JPH09221472A - α−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法 - Google Patents
α−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】安価でかつ一般的に入手できる試薬を使用し、
高い全収率及び一定のエナンチオ純度であるα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法の
提供。 【解決手段】α−ピネンから、エナンチオ純度のよいα
−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類を不斉合
成する方法。
高い全収率及び一定のエナンチオ純度であるα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法の
提供。 【解決手段】α−ピネンから、エナンチオ純度のよいα
−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類を不斉合
成する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、α−ピネンからの
鏡像的に純粋なα−シクロアルキルアルキル置換メタン
アミン類の不斉合成方法に関するものである。本発明の
方法の鍵となる工程の一つにより、α−ピネン、ヒドロ
キシピナノンの酸化生成物を、不斉補助剤(chiral auxi
liary)として利用して、対応するケチミンの立体選択的
なアルキル化を行う。本発明はまた、本明細書において
記載した方法において有用な、鍵となる中間体に関する
ものである。本発明の方法及び中間体は、（Ｓ）−Ｎ−
〔２−シクロヘキシル−１−（２−ピリジニル）エチ
ル〕−５−メチル−２−ベンズオキサゾールアミン（オ
ンタゾラスト(ontazolast)) 等の、鏡像的に純粋な、医
薬的に活性な化合物の製造において有用である。
鏡像的に純粋なα−シクロアルキルアルキル置換メタン
アミン類の不斉合成方法に関するものである。本発明の
方法の鍵となる工程の一つにより、α−ピネン、ヒドロ
キシピナノンの酸化生成物を、不斉補助剤(chiral auxi
liary)として利用して、対応するケチミンの立体選択的
なアルキル化を行う。本発明はまた、本明細書において
記載した方法において有用な、鍵となる中間体に関する
ものである。本発明の方法及び中間体は、（Ｓ）−Ｎ−
〔２−シクロヘキシル−１−（２−ピリジニル）エチ
ル〕−５−メチル−２−ベンズオキサゾールアミン（オ
ンタゾラスト(ontazolast)) 等の、鏡像的に純粋な、医
薬的に活性な化合物の製造において有用である。
【０００２】
【従来の技術】α−シクロアルキルアルキル置換メタン
アミン類は、効き目の強いロイコトリエン生合成抑制剤
である、種々の置換２−ベンズオキサゾール類、２−ベ
ンゾチアゾール類、２−オキサゾロピリジン類及び２−
チアゾロピリジン類の製造において使用される中間体の
重要なクラスを構成している。該化合物群の例は、1994
年３月22日に発行された共有に係る米国特許第5,296,48
6 号明細書及びLazer らのJ. Med. Chem., 37, pp.913-
23 (1994) に記載されている。該抑制剤群は、喘息のよ
うなロイコトリエン生合成を含む特別な疾病状態の処置
における効果的な薬である。他に、ある種のα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミン類及び構造的に類似
の化合物群の製造に関する種々の合成スキームが報告さ
れている。例えば、α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
リジンメタンアミンのラセミ混合物の製造は、P. L. Pi
ckard and T. L. Tolbert, J. Org. Chem., 26, pp.488
6-88 (1961)に記載されている。この方法は、２−シア
ノピリジンとシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミ
ド等の有機金属試薬とを反応させて、ケチミン中間体を
形成し、次に現場で(in situ) 還元するものである。
（Ｓ）−α−置換ベンジルアミン類及びピリジルアミン
類の不斉合成については、M. AiquiaoらのSynthetic Co
mmunications, 21, pp.2207-12 (1991) に記載されてい
る。又、２−ヒドロキシ−３−ピナノンから誘導される
ケチミン類を用いる（Ｓ）−α−置換ベンジルアミン類
の不斉合成は、C. YuanweiらのSynthetic Communicatio
ns, 19, pp.1423-30(1989) に記載されている。さら
に、２−ヒドロキシ−３−ピナノンのケチミン類は、種
々のα−アミノ酸及びα−アルキルベンジルアミン類の
合成に利用されてきた（例えば、S. I. YamadaらのJ. C
ham. Soc. Chem. Comun., pp.136-137 (1976); T. Ogur
i らのChem. Pharm. Bull., 26, pp.803-808 (1978);
A. Solladie-Cavallo and M. C. Simon, Tetrahedron L
ett., 30, pp.6011-14 (1989)を参照のこと) 。これら
の、α- シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類及
び構造的に関連した化合物群の従来の製造方法はすべ
て、多数のそして厄介な操作段階、高価であるか又は通
常は入手できない試薬の使用、低い全収量及び低い立体
選択性の調節を含む、一以上の欠点を有している。又、
これらの従来方法は、一般的に、工業スケールで使用す
るのに適していない。
アミン類は、効き目の強いロイコトリエン生合成抑制剤
である、種々の置換２−ベンズオキサゾール類、２−ベ
ンゾチアゾール類、２−オキサゾロピリジン類及び２−
チアゾロピリジン類の製造において使用される中間体の
重要なクラスを構成している。該化合物群の例は、1994
年３月22日に発行された共有に係る米国特許第5,296,48
6 号明細書及びLazer らのJ. Med. Chem., 37, pp.913-
23 (1994) に記載されている。該抑制剤群は、喘息のよ
うなロイコトリエン生合成を含む特別な疾病状態の処置
における効果的な薬である。他に、ある種のα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミン類及び構造的に類似
の化合物群の製造に関する種々の合成スキームが報告さ
れている。例えば、α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
リジンメタンアミンのラセミ混合物の製造は、P. L. Pi
ckard and T. L. Tolbert, J. Org. Chem., 26, pp.488
6-88 (1961)に記載されている。この方法は、２−シア
ノピリジンとシクロヘキシルメチルマグネシウムブロミ
ド等の有機金属試薬とを反応させて、ケチミン中間体を
形成し、次に現場で(in situ) 還元するものである。
（Ｓ）−α−置換ベンジルアミン類及びピリジルアミン
類の不斉合成については、M. AiquiaoらのSynthetic Co
mmunications, 21, pp.2207-12 (1991) に記載されてい
る。又、２−ヒドロキシ−３−ピナノンから誘導される
ケチミン類を用いる（Ｓ）−α−置換ベンジルアミン類
の不斉合成は、C. YuanweiらのSynthetic Communicatio
ns, 19, pp.1423-30(1989) に記載されている。さら
に、２−ヒドロキシ−３−ピナノンのケチミン類は、種
々のα−アミノ酸及びα−アルキルベンジルアミン類の
合成に利用されてきた（例えば、S. I. YamadaらのJ. C
ham. Soc. Chem. Comun., pp.136-137 (1976); T. Ogur
i らのChem. Pharm. Bull., 26, pp.803-808 (1978);
A. Solladie-Cavallo and M. C. Simon, Tetrahedron L
ett., 30, pp.6011-14 (1989)を参照のこと) 。これら
の、α- シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類及
び構造的に関連した化合物群の従来の製造方法はすべ
て、多数のそして厄介な操作段階、高価であるか又は通
常は入手できない試薬の使用、低い全収量及び低い立体
選択性の調節を含む、一以上の欠点を有している。又、
これらの従来方法は、一般的に、工業スケールで使用す
るのに適していない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、α−ピネン
からα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類を
不斉合成する好適な方法ことにより、上記問題点を解決
するものである。本発明の方法は、安価でかつ一般的に
入手できる試薬を使用し、並びに高い全収量及び一定の
エナンチオ純度(enantiopurity) を得る。これらの方法
は、α−シクロアルキルアルキル−２−ピリジンメタン
アミン類の工業スケールでの製造によく適合している。
からα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類を
不斉合成する好適な方法ことにより、上記問題点を解決
するものである。本発明の方法は、安価でかつ一般的に
入手できる試薬を使用し、並びに高い全収量及び一定の
エナンチオ純度(enantiopurity) を得る。これらの方法
は、α−シクロアルキルアルキル−２−ピリジンメタン
アミン類の工業スケールでの製造によく適合している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】好ましい態様により、本
発明は、下記工程を含む、α−シクロアルキルアルキル
−２−ピリジンメタンアミンの製造方法に関するもので
ある： （ａ）α−ピネンを、適当な溶媒中で、相間移動触媒を
用いて過マンガン酸カリウムにより酸化して２−ヒドロ
キシ−３−ピナノンを形成し； （ｂ）２−ヒドロキシ−３−ピナノンと２−（アミノメ
チル）ピリジン及びルイス酸触媒とを、トルエン又はメ
チルｔ−ブチルエテル中で反応させ、２−ヒドロキシ−
３−（ピリジンメチル）ケチミンを形成し； （ｃ）強塩基を用いて２−ヒドロキシ−３−（ピリジン
メチル）ケチミンを脱プロトン化し； （ｄ）前記脱プロトン化したケチミンの約１当量と、シ
クロアルキルアルキルハライドの約１〜２当量とを、約
−20℃〜約５℃の温度で反応させ、α−シクロアルキル
アルキル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケ
チミンを形成し；及び （ｅ）（Ｓ）−α−シクロアルキルアルキル−２−ヒド
ロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを加水分解す
