JP2003201284A - 置換チアゾリン類およびその中間体の製造方法 - Google Patents

置換チアゾリン類およびその中間体の製造方法

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JP2003201284A JP2002300807A JP2002300807A JP2003201284A JP 2003201284 A JP2003201284 A JP 2003201284A JP 2002300807 A JP2002300807 A JP 2002300807A JP 2002300807 A JP2002300807 A JP 2002300807A JP 2003201284 A JP2003201284 A JP 2003201284A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 置換されたチアゾリン類を従来技術に比較し
て高収率で、かつ簡単な反応手段で製造することを保証
する工業的規模で実施することができる方法の提供。 【解決手段】 下式 で表される（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩とＣ1
〜Ｃ4 −アルコールまたは２種以上のＣ1 〜Ｃ4 −アル
コールの混合物またはＣ1 〜Ｃ4 −アルコールと、Ａｒ
−ＣＮ［式中、Ａｒは、置換基で場合によっては置換さ
れているフェニル、ナフチル、チエニル、ピリジルまた
はキノリニル基である。］で表される芳香族またはヘテ
ロ芳香族ニトリルを１．５〜３モルの第三塩基の存在下
に６．５〜１０のｐＨで５０℃〜還流温度で反応させ
て、下式の相応するチアゾリンを得、これを溶剤の除
去、不純物の抽出および酸性化によるチアゾリンの沈殿
処理によって反応混合物から分離する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】置換されたチアゾリン類、例
えば４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボ
ン酸、４，５−ジヒドロ−２−（２，３−ジヒドロキシ
フェニル）−４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カル
ボン酸、４，５−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−
（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２−（４−カ
ルボキシ−２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチア
ゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾー
ル−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２−
（３−ヒドロキシキノリニル−２）−４−メチルチアゾ
ール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２
−（２−ヒドロキシナフチル−１）−４−メチルチアゾ
ール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２
−（３−ヒドロキシナフチル−２）−４−メチルチアゾ
ール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２
−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−４−メチルチア
ゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸等は潜在的鉄キレート
剤である。これらの化合物の製造は（Ｓ）−α−メチル
システインまたはそれの塩と適当なニトリルまたはイミ
ドエステル化合物とを結合反応を経て実施され、文献に
既に記載されている。それ故に（Ｓ）−α−メチルシス
テイン塩酸塩と２，４−ジヒドロキシ−ベンゾニトリル
との結合反応（Coupling）は例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．１９９９、４２、２４３２−２４４０に従って、ｐ
Ｈ６に達するまで脱気リン酸塩緩衝剤を添加して脱気メ
タノール中で７１℃に３日間加熱することによって実施
され、次いで反応混合物を後処理した後に４，５−ジヒ
ドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−４−メ
チルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸が５７％の収
率で得られる。同様にして４，５−ジヒドロ−２−（２
−ヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−
（Ｓ）−カルボン酸は３２％の収率でしか製造されな
い。上記の標的の化合物を合成するための重要な中間体
化合物は、この場合には、例えば Tetrahedron 1993 、
49 (24) 、5359-5364 に従ってＳｅｅｂａｃｈ−類似合
成において２−第三ブチル−１，３−チアゾリジン−３
−ホルミル−４−メチル−４−カルボキン酸２Ｓ，４Ｓ
−メチルを酸性加水分解することによって得られる
（Ｓ）−α−メチルシステインである。２−第三ブチル
−１，３−チアゾリジン−３−ホルミル−４−メチル−
４−カルボン酸２Ｓ，４Ｓ−メチルはこの場合には
（Ｓ）−システインメチルエステルとピバルデヒドから
出発して２−第三ブチル−１，３−チアゾリジン−４−
カルボン酸２Ｓ−メチルを経て、ホルミル保護基を導入
して２−第三ブチル−１，３−チアゾリジン−３−ホル
ミル−４−カルボン酸２Ｓ，４Ｓ−メチルを得、−７８
℃でリチウム−ジイソプロピルアミドと反応させて相応
するエノレートを得そしてこのエノレートを沃化メチル
でクエンチングすることで製造される。（Ｓ）−システ
インメチルエステルから出発する（Ｓ）−α−メチルシ
ステインの収率はこの場合には２９％しかない。（Ｓ）
−α−メチルシステインの収率が低い他に、方法段階に
多大は費用が掛かり、特に出発物質の（Ｓ）−システイ
ンメチルエステル塩酸塩が不自然なものであり、市販さ
れておらず、かつそれ故に工業的に合成することが考慮
されていない化合物であることは、この製法の重大な欠
点である。
【０００２】Synlett (1994)、第702-703 頁では（Ｒ）
−および（Ｓ）−メチルシステイン−エチルエステル塩
酸塩は、エチルベンズイミダート塩酸塩とＬ−システイ
ンエチルエステル塩酸塩との反応、次いでのメチル化お
よびそれによって得られる４−カルボエトキシ−４−メ
チル−２−フェニルチアゾリンのラセミ体混合物の分割
およびエナンチオマー的に純粋の（Ｒ）および（Ｓ）−
４−カルボエトキシ−４−メチル−２−フェニルチアゾ
リン類の酸性加水分解、続くエステル化によって製造さ
れる。（Ｒ）−メチルシステインエチルエステル塩酸塩
を次いでシアノメチル−ジフェニルホスフィンオキシド
と縮合反応させて相応するチアゾリンを得る。更に続い
て Synlettに従って最終生成物としてチアンガゾールが
製造される。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、置換
されたチアゾリン類を従来技術に比較して高収率で、か
つ簡単な反応手段で製造することを保証する工業的規模
で実施することができる方法を見出すことであった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】それ故に本発明は、式(I
I)
【０００５】
【化７】 で表される（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩を式(I
II) Ａｒ−ＣＮ ［式中、Ａｒは、ハロゲン原子、ＯＨ、ベンジルオキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、
ＣＯＯＲ1 よりなる群から選択される１種類以上の置換
基で場合によっては置換されていてもよいフェニル、ナ
フチル、チエニル、ピリジルまたはキノリニル基であ
り、ただしＲ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであ
る。］で表される芳香族またはヘテロ芳香族ニトリルま
たは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートと結合反
応(Coupling)させることによって式（Ｉ）
【０００６】
【化８】 ［式中、Ａｒは上に規定した通りである。］で表される
置換チアゾリン類を製造する方法において、（Ｓ）−α
−メチルシステイン塩酸塩を、（Ｓ）−α−メチルシス
テイン塩酸塩１モル当たり０．５〜２モルの式(III) の
ニトリルまたは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダー
