JP3187905B2 - ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法 - Google Patents
ラセミおよび光学活性１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸およびその前駆体の製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
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- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【０００１】本発明は、式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合
物、ならびにそれらの中間体の製造方法に関する。
物、ならびにそれらの中間体の製造方法に関する。
【０００２】式ＩａまたはＩｂの化合物は、合成または
半合成ペプチドまたはペプチド様化合物、たとえばブラ
ジキニンアンタゴニストまたはＡＣＥインヒビター中の
天然アミノ酸の代わりに使用して、これらの化合物の代
謝安定性および効力を著しく増強することができる。
半合成ペプチドまたはペプチド様化合物、たとえばブラ
ジキニンアンタゴニストまたはＡＣＥインヒビター中の
天然アミノ酸の代わりに使用して、これらの化合物の代
謝安定性および効力を著しく増強することができる。
【０００３】式Ｉ、ＩａおよびＩｂの化合物は公知であ
る。Chem. Ber. 44, 2030（1911）によれば、式Ｉ、Ｉ
ａおよびＩｂの化合物はラセミまたはＤ−もしくはＬ−
フェニルアラニンをホルムアルデヒドおよび濃塩酸と沸
点に加熱して環化することにより得られる。しかしなが
ら、この合成経路には重大な欠点がある。
る。Chem. Ber. 44, 2030（1911）によれば、式Ｉ、Ｉ
ａおよびＩｂの化合物はラセミまたはＤ−もしくはＬ−
フェニルアラニンをホルムアルデヒドおよび濃塩酸と沸
点に加熱して環化することにより得られる。しかしなが
ら、この合成経路には重大な欠点がある。
【０００４】すなわち、これらの激烈な実験条件では、
生成物のかなりの部分がラセミ化して、最初の光学純度
は失われてしまう（J. Amer. Chem. Soc. 84, 4487, 19
62参照）。式ＩａおよびＩｂの鏡像異性的に純粋なＤ−
またはＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンカ
ルボン酸はきわめて複雑な精製操作（たとえば２００倍
量のエタノール／水 ２：１からの反復再結晶）によっ
てしか得られない。収率はしたがって、中程度の３５〜
４０％である。
生成物のかなりの部分がラセミ化して、最初の光学純度
は失われてしまう（J. Amer. Chem. Soc. 84, 4487, 19
62参照）。式ＩａおよびＩｂの鏡像異性的に純粋なＤ−
またはＬ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンカ
ルボン酸はきわめて複雑な精製操作（たとえば２００倍
量のエタノール／水 ２：１からの反復再結晶）によっ
てしか得られない。収率はしたがって、中程度の３５〜
４０％である。
【０００５】さらに重大な点は、フェニルアラニンの環
化時に塩酸とホルムアルデヒドの混合物中で形成される
発癌性のビスクロロメチルエーテルの生成である。ビス
クロロメチルエーテルはそのアルキル化活性によってヒ
トに対しても発癌性を有し、〔H.G. Neumann, in “All
gemeine und spezille Pharmakologie und Toxikologie
（General and specific pharmacology and toxicolog
y）", ４版,W. Forth編、B.I. Wissenschaftsverlag, M
annheim-Vienna-Zurich, ６２１頁以下、１９８３〕、
その１ppmに１回曝露しただけでもモルモットに悪性腫
瘍を誘発することができる〔Arch. Environ. Health ３
０(２), ６１〕。したがって、文献公知の方法の採用
は、産業医学的安全性の見地から禁じられるものであ
る。
化時に塩酸とホルムアルデヒドの混合物中で形成される
発癌性のビスクロロメチルエーテルの生成である。ビス
クロロメチルエーテルはそのアルキル化活性によってヒ
トに対しても発癌性を有し、〔H.G. Neumann, in “All
gemeine und spezille Pharmakologie und Toxikologie
（General and specific pharmacology and toxicolog
y）", ４版,W. Forth編、B.I. Wissenschaftsverlag, M
annheim-Vienna-Zurich, ６２１頁以下、１９８３〕、
その１ppmに１回曝露しただけでもモルモットに悪性腫
瘍を誘発することができる〔Arch. Environ. Health ３
０(２), ６１〕。したがって、文献公知の方法の採用
は、産業医学的安全性の見地から禁じられるものであ
る。
【０００６】本発明は、したがって、上述の欠点をもた
ないラセミおよび鏡像異性的に純粋なＤ−またはＬ−の
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸の製造方法を見出すことを目的としたものである。
ないラセミおよび鏡像異性的に純粋なＤ−またはＬ−の
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸の製造方法を見出すことを目的としたものである。
【０００７】この目的は本発明により、式Ｉ、Ｉａおよ
びＩｂ
びＩｂ
【化８】 の化合物を製造するにあたり、 ａ1) 式IVａまたはIVｂ
【化９】 の化合物を、塩基性メジウム中、式（ＣＯ2Ｒ1)2ＣＨＮ
ＨＣＯＲ2〔式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、とく
にメチルもしくはエチルであり、Ｒ2はＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、とく
にメチルおよびフェニルである〕のＮ−アシルアミドマ
ロン酸ジアルキルエステルで環化して式II
ＨＣＯＲ2〔式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、とく
にメチルもしくはエチルであり、Ｒ2はＨ、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール、とく
にメチルおよびフェニルである〕のＮ−アシルアミドマ
ロン酸ジアルキルエステルで環化して式II
【化１０】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りである）の化
合物を得、このようにして得られた式IIの化合物を塩基
性加水分解ついで酸処理することにより脱炭酸して式II
I
合物を得、このようにして得られた式IIの化合物を塩基
性加水分解ついで酸処理することにより脱炭酸して式II
I
【化１１】 の化合物を得、次に酸性メジウム中で反応させて式Ｉの
化合物を得るか、または ａ2) 式IVａおよびIVｂの化合物を塩基性メジウム中で
環化して式IIの化合物を得、これらを単離することなく
ワンポット法により直接反応させて式Ｉの化合物を得
て、所望により式Ｉのラセミ化合物を
化合物を得るか、または ａ2) 式IVａおよびIVｂの化合物を塩基性メジウム中で
環化して式IIの化合物を得、これらを単離することなく
ワンポット法により直接反応させて式Ｉの化合物を得
て、所望により式Ｉのラセミ化合物を
【０００８】ｂ1) (−)メントールおよびｐ−トルエン
スルホン酸と反応させて式ＶａおよびＶｂ
スルホン酸と反応させて式ＶａおよびＶｂ
【化１２】 のジアステレオマー対を得、このジアステレオマーをカ
ラムクロマトグラフィーにより分離し、塩基によって加
水分解してＩａおよびＩｂの化合物を得るか、または ｂ2) ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン
酸でエステル化して式VI
ラムクロマトグラフィーにより分離し、塩基によって加
水分解してＩａおよびＩｂの化合物を得るか、または ｂ2) ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン
酸でエステル化して式VI
【化１３】 の化合物を得、式VIの化合物をＤ(−)−マンデル酸と反
応させて式VIIａおよびVIIｂの化合物を得るかもしくは
Ｌ(＋)−マンデル酸と反応させて式VIIIａおよびVIIIｂ
の化合物を得、
応させて式VIIａおよびVIIｂの化合物を得るかもしくは
Ｌ(＋)−マンデル酸と反応させて式VIIIａおよびVIIIｂ
の化合物を得、
【０００９】
【化１４】 式VIIａおよびVIIｂまたは式VIIIａおよびVIIIｂの化合
物を不活性溶媒、たとえば酢酸メチル、エチルもしくは
ブチルエステル、ジイソプロピルエーテルまたはＭＴＢ
中、分別結晶により光学活性対掌体に分離し、ついで塩
基性加水分解によって式ＩａおよびＩｂの化合物を遊離
させ、キラルな補助試剤は回収される製造方法によって
達成された。
物を不活性溶媒、たとえば酢酸メチル、エチルもしくは
ブチルエステル、ジイソプロピルエーテルまたはＭＴＢ
中、分別結晶により光学活性対掌体に分離し、ついで塩
基性加水分解によって式ＩａおよびＩｂの化合物を遊離
させ、キラルな補助試剤は回収される製造方法によって
達成された。
【００１０】これらの合成経路における重要な中間体
は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−ア
シル−３,３−ジカルボン酸ジアルキルエステル、１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−アシル−３
−ジカルボン酸、(Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、(Ｄ)
−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩、(Ｌ)−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩、(Ｄ)−１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩、(Ｌ)−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩、(Ｄ)−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(−)−
メンチルエステル、(Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸(−)−メンチルエステル
である。