る。
発明は、下記工程を含む、α−シクロアルキルアルキル
−２−ピリジンメタンアミンの製造方法に関するもので
ある： （ａ）α−ピネンを、適当な溶媒中で、相間移動触媒を
用いて過マンガン酸カリウムにより酸化して２−ヒドロ
キシ−３−ピナノンを形成し； （ｂ）２−ヒドロキシ−３−ピナノンと２−（アミノメ
チル）ピリジン及びルイス酸触媒とを、トルエン又はメ
チルｔ−ブチルエテル中で反応させ、２−ヒドロキシ−
３−（ピリジンメチル）ケチミンを形成し； （ｃ）強塩基を用いて２−ヒドロキシ−３−（ピリジン
メチル）ケチミンを脱プロトン化し； （ｄ）前記脱プロトン化したケチミンの約１当量と、シ
クロアルキルアルキルハライドの約１〜２当量とを、約
−20℃〜約５℃の温度で反応させ、α−シクロアルキル
アルキル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケ
チミンを形成し；及び （ｅ）（Ｓ）−α−シクロアルキルアルキル−２−ヒド
ロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを加水分解す
る。
【０００５】別の好ましい態様において、本発明は、下
記工程を含む、α−シクロアルキルアルキル−２−ピリ
ジンメタンアミンの製造方法に関するものである。 （ａ）α−ピネンと、触媒オスミウム酸カリウムのピリ
ジン溶液、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びア
セトン水溶液とを反応させ、シス−ピナンジオールを形
成し； （ｂ）シス−ピナンジオールを、ピリジン・ＳＯ3 及び
トリエチルアミンにより活性化したＤＭＳＯにより適当
な溶媒中で酸化して、２−ヒドロキシ−３−ピナノンを
形成し； （ｃ）前記２−ヒドロキシ−３−ピナノンと２−（アミ
ノメチル）ピリジン及びルイス酸触媒とをトルエン又は
メチルｔ−ブチルエーテル中で反応させ、２−ヒドロキ
シ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを形成し； （ｄ）強塩基を用いて前記２−ヒドロキシ−３−（ピリ
ジンメチル）ケチミンを脱プロトン化し； （ｅ）前記脱プロトン化したケチミンの約１当量とシク
ロアルキルアルキルハライドの約１〜２当量とを、約−
20℃〜約５℃の温度で反応させ、α−シクロアルキルア
ルキル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチ
ミンを形成し；及び （ｆ）（Ｓ）−α−シクロアルキルアルキル−２−ヒド
ロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを加水分解す
る。 さらなる態様において、本発明は、下記構造式（Ｉ）を
有する、上記方法において有用な中間体に関するもので
ある。
記工程を含む、α−シクロアルキルアルキル−２−ピリ
ジンメタンアミンの製造方法に関するものである。 （ａ）α−ピネンと、触媒オスミウム酸カリウムのピリ
ジン溶液、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びア
セトン水溶液とを反応させ、シス−ピナンジオールを形
成し； （ｂ）シス−ピナンジオールを、ピリジン・ＳＯ3 及び
トリエチルアミンにより活性化したＤＭＳＯにより適当
な溶媒中で酸化して、２−ヒドロキシ−３−ピナノンを
形成し； （ｃ）前記２−ヒドロキシ−３−ピナノンと２−（アミ
ノメチル）ピリジン及びルイス酸触媒とをトルエン又は
メチルｔ−ブチルエーテル中で反応させ、２−ヒドロキ
シ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを形成し； （ｄ）強塩基を用いて前記２−ヒドロキシ−３−（ピリ
ジンメチル）ケチミンを脱プロトン化し； （ｅ）前記脱プロトン化したケチミンの約１当量とシク
ロアルキルアルキルハライドの約１〜２当量とを、約−
20℃〜約５℃の温度で反応させ、α−シクロアルキルア
ルキル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチ
ミンを形成し；及び （ｆ）（Ｓ）−α−シクロアルキルアルキル−２−ヒド
ロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを加水分解す
る。 さらなる態様において、本発明は、下記構造式（Ｉ）を
有する、上記方法において有用な中間体に関するもので
ある。
【０００６】
【化５】
【０００７】式中、Ｒ1 は、−（ＣＨ2 ）n −シクロア
ルキルであり、前記シクロアルキルは、無置換であるか
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−ヒド
ロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されており；Ｒ
2 は、無置換又は置換フェニル又はナフチル環からなる
群から選ばれ、ここで、前記環置換基が、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ 1 −Ｃ4
アルコキシ；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル；２−又は３−チエニル；２−、３−又は
４−ピリジル、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシで置換したもの；２−イミダゾール、無置換である
か又は窒素上でメチルで置換したもの；２−チアゾー
ル、無置換であるか又は４位をメチルで置換したもの；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ；ＣＨ2 Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｃ
Ｈ2 Ｓ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1
−Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ
2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）からなる群から選ばれ；Ｒ
3 は、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、フェニル及び１−メチルイ
ミダゾール−２−イルからなる群から選ばれ；及びｎ
は、０〜４の整数である。
ルキルであり、前記シクロアルキルは、無置換であるか
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ−ヒド
ロキシ、アミノ又はハロゲンで置換されており；Ｒ
2 は、無置換又は置換フェニル又はナフチル環からなる
群から選ばれ、ここで、前記環置換基が、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ 1 −Ｃ4
アルコキシ；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル；２−又は３−チエニル；２−、３−又は
４−ピリジル、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコ
キシで置換したもの；２−イミダゾール、無置換である
か又は窒素上でメチルで置換したもの；２−チアゾー
ル、無置換であるか又は４位をメチルで置換したもの；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ；ＣＨ2 Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；Ｃ
Ｈ2 Ｓ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1
−Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ
2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）
ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）からなる群から選ばれ；Ｒ
3 は、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、フェニル及び１−メチルイ
ミダゾール−２−イルからなる群から選ばれ；及びｎ
は、０〜４の整数である。
【０００８】
【発明の実施の形態】他に記載しない限り、以下の定義
を適用する。本明細書において、単独で又は他の用語と
一緒になって使用される用語“アルキル”は、Ｃ1 −Ｃ
4 の分枝しているか又は分枝していないアルキル基をい
う。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイソブチルが
挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基がメチ
ル、エチル及びプロピルからなる群から選ばれるのが好
ましい。アルキル基がメチル及びエチルからなる群から
選ばれるのがより好ましい。アルキル基がメチルである
のが最も好ましい。本明細書において、単独で又は他の
用語と一緒になって使用される用語“シクロアルキル”
は、３〜８員の炭素環式基又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲン
で置換した３〜８員の炭素環式基である。炭素環式基
は、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチ
ル基、前記基が無置換であるか又はヒドロキシもしくは
ハロゲンで置換したものが好ましい。シクロアルキル基
は、シクロヘキシルの無置換又はヒドロキシもしくはハ
ロゲンで置換したものがより好ましい。シクロアルキル
基が無置換のシクロヘキシルであるのが最も好ましい。
本明細書において、用語“鏡像的に純粋”は、約90％よ
り大きいエナンチオマー過剰率で存在する化合物又は化
合物群をいう。好ましくは、エナンチオマー過剰率は約
93％より大きく、エナンチオマー過剰率が約97％より大
きいのがより好ましい。エナンチオマー過剰率が約98％
より大きいのが最も好ましい。本明細書において、単独
で又は他の用語と一緒になって使用される用語“ハロゲ
ン”は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード基を示
す。ハロゲン基がフルオロ基であるのが好ましい。
を適用する。本明細書において、単独で又は他の用語と
一緒になって使用される用語“アルキル”は、Ｃ1 −Ｃ
4 の分枝しているか又は分枝していないアルキル基をい
う。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソプロピル及びイソブチルが
挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基がメチ
ル、エチル及びプロピルからなる群から選ばれるのが好
ましい。アルキル基がメチル及びエチルからなる群から
選ばれるのがより好ましい。アルキル基がメチルである
のが最も好ましい。本明細書において、単独で又は他の