トを含有するＣ1 〜Ｃ4 −アルコールまたは２種以上の
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコールの混合物またはＣ1 〜Ｃ4 −ア
ルコールと炭化水素との混合物と、（Ｓ）−α−メチル
システイン塩酸塩１モル当たり１．５〜３モルの第三塩
基の存在下に６．５〜１０のｐＨで５０℃〜還流温度で
反応させて、式（Ｉ）の相応するチアゾリンを得、これ
を溶剤の除去、不純物の抽出および酸性化によるチアゾ
リンの沈殿処理によって反応混合物から分離することを
特徴とする、上記方法に関する。
【０００７】本発明の方法によって式（Ｉ）の置換チア
ゾリン類が製造される。
【０００８】式（Ｉ）中、Ａｒはフェニル、ナフチル、
チエニル、ピリジルまたはキノリニル基であり、該フェ
ニルおよびナフチル基が有利である。Ａｒがフェニルで
あるのが特に有利である。
【０００９】これらの基は、この場合、場合によっては
ハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原
子または臭素原子、ＯＨ、ベンジルオキシ、Ｃ1 〜Ｃ4
−アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルおよびブ
チル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、ブトキシ、Ｒ1 がＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキル
であるＣＯＯＲ1 よりなる群から選択される置換基で単
一または重複置換されていてもよい。有利な置換基はＣ
ｌ，ＯＨ、メチル、メトキシおよびＣＯＯＨであり、Ｏ
Ｈが特に有利である。
【００１０】好ましくはＡｒが１つまたは２つの上記置
換基、特に２つの上記置換基で置換されている。
【００１１】本発明に従って製造される可能な有利な最
終化合物には例えば４，５−ジヒドロ−２−（２，４−
ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−
（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２−（２，３
−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４
−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−２−（２−
ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−４−メチルチア
ゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジヒドロ−
２−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェニル）−４
−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５
−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メ
チルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−ジ
ヒドロ−２−（３−ヒドロキシキノリニル−２）−４−
メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−
ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシナフチル−１）−４−
メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−
ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシナフチル−２）−４−
メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸、４，５−
ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシフェニルメチル）−４
−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸等もあ
る。
【００１２】出発化合物として式(III) の（Ｓ）−α−
メチルシステイン塩酸塩および式(III) のニトリルまた
は相応するイミダートが使用される。
【００１３】（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩は例
えば従来技術に従って例えば Synlett (1994) 、第702-
703 頁に従って製造することができる。しかしながら好
ましい（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩は同様に本
発明に属する変法に従って製造される。
【００１４】この変法においては、第一段階で式(IV)
【００１５】
【化９】 ［式中、Ｒ2 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであ
る。］で表されるＬ−システイン化合物を式（Ｖ） Ａｒ−ＣＮ ［式中、Ａｒは、ハロゲン原子、ＯＨ、ベンジルオキ
シ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、
ＣＯＯＲ1 よりなる群から選択される１つ以上の置換基
で場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、
チエニル、ピリジルまたはキノリニル基であり、ただし
Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり、その際に
ＯＨ基は場合によっては適当な保護基、例えばテトラヒ
ドロピラニル、アセチル、ベンジル等で保護されていて
もよい。］で表される場合によっては置換されたニトリ
ルまたは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートと、
第三塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−ｉ−プロピル
エチルアミン、ピリジン等の存在下にＣ1 〜Ｃ4 −アル
コール、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、
２種以上のＣ1 〜Ｃ4 −アルコールの混合物またはＣ 1
〜Ｃ4 −アルコールと炭化水素、例えばトルエン、また
はアルカン、例えばヘキサン、ヘプタン等との混合物中
で結合反応させて、式(VI)
【００１６】
【化１０】 ［式中、ＡｒおよびＲ2 は上記の通りである。］で表さ
れる化合物を得る。
【００１７】式(IV)のの適するＬ−システイン化合物は
Ｌ−システインおよびＬ−システインＣ1 〜Ｃ4 −エス
テル塩酸塩である。
【００１８】式(IV)のＬ−システイン化合物を次いで式
（Ｖ）の適当なニトリルと反応させるかまたは相応する
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダート・ＨＣｌと反応させ
る。
【００１９】この場合の適するニトリルには、ベンゾニ
トリル、トルニトリル、または酸素原子のところで例え
ばテトラヒドロピラニル、アセチルまたはベンジルで保
護された２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルがある。
【００２０】相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダート
は市販されているかまたはＣ1 〜Ｃ 4 −アルコールとＨ
Ｃｌとを用いてニロチルから製造することができる。
【００２１】式（Ｖ）のニトリルまたは相応するアルキ
ルイミダートはこの場合には式(VI)のＬ−システイン化
合物を規準として当量使用するのが有利である。場合に
よっては過剰に使用してもよいが、しかしそれによる特
別な利益はない。Ｌ−システイン化合物との結合反応は
第三塩基、例えばトリエチルアミン、ジ−ｉ−プロピル
エチルアミンまたはピリジンの存在下に実施する。トリ
エチルアミンを使用するのが有利である。
【００２２】第三塩基は１モルのＬ−システイン化合物
当たり０．９〜１．３モル、好ましくは１．０〜１．２
モル、特に好ましくは１．０２〜１．１モルの量で添加
する。更に過剰に使用してもよいが、収率にマイナスの
影響を及ぼす。
【００２３】式(VI)の化合物は例えば４−カルボエトキ
シ−２−フェニルチアゾリン、２−フェニルチアゾリン
−４−カルボン酸、４−カルボエトキシ−２−（２，４
−ジテトラヒドロ−ピラニル）チアゾリン等がある。
【００２４】Ｌ−システインをＬ−システイン化合物と
して使用する場合には、Ｒ2 がＨである式(VI)の化合物
が得られ、これを次いでＣ1 〜Ｃ4 −エステルに転化す
る。
