloxi7- -2-fenylsmörsyra i 100 ml eter. Efter 2 timmar vid rumstempera- _tur indunstades blandningen och den oljiga återstoden renades genom kromatografi på en kolonn av 200 g kiseldioxidgel med an- vändning av en blandning, innehållande l volymdel etylacetat till H volymdelar toluen, som elueringsmedel. Den som startma- terial använda, substituerade smörsyran eluerades icke av detta V lösningsmedelssystem. Följaktligen gav indunstning av eluatet 5 metyl-2-Äfi-(4-klorfenyl)-bensyloxi]-2-fenylbutyrat i en mängd av 2,5 g. smäitpunkten låg på 68-72°c. i t Exemgel 12 _ 5 A Natriumhydrid (3,l6 g av en 50-viktprocentig dispersion i mineralolja) sattes portionsvis till en omrörd lösning av U,98 g 2-hydroxi-2-fenylpropionsyra i 100 ml dimetylsulfoxid. Efter 2 tim- mars omröring vid rumstemperatur tillsattes 9,5 g U-(4-klorfenyl)- -bensylklorid och omröringen fortsattes under 20 timmar. Bland- ningen behandlades därefter noggrant med 200 ml vatten och 200 ml eter för att ge natriumsaltet av 2-[Ä-(U-klorfenyl)-bensyloxi;7-2- -fenylpropionsyra i form av ett olösligt fast ämne. Detta fasta ämne tillvaratogs genom filtrering och behandlades med en bland- ning av 200 ml etvlacetat och F00 ml ÄM saltsyra; Den organiska fasen avskildes, tvättades meivatten, torkades över MgSOu och in- dunstades. Den erhållna fasta återstoden omkristalliserades från en blandning av etylacetat och hexan för att ge 5,55 g 2-[Ä-(4-klor- fenyl)-bensyloxi7-2-fenylpropionsyra, som uppvisade en smältpunkt av 127-13o°c.

Exemgel 13 En lösning, innehållande 0,407 g natriumhydroxid i 10,25 ml vatten, sattes till en omrörd suspension av 4,0 g 2-[Ã-(U-k1orfenyl)- -bensyloxi7-2-fenylsmörsyra i 100 ml vatten. Blandningen omrördes under 15 minuter och därefter avlägsnades ej upplöst material ge- nom filtrering. Filtratet indunstades. Det kvarvarande fasta ämnet indunstades ytterligare med 2 x 20 ml toluen och torkades därefter i vakuum över fosforpentoxid vid 90°C till konstant vikt. På så 7907390-48 13 sätt erhölls 3,95 g natrium-2-Ã8-(4-klorfenyl)-bensyloxi7-2- ffenylbutyrat. ' Mikroanalys: Funnet: C = 68,2 %, H = 5,1 % C23H20ClNa03 erfordrar: C = 68,57,%, H = 5,0 %.

Exempel lä Med användning av en liknande procedur som den i exempel 15 beskrivna, men med ersättning av natriumhydroxiden med en lösning av 0,576 g kaliumhydroxid i lÄ,8 ml vatten, er- hölls 3,7 g kalium-2-[Ä-(Ä-klorfenyl)-bensyloxiy-2-fenylbutyrat.

Mikroanalysz . Funnet: 0 = 65,9 %, H = M,9 % C23H20ClKO3 erfordrar: C = 65,93 %, H = ü,8l 5.

Exempel 15 bMed användning av en liknande procedur som den i exem- pel 13 beskrivna, men med ersättning av natriumhydroxiden med en lösning av l,2ll g tris-(hydroximetyl)-metylamin i 10 ml vatten och med användning av 3,81 g 2f[Ã-(H-klorfenvl)-bensy1oxi7-2-fe- nylsmörsyra, erhölls U,56 g tris-(hydroximetyl)-metylammonium-2- -ÅÄ-(U-klorfenyl)-bensyloxiy-2-fenylbutyrat.