用語と一緒になって使用される用語“シクロアルキル”
は、３〜８員の炭素環式基又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ
1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲン
で置換した３〜８員の炭素環式基である。炭素環式基
は、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチ
ル基、前記基が無置換であるか又はヒドロキシもしくは
ハロゲンで置換したものが好ましい。シクロアルキル基
は、シクロヘキシルの無置換又はヒドロキシもしくはハ
ロゲンで置換したものがより好ましい。シクロアルキル
基が無置換のシクロヘキシルであるのが最も好ましい。
本明細書において、用語“鏡像的に純粋”は、約90％よ
り大きいエナンチオマー過剰率で存在する化合物又は化
合物群をいう。好ましくは、エナンチオマー過剰率は約
93％より大きく、エナンチオマー過剰率が約97％より大
きいのがより好ましい。エナンチオマー過剰率が約98％
より大きいのが最も好ましい。本明細書において、単独
で又は他の用語と一緒になって使用される用語“ハロゲ
ン”は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨード基を示
す。ハロゲン基がフルオロ基であるのが好ましい。
【０００９】本明細書において、用語“ヒドロキシピナ
ノン”又は“２−ヒドロキシ−３−ピナノン”は、交換
して使用することができ、かつ他に記載がない限り、
（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体、又は両異性体のラセミ混
合物のいずれかを示す。本明細書において、単独で又は
他の用語と一緒になって使用される用語“ピリジル”又
は“ピリジン”は、２−、３−又は４位において、特定
の化学基に結合しているピリジル基であり、ここで、前
記ピリジル基は、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アル
コキシで置換したものである。ピリジル基が無置換の２
−又は３−ピリジルであるのが好ましい。ピリジル基が
無置換の２−ピリジルであるのがより好ましい。本明細
書において示される一般式は、安定な化学構造を生じさ
せる置換体の混合物のみを明らかに含むものをいう。安
定な化学構造は、本明細書において記載した反応条件下
で使用したとき、その完全な構造を保つものである。一
般的に、そのような構造は、約０℃の温度において少な
くとも１日間安定であろう。そのような安定な化学構造
は、有機化学合成の当業者により容易に同定されるだろ
う。当業者がまた評価するように、本明細書で示されて
いる化学化合物の許容される命名法が幾つか存在する。
我々が使用した名称は明瞭かつ曖昧でないものだと思う
が、化学図及び化学名が、様々な解釈に供され得る余地
もある。このような場合、図に示される構造に支配され
るものであることを明らかに規定する。
ノン”又は“２−ヒドロキシ−３−ピナノン”は、交換
して使用することができ、かつ他に記載がない限り、
（Ｒ）もしくは（Ｓ）異性体、又は両異性体のラセミ混
合物のいずれかを示す。本明細書において、単独で又は
他の用語と一緒になって使用される用語“ピリジル”又
は“ピリジン”は、２−、３−又は４位において、特定
の化学基に結合しているピリジル基であり、ここで、前
記ピリジル基は、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アル
コキシで置換したものである。ピリジル基が無置換の２
−又は３−ピリジルであるのが好ましい。ピリジル基が
無置換の２−ピリジルであるのがより好ましい。本明細
書において示される一般式は、安定な化学構造を生じさ
せる置換体の混合物のみを明らかに含むものをいう。安
定な化学構造は、本明細書において記載した反応条件下
で使用したとき、その完全な構造を保つものである。一
般的に、そのような構造は、約０℃の温度において少な
くとも１日間安定であろう。そのような安定な化学構造
は、有機化学合成の当業者により容易に同定されるだろ
う。当業者がまた評価するように、本明細書で示されて
いる化学化合物の許容される命名法が幾つか存在する。
我々が使用した名称は明瞭かつ曖昧でないものだと思う
が、化学図及び化学名が、様々な解釈に供され得る余地
もある。このような場合、図に示される構造に支配され
るものであることを明らかに規定する。
【００１０】本発明の方法及び合成スキームにより、鏡
像的に純粋なα−シクロアルキルアルキル置換メタンア
ミン類の効率的な合成ルートを提供する。これらの方法
は、工業スケールで有利に実施できる。本発明の方法に
おいて使用される出発物質は、α−ピネンである。本発
明の好ましい方法は、（Ｓ）−（−）−α−ピネンを使
用するが、対応する立体異性体を有する最終生成物シク
ロアルキルアルキル−ピリジンメタンアミンを得るため
に、いずれの鏡像異性体を使用することができることを
理解するべきである。α−ピネンの両立体異性体（即
ち、（Ｒ）−（＋）−α−ピネン及び（Ｓ）−（−）−
α−ピネン）は、比較的安価であり、かつ多くの異なる
エナンチオマー純度を大量に商業的に入手できる（例え
ば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 製) 。
一般的に、商業的に入手できるα−ピネンを、少なくと
も約70〜95％のエナンチオマー過剰率で得ることができ
る。本明細書において記載されている方法で使用するの
に好ましい商業用α−ピネンは、約93％ e.e. の（Ｓ）
−（−）−α−ピネンである。有利には、出発物質のエ
ナンチオマー純度は、保持され、かつある場合には、本
発明の工程中に増強される。それ故、最初に使用するα
−ピネンのエナンチオマー過剰率が大きいほど、得られ
るα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミンのエナ
ンチオマー過剰率は大きくなる。商業的に入手できるα
−ピネンのエナンチオマー過剰率は、Brown らのJ. Or
g. Chem., 47, pp.4583-84 (1982)等の公知の方法を用
いてさらに任意に大きくすることができる。本発明の方
法における酸化前に、我々は、エナンチオマー過剰率が
約90％より大きいα−ピネン出発物質を選択する。エナ
ンチオマー過剰率は、約93％より大きいのが好ましく、
エナンチオマー過剰率が約97％より大きいのがより好ま
しい。α−ピネン出発物質のエナンチオマー過剰率が約
98％より大きいのが最も好ましい。
像的に純粋なα−シクロアルキルアルキル置換メタンア
ミン類の効率的な合成ルートを提供する。これらの方法
は、工業スケールで有利に実施できる。本発明の方法に
おいて使用される出発物質は、α−ピネンである。本発
明の好ましい方法は、（Ｓ）−（−）−α−ピネンを使
用するが、対応する立体異性体を有する最終生成物シク
ロアルキルアルキル−ピリジンメタンアミンを得るため
に、いずれの鏡像異性体を使用することができることを
理解するべきである。α−ピネンの両立体異性体（即
ち、（Ｒ）−（＋）−α−ピネン及び（Ｓ）−（−）−
α−ピネン）は、比較的安価であり、かつ多くの異なる
エナンチオマー純度を大量に商業的に入手できる（例え
ば、Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI 製) 。
一般的に、商業的に入手できるα−ピネンを、少なくと
も約70〜95％のエナンチオマー過剰率で得ることができ
る。本明細書において記載されている方法で使用するの
に好ましい商業用α−ピネンは、約93％ e.e. の（Ｓ）
−（−）−α−ピネンである。有利には、出発物質のエ
ナンチオマー純度は、保持され、かつある場合には、本
発明の工程中に増強される。それ故、最初に使用するα
−ピネンのエナンチオマー過剰率が大きいほど、得られ
るα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミンのエナ
ンチオマー過剰率は大きくなる。商業的に入手できるα
−ピネンのエナンチオマー過剰率は、Brown らのJ. Or
g. Chem., 47, pp.4583-84 (1982)等の公知の方法を用
いてさらに任意に大きくすることができる。本発明の方
法における酸化前に、我々は、エナンチオマー過剰率が
約90％より大きいα−ピネン出発物質を選択する。エナ
ンチオマー過剰率は、約93％より大きいのが好ましく、
エナンチオマー過剰率が約97％より大きいのがより好ま
しい。α−ピネン出発物質のエナンチオマー過剰率が約
98％より大きいのが最も好ましい。
【００１１】本発明の方法において、α−ピネンを、対
応する（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピナ
ノンに転化する。この方法において、２−ヒドロキシ−
３−ピナノンの（Ｒ）異性体を製造するのが好ましい
（下記のスキーム１に示す（Ｓ）−（−）−α−ピネン
から誘導される）。２−ヒドロキシ−３−ピナノンは、
α−アミノ酸のエナンチオ選択合成の公知の不斉補助剤
であるが、不斉合成における有用性は、一部分、高いエ
ナンチオマー過剰率における有用性が限られており、か
つカタログ費が極端に高いために限られている。以前
は、α−ピネンから２−ヒドロキシ−３−ピナノンを製
造する、効率的で、規模的かつ費用に対し最も効率のよ
い方法がなかった。実際、α−ピネンから２−ヒドロキ
シ−３−ピナノンを製造する唯一報告されたルートは、
α−ピネンのアセトン水溶液の、過マンガン酸カリウム
酸化である（R. G. Carlson and J. K. Pierce, J. Or
g. Chem., 36, pp.2319-24 (1971)) 。この方法は、規
模を大きくするのに修正できず、報告された収量は変化
し、かつ大きくない（32〜48％) ため、商業的に利用さ
れなかった。又、報告された反応順序は、潜在的に爆発
性を有し、それ故、危険なため、大規模処理を考慮に入
れることができない(L. Bretherick, Handbook ofReact
ive Chemical Hazards, 4th ed., p.1295 (Butterworth
& Co., 1990)) 。本発明の方法は、α−ピネンから２
−ヒドロキシ−３−ピナノンを製造する２つの新規な合
成ルートを提供する。これらの２つの反応順序は、スキ
ーム１に要約される。
応する（Ｒ）−又は（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−ピナ
ノンに転化する。この方法において、２−ヒドロキシ−
３−ピナノンの（Ｒ）異性体を製造するのが好ましい
（下記のスキーム１に示す（Ｓ）−（−）−α−ピネン
から誘導される）。２−ヒドロキシ−３−ピナノンは、
α−アミノ酸のエナンチオ選択合成の公知の不斉補助剤
であるが、不斉合成における有用性は、一部分、高いエ
ナンチオマー過剰率における有用性が限られており、か
つカタログ費が極端に高いために限られている。以前
は、α−ピネンから２−ヒドロキシ−３−ピナノンを製
造する、効率的で、規模的かつ費用に対し最も効率のよ
い方法がなかった。実際、α−ピネンから２−ヒドロキ