【００２５】Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである式(VI)
の化合物を第二段階で、水性後処理および抽出、場合に
よっては抽出物の共沸蒸留および／または場合によって
は化合物の単離後に、メチル０化反応剤、例えば沃化
−、塩化−または臭化メチルと、塩基の作用下に反応さ
せて、式(VII)
【００２６】
【化１１】 ［式中、Ａｒが上に規定した通りであり、そしてＲ3 が
Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルである。］で表される相応するチ
アゾリン、例えば４−カルボエトキシ−４−メチル−２
−フェニルチアゾリンまたは４−カルボエトキシ−４−
メチル−２−（２，４−ジテトラヒドロピラニル）チア
ゾリン等を得る。
【００２７】この第二段階はエーテル、例えばメチル第
三ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）またはジエチルエーテル中において塩基の存
在したに実施する。使用される塩基は好ましくはリチウ
ム−ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）であり、このもの
はジイソプロピルアミンとブチルリチウムとから得られ
る。
【００２８】メチル化剤はここでは、１モルの式(VI)の
化合物当たり１〜３モル、好ましくは１〜２モル、特に
好ましくは１．２〜１．７モルの量で使用される。
【００２９】ＬＤＡは１モルの式(VI)の化合物当たり１
〜１．５モル、好ましくは１〜１．３モル、特に好まし
くは１．０５〜１．２モルの量で使用する。
【００３０】メチル化は−８０℃〜＋４０℃、好ましく
は−３０℃〜＋３５℃、特に好ましくは−２０℃〜＋３
０℃の温度で実施する。
【００３１】反応を行った後で、１．５〜５、好ましく
は２〜３のｐＨを達成するのに十分なＨＣｌを添加し、
次いで二相混合物を得る。
【００３２】式(VII) のチアゾリンを含有する有機相
を、抽出後に次の段階で直接的に使用してもよい。しか
しながら式(VII) のチアゾリンは最初に単離してもよ
い。
【００３３】第三段階では塩基加水分解によっておよび
場合によっては、芳香族基のところに位置する１つ以上
の水酸基の保護基の除去後に式(VIII)
【００３４】
【化１２】 ［式中、Ａｒは上述の通りである。］で表される相応す
るチアゾリンカルボン酸、例えば場合によっては置換さ
れた４−メチル−２−フェニルチアゾリン−４−カルボ
ン酸等をラセミ体として得る。これは塩基、例えばＮａ
ＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ等、または塩基とＴＨＦまたは
ジオキサンとの混合物を好ましくは第二段階からの生成
物溶液に添加することによって実施する。その際に二相
反応混合物が得られ、これを還流温度で撹拌する。室温
に冷却した後に水性相を、ｐＨ値が１．５〜４．５、好
ましくは１．５〜４、特に好ましくは１．５〜３に達す
るまでＨＣｌで処理する。酸性にすることによって酸を
油状物として分離する。この油状物は更に場合によって
は抽出、有機層の分離、共沸蒸留による水の除去および
蒸留による抽出剤の除去によって単離してもよい。
【００３５】第四段階として分割用塩基での分解を行
う。適する分割用塩基には例えばエナンチオマー的に純
粋んキラルなアミン類、例えば場合によっては置換され
たフェニルエチルアミン、場合によっては置換されたフ
ェニルグリシンアミド、ノレフェジリン、キニン等があ
る。
【００３６】分割は、式(VIII)のチアゾリン−４−カル
ボン酸が例えばアルコール、例えばエタノール、プロパ
ノール等、アルコール／水−混合物、酢酸エステル、例
えば酢酸イソプロピル（ＩＰＡ）、酢酸エチル、等に溶
解している溶剤中で実施する。分割用塩基の添加後に結
晶化が撹拌下での反応混合物の冷却によって開始され
る。この目的のために、例えば冷却速度が個々の段階で
相違する多段階温度プログラムを選択してもよい。結晶
化の場合には播種によって助成したりまたは誘発させる
ことも可能である。 好ましくは播種の後に冷却を一時
的に多少ゆっくりと実施しそして結晶化の終わり頃に完
全に沈殿させるために冷却を再び多少迅速に実施する。
冷却は室温から−１５℃に実施する。結晶化が完了した
後に、混合物を濾過しそして結晶を好ましくは洗浄し、
次いで場合によっては乾燥する。
【００３７】こうして得られるカルボン酸の塩を精製す
るために次いで好ましくは再結晶化する。この目的の為
に、得られた結晶を適当な溶剤に高温のもとで溶解し、
純粋なカルボン酸塩を撹拌下に冷却することによって順
に結晶化させる。この場合にも多段階温度プログラムが
可能である。
【００３８】結晶化が終了した後に、相応するキラルな
カルボン酸塩を順に濾去しそして場合によっては乾燥す
る。
【００３９】相応するキラルな塩を遊離するためにＨＣ
ｌをついてキラルな塩、水および適当な溶剤の混合物に
添加し、その際に透明な２つの相が得られる。適当な溶
剤には水と混和しないが酸を溶解しそしてＨＣｌに耐久
性のあるものである。これらの例にはエーテル類または
エステル類がある。エーテル類を使用するのが好まし
く、ＭＴＢＥが特に好ましい。ＨＣｌの添加は水性相の
ｐＨが１〜４、好ましくは１〜３、特に好ましくは１．
５〜３となるまで行う。次いで有機相を分離除去しそし
て場合によっては洗浄する。溶剤の分離後に式(VIII)の
（Ｓ）−チアゾリンカルボン酸、例えば（Ｓ）−４−メ
チル−２−フェニルチアゾリン−４−カルボン酸または
（Ｓ）−４−メチル−２−（２，４−ジヒドロキシフェ
ニル）チアゾリン−４−カルボン酸等が得られる。
【００４０】しかしながら分割用塩基による分割の代わ
りに式(VII) のチアゾリンのリパーゼ接触分割を実施し
てもよい。
【００４１】適するリパーゼには、例えば豚肝臓エステ
ラーゼ、カンジダ・ルゴサ・リパーゼ（Candida rugosa
lipase)、アスペルギルス種リパーゼ(Aspergillus spe
cieslipase)、アスペルギルス種プロテアーゼ(Aspergil
lus species protease)、バチルス種プロテアーゼ(Baci
llus species protease) 、サブチリシン・カールスベ
ルグ（Subtilisin Carsberg)、カンジダ・アンタルクチ
カ"A" リパーゼ（Candida antarctica "A" lipase), カ
ンジダ・アンタルクチカ "B"リパーゼ（Candida antarc
tica "B" lipase)、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ（登録商標）
（固体）またはＣｈｉｒｏＣＬＥＣ（登録商標）（スラ
リー）等がある。
【００４２】式(VIII)の（Ｓ）チアゾリンカルボン酸は
酸性加水分解によって更に続いて（Ｓ）−２−メチルシ
ステイン・ＨＣｌに転化される。
【００４３】この目的のために式(VIII)の（Ｓ）−チア
ゾリンカルボン酸をＨＣｌに溶解し、そうして得られた
溶液を還流温度で沸騰させる。この場合、反応を窒素ガ
ス雰囲気で実施するのが好ましい。１〜３０時間、好ま
しくは５〜２５時間、特に好ましくは１０〜２０時間後
に反応混合物を０〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃、
特に好ましくは１０〜２０℃に冷却し、沈殿する分割生
成物、例えば場合によっては置換された安息香酸を分離
除去し、これを次いで場合によっては脱気された水また
は希釈ＨＣｌで１度以上洗浄する。酸性濾液を場合によ
っては最初に適当な抽出剤で、分割生成物を完全除去す
るために先ず第一に抽出処理する。適当な溶剤の例には
ＭＴＢＥ、トルエン、エチルメチルケトン、ＩＰＡ，Ｔ
ＨＦ、ＣＨ2 Ｃｌ2 、ジエチルエーテル等がある。次い
で（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌの分離を水性
相の噴霧乾燥によって実施する。他の変法では水性相を
好ましくは減圧下に蒸発させる。その際に油状物が得ら
れる。このものを続いて場合によっては脱気された水ま
たは水とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトンまた
はＩＰＡとの混合物で１〜５倍に溶解しそしていずれの
場合にも完全にまたは６５〜２０％濃度溶液に好ましく
は減圧下に蒸発処理する。
【００４４】反応混合物が完全に蒸発していない場合に
は、水と共沸混合物を生じる共沸蒸留に適する溶剤、例
えばトルエン、ジクロロメタン、２−ブタノール、ｉ−
プロパノールまたはＭＴＢＥを、こうして得られた濃厚
溶液に添加しそして溶液中に含まれる水を共沸剤によっ
て除去する。（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを
含有する残留懸濁液または−溶液を次いで、式(III) の
ニトリルとの結合反応を行う次の段階で直接的に使用し
てもよい。場合によってはこの目的のために溶液または
懸濁液に新鮮な溶剤を補充し、次いで第三塩基の存在下