は、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−ア
シル−３,３−ジカルボン酸ジアルキルエステル、１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−アシル−３
−ジカルボン酸、(Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル、(Ｄ)
−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カル
ボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩、(Ｌ)−
１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボ
ン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩、(Ｄ)−１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩、(Ｌ)−１,２,
３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩、(Ｄ)−１,２,３,
４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸(−)−
メンチルエステル、(Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロ
イソキノリン−３−カルボン酸(−)−メンチルエステル
である。
【００１１】市販品で容易に入手できる式IVａおよびIV
ｂのジハロ−ｏ−キシリレンから出発し、低級アルコー
ル好ましくはメタノール中、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、特にメチルもしくはエチルであり、Ｒ2がＨ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル、特にメチルおよびフェニルであるアシルアミドマロ
ン酸ジアルキルエステルを用いる塩基触媒環化による単
純な様式で、式IIのジカルボン酸エステルが製造でき
る。この環化反応に使用できる塩基は、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキ
シドもしくはマグネシウムメトキシドのようなアルカリ
金属およびアルカリ土類金属アルコキシドおよび水素化
ナトリウム、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物である。ナトリウ
ムメトキシドが特に好ましい。大規模なバッチ、特に工
業的なバッチでは、経済的および環境的観点から、キシ
リレンIVａが好ましい。
ｂのジハロ−ｏ−キシリレンから出発し、低級アルコー
ル好ましくはメタノール中、Ｒ1が（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、特にメチルもしくはエチルであり、Ｒ2がＨ、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリー
ル、特にメチルおよびフェニルであるアシルアミドマロ
ン酸ジアルキルエステルを用いる塩基触媒環化による単
純な様式で、式IIのジカルボン酸エステルが製造でき
る。この環化反応に使用できる塩基は、ナトリウムメト
キシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキ
シドもしくはマグネシウムメトキシドのようなアルカリ
金属およびアルカリ土類金属アルコキシドおよび水素化
ナトリウム、または水酸化ナトリウムもしくは水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物である。ナトリウ
ムメトキシドが特に好ましい。大規模なバッチ、特に工
業的なバッチでは、経済的および環境的観点から、キシ
リレンIVａが好ましい。
【００１２】式IIのジカルボン酸エステルは、アルカリ
金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウムを用いた２０
〜９０℃での塩基性加水分解ついで強酸を用いた酸処理
に付す。式IIIのラセミＮ−アシル−α−アミノカルボ
ン酸は、室温で脱炭酸し、強酸によって処理後、脱アシ
ル化すると、式Ｉのラセミ化合物が得られる。強酸と
は、一般的にはＨＣl、ＨＢr、Ｈ2ＳＯ4およびＨ3Ｐ
Ｏ4、特にＨＣlを意味するものである。
金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウムを用いた２０
〜９０℃での塩基性加水分解ついで強酸を用いた酸処理
に付す。式IIIのラセミＮ−アシル−α−アミノカルボ
ン酸は、室温で脱炭酸し、強酸によって処理後、脱アシ
ル化すると、式Ｉのラセミ化合物が得られる。強酸と
は、一般的にはＨＣl、ＨＢr、Ｈ2ＳＯ4およびＨ3Ｐ
Ｏ4、特にＨＣlを意味するものである。
【００１３】ジクロロキシリレンIVａを上述の方法でジ
エステルIIに環化し、これをたとえばＨＣlのような強
酸水溶液で処理したのち、単離することなく直接式Ｉの
化合物に変換する、式Ｉの化合物のワンポット合成法が
特に好ましい。
エステルIIに環化し、これをたとえばＨＣlのような強
酸水溶液で処理したのち、単離することなく直接式Ｉの
化合物に変換する、式Ｉの化合物のワンポット合成法が
特に好ましい。
【００１４】この場合、反応は特に環化後、溶媒好まし
くはメタノールを１５〜６０torr好ましくは２５torrの
真空で除去し、ＮａＣｌ、式IIのジエステルおよび少量
の副生成物からなる固体残留物を1/2に希釈した濃塩酸
と数時間還流加熱することにより行われる。反応時間経
過後、混合物のpHを４.５〜７に調整すると、式Ｉの生
成物が沈殿する。このワンポット合成の収率は全段階で
理論量の６５％であり、したがって単離された化合物I
I、IIIおよびＩについてのそれぞれ理論量の約７０〜８
０％、理論量の≧７５％および理論量の約７０〜８０％
である段階的合成より優れている。しかも、反応はより
簡単に実施できて、また装置の経費および人件費を実質
的に低減させることが可能である。
くはメタノールを１５〜６０torr好ましくは２５torrの
真空で除去し、ＮａＣｌ、式IIのジエステルおよび少量
の副生成物からなる固体残留物を1/2に希釈した濃塩酸
と数時間還流加熱することにより行われる。反応時間経
過後、混合物のpHを４.５〜７に調整すると、式Ｉの生
成物が沈殿する。このワンポット合成の収率は全段階で
理論量の６５％であり、したがって単離された化合物I
I、IIIおよびＩについてのそれぞれ理論量の約７０〜８
０％、理論量の≧７５％および理論量の約７０〜８０％
である段階的合成より優れている。しかも、反応はより
簡単に実施できて、また装置の経費および人件費を実質
的に低減させることが可能である。
【００１５】ラセミ型として得られた式Ｉのα−アミノ
カルボン酸は、他の中性α−アミノ酸についてChem. Co
mm. １８, ４２１(１９６５)に記載されているのと同様
にして、(−)メントールでエステル化して分離すること
ができる。しかしながら、好ましくは式Ｉのα−アミノ
カルボン酸は酸触媒下、特に無水ｐ−トルエンスルホン
酸を用い、水を共沸混合物として蒸留できる不活性溶媒
たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレン中、少なく
とも１.５当量の(−)メントールと、７０℃から溶媒の
沸点までの温度で反応させると、ジアステレオマーの
(−)メンチルエステルＶａおよびＶｂの混合物が得られ
る。収率は理論量の約８０％で、収率は反応時間に強く
依存する。反応時間は３０〜６０時間である。過剰の
(−)メントールを伴う粗生成物を、クロマトグラフィー
カラム（たとえばシリカゲルカラム：３０〜７０μｍ）
上、わずかに極性の溶出溶媒たとえばシクロヘキサン／
酢酸エチル、酢酸エチル／トルエン、ジイソプロピルエ
ーテル／トルエンまたはヘキサン／ＭＴＢエーテルを８
０：２０〜２０：８０、好ましくは５０：５０の比率
で、所望によってはまた濃度勾配をつけて使用して、純
粋なジアステレオマー成分、ＶａおよびＶｂに分離され
る。いずれの場合も、過剰のメントールは最初の分画か
ら回収できる。
カルボン酸は、他の中性α−アミノ酸についてChem. Co
mm. １８, ４２１(１９６５)に記載されているのと同様
にして、(−)メントールでエステル化して分離すること
ができる。しかしながら、好ましくは式Ｉのα−アミノ
カルボン酸は酸触媒下、特に無水ｐ−トルエンスルホン
酸を用い、水を共沸混合物として蒸留できる不活性溶媒
たとえばベンゼン、トルエンまたはキシレン中、少なく
とも１.５当量の(−)メントールと、７０℃から溶媒の
沸点までの温度で反応させると、ジアステレオマーの
(−)メンチルエステルＶａおよびＶｂの混合物が得られ
る。収率は理論量の約８０％で、収率は反応時間に強く
依存する。反応時間は３０〜６０時間である。過剰の
(−)メントールを伴う粗生成物を、クロマトグラフィー
カラム（たとえばシリカゲルカラム：３０〜７０μｍ）
上、わずかに極性の溶出溶媒たとえばシクロヘキサン／
酢酸エチル、酢酸エチル／トルエン、ジイソプロピルエ
ーテル／トルエンまたはヘキサン／ＭＴＢエーテルを８
０：２０〜２０：８０、好ましくは５０：５０の比率
で、所望によってはまた濃度勾配をつけて使用して、純
粋なジアステレオマー成分、ＶａおよびＶｂに分離され
る。いずれの場合も、過剰のメントールは最初の分画か
ら回収できる。
【００１６】純粋な対掌体であるアミノカルボン酸Ｉａ
およびＩｂ
およびＩｂ
【化１５】 は、それぞれ純粋なジアステレオマー成分ＶａおよびＶ
ｂから、水性メジウムまたはたとえば水／Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルキルアルコールのような含水アルコール性メジウム中
水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液のよう
な塩基により、室温から９０℃の温度範囲で処理して遊
離させることができる。ＩａおよびＩｂの化合物はこの
場合、pHを４.５〜７.０に調整したのち、理論量の約８
０％の収率、ee＞９９％の鏡像対掌体純度で沈殿する。
これ以上の化学的精製たとえば再結晶は必要ない。
ｂから、水性メジウムまたはたとえば水／Ｃ1〜Ｃ3−ア
ルキルアルコールのような含水アルコール性メジウム中
水酸化ナトリウム溶液または水酸化カリウム溶液のよう
な塩基により、室温から９０℃の温度範囲で処理して遊
離させることができる。ＩａおよびＩｂの化合物はこの
場合、pHを４.５〜７.０に調整したのち、理論量の約８
０％の収率、ee＞９９％の鏡像対掌体純度で沈殿する。
これ以上の化学的精製たとえば再結晶は必要ない。
【００１７】式Ｉのラセミ体を式ＩａおよびＩｂの光学
的対掌体に分割する特に好ましい経路は、式Ｉの化合物
を、化合物ＩａおよびＩｂについてChem.Pharm. Bull.