シ−３−ピナノンを製造する唯一報告されたルートは、
α−ピネンのアセトン水溶液の、過マンガン酸カリウム
酸化である（R. G. Carlson and J. K. Pierce, J. Or
g. Chem., 36, pp.2319-24 (1971)) 。この方法は、規
模を大きくするのに修正できず、報告された収量は変化
し、かつ大きくない（32〜48％) ため、商業的に利用さ
れなかった。又、報告された反応順序は、潜在的に爆発
性を有し、それ故、危険なため、大規模処理を考慮に入
れることができない(L. Bretherick, Handbook ofReact
ive Chemical Hazards, 4th ed., p.1295 (Butterworth
& Co., 1990)) 。本発明の方法は、α−ピネンから２
−ヒドロキシ−３−ピナノンを製造する２つの新規な合
成ルートを提供する。これらの２つの反応順序は、スキ
ーム１に要約される。
【００１２】
【化６】
【００１３】一方のルートは、オスミウム酸カリウムの
触媒量を使用する、α−ピネンのシス−ジヒドロキシル
化、続いて、ジオールのヒドロキシケトンへの連続酸化
を含む、二段階酸化順序を提供する。具体的には、この
方法の最初の段階は、α−ピネン、ピリジン、４−メチ
ルモルホリンオキシド及びオスミウム酸カリウム二水和
物の混合物のアセトン水溶液を使用するが、これは、約
０℃〜約60℃の温度（還流温度）で約10時間から数日間
反応させるものであるが、この反応混合物は、約10〜約
48時間還流するのが好ましい。該反応混合物は、約10〜
約40時間還流するのが好ましく、約20〜約35時間還流す
るのが最も好ましい。オスミウムの約0.002 当量程度の
少量を、効率を失わずにジヒドロキシル化反応に使用で
きる。安価なＮＭＯ水溶液が、この反応において、無水
固形ＮＭＯと同様に効果的であることがわかった。ジヒ
ドロキシル化は、高濃度（約1.5 Ｍまで）においていか
なる悪影響もなく行うことができ、これを、体積に対し
最も効率のよい反応に有利にすることができる。以下の
試薬を本方法の工程において使用するのが好ましい：Ｋ
2 ＯＳＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ（約0.002 当量）、ＮＭＯ水溶液
（約1.2 当量）、ピリジン（約1.2 当量）、及びアセト
ン／水（比約５：１）。還流温度において、約29時間で
98％転化が観察される。この反応段階は、一般的に、シ
ス−ジヒドロキシル化α−ピネンの約85〜95％収率とな
る。唯一同定される副生成物は、２−ヒドロキシ−３−
ピナノン（標準条件下で約５％〜10％）、二段階酸化順
序の所望の最終生成物である。続くジヒドロキシル化
は、シス−ジオールをさらに酸化して、適当な溶媒中
で、ピリジン・ＳＯ3 複合体により活性化したＤＭＳＯ
を用いて、２−ヒドロキシ−３−ピナノンにする。好ま
しくは、過剰のトリエチルアミンを使用しかつ存在し、
好ましい溶媒はメチレンクロリドである。これらの酸化
剤により、容易に拡大して所望の生成物を高収量で製造
することができる経済的な方法となることが分かった。
反応温度は、約０℃〜約25℃であるのが好ましいが、約
10℃〜約25℃であるのがより好ましい。反応体は、以下
の適当な量で存在するのが好ましい：ピリジン・ＳＯ3
（３当量）、ＤＭＳＯ（７〜８当量）及びトリエチルア
ミン（４当量）。２−ヒドロキシ−３−ピナノンを単離
する全ての従来方法は、本発明により想像されるが、生
成物は蒸留により高純度で最も容易に単離できる（収率
約70％〜約85％）ことが分かった。500 ｇスケールで
は、この反応順序は、全収率約76％となった。この、上
記のα−ピネンから２−ヒドロキシ−３−ピナノンへの
二段階反応順序は、出発物質と同じ光学純度を有する生
成物となり、その光学純度はこれらの転位中一定であ
る。
触媒量を使用する、α−ピネンのシス−ジヒドロキシル
化、続いて、ジオールのヒドロキシケトンへの連続酸化
を含む、二段階酸化順序を提供する。具体的には、この
方法の最初の段階は、α−ピネン、ピリジン、４−メチ
ルモルホリンオキシド及びオスミウム酸カリウム二水和
物の混合物のアセトン水溶液を使用するが、これは、約
０℃〜約60℃の温度（還流温度）で約10時間から数日間
反応させるものであるが、この反応混合物は、約10〜約
48時間還流するのが好ましい。該反応混合物は、約10〜
約40時間還流するのが好ましく、約20〜約35時間還流す
るのが最も好ましい。オスミウムの約0.002 当量程度の
少量を、効率を失わずにジヒドロキシル化反応に使用で
きる。安価なＮＭＯ水溶液が、この反応において、無水
固形ＮＭＯと同様に効果的であることがわかった。ジヒ
ドロキシル化は、高濃度（約1.5 Ｍまで）においていか
なる悪影響もなく行うことができ、これを、体積に対し
最も効率のよい反応に有利にすることができる。以下の
試薬を本方法の工程において使用するのが好ましい：Ｋ
2 ＯＳＯ4 ・２Ｈ2 Ｏ（約0.002 当量）、ＮＭＯ水溶液
（約1.2 当量）、ピリジン（約1.2 当量）、及びアセト
ン／水（比約５：１）。還流温度において、約29時間で
98％転化が観察される。この反応段階は、一般的に、シ
ス−ジヒドロキシル化α−ピネンの約85〜95％収率とな
る。唯一同定される副生成物は、２−ヒドロキシ−３−
ピナノン（標準条件下で約５％〜10％）、二段階酸化順
序の所望の最終生成物である。続くジヒドロキシル化
は、シス−ジオールをさらに酸化して、適当な溶媒中
で、ピリジン・ＳＯ3 複合体により活性化したＤＭＳＯ
を用いて、２−ヒドロキシ−３−ピナノンにする。好ま
しくは、過剰のトリエチルアミンを使用しかつ存在し、
好ましい溶媒はメチレンクロリドである。これらの酸化
剤により、容易に拡大して所望の生成物を高収量で製造
することができる経済的な方法となることが分かった。
反応温度は、約０℃〜約25℃であるのが好ましいが、約
10℃〜約25℃であるのがより好ましい。反応体は、以下
の適当な量で存在するのが好ましい：ピリジン・ＳＯ3
（３当量）、ＤＭＳＯ（７〜８当量）及びトリエチルア
ミン（４当量）。２−ヒドロキシ−３−ピナノンを単離
する全ての従来方法は、本発明により想像されるが、生
成物は蒸留により高純度で最も容易に単離できる（収率
約70％〜約85％）ことが分かった。500 ｇスケールで
は、この反応順序は、全収率約76％となった。この、上
記のα−ピネンから２−ヒドロキシ−３−ピナノンへの
二段階反応順序は、出発物質と同じ光学純度を有する生
成物となり、その光学純度はこれらの転位中一定であ
る。
【００１４】二段階酸化反応の代わりとして、本発明は
また、α−ピネンから鏡像的に純粋な２−ヒドロキシ−
３−ピナノンも得る一段階ルートを提供する。最初の問
題として、アセトン／水中で過マンガン酸カリウムを用
いて従来の操作に従った（上記の R. G. Carlson and
J. K. Pierce を参照のこと）。反応は、予想される生
成物へと進行したが、２−ヒドロキシ−３−ピナノンの
中位の42％収率（上記の二段階酸化配列を用いて得られ
るおよそ半分の全収率）となる。又、この反応順序は、
潜在的に爆発性を有し、かつそれ故、（上に記載したよ
うに）大規模使用には危険すぎる。適当な溶媒中で、相
間移動触媒による一段階過マンガン酸カリウム酸化反応
を行うことにより危険を完全に避けながら、２−ヒドロ
キシ−３−ピナノンの収率を同等又は向上させる得るこ
とがわかった。相間移動触媒酸化は、反応混合物から濾
別困難である、微細に分かれた固体として二酸化マンガ
ンが沈殿するため、商業スケールで動かしえない傾向が
あることは周知である。原則として、中間体マンガン種
を安定化して、二酸化マンガンに対する不均化反応を避
け（例えば、ポリリン酸による複合化による）、かつ、
電気化学的に過マンガン酸塩を再生することができる
が、実際には、この安定化は、達成するのに非常に困難
である。驚くべきことに、我々は、α−ピネンの相間移
動反応は、本明細書に記載した条件下で円滑に行えるこ
とを見出した。
また、α−ピネンから鏡像的に純粋な２−ヒドロキシ−
３−ピナノンも得る一段階ルートを提供する。最初の問
題として、アセトン／水中で過マンガン酸カリウムを用
いて従来の操作に従った（上記の R. G. Carlson and
J. K. Pierce を参照のこと）。反応は、予想される生
成物へと進行したが、２−ヒドロキシ−３−ピナノンの
中位の42％収率（上記の二段階酸化配列を用いて得られ
るおよそ半分の全収率）となる。又、この反応順序は、
潜在的に爆発性を有し、かつそれ故、（上に記載したよ
うに）大規模使用には危険すぎる。適当な溶媒中で、相
間移動触媒による一段階過マンガン酸カリウム酸化反応
を行うことにより危険を完全に避けながら、２−ヒドロ
キシ−３−ピナノンの収率を同等又は向上させる得るこ
とがわかった。相間移動触媒酸化は、反応混合物から濾
別困難である、微細に分かれた固体として二酸化マンガ
ンが沈殿するため、商業スケールで動かしえない傾向が
あることは周知である。原則として、中間体マンガン種
を安定化して、二酸化マンガンに対する不均化反応を避
け（例えば、ポリリン酸による複合化による）、かつ、
電気化学的に過マンガン酸塩を再生することができる
が、実際には、この安定化は、達成するのに非常に困難
である。驚くべきことに、我々は、α−ピネンの相間移
動反応は、本明細書に記載した条件下で円滑に行えるこ
とを見出した。
【００１５】相間移動酸化工程の適当な溶媒は、有機溶
媒／水溶媒であり、有機溶媒と水との比は約１：５〜約
５：１である。適切な有機溶媒としては、クロロ化した
炭化水素（メチレンクロリド及びジクロロエタン等）、
キシレン及びトルエンが挙げられるがこれらに限定され
ない。この処理工程において使用するのに好ましい溶媒
は、比が約１：１のメチレンクロリド／水である。本発
明の方法において有用な相間移動触媒は、大きな抽出定
数を有し、及び四級アンモニウム、ホスホニウム及びア
ルソニウム塩、クラウンエーテル及び直鎖ポリエステル
（ポリエチレングリコールのジアルキルエーテル等）が
挙げられるが、これらに限定されない。この反応の相間
移動触媒は、四級アンモニウム塩が好ましく、メチルト
リブチルアンモニウムクロリドがより好ましい。本発明
のさらなる方法において、キラル２−ヒドロキシ−３−
ピナノンを、トルエン又はメチルｔ−ブチルエーテル中
でルイス酸触媒を使用して第一アミンにより縮合し、ス
キーム２に示すように、対応するケチミンを生成する。
媒／水溶媒であり、有機溶媒と水との比は約１：５〜約
５：１である。適切な有機溶媒としては、クロロ化した
炭化水素（メチレンクロリド及びジクロロエタン等）、
キシレン及びトルエンが挙げられるがこれらに限定され
ない。この処理工程において使用するのに好ましい溶媒
は、比が約１：１のメチレンクロリド／水である。本発
明の方法において有用な相間移動触媒は、大きな抽出定
数を有し、及び四級アンモニウム、ホスホニウム及びア
ルソニウム塩、クラウンエーテル及び直鎖ポリエステル
（ポリエチレングリコールのジアルキルエーテル等）が
挙げられるが、これらに限定されない。この反応の相間
移動触媒は、四級アンモニウム塩が好ましく、メチルト
リブチルアンモニウムクロリドがより好ましい。本発明
のさらなる方法において、キラル２−ヒドロキシ−３−