に式(III) のニトリルと直接的に反応させて所望の式
(I) のチアゾリンである最終生成物を得る。
【００４５】しかしながら残留懸濁液または−溶液は場
合によってはエーテル、例えばＭＴＢＥ、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等または炭化水素、例え
ばＣ 6 〜Ｃ8 −アルカン、トルエン等で処理して、
（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを沈殿させ、次
いでこの（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを濾去
し、使用されるエーテルまたは炭化水素で１度以上洗浄
しそして減圧下に乾燥する。
【００４６】本発明の方法によって（Ｓ）−２−メチル
システイン・ＨＣｌは９５％までの収率で結晶状態で得
られる。
【００４７】（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌに
ついての本発明の別の変法は、 Tetrahedron 1993 、49
(24) 、第5359-5364 頁に記載のＳｅｅｂａｃｈ−類似
合成の変法がある。この合成法はキラルな保護基によっ
て誘発される、不自然でかつそれゆえに市場で入手し難
い（Ｓ）−２ーメチルシステインエステル・ＨＣｌをエ
ナンチオ選択的にメチル化することをベースとしてい
る。
【００４８】本発明の変法においては容易に入手できる
Ｌ−システインエチルエステル・ＨＣｌを第一段階で２
〜３当量のアセトンと、炭化水素、例えばトルエン、ヘ
キサン等またはアセトン自身中で場合によっては第三ア
ミン、例えばトリエチルアミン、ジ−ｉ−プロピルエチ
ルアミンまたはピリジン等の存在下に反応させる。反応
水の分離後に反応混合物を冷却し、沈殿物を濾去し、場
合によっては洗浄しそして濾液から溶剤を除く。アセト
ン自身を溶剤として使用する場合には、反応水の分離は
不必要である。反応溶液を濃縮するだけであり、残留物
はＮａＨＣＯ3、ＮａＯＨまたはＫＯＨおよびトルエン
に分配し、そして生成物を有機相から分離する。
【００４９】こうして得られるアセトニドを第二段階で
２〜３当量の蟻酸に溶解し、トルエンまたは無水酢酸で
処理しそして得られる反応混合物を数時間、好ましくは
１０分〜５時間撹拌する。次いで反応混合物を濃縮しそ
してエーテル、エステルまたは適当な炭化水素および炭
酸水素ナトリウム、ＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液に分配す
る。有機相を共沸蒸留しそして溶媒を除く。
【００５０】第三段階では、第二段階から得られるＮ−
ホルミル化アセトニド（３−ホルミル−２，２−ジメチ
ルチアゾリン−４−カルボン酸エチル）を１〜１．５当
量、好ましくは１．１〜１．２当量のＬＤＡを用いて脱
プロトン化することによって実施しそして１〜２当量、
好ましくは１．１〜１．５当量のメチル化剤と後続反応
させる。
【００５１】適する溶剤には例えばＭＴＢＥ、ＴＨＦ、
ジエチルエーテル等がある。場合によっては共溶剤、例
えば１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ
−（ＩＨ）−ピリジノン（ＤＭＰＵ）を添加してもよ
い。反応温度は−２５〜−８０℃、好ましくは−３５〜
−７５℃、特に好ましくは−４５〜−５５℃である。次
いで水性後処理を実施する。
【００５２】ラセミ体の３−ホルミル−２，２，４−ト
リメチルチアゾリン−４−カルボキン酸エチルのエナン
チオマーの分離を次いでリパーゼ、例えば豚肝臓エステ
ラーゼ、カンジダ・ルゴサ・リパーゼ（Candida rugosa
lipase)、アスペルギルス種リパーゼ(Aspergillus spe
cies lipase)、アスペルギルス種プロテアーゼ(Aspergi
llus species protease)、バチルス種プロテアーゼ(Bac
illus species protease) 、サブチリシン・カールスベ
ルグ（Subtilisin Carsberg)、カンジダ・アンタルクチ
カ"A" リパーゼ（Candida antarctica "A" lipase), カ
ンジダ・アンタルクチカ "B"リパーゼ（Candida antarc
tica "B" lipase)、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ TM-PC （固体）
またはＣｈｉｒｏＣＬＥＣTM-PC （スラリー）等を使用
する選択的なエステルの加水分解によって実施するのが
好ましい。 エナンチオマーの分離を行った後に、第五
段階で（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌへの加水
分解を上述の方法と同様に実施し、その際に安息香酸の
分離は必要ない。
【００５３】従来技術に従って製造される（Ｓ）−２−
メチルシステイン・ＨＣｌまたは好ましくは本発明の変
法の一つに従って製造される（Ｓ）−２−メチルシステ
イン・ＨＣｌ、特に好ましくはＳｙｎｌｅｔｔ変法に従
って製造されるものを次いで式Ａｒ−ＣＮ（III)または
相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートの芳香族−ま
たはヘテロ芳香族ニトリルに結合させる。
【００５４】式（III)中、Ａｒは式（Ｉ）におけるのと
同じ意味を持つ。
【００５５】ニトリル類は幾種かは購入できるが、相応
するアルデヒド類から、例えば蟻酸、蟻酸ナトリウムお
よびヒドロキシアンモニウム−スルファートによって製
造することもできる。
【００５６】相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダート
はＣ1 〜Ｃ4 −アルコールとＨＣｌを使用してニトリル
類から製造できる。
【００５７】次いで適当なニトリルまたはイミダートを
本発明に従って（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌ
と結合させる。
【００５８】結合反応は（Ｓ）−α−メチルシステイン
塩酸塩１モル当たり０．５〜２モルの式（III)のニトリ
ルまたは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートを含
有するＣ1 〜Ｃ4 −アルコール、２種以上のＣ1 〜Ｃ4
−アルコールの混合物またはＣ1 〜Ｃ4 −アルコールと
炭化水素との混合物中で、（Ｓ）−α−メチルシステイ
ン塩酸塩１モル当たり１．５〜３モルの第三塩基の存在
下に実施する。好ましくは０．８〜１．５モル、特に好
ましくは０．９〜１．１モルのニトリルまたはイミダー
トを使用する。適する第三塩基は例えばトリエチルアミ
ン、ジ−ｉ−プロピルエチルアミンまたはピリジンであ
り、これらは１モルの（Ｓ）−α−メチルシステイン塩
酸塩当たり１．８〜２．５モル、０．９〜２．２モルの
アミンの量で添加するのが好ましい。適する溶剤にはＣ
1 〜Ｃ4 −アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、ブタノール、２種以上のＣ1 〜Ｃ4 −アルコールの
混合物またはＣ1 〜Ｃ4 −アルコールと炭化水素、例え
ばトルエン、またはＣ6 〜Ｃ 8 −アルカン等がある。し
かしながらエタノールおよび／またはブタノールを使用
するのが有利である。
【００５９】第三塩基の添加によって６．５〜１０、好
ましくは７〜９、特に好ましくは７．５〜８のｐＨが反
応溶液中で達成される。
【００６０】反応混合物を５０℃〜還流温度に撹拌下に
１〜４０時間、好ましくは５〜３０時間、特に好ましく
は１５〜２５時間、有利には窒素ガス雰囲気で加熱す
る。
【００６１】次いでこの混合物を場合によっては冷却し
そして溶剤を好ましくは減圧下に留去する。その際に油
状物が得られる。
【００６２】次に式（Ｉ）にの相応するトリアゾリン
が、反応混合物からの不純物の抽出除去および酸性化に
よるチアゾリンの沈殿処理によってこの油状物から分離
される。
【００６３】この目的のために油状物を水および適当な
溶剤または抽出剤に分配しそして過剰の出発物質を適当
なｐＨ値で抽出する。例えば２，４−ジヒドロキシベン
ゾニトリルを使用した場合には油状物を水に吸収させ、
ｐＨを適当な塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ等で６．５
〜９、好ましくは７〜９、特に好ましくは７．５〜８に
調整しそして適当な抽出剤、例えばジエチルエーテル、
ＭＴＢＥ、ジクロロメタン、酢酸エチル等を使用して１
度以上抽出処理する。
【００６４】水性相を分離除去しそして適当な塩基、例
えばＫＯＨ、ＮａＯＨ等で１０〜１４、好ましくは１１
〜１３に調整する。次いで１度以上の抽出処理を再び適
当な抽出剤、例えばジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ジク
ロロメタン、酢酸エチル等を使用して実施する。この混
合物を次いで場合によっては、例えば活性炭を用いて濾