３１(１), ３１２(１９８３）に記載されているのと同
様にして、式VIのベンジルエステルに変換する経路であ
る。
的対掌体に分割する特に好ましい経路は、式Ｉの化合物
を、化合物ＩａおよびＩｂについてChem.Pharm. Bull.
３１(１), ３１２(１９８３）に記載されているのと同
様にして、式VIのベンジルエステルに変換する経路であ
る。
【００１８】好ましくは無水ｐ−トルエンスルホン酸を
用いる酸触媒エステル化は、引き続いて水を共沸混合物
として蒸留できる溶媒たとえばトルエンまたはキシレン
中、ベンジルアルコール３〜５当量を用い、還流温度で
行われる。生成した反応水は８〜１２時間の反応過程で
水分離装置に連続的に収集され、反応の進行を指示す
る。式VIのラセミベンジルエステルは好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩として得られ、これから水非混和性
有機溶媒好ましくは酢酸エチル中含水塩基溶液好ましく
はアルカリ金属炭酸塩溶液で処理して遊離される。相分
離後、有機相をいずれの場合も当モル量のＤ(−)−また
はＬ(＋)−マンデル酸で処理したのち、いずれの場合も
より難溶性の式VIIａおよびVIIIｂの塩の対がジアステ
レオマー過剰率de＞９８％、化学収率≧理論量の８０％
で析出する。母液中に残った残留物、いずれの場合もよ
り易溶性の式VIIｂおよびVIIIａのジアステレオマー塩
は、極性の低い溶媒好ましくはジイソプロピルエーテル
の連続的添加により、またはそれぞれ他のマンデル酸鏡
像異性体での複分解により、ジアステレオマー過剰率de
＝９４〜９９％、化学収率≧理論量の７０％で析出す
る。
用いる酸触媒エステル化は、引き続いて水を共沸混合物
として蒸留できる溶媒たとえばトルエンまたはキシレン
中、ベンジルアルコール３〜５当量を用い、還流温度で
行われる。生成した反応水は８〜１２時間の反応過程で
水分離装置に連続的に収集され、反応の進行を指示す
る。式VIのラセミベンジルエステルは好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸塩として得られ、これから水非混和性
有機溶媒好ましくは酢酸エチル中含水塩基溶液好ましく
はアルカリ金属炭酸塩溶液で処理して遊離される。相分
離後、有機相をいずれの場合も当モル量のＤ(−)−また
はＬ(＋)−マンデル酸で処理したのち、いずれの場合も
より難溶性の式VIIａおよびVIIIｂの塩の対がジアステ
レオマー過剰率de＞９８％、化学収率≧理論量の８０％
で析出する。母液中に残った残留物、いずれの場合もよ
り易溶性の式VIIｂおよびVIIIａのジアステレオマー塩
は、極性の低い溶媒好ましくはジイソプロピルエーテル
の連続的添加により、またはそれぞれ他のマンデル酸鏡
像異性体での複分解により、ジアステレオマー過剰率de
＝９４〜９９％、化学収率≧理論量の７０％で析出す
る。
【００１９】式VIIａ、VIIｂ、VIIIａまたはVIIIｂの純
粋なジアステレオマー塩から、１.０〜１.１当量のアル
カリ金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウムを用いた
塩基性加水分解によって、式ＩａまたはＩｂの化合物を
遊離させ、pH４.５〜７、温度０℃〜２５℃において、
純度ee＞９９％、理論量の約９５％の化学収率で沈殿さ
せることができる。キラルな補助試剤は母液を酸性化に
して抽出することにより回収できる。
粋なジアステレオマー塩から、１.０〜１.１当量のアル
カリ金属水酸化物好ましくは水酸化ナトリウムを用いた
塩基性加水分解によって、式ＩａまたはＩｂの化合物を
遊離させ、pH４.５〜７、温度０℃〜２５℃において、
純度ee＞９９％、理論量の約９５％の化学収率で沈殿さ
せることができる。キラルな補助試剤は母液を酸性化に
して抽出することにより回収できる。
【００２０】本発明の方法によれば、光学的分割は分別
結晶により緩和な条件、たとえば１０℃から室温までの
温度で行われ、その後にキラルな補助試剤、Ｄ(−)−ま
たはＬ(＋)−マンデル酸の回収が行われる。
結晶により緩和な条件、たとえば１０℃から室温までの
温度で行われ、その後にキラルな補助試剤、Ｄ(−)−ま
たはＬ(＋)−マンデル酸の回収が行われる。
【００２１】式VIのラセミ化合物の段階における、光学
活性補助試剤を使用しないでの光学的分割たとえば単純
な再結晶は、式VIの化合物の光学的に純粋な異性体の種
晶添加を行っても達成できなかった。２０〜６０％の物
質を結晶化したのちの鏡像異性体過剰率はee＜５％の範
囲である。
活性補助試剤を使用しないでの光学的分割たとえば単純
な再結晶は、式VIの化合物の光学的に純粋な異性体の種
晶添加を行っても達成できなかった。２０〜６０％の物
質を結晶化したのちの鏡像異性体過剰率はee＜５％の範
囲である。
【００２２】これらの鏡像異性体のこの段階での分割
は、結晶化に使用される粗製物質の鏡像異性体過剰率
が、Chem. Pharm. Bull. ３１(１)，３１２(１９８３）
に記載されているように、すでにかなり高く、たとえば
ee＞８０％でないと達成できないことが明らかである。
は、結晶化に使用される粗製物質の鏡像異性体過剰率
が、Chem. Pharm. Bull. ３１(１)，３１２(１９８３）
に記載されているように、すでにかなり高く、たとえば
ee＞８０％でないと達成できないことが明らかである。
【００２３】このように本発明は、ホルムアルデヒドと
濃塩酸を使用する旧来のPicet-Spenglerの環化縮合に比
べてあらゆる点で優れている。特に、旧来方法における
高価な出発原料の部分ラセミ化や毒性の高い副生成物の
形成といった上述の欠点が回避されることから、本発明
の方法は従来技術に比較して著しい進歩を提供するもの
である。
濃塩酸を使用する旧来のPicet-Spenglerの環化縮合に比
べてあらゆる点で優れている。特に、旧来方法における
高価な出発原料の部分ラセミ化や毒性の高い副生成物の
形成といった上述の欠点が回避されることから、本発明
の方法は従来技術に比較して著しい進歩を提供するもの
である。
【００２４】以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例
示するものである。 実施例１ Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 方法Ａ：（化合物IVａから化合物Ｉ） ５.００kgのα,α′−ジクロロ−ｏ−キシリレン(化合
物IVａ）および６.２０kgのアセトアミドマロン酸ジエ
チルエステルを４９リットルのメタノール中に室温で撹
拌しながら導入し、ついで５.１４kgのナトリウムメト
キシド溶液(メタノール中３０重量％）を３０分かけて
加え、この間反応混合物は還流加熱する。
示するものである。 実施例１ Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 方法Ａ：（化合物IVａから化合物Ｉ） ５.００kgのα,α′−ジクロロ−ｏ−キシリレン(化合
物IVａ）および６.２０kgのアセトアミドマロン酸ジエ
チルエステルを４９リットルのメタノール中に室温で撹
拌しながら導入し、ついで５.１４kgのナトリウムメト
キシド溶液(メタノール中３０重量％）を３０分かけて
加え、この間反応混合物は還流加熱する。
【００２５】添加完了後、混合物を還流下に１０分間撹
拌し、ついでさらに５.１４kgのナトリウムメトキシド
溶液を還流下に２時間かけて加える。次に、混合物を還
流下に２時間撹拌し、最後に濃縮乾固し残留物を４３リ
ットルの半濃塩酸で処理し、再び還流下に４時間撹拌す
る。この過程で、混合物は激しく発泡し（脱炭酸）、気
体の発生は２時間後に増大する。
拌し、ついでさらに５.１４kgのナトリウムメトキシド
溶液を還流下に２時間かけて加える。次に、混合物を還
流下に２時間撹拌し、最後に濃縮乾固し残留物を４３リ
ットルの半濃塩酸で処理し、再び還流下に４時間撹拌す
る。この過程で、混合物は激しく発泡し（脱炭酸）、気
体の発生は２時間後に増大する。
【００２６】反応時間経過後、混合物を室温で１５時間