Mixroanalgs: Funnet: c '= 63,8 LH = 6,5 z, N = 2,5 x c H clNo-oxzsflo - 27 32 egfordrarz C=6U,0 %, H = 6,Ä %, N = 2,8 %.

Exempel 16 Det i exempel 13 beskrivna tillvägagângssättet upprepa- des för att ge en vattenhaltig lösning av natriumsaltet av 2-¿Ã-(4-klorfenyl)-bensyloxij-2-fenylsmörsyra. En lösning av 0,564 g kalciumklorid i 50 ml vattensattes till den vattenhal- tiga lösningen. Den tunga fällning som bildades tillvaratogs genom filtrering och tvättades med vatten samt därefter med eta- nol, varpå den torkades i vakuum över fosforpentoxid vid 90°C till konstant vikt för att ge 5,86 g kalcium-2-[Ä-(U-klorfenyl)~bensyl- oxiy-2-fenylbutyrat.

Mikroanalgs: Funnet: C = 66,6 %, H = 5,2 %, Cl = 8,2 % Cn6Hu0Cl206Ca X 1,5 H20 _ erfordrar: C = 66,8 %, H = 5,2 %, Cl = 8,6 %.

Exempel 17 Ett överskott av ammoniakalisk metanol sattes till en lösning av H,0 g 2-[Ä-(N-klorfenyl)-bensyloxiy-2-fenylsmörsyra i 50 ml metanol. Den så erhållna blandningen indunstades och J Évøovzso-4 _, _14 återstoden som erhölls omkristalliserades från en blandning av eter och hexàn för att ge 3,68 g ammonium-2-/Ä-(4-klorfenyl)-bensylox¿]- -2-fenylbutyrat.

Mikroanalysz n FUnnet= C = 68,7%, H = 6,1%, N = 3,2% C H ClNÖ .OXZSHÛ 23 24 3 2 esnæ, H 6,125, N Erfordrar: C 3,5%.

Claims (1)

1. 'S 7937390-4 Patentkrav Sätt att framställa hydroxiättiksyra-derivat med formeln R1 \ / 1 Cl-¿r.\ / \ - CH2O*C3CO2R3 \,?' - ' I H p 2 R 1 är väte eller en C1_4~alkylradikal, R2 är en fenylradikal, där R valfritt bärande en halogenradikal, och R3 är väte eller en C1_4- -alkylradikal, eller, då R3 är väte, ett farmaceutiskt fördragbart basadditionssalt därav, klä n n e t e c k n a t av att (a) ett basadditionssalt av en förening med formeln R1 Ho-c-coz 1:2 II R3 bringas reagera med en 4-(4-klorfenyl)-bensylhalogenid, (b) beträffande en förening med formeln I, i vilken R3 är väte, hydrolysering av en förening med formeln 1 R cl / \§-/ \ - cH2-o-e-Q -ua R2 Iv där Q är en C1_6-alkoxikarbonyl-, bensyloxikarbonyl~, fenoxikarbo- nyl- eller cyanoradikal, eller (C) beträffande en förening med formeln I, i vilken R3 är en C1_4-alkylradikal, förestring av en förening med formeln I, i vilken R3 är väte, varefter, då ett'farmaceutiskt fördragbart bas- additionssalt av en förening med formeln I, i vilken R3 är väte, skall framställas, föreningen ifråga med användning av en konven- tionell procedur bringas reagera med den lämpliga basen som ger en farmaceutiskt fördragbar katjon, och då en optisk isomer skall framställas, antingen den racemiska formen av en förening med for- meln I, i vilken R3 är väte, uppdelas genom reaktion med en optiskt aktiv bas och därefter valfritt förestras med hjälp av förfarandet (c) ovan, eller något av förfarandena (a) och (b) ovan genomförs med användning av ett optiskt aktivt startmaterial. í/í/K í í/POU j QUAUTV