過し、次いで６．５〜１０、好ましくは７〜９、特に好
ましくは７．５〜８のｐＨを適当な酸、例えばＨＣｌ、
Ｈ2 ＳＯ4 、ＨＢｒ等を用いて達成する。次に抽出剤を
水性相から蒸留によって、好ましくは減圧下に完全に除
く。
【００６５】抽出および精製段階は異なるｐＨで色々な
順序で実施することもできる。
【００６６】残留水溶液を適当な酸、例えばＨＣｌ、Ｈ
2 ＳＯ4 、ＨＢｒ等を用いてｐＨ１〜３、好ましくは１
〜２が達成されるまで酸性にする。この過程の間に所望
のチアゾリンが結晶化し始める。こうして得られる懸濁
液を次いで５〜２５℃、この１０〜２０℃の温度で数時
間、好ましくは１０分〜３時間、特に好ましくは３０分
〜１．５時間撹拌し、次いで固体を濾別し、洗浄しそし
て減圧下に乾燥する。
【００６７】本発明に従う結合反応によって式（Ｉ）の
トリアゾリン類が従来技術に比較して９９％までの著し
く高い収率で得られる。
【００６８】
【実施例】実施例１：（Ｓ）−２−メチルシステイン・
ＨＣｌの製造第一段階：４−カルボエトキシ−２−フェニルチアゾリ
ンをもたらす結合反応 １００ｇ（０．５４モル、１．００当量）のエチルベン
ズイミダート・ＨＣｌおよび１００ｇ（０．５４モル、
１．００当量）のシステインエチルエステル・ＨＣｌ
を、還流冷却器を備えた５００ｍＬのＳｃｈｍｉｚｏ中
の５００ｍＬのエタノールに懸濁させる。エタノール
を、窒素雰囲気で２度還流処理するために予めに加熱す
ることによって脱気する。５７．４ｇ（０．５６７モ
ル、１．０５当量）のトリエチルアミンを添加した後に
反応混合物を２時間還流させる。エタノールを減圧下
（１００ｍｂａｒ）に蒸留除去する（４５５ｍＬの留出
液）。それによって油状の黄色の懸濁液が得られる。４
５０ｍＬのＭＴＢＥをこれに添加する。この混合物を２
００ｍＬの０．５ＭのＨＣｌで１度および各２００ｍＬ
の水で２度洗浄する。有機相を分離しそして残留水を共
沸蒸留によって共留する（水分離器、４時間、１０ｍＬ
の水）。次いで、水含有量をできるだけ少なくするため
に、別の１２５ｍＬのＭＴＢＥを蒸留によって除く。４
００ｍＬの浅黄色のＭＴＢＥ溶液（カールフィッシャー
に従う水値（water value): ＜０．０５％ｗ／ｗ）が得
られる。この溶液は生成物の４−カルボエトキシ−２−
フェニルチアゾリンを含有している。この溶液を第二段
階で使用する。
【００６９】第二段階：４−カルボエトキシ−４−メチ
ル−２−フェニルチアゾリンを得るためのメチル化 １５２．２ｇ（０．５９４モル、１．１０当量）のブチ
ルリチウム溶液（２５％濃度ヘプタン溶液）を窒素雰囲
気で３０分にわたって、８００ｍＬの無水ＭＴＢＥに９
０．８ｍＬのジイソプロピルアミン（６５．６ｇ、０．
６４８モル、１．２０当量）を溶解した溶液に−１５℃
で滴加する。この溶液を−１５℃で３０分撹拌する。４
−カルボエトキシ−２−フェニル−チアゾリンを含有す
る４００ｍＬのＭＴＢＥ溶液を３０分にわたって−１５
℃で滴加しそしてこの混合物を−１５℃で１時間撹拌す
る。その際に褐色の溶液が得られる。１１５．０ｇの沃
化メチル（５０．４ｍＬ、０．８１モル、１．５０当
量）を添加しそして反応混合物を２３℃に加温しそして
この温度で更に３時間撹拌する。３００ｍＬの２ＭのＨ
Ｃｌを次いで激しい撹拌下にゆっくり添加し、次いで混
合物を温度が３０℃を超えないようにｐＨ２〜３に調整
する。これによって得られる二相混合物を更に３０分撹
拌する。次いで有機相を分離する。４−カルボエトキシ
−４−メチル−２−フェニルチアゾリンを含有するこの
ＭＴＢＥ溶液を第三段階で使用する。
【００７０】第三段階：ｒａｃ−４−メチル−２−フェ
ニルチアゾリン−４−カルボン酸を得るための塩基性加
水分解 ２７０ｍＬの４ＭのＮａＯＨ（２当量）を第三段階から
の生成物溶液（１３４０ｍＬ）に添加する。この二相混
合物を撹拌下に１時間還流する（５２℃の沸騰温度）。
室温に冷却した後に相分離を行う。水性相からエタノー
ルを減圧下での蒸留によって除いた（５０ｍｂａｒ，４
０℃、１００ｍＬの留出液）後に、これを再び２５０ｍ
ＬのＭＴＢＥで洗浄する。水性相を分離しそして６Ｍの
ＨＣｌを用いてｐＨ２〜３に調整する。その際に温度は
３５℃を超えない。酸性にした時にｒａｃ−４−メチル
−２−フェニルチアゾリン−４−カルボン酸が油状物と
して分離される。良好な相分離を達成するために、１０
０ｍＬのＭＴＢＥを添加し、混合物を震盪しそして有機
相を分離除去する。水性相を２００ｍＬのＭＴＢＥで洗
浄する。一緒にしたＭＴＢＥ相を１００ｍＬの水で洗浄
する。次いで水を、酸を含有するＭＴＢＥ溶液から共沸
蒸留によって除く。ＭＴＢＥを５０℃で減圧下での蒸留
によって除く。それによって褐色の油状物が得られる。
これを２００ｍＬのＭＴＢＥにもう一度溶解し、ＭＴＢ
Ｅを、ラセミ体４−メチル−２−フェニルチアゾリン−
４−カルボン酸が油状物として得られるまで再度ストリ
ッピング除去する。
【００７１】第一〜三段階の総収量：９２．９ｇのラセ
ミ体４−メチル−２−フェニルチアゾリン−４−カルボ
ン酸（理論値の７７．７％）。
【００７２】第四段階：（Ｒ）−フェニルエチルアミン
を用いてジアステレオマー塩を経ての分割 結晶化： ９２．９ｇ（０．４２モル、１．００当量）の
ラセミ体４−メチル−２−フェニルチアゾリン−４−カ
ルボン酸を、５００ｍＬのＳｃｈｍｉｚｏ中の３７０ｍ
Ｌの酢酸イソプロピルに溶解する。４０．１ｍＬ（３
８．２ｇ、０．７５当量）の（Ｒ）−フェニルエチルア
ミンをこの懸濁液に添加し、透明な溶液を直接的に生成
し、これを用いて結晶化を以下の温度プログラムに従っ
て撹拌下に実施する： ａ）３０分間に室温から１５℃に； ｂ）６０分間に１５℃から１０℃に； ｃ）１０時間に１０℃から−１０℃に、−１０℃で夜通
し撹拌。
【００７３】この溶液に１０℃でフェニルエチルアミン
（ＰＥ）の結晶を播種する。結晶化を７℃で開始する。
結晶化が終了した後に、混合物を濾過しそして結晶を各
５０ｍＬの冷たい酢酸イソプロピルで２度洗浄する。黄
色いＰＥ塩を５０℃で減圧下に乾燥する。
【００７４】収量：４８．０ｇ（理論値の３３．４％、
ｅｅ％＝９１．５（ＧＣ））。
【００７５】再結晶化：４８．０ｇ（０．１４モル）の
ＰＥ塩を、５００ｍＬのＳｃｈｍｉｚｏ中で４５０ｍＬ
の酢酸イソプロピルに９０℃のジェケット温度で溶解す
る。透明な帯黄色溶液が得られる。これを用いて再結晶
化を以下の温度プログラムに従って撹拌下に実施する： ａ）２．５時間に９０℃から６０℃に； ｂ）４時間に６０℃から２０℃に； ｃ）１０時間に２０℃から−１０℃に、−１０℃で夜通
し撹拌。
【００７６】この溶液に８０℃でＰＥ塩の結晶を播種す
る。ここでは結晶化を７５℃で開始する。結晶化が終了
した後に、混合物を濾過しそして結晶を各５０ｍＬの冷
たい酢酸イソプロピルで２度洗浄する（キラル純度＞９
９：１）。黄色いＰＥ塩を５０℃で減圧下に乾燥する。
【００７７】収量：４２．０ｇ（理論値の８７．５％、
ｅｅ％＝９８．７（ＧＣ））。
【００７８】キラルな４−メチル−２−フェニルチアゾ
リン−４−カルボン酸の遊離 約１２５ｍＬの１ＭのＨＣｌを、４２．０ｇ（０．１２
モル）のキラルなＰＥ塩、５２．５ｍＬの水および３１
５ｍＬのＭＴＢＥの激しく混合される混合物にゆっくり
添加する。その際に２つの透明な相が得られる。ＨＣｌ
の添加は、水溶液のｐＨが２〜３となるまで実施する。
有機相を分離除去しそして各１０５ｍＬの水で２度洗浄
する。ＭＴＢＥを有機相からストリッピング除去し、そ
れによってキラルな４−メチル−２−フェニルチアゾリ
ン−4-カルボン酸を黄色の油として得る。これを室温で
夜通し結晶化させる。
【００７９】収量：２６．０ｇ（理論値の９５．８％）段階３および４の代替え： 段階３および４の代替えとし
て４−カルボエトキシ−４，５ージヒドロ−４−メチル
−２−フェニルチアゾリンの分割をリパーゼによって実
施する： 原料溶液の製造：３００ｍｇの４−カルボエトキシ−
４，５−ジヒドロ−４−メチル−２−フェニルチアゾリ
ンを２６ｍＬのリン酸塩緩衝液に取り、１ｍＬのＤＭＦ
および１ｍＬの酢酸イソプロパピルを添加することによ
って溶解する。２ｍＬのこの原料溶液を約２０ｍｇのカ
ンジダ・ルゴサ・リパーゼ（Candida rugosa lipase ）
に添加しそしてこの混合物を室温で２４時間撹拌する。
【００８０】４時間後に７０％のｅｅが７９％の収率に
おいてキラルＧＣによって測定され、２４時間後に（７
０％の収率で）９９％のｅｅが測定される。
【００８１】更に、なかでもカンジダ・アンタルクチカ
(Candida antarctica)Ａ、アスパルギルス種プロテアー
ゼ(Aspergillus species protease)および種々のＣＬＥ
Ｃを用いても同様な結果が達成できる。
【００８２】第五段階：（Ｓ）−２−メチルシステイン
塩酸塩への酸性加水分解（変法ａ） ６．２０ｇ（２８．０ミリモル）の４−メチル−２−フ
ェニルチアゾリン−４−カルボン酸を６５ｍＬの６Ｍの
ＨＣｌ（窒素雰囲気で２度沸騰させることによって脱気
されている）に溶解する。次いでこの溶液を窒素雰囲気
で１６時間還流する。室温に冷却した後に、沈殿する安
息香酸（２．９４ｇ＝８５．３％）を分離除去するため