撹拌し、ついで０℃に冷却し、冷却しながら２５％アン
モニア溶液を用いてpHを６.５に調整し、さらに１時間
０℃で撹拌し、吸引濾過する。残留物を２×２リットル
の水で洗浄し、乾燥オーブン中６０℃で乾燥する（１２
時間乾燥後のカール・フィシャー滴定による残留水分含
量０.０６％）。
撹拌し、ついで０℃に冷却し、冷却しながら２５％アン
モニア溶液を用いてpHを６.５に調整し、さらに１時間
０℃で撹拌し、吸引濾過する。残留物を２×２リットル
の水で洗浄し、乾燥オーブン中６０℃で乾燥する（１２
時間乾燥後のカール・フィシャー滴定による残留水分含
量０.０６％）。
【００２７】収量：３.２７kg（全段階理論量の６５
％） 融点：＞３００℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル(ＥＡ)／メタ
ノール／氷酢酸／水 ７０：３０：５：５ Ｒf：０.３（ニンヒドリンで発色）1 H-NMR(CF3CO2D, 270MHz)：δ＝3.51および3.66(2・dd,
2H, Jgem=18Hz, 9Hz,6Hz; CH2-CH)；4.64〜4.78(m, 3
H, CH2-CHおよびCH2-N); 7.24〜7.48(m, 4H,芳香族H)。
％） 融点：＞３００℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル(ＥＡ)／メタ
ノール／氷酢酸／水 ７０：３０：５：５ Ｒf：０.３（ニンヒドリンで発色）1 H-NMR(CF3CO2D, 270MHz)：δ＝3.51および3.66(2・dd,
2H, Jgem=18Hz, 9Hz,6Hz; CH2-CH)；4.64〜4.78(m, 3
H, CH2-CHおよびCH2-N); 7.24〜7.48(m, 4H,芳香族H)。
【００２８】方法Ｂ：（化合物IIIから化合物Ｉ） ７.６ｇの（Ｄ,Ｌ）−１,２,３,４−テトラヒドロイソ
キノリン−Ｎ−アセチル−３−カルボン酸（化合物II
I）を５０mlの半濃塩酸に懸濁し、還流下に４時間撹拌
する。混合物をついで０℃に冷却し、冷却しながら２５
％アンモニア溶液を用いてpHを６.５に調整し、さらに
１時間０℃で撹拌し吸引濾過する。残留物を２×１０ml
の水で洗浄し、吸引乾燥し、真空乾燥器中で乾燥する。
キノリン−Ｎ−アセチル−３−カルボン酸（化合物II
I）を５０mlの半濃塩酸に懸濁し、還流下に４時間撹拌
する。混合物をついで０℃に冷却し、冷却しながら２５
％アンモニア溶液を用いてpHを６.５に調整し、さらに
１時間０℃で撹拌し吸引濾過する。残留物を２×１０ml
の水で洗浄し、吸引乾燥し、真空乾燥器中で乾燥する。
【００２９】収量：３.６ｇ（理論量の７８％） 物理学的データは方法Ａ参照
【００３０】実施例２ １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−アセチ
ル−３,３−ジカルボン酸ジメチルエステル （化合物IVｂから化合物II） ２６.４ｇのα,α′−ジブロモ−ｏ−キシリレン(化合
物IVｂ）および２１.７ｇのアセトアミドマロン酸ジエ
チルエステルを１７５mlのメタノール中に懸濁し、撹拌
しながらこの懸濁液に、室温で１８mlのナトリウムメト
キシド溶液（メタノール中３０重量％）を１０分かけて
加え、ついで混合物を還流加熱する。
ル−３,３−ジカルボン酸ジメチルエステル （化合物IVｂから化合物II） ２６.４ｇのα,α′−ジブロモ−ｏ−キシリレン(化合
物IVｂ）および２１.７ｇのアセトアミドマロン酸ジエ
チルエステルを１７５mlのメタノール中に懸濁し、撹拌
しながらこの懸濁液に、室温で１８mlのナトリウムメト
キシド溶液（メタノール中３０重量％）を１０分かけて
加え、ついで混合物を還流加熱する。
【００３１】１５分間還流したのち、さらに１８mlのナ
トリウムメトキシド溶液を２時間を要して加え、添加完
了後、混合物を還流温度でさらに２時間撹拌する（この
時点でpHは中性を示す）。後処理は、混合物を濃縮乾固
し、残留物を水１００mlと酢酸エチル１５０mlの間に分
配し、相を分離することにより行う。水相を２×７５ml
の酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて１×１００ml
の半飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
濃縮乾固する。残留物を１００mlのメチルtert−ブチル
エーテル（ＭＴＢエーテル）／ジイソプロピルエーテル
（１：１）に溶解し、結晶を析出させる。
トリウムメトキシド溶液を２時間を要して加え、添加完
了後、混合物を還流温度でさらに２時間撹拌する（この
時点でpHは中性を示す）。後処理は、混合物を濃縮乾固
し、残留物を水１００mlと酢酸エチル１５０mlの間に分
配し、相を分離することにより行う。水相を２×７５ml
の酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて１×１００ml
の半飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
濃縮乾固する。残留物を１００mlのメチルtert−ブチル
エーテル（ＭＴＢエーテル）／ジイソプロピルエーテル
（１：１）に溶解し、結晶を析出させる。
【００３２】収量：２１.５ｇ（理論量の７５％） 融点：１４１〜１４３℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；ＭＴＢエーテル Ｒf：０.３1 H-NMR(CDCl3, 270MHz)：δ＝2.30(s, 3H, NCO-CH3);
3.43(s, 2H, CH2-C); 3.68(s, 6H, CO2CH3); 4.68(s, 2
H, CH2-N); 7.13〜7.27(m, 4H, 芳香族H)。
3.43(s, 2H, CH2-C); 3.68(s, 6H, CO2CH3); 4.68(s, 2
H, CH2-N); 7.13〜7.27(m, 4H, 芳香族H)。
【００３３】実施例３ Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−
アセチル−３−カルボン酸 （化合物IIから化合物III） １０.６５ｇの１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−Ｎ−アセチル−３,３−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル（化合物II）を、１００mlのメタノールと２０mlの水
の溶媒混合物中に懸濁し、この懸濁液に室温で４.５５
ｇの水酸化カリウムペレットを少量ずつ加え、ついで４
時間還流加熱すると澄明な溶液が生成する。
アセチル−３−カルボン酸 （化合物IIから化合物III） １０.６５ｇの１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−Ｎ−アセチル−３,３−ジカルボン酸ジメチルエステ
ル（化合物II）を、１００mlのメタノールと２０mlの水
の溶媒混合物中に懸濁し、この懸濁液に室温で４.５５
ｇの水酸化カリウムペレットを少量ずつ加え、ついで４
時間還流加熱すると澄明な溶液が生成する。
【００３４】反応溶液を室温に冷却したのち濃縮乾固
し、残留物を酢酸エチル１００mlで処理し、激しく撹拌
しながら２Ｎ塩酸を用いてpHを１に調整する（気体発
生）。
し、残留物を酢酸エチル１００mlで処理し、激しく撹拌
しながら２Ｎ塩酸を用いてpHを１に調整する（気体発
生）。
【００３５】相を分離したのち、水相を３×５０mlの酢
酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物を１０mlのＭＴＢエ
ーテル中にペーストとし、最後に吸引乾燥する。
酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮乾固する。残留物を１０mlのＭＴＢエ
ーテル中にペーストとし、最後に吸引乾燥する。
【００３６】収量：６.８４ｇ（理論量の８５％） 融点：１７１〜１７３℃〔文献値（Chem. Pharm. Bull.