ピナノンを、トルエン又はメチルｔ−ブチルエーテル中
でルイス酸触媒を使用して第一アミンにより縮合し、ス
キーム２に示すように、対応するケチミンを生成する。
【００１６】
【化７】
【００１７】式中、Ｒ2 は、無置換又は、置換フェニル
もしくはナフチル環からなる群から選ばれ、ここで、前
記環置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシ；３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；２−又は３
−チエニル；２−、３−又は４−ピリジル；無置換であ
るか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換したもの；２−
イミダゾール、無置換であるか又は窒素上でメチルで置
換したもの；２−チアゾール、無置換であるか又は４位
をメチルで置換したもの；−Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ；−ＣＨ2 Ｏ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；ＣＨ2 Ｓ（Ｃ1−Ｃ3 アルキ
ル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ
2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）
2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル）からなる群から選ばれ；及びＲ3 は、Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル、フェニル及び１−メチルイミダゾール−２−イ
ルからなる群から選ばれる。Ｒ2 は、２−、３−又は４
−ピリジルから選ばれるのが好ましく、ここで、前記ピ
リジルは無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで
置換したものである。Ｒ2 が無置換２−又は３−ピリジ
ルであるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ2 は、無置
換２−ピリジルである。スキーム２に示した反応におい
て使用するのに好ましい第一アミンは、ピリジルメチル
アミンであり、より好ましくは、２−（アミノメチル）
ピリジンである。
もしくはナフチル環からなる群から選ばれ、ここで、前
記環置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −
Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシ；３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル；２−又は３
−チエニル；２−、３−又は４−ピリジル；無置換であ
るか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換したもの；２−
イミダゾール、無置換であるか又は窒素上でメチルで置
換したもの；２−チアゾール、無置換であるか又は４位
をメチルで置換したもの；−Ｃ（Ｏ）Ｒ3 ；−ＣＨ2 Ｏ
（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；ＣＨ2 Ｓ（Ｃ1−Ｃ3 アルキ
ル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ
2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）
2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル）からなる群から選ばれ；及びＲ3 は、Ｃ1 −Ｃ3 ア
ルキル、フェニル及び１−メチルイミダゾール−２−イ
ルからなる群から選ばれる。Ｒ2 は、２−、３−又は４
−ピリジルから選ばれるのが好ましく、ここで、前記ピ
リジルは無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、ア
ミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで
置換したものである。Ｒ2 が無置換２−又は３−ピリジ
ルであるのが好ましい。より好ましくは、Ｒ2 は、無置
換２−ピリジルである。スキーム２に示した反応におい
て使用するのに好ましい第一アミンは、ピリジルメチル
アミンであり、より好ましくは、２−（アミノメチル）
ピリジンである。
【００１８】上記スキーム２に示した立体化学により、
第一アミンによる（Ｒ）−ヒドロキシピナノンの縮合反
応を具体的に説明する。当業者は、ヒドロキシピナノン
の（Ｓ）異性体を使用しても同様に作用することを理解
するであろう。スキーム２に示したものと類似の縮合反
応は既に報告されており、溶媒としてベンゼンを及び触
媒としてＢＦ3 ・Ｅｔ2 Ｏを使用している。しかしなが
ら、ベンゼンは、その毒性のため工業方法においては好
まれておらず、ボロントリフルオライドエーテレート
は、本質的に腐食性のため通常の実験施設には適合しな
い。有利なことに、我々は、トルエン又はメチルｔ−ブ
チルエーテルを使用することにより、工業スケールで使
用するのに効率的かつ経済的な反応となることを見出し
た。トルエン又はメチルｔ−ブチルエーテル中での縮合
反応を、還流温度において、約１〜約４時間、水を共沸
除去しながら行うのが好ましい。縮合反応は、触媒がな
くても進行できるが、収率は一般には低い（即ち、約50
％未満）。それ故、我々は、ルイス酸触媒の使用を選択
した。好ましいルイス酸触媒は、チタンイソプロポキシ
ド、チオニルクロリド及び酢酸である。チオニルクロリ
ドが最も好ましい。チタンイソプロポキシドがルイス酸
触媒であるとき、反応は、チタンイソプロポキシドの少
なくとも約10モル％を使用する場合に最高に進行する。
より少量のチタンイソプロポキシド（例えば、１〜５
％）を使用することにより、反応時間を増加させ、かつ
ケチミン生成物の質を低下させる傾向があることが分か
った。チオニルクロリドの最も好ましい量は、約１％〜
約５％である。一旦反応混合物から溶媒を除去すれば、
粗ケチミンを次の工程に直接使用することができる。ス
キーム２において生成されるケチミンは、スキーム３に
示される方法を使用して立体選択的にアルキル化するこ
とができる。
第一アミンによる（Ｒ）−ヒドロキシピナノンの縮合反
応を具体的に説明する。当業者は、ヒドロキシピナノン
の（Ｓ）異性体を使用しても同様に作用することを理解
するであろう。スキーム２に示したものと類似の縮合反
応は既に報告されており、溶媒としてベンゼンを及び触
媒としてＢＦ3 ・Ｅｔ2 Ｏを使用している。しかしなが
ら、ベンゼンは、その毒性のため工業方法においては好
まれておらず、ボロントリフルオライドエーテレート
は、本質的に腐食性のため通常の実験施設には適合しな
い。有利なことに、我々は、トルエン又はメチルｔ−ブ
チルエーテルを使用することにより、工業スケールで使
用するのに効率的かつ経済的な反応となることを見出し
た。トルエン又はメチルｔ−ブチルエーテル中での縮合
反応を、還流温度において、約１〜約４時間、水を共沸
除去しながら行うのが好ましい。縮合反応は、触媒がな
くても進行できるが、収率は一般には低い（即ち、約50
％未満）。それ故、我々は、ルイス酸触媒の使用を選択
した。好ましいルイス酸触媒は、チタンイソプロポキシ
ド、チオニルクロリド及び酢酸である。チオニルクロリ
ドが最も好ましい。チタンイソプロポキシドがルイス酸
触媒であるとき、反応は、チタンイソプロポキシドの少
なくとも約10モル％を使用する場合に最高に進行する。
より少量のチタンイソプロポキシド（例えば、１〜５
％）を使用することにより、反応時間を増加させ、かつ
ケチミン生成物の質を低下させる傾向があることが分か
った。チオニルクロリドの最も好ましい量は、約１％〜
約５％である。一旦反応混合物から溶媒を除去すれば、
粗ケチミンを次の工程に直接使用することができる。ス
キーム２において生成されるケチミンは、スキーム３に
示される方法を使用して立体選択的にアルキル化するこ
とができる。
【００１９】
【化８】
【００２０】式中、Ｒ1 は、−（ＣＨ2 ）n −シクロア
ルキルであり、前記シクロアルキルは、無置換であるか
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒド
ロキシ、アミノ又はハロゲンで置換したものであり；Ｒ
2 は、無置換又は置換フェニルもしくはナフチル環であ
り、ここで、前記環置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル；２−又は３−チエニル；２−、３−又は４−ピリ
ジル、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置
換したもの；２−イミダゾール、無置換であるか又は窒
素上でメチルで置換したもの；２−チアゾール、無置換
であるか又は４位でメチルと置換したもの；−Ｃ（Ｏ）
Ｒ3；−ＣＨ2 Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；ＣＨ2 Ｓ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3
アルキル）；−ＣＨ2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 （Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル）2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）からなる群から選ばれ；Ｒ
3 は、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、フェニル及び１−メチルイ
ミダゾール−２−イルからなる群から選ばれ；ｎは０〜
４の整数であり；及びＬＧは離脱基である。
ルキルであり、前記シクロアルキルは、無置換であるか
又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒド
ロキシ、アミノ又はハロゲンで置換したものであり；Ｒ
2 は、無置換又は置換フェニルもしくはナフチル環であ
り、ここで、前記環置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル；２−又は３−チエニル；２−、３−又は４−ピリ
ジル、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置
換したもの；２−イミダゾール、無置換であるか又は窒
素上でメチルで置換したもの；２−チアゾール、無置換
であるか又は４位でメチルと置換したもの；−Ｃ（Ｏ）
Ｒ3；−ＣＨ2 Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；ＣＨ2 Ｓ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3