に反応混合物を濾過する。これを脱気した水各１０ｍＬ
で２度洗浄する。ＨＣｌ酸性濾液を各３０ｍＬのＭＴＢ
Ｅで３度抽出処理する。水性相を減圧下に蒸発させて、
油状物を得る。これを各５５ｍＬの脱気水に連続的に２
度溶解しそして減圧下に必ず約５０％濃度に蒸発させ
る。１５０ｍＬのＭＴＢＥ（窒素雰囲気で２度沸騰させ
ることによって脱気されている）を次いでこの濃厚溶液
に添加する。水を２５℃での共沸蒸留（水分離器）によ
って除去して、油状物をフラスコ中に生じ、これを更に
共沸蒸留した場合に（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸
塩の沈殿物に分解する。蒸留によって約４０ｍＬのＭＴ
ＢＥを除きそして懸濁物を２０℃に冷却した後に、
（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩を濾過し、各２０
ｍＬのＭＴＢＥで２度洗浄しそして減圧状態（２０ｍｂ
ａｒ）で５０℃で乾燥する。
【００８３】（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩の収
量：４．１０ｇ（理論値の８５．０％）第五段階：（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩への酸
性加水分解（変法ｂ） １８．６ｇの４−メチル−２−フェニルチアゾリン−４
−カルボン酸を１８６ｍＬの６ＭのＨＣｌに窒素雰囲気
で溶解し、この溶液を次いで還流下に１６時間加熱す
る。２０℃に冷却した後に沈殿した安息香酸を濾去しそ
して各１０ｍＬの完全脱塩水で洗浄する。濾液を各９５
ｍＬのＭＴＢＥで３度抽出処理し、残留ＭＴＢＥを室温
での真空排気によってストリッピング除去し、次いで水
だけを減圧下で最高４０度での蒸留によって除く。得ら
れる油状物を１１０ｍＬの水に溶解し、再び約５０％濃
度に濃厚化する。３００ｍＬの２−ブタノールをこの濃
厚溶液に添加しそして残留水を２−ブタノールおよび水
（全部で２５０ｍＬ）の共沸混合物の留去によって除
く。この過程で０．６ｇｇ％の水含有量が最後の蒸留留
分で達成される。得られる濃厚溶液を更に減圧下に濃縮
し、室温に冷却し、次いで２００ｍＬのＭＴＢＥで処理
する。沈殿する結晶を吸引濾過によって濾去し、各２０
ｍＬのＭＴＢＥで２度洗浄しそして４５℃、３０ｍｂａ
ｒで乾燥する。
【００８４】収量：１３．６２ｇ（理論値の９４．５
％）、純度９１．８ｇｇ％（定量ＮＭＲ）。
【００８５】実施例２：（Ｓ）−２−メチルシステイン
・ＨＣｌの製造（変法２） 第一段階：アセトニド合成 ５０．０ｇ（０．２７モル）のＬ−システインエチルエ
ステル塩酸塩を５００ｍＬのｎ−ヘキサンに懸濁させそ
して室温で３１．４ｇ（０．５４モル）のアセトンおよ
び２７．３ｇ（０．２７モル）のトリエチルアミンで処
理する。次いでこの反応混合物を、反応水を分離しなが
ら２時間の間水分離器で沸騰させるために加熱する。反
応混合物を冷却し、沈殿物（トリエチルアミン塩酸塩）
を濾去しそしてヘキサンで洗浄し、そして濾液から溶剤
を除く。
【００８６】２，２−ジメチルチアゾリン−４−カルボ
ン酸エチル（アセトニド）の収量：４８．６ｇ（理論値
の９５％）の無色の油状物；純度：９９．８面積％（Ｇ
Ｃ）。
【００８７】第二段階：Ｎ−ホルミル化 ４５ｇ（０．２４モル）の２，２−ジメチルチアゾリン
−４−カルボン酸エチル（アセトニド）を４５０ｇの蟻
酸に溶解し、１８０ｇの無水酢酸で処理し（発熱反応）
そして１時間撹拌する。反応混合物をローター蒸発器
（Ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で濃縮しそしてＭＴＢＥおよび
炭酸水素ナトリウム溶液に分配する。有機相を共沸蒸留
し、次いで溶剤を除く。
【００８８】３−ホルミル−２，２−ジメチルチアゾリ
ン−４−カルボン酸エチル（アセトニド）の収量：５１
ｇ（理論値の９８％）の無色の油状物；純度：９８．２
面積％（ＧＣ）。
【００８９】第三段階：メチル化 １２．１ｇ（１２０ｍＬ）のジイソプロピルアミンを窒
素雰囲気で２００ｍＬのＭＴＢＥに溶解し、ヘプタンに
溶解した２８．１ｇ（１１０ミリモル）の２５％濃度ブ
チルリチウム溶液を−２０℃でこの溶液に滴加し、２０
分間撹拌する。２１．７ｇ（１００ミリモル）の３−ホ
ルミル−２，２−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸
エチルを−５０℃で、３０分の間にこの様にして製造し
たＬＤＡ溶液に滴加する。オレンジ色の懸濁液がこの過
程で生成される。１時間の反応時間の後に、４０ｍＬの
ＤＭＰＵ中７．４ｍＬ（１２０ミリモル）の沃化メチル
を滴加しそしてこの混合物を−５０℃で更に１．５時間
撹拌しそして最後に室温に加温する。反応混合物を１２
５ｍＬの１ＮのＨＣｌで処理しそして相分離する。水性
相（ｐＨ２．５）を１００ｍＬのＭＴＢＥで抽出処理し
そして一緒にした有機相を各１００ｍＬの飽和塩化ナト
リウム溶液で２度洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過しそして溶剤をストリッピング除去する
（２１．５ｇ）。残さを１４０〜１４５℃、４ｍｂａｒ
で蒸留しそして留出液（９．３７ｇ）（ラセミ体の３−
ホルミル−２，２，３−トリメチルチアゾリン−４−カ
ルボン酸エチル）を、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５を
用い、シリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。
【００９０】第四段階：分割 １６１．４ｍｇの基質（３−ホルミル−２，２，３−ト
リメチルチアゾリン−４−カルボン酸エチル）を１２ｍ
Ｌのリン酸塩緩衝液にとり、１００ｍｇのＤＭＦで処理
する。７分撹拌した後に、透明な溶液が得られる。１．
３５ｍＬのこの原料溶液（１８．８３ｍｇの基質に相当
する）をカンジダ・アンタルクチカ(Candida antarctic
a)”Ｂ”リパーゼに添加し、この反応混合物を室温で２
４時間撹拌する。生成物（３−ホルミル−２，２，３−
トリメチルチアゾリン−４−カルボン酸）を次いでＭＴ
ＢＥによって抽出することによって８０％のｅｅで単離
する。
【００９１】第五段階：（Ｓ）−２−メチルシステイン
・ＨＣｌへの加水分解 １４０ｍｇ（０．６ミリモル）の３−ホルミル−２，
２，４−トリメチルチアゾリン−４−カルボン酸エチル
を５ｍＬの５ＮのＨＣｌ中で沸騰させるために２０時間
加熱し、乾燥するまで蒸発処理し、次いで再び５ｍＬの
水に２度吸収しそして再び蒸発させる。
【００９２】収量：１００ｍｇの僅かに黄色の（Ｓ）−
２−メチルシステイン・ＨＣｌ結晶（ほぼ定量的）。
【００９３】実施例３：２，４−ジヒドロキシベンゾニ
トリルの製造 ５０．０ｇ（０．３６２モル、１．０当量）の２，４−
ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび１８０ｍＬの蟻酸
を５００ｍＬのＳｃｈｍｉｚｏに添加し、それによって
褐色の懸濁液の状態にする。４５．８ｇ (０．６７３モ
ル、1.8 当量)の蟻酸ナトリウムを２分の間にバッチと
して添加し、温度を３３℃に高める。反応混合物を再び
３０℃に冷却した後に、３５．６ｇ（０．２１７モル、
１．２当量）のヒドロキシルアンモニウム硫酸を３分に
わたって添加し、それから濃い褐色の懸濁物が得られ
る。３０〜３２℃で１０分撹拌した後に、これは褐色の
溶液になる。１００℃に続いて加工する間に結晶化が３
８℃で始まる。７０℃で結晶マグマが薄い懸濁物に変わ
り、これを再び撹拌可能である。この反応混合物を１０
０℃で２時間撹拌しそしてこの過程で色が濃い褐色に変
化する。ＩＰＣ（Memi-IP-4 - 01）およびＴＬＣ（シリ
カゲル６０254 、アセトン：ｎ−ヘキサン：水＝２０：
２０：１）は殆ど完全に転化していることを示してい
る。蟻酸を減圧下に留去する（６０℃、１０ｍｂａｒ、
１７０ｍＬの留出液）。この暗褐色の固体残留物を４０
０ｍＬのＭＴＢＥ中で１時間４０℃で撹拌する。不溶性
の残留物（６２．５ｇ）を濾去しそして各５０ｍＬのＭ
ＴＢＥで２度洗浄する。１０ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ
ＣＡ５）を母液に添加しそして混合物を１時間還流し、
４０℃でＣｅｌｉｔｅ Ｓｕｐｅｒ Ｈｙｆｌｏｗに通
して濾過しそして各５０ｍＬのＭＴＢＥで２度洗浄す
る。母液を各１００ｍＬの水で３度洗浄する。ＭＴＢＥ
溶液から水を共沸除去した後に、元の体積の約２０％に
減圧下に濃縮しそして５００ｍＬのトルエンを添加す
る。残留ＭＴＢＥを次いで更にストリッピングによって
除去する。この過程において褐色の沈殿物が生じ、これ
を濾去する。次いでトルエン溶液を約１５０ｍＬの体積
に濃縮し、２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルが結晶
析出する。これを濾去し、各３０ｍＬのトルエンで２度
洗浄しそして減圧乾燥する（４５℃、２０ｍｂａｒ）。