１６(３), ４１４，１９６８）：１７１〜１７２℃〕 ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル(ＥＡ)／メタ
ノール／氷酢酸／水＝７０：３０：５：５ Ｒf：０.７1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz)：δ＝2.07および2.16(2・s,
3H, NCOCH3, 炭化温度：90℃); 3.00〜3.29(m, 2H, CH2
-CH); 4.31, 4.62, 4.74および4.75(2・2・d,2H, J=18H
z, 16Hz, CH2-N); 4.98および5.16(2・dd, 1H, J=6Hz,
4Hz, CH2-CH);7.13〜7.25(m, 4H, 芳香族H); 12.7(broa
d, 1H, CO2H)。
１６(３), ４１４，１９６８）：１７１〜１７２℃〕 ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル(ＥＡ)／メタ
ノール／氷酢酸／水＝７０：３０：５：５ Ｒf：０.７1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz)：δ＝2.07および2.16(2・s,
3H, NCOCH3, 炭化温度：90℃); 3.00〜3.29(m, 2H, CH2
-CH); 4.31, 4.62, 4.74および4.75(2・2・d,2H, J=18H
z, 16Hz, CH2-N); 4.98および5.16(2・dd, 1H, J=6Hz,
4Hz, CH2-CH);7.13〜7.25(m, 4H, 芳香族H); 12.7(broa
d, 1H, CO2H)。
【００３７】実施例４ (Ｄ)−および(Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸（−）メンチルエステル （化合物Ｉから化合物ＶａおよびＶｂ） １０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１５０mlの
トルエンに撹拌しながら懸濁し、この混合物を水分離装
置を用いて１時間還流加熱する（水分離装置中に５０ml
のトルエンと１mlの水が残る）。
ノリン−３−カルボン酸（−）メンチルエステル （化合物Ｉから化合物ＶａおよびＶｂ） １０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を１５０mlの
トルエンに撹拌しながら懸濁し、この混合物を水分離装
置を用いて１時間還流加熱する（水分離装置中に５０ml
のトルエンと１mlの水が残る）。
【００３８】混合物をついで８０℃〜９０℃に冷却し、
６.３ｇのＤ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（化合物Ｉ）および８.３ｇの
(−)メントールを順次添加し、次に水分離装置中でさら
に３０時間還流加熱する(この時間経過後さらに１.３ml
の水が分離される）。褐色の反応溶液を室温に冷却し、
２×７５mlの２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。
水相を合わせて１×５０mlの飽和食塩溶液で洗浄する。
６.３ｇのＤ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸（化合物Ｉ）および８.３ｇの
(−)メントールを順次添加し、次に水分離装置中でさら
に３０時間還流加熱する(この時間経過後さらに１.３ml
の水が分離される）。褐色の反応溶液を室温に冷却し、
２×７５mlの２Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。
水相を合わせて１×５０mlの飽和食塩溶液で洗浄する。
【００３９】有機相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥
し濃縮乾固すると、油状の粗生成物１０.３ｇが残る。
粗生成物を、シリカゲル（３０〜７０μｍ）３００ｇ、
溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用
いたクロマトグラフィーカラム上で精製し、２つのジア
ステレオマーに分離する。
し濃縮乾固すると、油状の粗生成物１０.３ｇが残る。
粗生成物を、シリカゲル（３０〜７０μｍ）３００ｇ、
溶媒混合物シクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用
いたクロマトグラフィーカラム上で精製し、２つのジア
ステレオマーに分離する。
【００４０】収量：回収(−)メントール１.２ｇ 化合物Ｖｂ ４.６ｇ(理論量の８３％)；〔α〕20 D＝−
１１７.２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 化合物Ｖａ ４.２ｇ(理論量の７６％)；〔α〕20 D＝−
１０.５°(ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；トルエン／酢酸エチル
１：１ Ｒf：０.９〔(−)メントール〕 ０.６（化合物Ｖb） ０.５（化合物Ｖa）1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物Ｖｂ)：δ＝0.71(d, 3
H, J=7Hz; (CH2)2=CH-CH3); 0.84〜0.92(m, 6H, CH(C
H 3)2); 0.77〜1.13, 1.25〜1.55, 1.58〜1.71および1.7
8〜1.90(4・m, 9H, シクロ-CH 2-CH-CH2-CH 2-CH(CH)-C
(O)); 2.78および2.93(2・dd, 2H, Jgem=16Hz, 10Hz, 5
Hz; CH 2-CH(N)); 3.64(dd, 1H，J=10Hz, 5Hz; CH-N);
3.90および3.95(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.66(dt,
1H,J=11Hz,4Hz; CH-O); 7.00〜7.15(m, 4H, 芳香族H)。
１１７.２°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ） 化合物Ｖａ ４.２ｇ(理論量の７６％)；〔α〕20 D＝−
１０.５°(ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ） ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；トルエン／酢酸エチル
１：１ Ｒf：０.９〔(−)メントール〕 ０.６（化合物Ｖb） ０.５（化合物Ｖa）1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物Ｖｂ)：δ＝0.71(d, 3
H, J=7Hz; (CH2)2=CH-CH3); 0.84〜0.92(m, 6H, CH(C
H 3)2); 0.77〜1.13, 1.25〜1.55, 1.58〜1.71および1.7
8〜1.90(4・m, 9H, シクロ-CH 2-CH-CH2-CH 2-CH(CH)-C
(O)); 2.78および2.93(2・dd, 2H, Jgem=16Hz, 10Hz, 5
Hz; CH 2-CH(N)); 3.64(dd, 1H，J=10Hz, 5Hz; CH-N);
3.90および3.95(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.66(dt,
1H,J=11Hz,4Hz; CH-O); 7.00〜7.15(m, 4H, 芳香族H)。
【００４１】1H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物Ｖa)：δ
＝0.64(d, 3H, J=7Hz; (CH2)2=CH-CH 3); 0.82〜0.90(m,
6H, CH(CH 3)2); 0.77〜1.11, 1.22〜1.55, 1.58〜1.92
(3・m, 9H, シクロ-CH 2-CH-CH 2-CH 2-CH(CH)-C(O)-); 2.
82および2.94(2・dd, 2H, Jg em=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-
CH(N)); 3.67(dd, 1H, J=10Hz,5Hz; CH-N); 3.88および
3.95(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.62(dt, 1H, J=11H
z, 4Hz; CH-O); 6.98〜7.13(m, 4H, 芳香族H)。
＝0.64(d, 3H, J=7Hz; (CH2)2=CH-CH 3); 0.82〜0.90(m,
6H, CH(CH 3)2); 0.77〜1.11, 1.22〜1.55, 1.58〜1.92
(3・m, 9H, シクロ-CH 2-CH-CH 2-CH 2-CH(CH)-C(O)-); 2.