アルキル）；−ＣＨ2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 （Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル）2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ
（Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）からなる群から選ばれ；Ｒ
3 は、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、フェニル及び１−メチルイ
ミダゾール−２−イルからなる群から選ばれ；ｎは０〜
４の整数であり；及びＬＧは離脱基である。
【００２１】スキーム３で示した方法の適当な離脱基
（ＬＧ）の例としては、当業者が容易に同定できると思
われる、従来の離脱基が挙げられる。例えば、スキーム
３に示したような求核置換反応の通常の離脱基は、J. M
arch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha
nisms and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons (1
985)のような、有機化学の教科書に記載されている。好
ましい離脱基としては、ハライド及びスルホニル離脱基
（トシラート類、ブロシラート類(brosylates)、ノシラ
ート類(nosylates) 、メシラート類、トリフラート類、
ノナフラート類及びトレスラート類(treslates) 等）が
挙げられる。最も好ましい離脱基は、ヨージド及びブロ
ミドである。Ｒ1 は、シクロヘキシルメチルであるのが
好ましく、ここで、前記シクロヘキシルは無置換である
か又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒ
ドロキシ又はハロゲンで置換したものある（及びＲ1 が
シクロヘキシルメチル、無置換であるか又はヒドロキシ
もしくはハロゲンで置換したのがより好ましく；及びＲ
1 が無置換シクロヘキシルメチルであるのが最も好まし
い）。Ｒ2 は、２−、３−又は４−ピリジルから選ばれ
るのが好ましく、ここで、前記ピリジルは、無置換であ
るか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4ア
ルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換したものであ
る。Ｒ2 は、無置換２−又は３−ピリジルであるのが好
ましい。Ｒ2 が無置換２−ピリジルであるのがより好ま
しい。式（Ｉ）の好ましいケチミン類は、式（II) 、(I
II) 及び(IV)の構造を有するものである。
（ＬＧ）の例としては、当業者が容易に同定できると思
われる、従来の離脱基が挙げられる。例えば、スキーム
３に示したような求核置換反応の通常の離脱基は、J. M
arch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mecha
nisms and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons (1
985)のような、有機化学の教科書に記載されている。好
ましい離脱基としては、ハライド及びスルホニル離脱基
（トシラート類、ブロシラート類(brosylates)、ノシラ
ート類(nosylates) 、メシラート類、トリフラート類、
ノナフラート類及びトレスラート類(treslates) 等）が
挙げられる。最も好ましい離脱基は、ヨージド及びブロ
ミドである。Ｒ1 は、シクロヘキシルメチルであるのが
好ましく、ここで、前記シクロヘキシルは無置換である
か又はＣ1 −Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒ
ドロキシ又はハロゲンで置換したものある（及びＲ1 が
シクロヘキシルメチル、無置換であるか又はヒドロキシ
もしくはハロゲンで置換したのがより好ましく；及びＲ
1 が無置換シクロヘキシルメチルであるのが最も好まし
い）。Ｒ2 は、２−、３−又は４−ピリジルから選ばれ
るのが好ましく、ここで、前記ピリジルは、無置換であ
るか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1 −Ｃ4ア
ルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置換したものであ
る。Ｒ2 は、無置換２−又は３−ピリジルであるのが好
ましい。Ｒ2 が無置換２−ピリジルであるのがより好ま
しい。式（Ｉ）の好ましいケチミン類は、式（II) 、(I
II) 及び(IV)の構造を有するものである。
【００２２】
【化９】
【００２３】アルキルハライドを使用するケチミン類の
アルキル化の限られた例は公知であるが（例えば、上述
したAiqiaoらを参照のこと）、２当量より有意に大きい
アルキルハライドが一般的に使用されており、かつ該反
応は極めて低温（通常、約−78℃）で行われる。これら
の特徴により、ケチミン類の従来のアルキル化反応は、
商業スケールでは高価でありかつ稼動できなくなる。驚
くべきことに、我々は、スキーム３に示した反応が、以
前から知られているものよりも高い温度において、より
少量のアルキルハライドにより行うことができる、優れ
た立体選択的な方法であることを見出した。スキーム３
の反応は、二段階から構成される：（ａ）強塩基による
ケチミンの脱プロトン化、次に、（ｂ）前記脱プロトン
化したケチミンの約１当量とアルキルハライドの約１〜
２当量とを、約−20℃〜約０℃で反応させる。この反応
の好ましい強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド及
びｎ−ブチルリチウムである（強塩基がｎ−ブチルリチ
ウムであるのがより好ましい）。我々は、シクロアルキ
ルヨージドの約１当量又はシクロアルキルアルキルブロ
ミドの約２当量をこの反応段階において使用することを
選択した。好ましいシクロアルキルアルキルヨージド
は、シクロヘキシルメチルヨージドであり、及び好まし
いシクロアルキルアルキルブロミドは、シクロヘキシル
メチルブロミドである。任意の適当な（非プロトン性）
溶媒を使用することができるが、我々は、ＴＨＦ又はメ
チルｔ−ブチルエーテルを使用することを選択した。式
（Ｉ）のケチミンは、新規でありかつ種々の置換２−ベ
ンズオキサゾール類、２−ベンゾチアゾール類、２−オ
キサゾロピリジン類及び２−チアゾロピリジン類等のロ
イコトリエン生合成抑制剤の形成における有用な中間体
である。式（Ｉ）のケチミンを使用することにより、公
知方法（例えば、1994年３月22日に発行された米国特許
第5,296,486 号明細書及びLazer,J. Med. Chem., 37, p
p.913-23 (1994) に記載されている) を使用して、ま
ず、該ケチミンを加水分解し、キラルアミン、ＮＨＲ1
Ｒ2 を得、次に、そのキラルアミンを、適当に誘導した
複素環によりカップリングすることにより、所望のロイ
コトリエン生合成抑制剤を得ることができる。前記新規
ケチミン中間体（Ｉ）の加水分解により、鏡像的に純粋
な、（下記スキーム４に示した）式（Ｖ）のα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミンを得る。
アルキル化の限られた例は公知であるが（例えば、上述
したAiqiaoらを参照のこと）、２当量より有意に大きい
アルキルハライドが一般的に使用されており、かつ該反
応は極めて低温（通常、約−78℃）で行われる。これら
の特徴により、ケチミン類の従来のアルキル化反応は、
商業スケールでは高価でありかつ稼動できなくなる。驚
くべきことに、我々は、スキーム３に示した反応が、以
前から知られているものよりも高い温度において、より
少量のアルキルハライドにより行うことができる、優れ
た立体選択的な方法であることを見出した。スキーム３
の反応は、二段階から構成される：（ａ）強塩基による
ケチミンの脱プロトン化、次に、（ｂ）前記脱プロトン
化したケチミンの約１当量とアルキルハライドの約１〜
２当量とを、約−20℃〜約０℃で反応させる。この反応
の好ましい強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド及
びｎ−ブチルリチウムである（強塩基がｎ−ブチルリチ
ウムであるのがより好ましい）。我々は、シクロアルキ
ルヨージドの約１当量又はシクロアルキルアルキルブロ
ミドの約２当量をこの反応段階において使用することを
選択した。好ましいシクロアルキルアルキルヨージド
は、シクロヘキシルメチルヨージドであり、及び好まし
いシクロアルキルアルキルブロミドは、シクロヘキシル
メチルブロミドである。任意の適当な（非プロトン性）
溶媒を使用することができるが、我々は、ＴＨＦ又はメ
チルｔ−ブチルエーテルを使用することを選択した。式
（Ｉ）のケチミンは、新規でありかつ種々の置換２−ベ
ンズオキサゾール類、２−ベンゾチアゾール類、２−オ
キサゾロピリジン類及び２−チアゾロピリジン類等のロ
イコトリエン生合成抑制剤の形成における有用な中間体
である。式（Ｉ）のケチミンを使用することにより、公
知方法（例えば、1994年３月22日に発行された米国特許
第5,296,486 号明細書及びLazer,J. Med. Chem., 37, p
p.913-23 (1994) に記載されている) を使用して、ま
ず、該ケチミンを加水分解し、キラルアミン、ＮＨＲ1
Ｒ2 を得、次に、そのキラルアミンを、適当に誘導した
複素環によりカップリングすることにより、所望のロイ
コトリエン生合成抑制剤を得ることができる。前記新規
ケチミン中間体（Ｉ）の加水分解により、鏡像的に純粋
な、（下記スキーム４に示した）式（Ｖ）のα−シクロ
アルキルアルキル置換メタンアミンを得る。
【００２４】
【化１０】
【００２５】式中、Ｒ1 −Ｒ3 及びｎは、上記で定義し
たようである（これらの基の好ましい定義を含む）。式
（Ｖ）のα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン
は、α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメタンア
ミンであるのが好ましい。スキーム４の加水分解反応
は、従来の方法を使用して達成することができる。しか
しながら、我々は、酸−仲介加水分解は特別効果的では
ないことを見出した。そこで、我々は、塩基−仲介加水
分解、及びより好ましくは、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（好ましくは、約１〜約1.5 当量）を使用する塩基−仲
介加水分解を選択した。加水分解の本方法及び他の方法
は、当業者には周知である。一旦得られれば、式（Ｖ）
のアミンを、公知技術を用いてさらに精製することがで
きる。我々は、特に、ジアステレオマー塩形成による濃
縮を選択した。該塩は、適当な量のアミンと酸とを適当
な溶媒中で反応させることにより形成される。適当な溶
媒の例としては、水、エチルアセテート、イソプロパノ
ール及び他のアルコール類が含まれる。適当な酸として
は、酒石酸及びブロモショウノウスルホン酸が挙げられ
る。形成される塩は、アミン１当量毎に酒石酸塩の約0.