【００９４】２，４−ジヒドロキシベンゾニトリルの収
量：３４．５ｇ（７０．５％、９７％の純度（ＨＰＬ
Ｃ））。
【００９５】実施例４：４，５−ジヒドロ−２−（２，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−
４−（Ｓ）−カルボン酸への連結反応 実施例１に従って製造された４．００ｇ（２３．３ミリ
モル、１．０当量）の（Ｓ）−２−メチルシステイン塩
酸塩および実施例３に従って製造された３．１４ｇ（２
３．３ミリモル、１．０当量）の２，４−ジヒドロキシ
ベンゾニトリルを４０ｍＬのエタノール（窒素雰囲気で
２度沸騰させて脱気してある）に懸濁させそして４．９
５ｇ（６．８ｍＬ、４８．９ミリモル、２．０５当量）
のトリエチルアミンを添加する。得られる懸濁液は７．
５〜８．０のｐＨを有しそして撹拌下に２０時間還流温
度に窒素雰囲気で加熱する。次いで２０℃に冷却しそし
てエタノールを減圧下での蒸留によって除く。それによ
って油状物が得られる。これを５０ｍＬの水に溶解し、
ｐＨを約１．０ｍＬの２０％濃度ＫＯＨを用いて７．５
に調整しそしてこの溶液を各２０ｍＬのＭＴＢＥで３度
抽出処理する。水性相を留去しそして約１０．５ｍＬの
２０％濃度ＫＯＨを用いてｐＨ１２に調整する。トリエ
チルアミン含有量が＜０．１面積％（ＩＰＣ（ＧＣ））
に達するまで各２０ｍＬのＭＴＢＥで４度抽出処理し、
次いで３．４ｍＬの６ＭのＨＣｌを用いて約７．５のｐ
Ｈに調整する。ＭＴＢＥを水性相から減圧下での蒸留
（５０℃、２００〜４５ｍｂａｒ、留出液８ｍＬ）によ
って完全に除く。この水溶液を約４．６ｍＬの６ＭのＨ
Ｃｌを用いて１．５のｐＨに更に酸性化する。この過程
で４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン
酸が結晶析出し始める。この懸濁液を濾去し、各１０ｍ
Ｌの水（１５℃）で２度洗浄し、そして減圧（３０ｍｂ
ａｒ）下に５５℃で乾燥する。
【００９６】４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒド
ロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）
−カルボン酸の収量：５．１７ｇ（理論値の８７．６
％、1 Ｈ−ＮＭＲが不純物を検出しない）。
【００９７】実施例５：４，５−ジヒドロ−２−（２，
４−ジヒドロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−
４−（Ｓ）−カルボン酸への連結反応 ２−ブタノールに（Ｓ）−２−メチルシステイン塩酸塩
（５．３８ｇまたは２５ミリモル、１．０当量の純粋物
質）を溶解した〜８０％濃度溶液５．８０ｇ（実施例１
の第五段階、変法ｂで製造され、ＭＴＢＥを使用して沈
殿処理する前の生成物溶液）および３．４１ｇ（２５ミ
リモル、１．０当量）の２，４−ジヒドロキシベンゾニ
トリル（実施例３に従って製造）を、５５ｍＬの２−ブ
タノールに懸濁させそして５．１８ｇ（７．１ｍＬ、５
１．２ミリモル、２．０５当量）のトリエチルアミンを
添加する。得られる懸濁液はｐＨ７．５を有しそして還
流温度で撹拌下に窒素雰囲気で２０時間加熱する。２時
間後にｐＨは７．０に低下し、それ故に更に０．７ｇ
（０．９６ｍＬ、７ミリモル、０．２５当量）のトリエ
チルアミンを添加し、次いで７．５のｐＨに調整し、そ
の時このものは安定したままである。２０時間の反応時
間の後に、溶剤を減圧下に留去し、それによって油状物
が得られる。これを５０ｍＬの水に溶解し、ｐＨを２
０．５ｍＬの２０％濃度ＫＯＨを使用してｐＨ１２．５
に調整しそしてこの溶液を各３０ｍＬのＭＴＢＥを使用
して３度抽出処理する。水性相を濾別し、そして６．０
ｍＬの６ＭのＨＣｌを用いてｐＨ７に調整し、ＭＴＢＥ
を減圧下にストリッピング除去する（２５〜３０℃、４
５ｍｂａｒまで）。水溶液を５．２ｍＬの６ＭのＨＣｌ
を用いて２のｐＨに更に酸性化する。この過程で４，５
−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−
４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）−カルボン酸が結晶
析出し始める。この懸濁液を２０℃で１時間撹拌する。
固体を濾別し、各２０ｍＬの水で２度洗浄し、そして減
圧（２０ｍｂａｒ）下に５０℃で乾燥する。
【００９８】４，５−ジヒドロ−２−（２，４−ジヒド
ロキシフェニル）−４−メチルチアゾール−４−（Ｓ）
−カルボン酸の収量：６．２５ｇ（理論値の９８．５
％；ＴＬＣは顕著な不純物を示さない）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｂ 55/00 Ｃ０７Ｂ 55/00 Ｂ 57/00 ３４６ 57/00 ３４６ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 シルヴィア・クリヒ オーストリア国、アルテンベルク・ベー・ リンツ、ライファイゼンヴエーク、24／５ (72)発明者 アレクザンダー・リーダー オーストリア国、クンドル、ヴァイトシェ ーン、64 (72)発明者 フェルデイナンド・ホイ オーストリア国、リンツ、アウヴィーゼン ストラーセ、64 (72)発明者 ゲルハルト・シュタインバウアー オーストリア国、エンス、ロルヒ、21 Ｆターム(参考） 4B064 AE14 BH20 CA21 CB01 CD11 CE15 DA01 4C033 AC10 AC19 4H006 AA02 AC52 AC63 AC81 AC83 AD11 AD15 BD70 TA04 TB55 TC34

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(II) 【化１】 で表される（Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩を式(I
    II) Ａｒ−ＣＮ ［式中、Ａｒは、ハロゲン原子、ＯＨ、ベンジルオキ
    シ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、
    ＣＯＯＲ1 よりなる群から選択される１つ以上の置換基
    で場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、
    チエニル、ピリジルまたはキノリニル基であり、ただし
    Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルである。］で表さ
    れる芳香族またはヘテロ芳香族ニトリルまたは相応する
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートと結合反応させること
    によって 式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ａｒは上に規定した通りである。］で表される
    置換チアゾリン類を製造する方法において、（Ｓ）−α
    −メチルシステイン塩酸塩を、（Ｓ）−α−メチルシス
    テイン塩酸塩１モル当たり０．５〜２モルの式(III) の
    ニトリルまたは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダー
    トを含有するＣ1 〜Ｃ4 −アルコールまたは２種以上の
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコールの混合物またはＣ1 〜Ｃ4 −ア
    ルコールと炭化水素との混合物と、（Ｓ）−α−メチル
    システイン塩酸塩１モル当たり１．５〜３モルの第三塩
    基の存在下に６．５〜１０のｐＨで５０℃〜還流温度で
    反応させて、式（Ｉ）の相応するチアゾリンを得、これ
    を溶剤の除去、不純物の抽出および酸性化によるチアゾ
    リンの沈殿処理によって反応混合物から分離することを
    特徴とする、上記方法。
  2. 【請求項２】 使用される溶剤がエタノールおよび／ま
    たはブタノールである請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 ０．８〜１．５モルの式(III) のニトリ
    ルまたはＣ1 〜Ｃ4−アルキルイミダートを１モルの
    （Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩当たりに使用す
    る、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエ
    チルアミンまたはピリジンを１モルの（Ｓ）−α−メチ
    ルシステイン塩酸塩当たりに第三塩基として１．８〜
    ２．５モルの量で添加する、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 ７〜９のｐＨを反応溶液に第三塩基を添