82および2.94(2・dd, 2H, Jg em=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-
CH(N)); 3.67(dd, 1H, J=10Hz,5Hz; CH-N); 3.88および
3.95(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.62(dt, 1H, J=11H
z, 4Hz; CH-O); 6.98〜7.13(m, 4H, 芳香族H)。
【００４２】実施例５ Ｄ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸 （化合物Ｖａから化合物Ｉａ） １.１ｇのＤ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸(−)メンチルエステル（化合物Ｖａ）
を０℃で、同じく０℃に冷却したメタノール１２ml中Ｎ
ａＯＨ ２１０mgに導入して処理し、この温度で５分間
撹拌する。ついで混合物の温度を室温まで上昇させ、さ
らに５時間撹拌し、最後に２Ｎ塩酸を加えてpHを７にす
る。
ルボン酸 （化合物Ｖａから化合物Ｉａ） １.１ｇのＤ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸(−)メンチルエステル（化合物Ｖａ）
を０℃で、同じく０℃に冷却したメタノール１２ml中Ｎ
ａＯＨ ２１０mgに導入して処理し、この温度で５分間
撹拌する。ついで混合物の温度を室温まで上昇させ、さ
らに５時間撹拌し、最後に２Ｎ塩酸を加えてpHを７にす
る。
【００４３】結晶化完了後、混合物を撹拌しないで１２
時間室温に放置し、ついで化合物を吸引濾過し、５mlの
水で洗浄し、真空中室温で乾燥する。
時間室温に放置し、ついで化合物を吸引濾過し、５mlの
水で洗浄し、真空中室温で乾燥する。
【００４４】収量：５１５mg（理論量の８３％） 〔α〕20 D＝１３０°（ｃ＝１，０.１Ｎ ＨＣｌ）；ee
＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム） 融点：３２１〜３２３℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル／メタノール
／氷酢酸／水 ７０：３０：５：５ Ｒf：０.３（ニンヒドリンで発色）1 H-NMRは化合物Ｉに類似する。
＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム） 融点：３２１〜３２３℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル／メタノール
／氷酢酸／水 ７０：３０：５：５ Ｒf：０.３（ニンヒドリンで発色）1 H-NMRは化合物Ｉに類似する。
【００４５】実施例６ Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル （化合物Ｉから化合物VI） １９０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を３リ
ットルのトルエンに撹拌しながら懸濁し、水分離装置中
で１時間還流加熱する。ついで温度を８０℃〜９０℃に
低下させ、Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸１７７.２ｇを導入し、混合物を
さらに１時間還流加熱する（水分離装置中に８０mlのト
ルエンと２２mlの水が残る）。
カルボン酸ベンジルエステル （化合物Ｉから化合物VI） １９０.２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を３リ
ットルのトルエンに撹拌しながら懸濁し、水分離装置中
で１時間還流加熱する。ついで温度を８０℃〜９０℃に
低下させ、Ｄ,Ｌ−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸１７７.２ｇを導入し、混合物を
さらに１時間還流加熱する（水分離装置中に８０mlのト
ルエンと２２mlの水が残る）。
【００４６】次に、反応溶液にベンジルアルコール３０
０mlを３０分を要して添加し、添加完了後、混合物を次
に水分離装置中でさらに１０時間還流加熱する。澄明な
褐色の反応溶液を濃縮乾固し、ついで２リットルの酢酸
エチルおよび１リットルのジイソプロピルエーテルと撹
拌すると、生成物が自然に析出し始める。混合物を撹拌
しながら、さらに２リットルのジイソプロピルエーテル
で処理し、０℃で２時間撹拌し、吸引濾過する。残留物
を１００mlのジイソプロピルエーテルで洗浄し、吸引乾
燥する。残留物を真空中、室温で乾燥する。
０mlを３０分を要して添加し、添加完了後、混合物を次
に水分離装置中でさらに１０時間還流加熱する。澄明な
褐色の反応溶液を濃縮乾固し、ついで２リットルの酢酸
エチルおよび１リットルのジイソプロピルエーテルと撹
拌すると、生成物が自然に析出し始める。混合物を撹拌
しながら、さらに２リットルのジイソプロピルエーテル
で処理し、０℃で２時間撹拌し、吸引濾過する。残留物
を１００mlのジイソプロピルエーテルで洗浄し、吸引乾
燥する。残留物を真空中、室温で乾燥する。
【００４７】収量：３４６.５ｇ（VIトルエンスルホン
酸の理論量の８５％） 融点：１２８〜１３０℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル（ＥＡ）／メ
タノール／氷酢酸／水＝７０：３０：５：５ Ｒf：０.８1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz)；δ＝2.29(s, 3H, トシルC
H3); 3.15および3.36(2・dd, 2H, Jgem=18Hz, 12Hz, 5H
z; CH 2-CH); 4.34および4.40(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-
N); 4.67(dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N); 5.32(s, 2H, C
H 2-フェニル); 7.11および7.47(2・d, 4H, J=8Hz; トシ
ルH); 7.23〜7.31(m, 4H, フェニレン-H);7.36〜7.46
(m, 5H, フェニル-H); 9.70(broad, 2H, NH2 +)。
酸の理論量の８５％） 融点：１２８〜１３０℃ ＴＬＣ：シリカゲル(Merck)；酢酸エチル（ＥＡ）／メ
タノール／氷酢酸／水＝７０：３０：５：５ Ｒf：０.８1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz)；δ＝2.29(s, 3H, トシルC
H3); 3.15および3.36(2・dd, 2H, Jgem=18Hz, 12Hz, 5H
z; CH 2-CH); 4.34および4.40(2・d, 2H, J=16Hz; CH2-
N); 4.67(dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N); 5.32(s, 2H, C
H 2-フェニル); 7.11および7.47(2・d, 4H, J=8Hz; トシ
ルH); 7.23〜7.31(m, 4H, フェニレン-H);7.36〜7.46
(m, 5H, フェニル-H); 9.70(broad, 2H, NH2 +)。
【００４８】化合物VIは、そのトシレート付加物から、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液処理および酢酸エチル抽出
によって、無色の油状物として定量的収率で遊離され
る。
飽和炭酸水素ナトリウム溶液処理および酢酸エチル抽出
によって、無色の油状物として定量的収率で遊離され
る。
【００４９】1H-NMR(d6-DMSO, 270MHz)；δ＝2.86およ
び2.98(2・dd, 2H, Jgem=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-CH);
3.77(dd, 1H, J=12Hz, 4Hz; CH-N); 3.89および3.96(2
・d, 2H, J=16Hz, CH2-N); 5.17(s, 2H, CH 2-フェニ
ル); 7.00〜7.15(m, 4H, フェニレン-H); 7.31〜7.42
(m, 5H, フェニル-H)。
び2.98(2・dd, 2H, Jgem=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-CH);
3.77(dd, 1H, J=12Hz, 4Hz; CH-N); 3.89および3.96(2
・d, 2H, J=16Hz, CH2-N); 5.17(s, 2H, CH 2-フェニ
ル); 7.00〜7.15(m, 4H, フェニレン-H); 7.31〜7.42
(m, 5H, フェニル-H)。
【００５０】実施例７ (Ｄ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩および
(Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩 （化合物VIから化合物VIIａおよびVIIｂ） (Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸ベンジルエステルトシレート１０９.９ｇ
を５００mlの酢酸エチルに懸濁した液を撹拌しながら、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用い室温で、pHを７.０
〜７.５に調整し、さらに続けてpHをコントロールし、
ついで相を分離する。
カルボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩および
(Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｄ)−マンデル酸塩 （化合物VIから化合物VIIａおよびVIIｂ） (Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３
−カルボン酸ベンジルエステルトシレート１０９.９ｇ
を５００mlの酢酸エチルに懸濁した液を撹拌しながら、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用い室温で、pHを７.０
〜７.５に調整し、さらに続けてpHをコントロールし、
ついで相を分離する。
【００５１】水相を１００mlの酢酸エチルで抽出し、有
機相を合わせて１００mlの水で洗浄する。酢酸エチル相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥剤残留物を
２×５０mlの酢酸エチルで洗浄する。濾液をそのまま計
３８.０４ｇの(Ｄ)−マンデル酸で処理し、室温で１２
時間、０℃で２時間撹拌する。沈殿した無色の結晶泥を
ついで吸引濾過し、５０mlの酢酸エチルおよび５０mlの
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥器中で恒量
になるまで乾燥する。
機相を合わせて１００mlの水で洗浄する。酢酸エチル相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、乾燥剤残留物を
２×５０mlの酢酸エチルで洗浄する。濾液をそのまま計
３８.０４ｇの(Ｄ)−マンデル酸で処理し、室温で１２
時間、０℃で２時間撹拌する。沈殿した無色の結晶泥を
ついで吸引濾過し、５０mlの酢酸エチルおよび５０mlの
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥器中で恒量
になるまで乾燥する。
【００５２】残った(Ｌ,Ｄ)−ジアステレオマー塩（化
合物VIIｂ）は母液を初めの容量の約３０％に濃縮し、
室温で１０時間撹拌すると析出する。混合物を１５０ml
のジイソプロピルエーテルで処理し、短時間撹拌し結晶
泥を吸引濾過し、吸引乾燥する。
合物VIIｂ）は母液を初めの容量の約３０％に濃縮し、
室温で１０時間撹拌すると析出する。混合物を１５０ml
のジイソプロピルエーテルで処理し、短時間撹拌し結晶