5 〜1.5 当量が存在する酒石酸塩である（及びアミン１
当量毎に酒石酸塩の0.5 〜１当量が好ましい）。我々
は、ヘミ酒石酸塩（セミ酒石酸塩としても公知である）
及びアミン（Ｖ）のモノ酒石酸塩の形成を選択した。
たようである（これらの基の好ましい定義を含む）。式
（Ｖ）のα−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン
は、α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメタンア
ミンであるのが好ましい。スキーム４の加水分解反応
は、従来の方法を使用して達成することができる。しか
しながら、我々は、酸−仲介加水分解は特別効果的では
ないことを見出した。そこで、我々は、塩基−仲介加水
分解、及びより好ましくは、ヒドロキシルアミン塩酸塩
（好ましくは、約１〜約1.5 当量）を使用する塩基−仲
介加水分解を選択した。加水分解の本方法及び他の方法
は、当業者には周知である。一旦得られれば、式（Ｖ）
のアミンを、公知技術を用いてさらに精製することがで
きる。我々は、特に、ジアステレオマー塩形成による濃
縮を選択した。該塩は、適当な量のアミンと酸とを適当
な溶媒中で反応させることにより形成される。適当な溶
媒の例としては、水、エチルアセテート、イソプロパノ
ール及び他のアルコール類が含まれる。適当な酸として
は、酒石酸及びブロモショウノウスルホン酸が挙げられ
る。形成される塩は、アミン１当量毎に酒石酸塩の約0.
5 〜1.5 当量が存在する酒石酸塩である（及びアミン１
当量毎に酒石酸塩の0.5 〜１当量が好ましい）。我々
は、ヘミ酒石酸塩（セミ酒石酸塩としても公知である）
及びアミン（Ｖ）のモノ酒石酸塩の形成を選択した。
【００２６】上記反応段階の全てにおいて、反応の進行
を、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び薄層クロマトグラフィー等の
周知方法により測定することができる。以下の各反応段
階において、中間生成物を、（所望により）適当な溶媒
系からの再結晶又は蒸留等の公知方法を使用してさらに
精製することができる。本明細書において上に記載され
ている全ての発行文献の開示は（特許及び特定の刊行物
を含むが、これらに限定されない）、これにより、明ら
かに本明細書に含まれる。以下の実施例は、（Ｓ）−
（−）−α−ピネンを使用して（Ｓ）−α−シクロヘキ
シルアルキル置換メタンアミン類を製造することのみに
関するものであるが、当業者は、本発明を容易に拡張し
て最終生成物の反対の鏡像異性体（即ち、（Ｒ）−α−
シクロヘキシルアルキル置換メタンアミン）を、α−ピ
ネンのもう一方の鏡像異性体（即ち、（Ｒ）−（＋）−
α−ピネン）を用いて出発することにより製造できるこ
とを理解するであろう。以下の実施例を提供して、本明
細書に記載した発明を具体的に説明する。これらの実施
例は、本発明の種々の工程段階を示すものであり、及
び、いずれにせよ、本発明の範囲を制限するように行わ
れるべきではない。
を、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ及び薄層クロマトグラフィー等の
周知方法により測定することができる。以下の各反応段
階において、中間生成物を、（所望により）適当な溶媒
系からの再結晶又は蒸留等の公知方法を使用してさらに
精製することができる。本明細書において上に記載され
ている全ての発行文献の開示は（特許及び特定の刊行物
を含むが、これらに限定されない）、これにより、明ら
かに本明細書に含まれる。以下の実施例は、（Ｓ）−
（−）−α−ピネンを使用して（Ｓ）−α−シクロヘキ
シルアルキル置換メタンアミン類を製造することのみに
関するものであるが、当業者は、本発明を容易に拡張し
て最終生成物の反対の鏡像異性体（即ち、（Ｒ）−α−
シクロヘキシルアルキル置換メタンアミン）を、α−ピ
ネンのもう一方の鏡像異性体（即ち、（Ｒ）−（＋）−
α−ピネン）を用いて出発することにより製造できるこ
とを理解するであろう。以下の実施例を提供して、本明
細書に記載した発明を具体的に説明する。これらの実施
例は、本発明の種々の工程段階を示すものであり、及
び、いずれにせよ、本発明の範囲を制限するように行わ
れるべきではない。
【００２７】
【実施例】一般方法 ＧＣ キラルガスクロマトグラフィーを用い、エナンチオマー
純度を変化させて、（−）−α−ピネンを分析した。分
析は、水素炎イオン化検出器を有するパーキン−エルマ
ーシグマ2000キャピラリーＧＣ（Perkin-Elmer Sigma 2
000 capillaryGC）を用いて行った。サイズ0.5 μＬの
サンプルを、Supelco β- シクロデキストリン 110カラ
ム(0.25 ×30ｍ）上に、60℃（等温）において、流速１
ｍＬ／ｍｉｎで注入した。 ＨＰＬＣ 254 ｎｍに設定したUV検出器を備えたレイニンダイナマ
ックスシステム(Rainin Dynamax system) を用いてキラ
ルＨＰＬＣ分析を行った。アミン分析に用いた、キラル
パックADカラム(Chiralpak AD column)(Daniel Chemica
l Ind. Ltd, 0.46×25ｃｍ）は、Chiral Technologies
Inc. 730 Springdale Dr., P.O. Box 564, Exton PA.
(電話：800-624-4725）から購入したものである。溶媒
系は、５％無水エタノール及び0.5 ％ジエチルアミンか
らなる。これを、流速1.0 ｍＬ／ｍｉｎで使用した。
純度を変化させて、（−）−α−ピネンを分析した。分
析は、水素炎イオン化検出器を有するパーキン−エルマ
ーシグマ2000キャピラリーＧＣ（Perkin-Elmer Sigma 2
000 capillaryGC）を用いて行った。サイズ0.5 μＬの
サンプルを、Supelco β- シクロデキストリン 110カラ
ム(0.25 ×30ｍ）上に、60℃（等温）において、流速１
ｍＬ／ｍｉｎで注入した。 ＨＰＬＣ 254 ｎｍに設定したUV検出器を備えたレイニンダイナマ
ックスシステム(Rainin Dynamax system) を用いてキラ
ルＨＰＬＣ分析を行った。アミン分析に用いた、キラル
パックADカラム(Chiralpak AD column)(Daniel Chemica
l Ind. Ltd, 0.46×25ｃｍ）は、Chiral Technologies
Inc. 730 Springdale Dr., P.O. Box 564, Exton PA.