    加することによって達成する、請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ＡｒがＯＨ、メチル、メトキシまたはＣ
    ＯＯＨの群からの１つまたは２つの置換基によって場合
    によっては置換されていてもよいフェニルまたはナフチ
    ル基である式（Ｉ) で表される置換チアゾリン類を製造
    する、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の式(II)で表される
    （Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩を製造する方法に
    おいて、 ａ）式(IV) 【化３】 ［式中、Ｒ2 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであ
    る。］で表されるＬ−システイン化合物を式（Ｖ） Ａｒ−ＣＮ ［式中、Ａｒは、ハロゲン原子、ＯＨ、ベンジルオキ
    シ、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキル、Ｃ1 〜Ｃ4 −アルコキシ、
    ＣＯＯＲ1 よりなる群から選択される１つ以上の置換基
    で場合によっては置換されているフェニル、ナフチル、
    チエニル、ピリジルまたはキノリニル基であり、ただし
    Ｒ1 はＨまたはＣ1 〜Ｃ4 −アルキルであり、その際に
    ＯＨ基は場合によっては適当な保護基で保護されていて
    もよい。］で表される場合によっては置換されたニトリ
    ルまたは相応するＣ1 〜Ｃ4 −アルキルイミダートと、
    １モルのＬ−システイン化合物当たり０．９〜１．３モ
    ルの第三塩基の存在下にＣ1 〜Ｃ4 −アルコールまたは
    ２種以上のＣ1 〜Ｃ4 −アルコールの混合物またはＣ1
    〜Ｃ4 −アルコールと炭化水素との混合物中で結合反応
    させて、式(VI) 【化４】 ［式中、ＡｒおよびＲ2 は上記の通りである。］で表さ
    れる化合物を得、その際に ｂ）Ｒ2 がＨである場合にはＣ1 〜Ｃ4 −エステルに転
    化し、次いで ｃ）溶剤としてのエーテル中で１モルの式(VI)の化合物
    当たり１〜３モルのメチル化試薬を用いて１モルの式(V
    I)の化合物当たり１〜１．５モルの塩基の存在下に−８
    ０℃〜＋４０℃の温度でメチル化して式(VII) 【化５】 ［式中、Ａｒは上に規定した通りであり、そしてＲ3 は
    Ｃ1 〜Ｃ4 −アルキルである。］で表される相応するチ
    アゾリンを得、次に ｄ）塩基性加水分解することによって式(VIII) 【化６】 ［式中、Ａｒは上述の通りである。］で表される相応す
    るチアゾリンカルボン酸をラセミ体として得、その際に
    塩基の添加によって、二相反応混合物を得、これを還流
    温度で撹拌しそしてその後に冷却し、次いで水性相をｐ
    Ｈ１．５〜４．５が達成されるまでＨＣｌで処理し、そ
    れによってカルボン酸ラセミ体を油状物として分離し、
    このものを ｅ）分割用塩基としてのキラルなアミンを添加すること
    によって分割し、カルボン酸の相応する塩を結晶化させ
    そして、水性相のｐＨ値が１〜４に達するまでＨＣｌを
    添加しそして有機相および溶剤を分離することによっ
    て、ＨＣｌに対して耐久性のある水非混和性溶剤中で相
    応するキラルな酸を遊離し、 ｆ）分割用塩基によるラセミ分割の代わりに、式(VII)
    の化合物のリパーゼ接触ラセミ分割を遊離酸を得るため
    に実施し、それから g)段階e)またはf)の次に、得られる式(VIII)の（Ｓ）−
    チアゾリンカルボン酸をＨＣｌに溶解し、その溶液を還
    流温度で沸騰させそして０〜３０℃に冷却し、沈殿した
    分割生成物を分離除去し、酸性の濾液を場合によっては
    分割生成物を完全に除くために抽出処理し、次いで水性
    相を噴霧乾燥するかまたは完全にまたは部分的に蒸発さ
    せ、そしてもし完全に蒸発されていない場合には、適当
    な溶剤を添加して水を共沸蒸留によりストリッピング除
    去し、次に溶液状態または懸濁物として（Ｓ）−２−メ
    チルシステイン・ＨＣｌを得るかまたは場合によっては
    結晶質の（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを沈殿
    させるために、エーテルまたは炭化水素を残留懸濁物ま
    たは溶液に添加し、次に（Ｓ）−２−メチルシステイン
    ・ＨＣｌの結晶質沈殿物を得ることを特徴とする、
    （Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩の製造方法。
  8. 【請求項８】 使用されるリパーゼが豚肝臓エステラー
    ゼ、カンジダ・ルゴサ・リパーゼ（Candida rugosa lip
    ase)、アスペルギルス種リパーゼ(Aspergillus species
    lipase)、アスペルギルス種プロテアーゼ(Aspergillus
    species protease)、バチルス種プロテアーゼ(Bacillu
    s species protease) 、サブチリシン・カールスベルグ
    （Subtilisin Carsberg)、カンジダ・アンタルクチカ"
    A" リパーゼ（Candida antarctica "A" lipase), カン
    ジダ・アンタルクチカ "B"リパーゼ（Candida antarcti
    ca "B" lipase)、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣTM-PC （固体）ま
    たはＣｈｉｒｏＣＬＥＣTM-PC （スラリー）である請求
    項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式(II)で表される
    （Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩を製造する方法に
    おいて、 ａ）Ｌ−システイン−エチルエステル・ＨＣｌを２〜３
    当量のアセトンと、溶剤としての炭化水素中でまたはア
    セトンそれ自身中で場合によっては第三アミンの存在下
    に反応させて、相応するアセトニドを得、これを ｂ）２〜３当量の蟻酸に溶解しそしてトルエンまたは無
    水酢酸で処理し、次いでこの反応混合物を濃縮しそして
    エーテル、エステルまたは適当な炭化水素および炭酸水
    素ナトリウム、ＮａＯＨまたはＫＯＨ溶液に分配し、有
    機層を共沸乾燥しそして溶剤を除き、次いで ｃ）こうして得られるＮ−ホルミル化アセトニドの３−
    ホルミル−２，２−ジメチルチアゾーリン−４−カルボ
    キシレートを１〜１．５当量のリチウム−ジイソプロピ
    ルアミドを用いての脱プロトン化および１〜２当量のメ
    チル化剤との続く反応によってラセミ体の３−ホルミル
    −２，２，４−トリメチルチアゾリン−４−カルボン酸
    エチルに転化し、次いで ｄ）リパーゼを用いてのエステルの選択的な加水分解に
    よって３−ホルミル−２，２，４−トリメチルチアゾリ
    ン−４−カルボン酸を得、次いで ｅ）ＨＣｌによる酸性加水分解を実施し、還流温度で沸
    騰させそして０〜３０℃に冷却し、液相を噴霧乾燥する
    かまたはそれを完全にまたは部分的に蒸発させそして、
    完全に蒸発していない場合には、適当な溶剤の添加によ
    って共沸蒸留によって水をストリッピング除去し、次い
    で（ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを溶液状態で
    または懸濁物として得るか、または場合によっては結晶
    質の（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣｌを沈殿させ
    るために、残留する懸濁物または溶液にエーテルまたは
    炭化水素を添加し、次いで（Ｓ）−２−メチルシステイ
    ン・ＨＣｌの結晶質沈殿物を得ることを特徴とする、
    （Ｓ）−α−メチルシステイン塩酸塩の上記製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１の式（Ｉ）の置換されたチア
    ゾリン類を製造するために請求項７〜９のいずれか一つ
    に記載の方法で製造される（Ｓ）−２−メチルシステイ
    ン・ＨＣｌを用いる方法。
  11. 【請求項１１】 請求項７〜９のいずれか一つに記載の
    方法で製造された（Ｓ）−２−メチルシステイン・ＨＣ
    ｌを溶液または懸濁液としてｇ）またはｅ）段階での共
    沸蒸留の直後に、場合によっては新鮮な溶剤を補充した
    後に結合反応に使用する、請求項１に記載の方法。
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