泥を吸引濾過し、吸引乾燥する。
【００５３】収量：化合物VIIａ ４６.６ｇ〔(Ｄ,Ｄ)−
ジアステレオマーの理論量の８９％〕 〔α〕20 D＝＋１１.７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９８〜１００℃ 収量：化合物VIIｂ ４２.３ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレオ
マーの理論量の８１％〕 〔α〕20 D＝−９９.６°（ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ）；de
＞９６％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８４〜８７℃1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物VIIａ)：δ＝2.88およ
び3.02(2・dd, 2H, Jg em=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-CH);
3.83(dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N); 3.94および4.00(2
・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.98(s, 1H, フェニル-CH-
O); 5.18(s, 2H,フェニル-CH2-O); 7.02〜7.15(m, 4H,
フェニレン-H); 7.20〜7.45(m, 10H, フェニル-H)1 H-NMR（化合物VIIｂ）は化合物VIIａと同一。
ジアステレオマーの理論量の８９％〕 〔α〕20 D＝＋１１.７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９８〜１００℃ 収量：化合物VIIｂ ４２.３ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレオ
マーの理論量の８１％〕 〔α〕20 D＝−９９.６°（ｃ＝０.５，ＭｅＯＨ）；de
＞９６％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８４〜８７℃1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物VIIａ)：δ＝2.88およ
び3.02(2・dd, 2H, Jg em=16Hz, 10Hz, 5Hz; CH 2-CH);
3.83(dd, 1H, J=11Hz, 4Hz; CH-N); 3.94および4.00(2
・d, 2H, J=16Hz; CH2-N); 4.98(s, 1H, フェニル-CH-
O); 5.18(s, 2H,フェニル-CH2-O); 7.02〜7.15(m, 4H,
フェニレン-H); 7.20〜7.45(m, 10H, フェニル-H)1 H-NMR（化合物VIIｂ）は化合物VIIａと同一。
【００５４】実施例８ (Ｄ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩 (Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩 方法Ａ （化合物VIから化合物VIIIａおよびVIIIｂ） １１ｇの(Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレートを５
０mlの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液を室温で撹拌し
ながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いpHを７.０
〜７.５に調整し、ついで相を分離する。水相を１０ml
の酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水１０mlで洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
乾燥剤残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄する。濾液に
Ｌ(＋)マンデル酸３.８ｇを少量ずつ加え、室温で１２
時間撹拌する。沈殿をついで吸引濾過し、２０mlのジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、恒量になるまで乾燥す
る。得られた母液は初めの容量の約３０％に濃縮して、
母液に残った(Ｄ,Ｌ)−ジアステレオマー塩（化合物VII
Iａ）を析出させ、０℃でさらに３〜４時間撹拌し、生
成した濃厚な結晶泥を１０mlの酢酸エチルおよび２０ml
のジイソプロピルエーテルで処理する。室温で１５分間
撹拌したのち、吸引濾過し吸引乾燥する。
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩 (Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩 方法Ａ （化合物VIから化合物VIIIａおよびVIIIｂ） １１ｇの(Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレートを５
０mlの酢酸エチルに懸濁し、この懸濁液を室温で撹拌し
ながら、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いpHを７.０
〜７.５に調整し、ついで相を分離する。水相を１０ml
の酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水１０mlで洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
乾燥剤残留物を１０mlの酢酸エチルで洗浄する。濾液に
Ｌ(＋)マンデル酸３.８ｇを少量ずつ加え、室温で１２
時間撹拌する。沈殿をついで吸引濾過し、２０mlのジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、恒量になるまで乾燥す
る。得られた母液は初めの容量の約３０％に濃縮して、
母液に残った(Ｄ,Ｌ)−ジアステレオマー塩（化合物VII
Iａ）を析出させ、０℃でさらに３〜４時間撹拌し、生
成した濃厚な結晶泥を１０mlの酢酸エチルおよび２０ml
のジイソプロピルエーテルで処理する。室温で１５分間
撹拌したのち、吸引濾過し吸引乾燥する。
【００５５】収量：化合物VIIIａ ４.３０ｇ〔(Ｌ,Ｌ)
−ジアステレオマーの理論量の８２％〕 〔α〕20 D＝＋１２.７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９９〜１０１℃ 収量：化合物VIIIｂ ３.８０ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレ
オマーの理論量の７２％〕 〔α〕20 D＝−９９.８°（ｃ＝１, ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８５〜８７℃1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物VIIIａおよびVIIIｂ)
は化合物VIIａの相当するスペクトルと同一である。
−ジアステレオマーの理論量の８２％〕 〔α〕20 D＝＋１２.７°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：９９〜１０１℃ 収量：化合物VIIIｂ ３.８０ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレ
オマーの理論量の７２％〕 〔α〕20 D＝−９９.８°（ｃ＝１, ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 融点：８５〜８７℃1 H-NMR(d6-DMSO, 270MHz，化合物VIIIａおよびVIIIｂ)
は化合物VIIａの相当するスペクトルと同一である。
【００５６】方法Ｂ （化合物VIから化合物VIIIａおよびVIIIｂ） １１０ｇの(Ｄ,Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレートを
３５０mlの酢酸エチルに懸濁し、室温で撹拌しながら飽
和炭酸水素ナトリウム溶液１５０mlおよび水５０mlで処
理し、１０分後に相を分離する。有機相を１００mlの半
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再び洗浄し、相を分離
し、水相を合わせて１５０mlの酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル相を合わせて、１００mlの飽和食塩溶液で洗
浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、撹拌
しながらＬ(＋)マンデル酸３８ｇで処理する。
ノリン−３−カルボン酸ベンジルエステルトシレートを
３５０mlの酢酸エチルに懸濁し、室温で撹拌しながら飽
和炭酸水素ナトリウム溶液１５０mlおよび水５０mlで処
理し、１０分後に相を分離する。有機相を１００mlの半
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で再び洗浄し、相を分離
し、水相を合わせて１５０mlの酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチル相を合わせて、１００mlの飽和食塩溶液で洗
浄したのち、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、撹拌
しながらＬ(＋)マンデル酸３８ｇで処理する。
【００５７】添加後約５分間で結晶化が始まり、室温で
１０分間、０℃で１時間撹拌すると完結する。結晶泥を
ついで吸引濾過し、少量の酢酸エチルおよび１００mlの
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物VIIIａを恒量
になるまで乾燥する。残った母液を上述の操作と同様に
して炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、撹拌しながらＤ(−)マンデル酸１
８ｇで処理する。溶液を室温で５分間ついで０℃で１時
間撹拌し、結晶泥を吸引濾過し、少量の酢酸エチルおよ
び５０mlのジイソプロピルエーテルで洗浄し吸引乾燥す
る。
１０分間、０℃で１時間撹拌すると完結する。結晶泥を
ついで吸引濾過し、少量の酢酸エチルおよび１００mlの
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物VIIIａを恒量
になるまで乾燥する。残った母液を上述の操作と同様に
して炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濾過し、撹拌しながらＤ(−)マンデル酸１
８ｇで処理する。溶液を室温で５分間ついで０℃で１時
間撹拌し、結晶泥を吸引濾過し、少量の酢酸エチルおよ
び５０mlのジイソプロピルエーテルで洗浄し吸引乾燥す
る。
【００５８】収量：化合物VIIIｂ ５０.０ｇ〔(Ｌ,Ｌ)
−ジアステレオマーの理論量の９５％〕 〔α〕20 D＝−１３.３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 収量：化合物VIIIａ ４４.６ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレ
オマーの理論量の８５％〕 〔α〕20 D＝＋１４.３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
９％（誘導体化後ＨＰＬＣ）
−ジアステレオマーの理論量の９５％〕 〔α〕20 D＝−１３.３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
８％（誘導体化後ＨＰＬＣ） 収量：化合物VIIIａ ４４.６ｇ〔(Ｄ,Ｌ)−ジアステレ
オマーの理論量の８５％〕 〔α〕20 D＝＋１４.３°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；de＞９
９％（誘導体化後ＨＰＬＣ）
【００５９】実施例９ａ (Ｄ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 （化合物VIIａから化合物Ｉａ） (Ｄ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩４０ｇ
を水２００mlに懸濁し、室温で撹拌しながら１０分間を
要してＮａＯＨ ８.４ｇの水２００ml溶液を加え、つい
で反応混合物をさらに９時間撹拌する。
カルボン酸 （化合物VIIａから化合物Ｉａ） (Ｄ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩４０ｇ
を水２００mlに懸濁し、室温で撹拌しながら１０分間を
要してＮａＯＨ ８.４ｇの水２００ml溶液を加え、つい
で反応混合物をさらに９時間撹拌する。
【００６０】澄明な溶液のpHを２Ｎ塩酸を用いて７に調
整すると生成物が沈殿する。混合物を３０分間撹拌し、
ついで撹拌しないで室温に１２時間放置すると結晶化が
完結する。次に、結晶泥を吸引濾過する。
整すると生成物が沈殿する。混合物を３０分間撹拌し、
ついで撹拌しないで室温に１２時間放置すると結晶化が
完結する。次に、結晶泥を吸引濾過する。
【００６１】残留物を２×１５mlの酢酸エチルでペース
トとし、吸引濾過し、真空中室温で乾燥する。２相の母
液を濃塩酸でpH１に調整し、２×１５０mlの酢酸エチル
で抽出する。有機相を合わせて、１×５０mlの飽和食塩
溶液で洗浄し、水相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固する。残留物を１０mlのトルエンでペース
トとし、吸引乾燥し、水２０mlから再結晶する。
トとし、吸引濾過し、真空中室温で乾燥する。２相の母
液を濃塩酸でpH１に調整し、２×１５０mlの酢酸エチル
で抽出する。有機相を合わせて、１×５０mlの飽和食塩
溶液で洗浄し、水相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固する。残留物を１０mlのトルエンでペース
トとし、吸引乾燥し、水２０mlから再結晶する。
【００６２】収量（化合物Ｉａ）：１５.０ｇ（理論量
の８９％） 融点：３２１〜３２５℃ 〔α〕20 D＝１３０°（ｃ＝１，０.１Ｎ ＨＣｌ）；ee
＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム） 収量〔Ｄ(−)マンデル酸〕：８.９ｇ（理論量の８５
％） 〔α〕20 D＝−１５５.７°（ｃ＝５，水）（文献値−１
５５±５°）
の８９％） 融点：３２１〜３２５℃ 〔α〕20 D＝１３０°（ｃ＝１，０.１Ｎ ＨＣｌ）；ee
＞９９％（ＧＣ，シクロデキストリンカラム） 収量〔Ｄ(−)マンデル酸〕：８.９ｇ（理論量の８５
％） 〔α〕20 D＝−１５５.７°（ｃ＝５，水）（文献値−１
５５±５°）
【００６３】実施例９ｂ (Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸 （化合物VIIIｂから化合物Ｉｂ） (Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩２.７
ｇを酢酸エチル５０mlに懸濁し、２×１５mlの飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を合わせて酢酸エ
チル３０mlで抽出し、有機相を合わせて５０mlの飽和食
塩溶液で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固
する。
カルボン酸 （化合物VIIIｂから化合物Ｉｂ） (Ｌ)−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
カルボン酸ベンジルエステル(Ｌ)−マンデル酸塩２.７
ｇを酢酸エチル５０mlに懸濁し、２×１５mlの飽和炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄する。水相を合わせて酢酸エ
チル３０mlで抽出し、有機相を合わせて５０mlの飽和食
塩溶液で洗浄する。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮乾固
する。
【００６４】油状の残留物にＮａＯＨ ３１０mgの水２
５ml溶液を加え、室温で１５時間撹拌する。反応時間経
過後、澄明な溶液のpHを２Ｎ塩酸を用いて４.５とし、
１時間撹拌したのち沈殿を吸引濾過し、恒量になるまで
乾燥する。
５ml溶液を加え、室温で１５時間撹拌する。反応時間経
過後、澄明な溶液のpHを２Ｎ塩酸を用いて４.５とし、
１時間撹拌したのち沈殿を吸引濾過し、恒量になるまで
乾燥する。
【００６５】マンデル酸を回収するためには、上述の水
相および飽和食塩洗浄液を合わせて、濃塩酸でpH０〜１
に調整し、３×２０mlの酢酸エチルで抽出する。有機相
を合わせて、１０mlの飽和食塩溶液で洗浄し、水相から
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。無
色の残留物を水から再結晶する。
相および飽和食塩洗浄液を合わせて、濃塩酸でpH０〜１
に調整し、３×２０mlの酢酸エチルで抽出する。有機相
を合わせて、１０mlの飽和食塩溶液で洗浄し、水相から
分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固する。無
色の残留物を水から再結晶する。
【００６６】収量（化合物Ｉｂ）：９２０mg（理論量の
８０％） 〔α〕20 D＝１３８°（ｃ＝１，０.１Ｎ ＨＣｌ） 収量〔Ｌ(＋)マンデル酸〕：８４０mg（理論量の８６
％） 〔α〕20 D＝−１５４.８°（ｃ＝５，水）
８０％） 〔α〕20 D＝１３８°（ｃ＝１，０.１Ｎ ＨＣｌ） 収量〔Ｌ(＋)マンデル酸〕：８４０mg（理論量の８６
％） 〔α〕20 D＝−１５４.８°（ｃ＝５，水）
【００６７】式ＩａおよびＩｂの化合物は式VIIIａおよ
びVIIｂの化合物から実施例９ａおよび９ｂと同様にし
て得られた。
びVIIｂの化合物から実施例９ａおよび９ｂと同様にし
て得られた。
【００６８】以下の反応式は記載の反応の順序を例示す
るものである。
るものである。
【００６９】
【化１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−192753（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−290635（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 217/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】 式Ｉ、ＩａまたはＩｂ 【化１】 の化合物を製造するにあたり、 ａ1) 式IVａまたはIVｂ 【化２】 の化合物を、塩基性メジウム中、式(ＣＯ2Ｒ1)2ＣＨＮ
ＨＣＯＲ2〔式中、Ｒ1は（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルであ
り、Ｒ2はＨ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは（Ｃ6〜Ｃ
12）−アリールである〕のＮ−アシルアミドマロン酸ジ
アルキルエステルで環化して式II 【化３】 （式中、Ｒ1およびＲ2は上に定義した通りである）の化
合物を得、このようにして得られた式IIの化合物を塩基
性加水分解ついで酸処理することにより脱炭酸して式II
I 【化４】 の化合物を得、次に酸性メジウム中で反応させて式Ｉの
化合物を得るか、または ａ2) 式IVａおよびIVｂの化合物を塩基性メジウム中で
環化して式IIの化合物を得、これらを単離することなく
ワンポット法により直接反応させて式Ｉの化合物を得
て、所望により式Ｉのラセミ化合物を ｂ1) (−)メントールおよびｐ−トルエンスルホン酸と
反応させて式ＶａおよびＶｂ 【化５】 のジアステレオマー対を得、このジアステレオマーをカ
ラムクロマトグラフィーにより分離し、塩基によって加
水分解してＩａおよびＩｂの化合物を得るか、または ｂ2) ベンジルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン
酸でエステル化して式VI 【化６】 の化合物を得、式VIの化合物をＤ(−)−マンデル酸と反
応させて式VIIａおよびVIIｂの化合物を得るかもしくは
Ｌ(＋)−マンデル酸と反応させて式VIIIａおよびVIIIｂ
の化合物を得、 【化７】 式VIIａおよびVIIｂまたは式VIIIａおよびVIIIｂの化合
物を不活性溶媒中で分別結晶により光学活性対掌体に分
離し、塩基性加水分解によって式ＩａおよびＩｂの化合
物を遊離させ、キラルな補助試剤は回収される、上記の
化合物の製造方法。 - 【請求項２】 請求項１に記載の式Ｉ、ＩａまたはＩｂ
の化合物を製造するにあたり、式IVａまたはIVｂの化合
物をワンポット法で反応させて式Ｉの化合物を得、この
ようにして得られた式Ｉの化合物を所望により、ベンジ
ルアルコールおよびｐ−トルエンスルホン酸によりエス
テル化して式VIの化合物を得、式VIの化合物をＤ(−)−
マンデル酸と反応させて式VIIａおよびVIIｂの化合物を
得るかもしくはＬ(＋)−マンデル酸と反応させて式VIII
ａおよびVIIIｂの化合物を得、ついでVIIａおよびVIIｂ
または式VIIIａおよびVIIIｂの化合物を不活性溶媒中分
別結晶により光学活性対掌体に分離し、塩基性加水分解
によって式ＩａおよびＩｂの化合物を遊離させ、キラル
な補助試剤は回収される上記の化合物の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１に記載の式ＩａまたはＩｂの化
合物を製造するにあたり、式Ｉのラセミ化合物を(−)メ
ントールおよびｐ−トルエンスルホン酸と反応させて式
ＶａおよびＶｂのジアステレオマー対を得、ついでジア
ステレオマーをカラムクロマトグラフィーにより分離
し、塩基性加水分解に付して、式ＩａおよびＩｂの化合
物を得るか、または式Ｉの化合物をベンジルアルコール
およびｐ−トルエンスルホン酸によりエステル化して式
VIの化合物を得、式VIの化合物をＤ(−)−マンデル酸と
反応させて式VIIａおよびVIIｂの化合物を得るかもしく
はＬ(＋)−マンデル酸と反応させて式VIIIａおよびVIII
ｂの化合物を得、ついでVIIａおよびVIIｂまたは式VIII
ａおよびVIIIｂの化合物を不活性溶媒中分別結晶により
光学活性対掌体に分離し、塩基性加水分解によって式Ｉ
ａおよびＩｂの化合物を遊離させ、キラルな補助試剤は
回収される上記の化合物の製造方法。 - 【請求項４】 １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−アシル−３,３−ジカルボン酸ジアルキルエス
テル。 - 【請求項５】 １,２,３,４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−アシル−３,３−ジカルボン酸ジメチルエステ
ルである請求項４の化合物。 - 【請求項６】 （Ｄ）−１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−
マンデル酸塩、（Ｌ）−１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ）−
マンデル酸塩、（Ｄ）−１,２,３,４−テトラヒドロイ
ソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル（Ｌ）−
マンデル酸塩または（Ｌ）−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸ベンジルエステル
（Ｌ）−マンデル酸塩。 - 【請求項７】 （Ｄ，Ｌ）−１,２,３,４−テトラヒド
ロイソキノリンー３−ジカルボン酸（−）−メンチルエ
ステル。
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