(電話：800-624-4725）から購入したものである。溶媒
系は、５％無水エタノール及び0.5 ％ジエチルアミンか
らなる。これを、流速1.0 ｍＬ／ｍｉｎで使用した。
【００２８】実施例１：相間移動触媒を使用するα−ピ
ネンの酸化 α−ピネン及び同量のジクロロメタン溶液と、水との二
相溶液を、５重量％のメチルトリブチルアンモニウムク
ロリドで処理した。冷却した混合物を、少しずつ過マン
ガン酸カリウムで処理した。有機画分を捕集し、濃縮し
て所望の生成物を得、分別蒸留によりさらに精製した。
50ガロンのガラス内張反応器を、脱イオン水55Ｌ、ジク
ロロメタン55Ｌ、70％メチルトリブチルアンモニウムク
ロリド748 ｇ（５重量％）、及びＳ−（−）−α−ピネ
ン11.0ｋｇ（80.77 モル）で満たした。その混合物を、
約０℃まで冷却した（ジャケット温度約−５℃）。これ
に、マンホールに結合したステンレス鋼ディスペンサー
を介して、過マンガン酸カリウム24.2ｋｇ（153.1 モ
ル）を添加した。これを、反応温度を２〜５℃に維持す
るようにしながら添加した。添加が完了したら、ジャケ
ット温度を−２℃に設定し、反応スラリーを15時間攪拌
した。反応混合物がなお紫色を呈しているので、過剰の
ＫＭｎＯ4 がなお存在していることを示しており、少量
の反応混合物を処理し、終了を確かめた。その物質を 1H
-NMRにより検討した。該粗物質は、処理に使用したトル
エンを含有しており、極めて清浄であることが分かっ
た。次に、反応器に、トルエン55Ｌを添加し、スラリー
を30分間攪拌した。有機画分を捕集し、反応器中の残留
固体を２×55Ｌのトルエンで洗浄した。次に、その有機
画分を60Ｌの脱イオン水で洗浄した。廃洗浄液のｐＨを
ColorpHast 0-14 試験紙により確認したところ、その値
はｐＨ８未満であった。混ざり合っている有機相を、反
応器中で、体積約50Ｌまで濃縮した。その反応器を流し
出し、有機相を回転エバポレーターでさらに濃縮した。
これにより黄色油状物質6.25ｋｇを得た。粗油状物質を
実験用ガラス装置を用いて30ｃｍのVigreauxカラムを通
して蒸留し、所望のケトアルコールを得た。 収量：5.7 ｋｇ、42％（キラルＧＣ分析により、93.5％
e.e. と測定した）基礎原料：ピネン
ネンの酸化 α−ピネン及び同量のジクロロメタン溶液と、水との二
相溶液を、５重量％のメチルトリブチルアンモニウムク
ロリドで処理した。冷却した混合物を、少しずつ過マン
ガン酸カリウムで処理した。有機画分を捕集し、濃縮し
て所望の生成物を得、分別蒸留によりさらに精製した。
50ガロンのガラス内張反応器を、脱イオン水55Ｌ、ジク
ロロメタン55Ｌ、70％メチルトリブチルアンモニウムク
ロリド748 ｇ（５重量％）、及びＳ−（−）−α−ピネ
ン11.0ｋｇ（80.77 モル）で満たした。その混合物を、
約０℃まで冷却した（ジャケット温度約−５℃）。これ
に、マンホールに結合したステンレス鋼ディスペンサー
を介して、過マンガン酸カリウム24.2ｋｇ（153.1 モ
ル）を添加した。これを、反応温度を２〜５℃に維持す
るようにしながら添加した。添加が完了したら、ジャケ
ット温度を−２℃に設定し、反応スラリーを15時間攪拌
した。反応混合物がなお紫色を呈しているので、過剰の
ＫＭｎＯ4 がなお存在していることを示しており、少量
の反応混合物を処理し、終了を確かめた。その物質を 1H
-NMRにより検討した。該粗物質は、処理に使用したトル
エンを含有しており、極めて清浄であることが分かっ
た。次に、反応器に、トルエン55Ｌを添加し、スラリー
を30分間攪拌した。有機画分を捕集し、反応器中の残留
固体を２×55Ｌのトルエンで洗浄した。次に、その有機
画分を60Ｌの脱イオン水で洗浄した。廃洗浄液のｐＨを
ColorpHast 0-14 試験紙により確認したところ、その値
はｐＨ８未満であった。混ざり合っている有機相を、反
応器中で、体積約50Ｌまで濃縮した。その反応器を流し
出し、有機相を回転エバポレーターでさらに濃縮した。
これにより黄色油状物質6.25ｋｇを得た。粗油状物質を
実験用ガラス装置を用いて30ｃｍのVigreauxカラムを通
して蒸留し、所望のケトアルコールを得た。 収量：5.7 ｋｇ、42％（キラルＧＣ分析により、93.5％
e.e. と測定した）基礎原料：ピネン
【００２９】実施例２：オスミウム酸カリウム二水和物
を使用する α−ピネンのジヒドロキシル化／酸化 Ａ．ジヒドロキシル化工程の一般的な記載：（１Ｒ，２
Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナンジオ
ールの製造 アセトン及び水中で、（Ｓ）−（−）−α−ピネン、ピ
リジン、４−メチルモルホリンオキシド、及びオスミウ
ム酸カリウム二水和物の混合物を、約40時間、還流下で
攪拌した。その反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル
及びヘキサンと共に蒸留し、クエン酸水溶液、炭酸水素
ナトリウム水溶液、及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、真空
下で濃縮して、収率及び純度ともに良い（１Ｒ，２Ｒ，
５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナンジオール
を得た。Ｂ．酸化工程の一般的な記載：（１Ｒ，２Ｒ，
５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンの製造 メチルスルホキシド及びジクロロメタン中で、（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール及びトリエチルア
ミンの溶液を、反応温度を25℃又はそれ未満で維持しな
がら三酸化硫黄−ピリジンで処理した。その反応混合物
をエチルアセテートと共に蒸留し、塩酸で洗浄した。洗
浄物水溶液を塩化ナトリウムで飽和にし、エチルアセテ
ートで逆抽出した。混ざり合っている有機相をヘキサン
と共に蒸留し、塩酸及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。マグネシウムスルフェートで乾燥後、該有機相を真
空下で濃縮した。残留物を蒸留することにより、純度の
よい表題の化合物を得た。
を使用する α−ピネンのジヒドロキシル化／酸化 Ａ．ジヒドロキシル化工程の一般的な記載：（１Ｒ，２
Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナンジオ
ールの製造 アセトン及び水中で、（Ｓ）−（−）−α−ピネン、ピ
リジン、４−メチルモルホリンオキシド、及びオスミウ
ム酸カリウム二水和物の混合物を、約40時間、還流下で
攪拌した。その反応混合物をメチルｔ−ブチルエーテル
及びヘキサンと共に蒸留し、クエン酸水溶液、炭酸水素
ナトリウム水溶液、及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。有機相をマグネシウムスルフェートで乾燥し、真空
下で濃縮して、収率及び純度ともに良い（１Ｒ，２Ｒ，
５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナンジオール
を得た。Ｂ．酸化工程の一般的な記載：（１Ｒ，２Ｒ，
５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンの製造 メチルスルホキシド及びジクロロメタン中で、（１Ｒ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−ピナンジオール及びトリエチルア
ミンの溶液を、反応温度を25℃又はそれ未満で維持しな
がら三酸化硫黄−ピリジンで処理した。その反応混合物
をエチルアセテートと共に蒸留し、塩酸で洗浄した。洗
浄物水溶液を塩化ナトリウムで飽和にし、エチルアセテ
ートで逆抽出した。混ざり合っている有機相をヘキサン
と共に蒸留し、塩酸及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。マグネシウムスルフェートで乾燥後、該有機相を真
空下で濃縮した。残留物を蒸留することにより、純度の
よい表題の化合物を得た。
【００３０】Ｃ．α−ピネンのジヒドロキシル化 オーバーヘッドメカニカルスターラー、冷却器、窒素流
入口、及び加熱用マントルを付けた12Ｌフラスコを、Ｓ
−（−）−α−ピネン500 ｇ（3.67モル）、オスミウム
酸カリウム（VI) 二水和物2.70ｇ(0.2モル％、7.34ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド857 ｇ
（水中で60重量％、1.2 当量）、ピリジン355 ｍＬ（1.
2 当量）、アセトン2.2 Ｌ、及び脱イオン水245 ｍＬで
満たした。濁った混合物を還流下で44時間攪拌した。反
応物から少量のサンプルを取り出し、ＧＣによりα−ピ
ネンの存在を確認した。その反応混合物をメチルｔ−ブ
チルエーテル6.0 Ｌ及びヘキサン1.2 Ｌと共に蒸留し
た。層を分離し、有機画分を４×2.0 Ｌの10％クエン酸
水溶液で洗浄した。次に、その有機画分を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液2.0 Ｌ、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液1.0 Ｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 100ｇで乾燥した。次に、濾過した
有機物を回転エバポレーターで乾燥度まで濃縮し、暗緑
色の油状物質を得た。 収量：562.0 ｇ、90％収率；基礎原料：α−ピネン1 H-NMRは、所望のジオールに関する文献例と一致した。
Ｄ．三酸化硫黄−ピリジンによるピナンジオールの酸化 メカニカルスターラー、窒素流入口、熱電対及び冷却用
氷浴を付けた12Ｌフラスコに、ＤＭＳＯ1770ｍＬ及びジ
クロロメタン1770ｍＬに溶解させたジオール562.0 ｇ
（実施例２Ｃ；3.30モル）を添加し、反応を14℃まで冷
却した。これに、トリエチルアミン1833ｍＬ（４当
量）、続いて三酸化硫黄−ピリジン複合体1570ｇ（３当
量）を、温度を20℃未満に保ちながら少しずつ添加した
（全添加時間70分間）。その混合物を氷浴中で１時間攪
拌し、ＴＬＣ（５％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2Ｃｌ2 溶液、シ
リカ、ＰＭＡvis.) は、出発物質が存在していないこと
を示した。その反応混合物をエチルアセテート5.6 ｍＬ
と共に蒸留し、0.5 規定ＨＣｌ２×2.8 Ｌで洗浄した。
水層を2.5 ｋｇのＮａＣｌにより飽和にし、２×2.4 Ｌ
のエチルアセテートで抽出した。混ざり合っている有機
相をヘキサン3.0 Ｌで処理し、0.5 規定のＨＣｌ２×5.
6 Ｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液２×100 ｍＬで洗浄した。有
機相を約15ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過及び褐色油状
物質まで濃縮した。 粗収量：564.04ｇ、100 ％収率；基礎原料：ジオール 材料を、３〜４ｍｍＨｇにおいて、30ｃｍのVigreauxカ
ラムを通して蒸留した。捕集した２つの主画分を100 〜
104 ℃において蒸留した。 正味の収量：471.41ｇ、85％収率；基礎原料：ジオール
（76％；基礎原料：α−ピネン）
入口、及び加熱用マントルを付けた12Ｌフラスコを、Ｓ
−（−）−α−ピネン500 ｇ（3.67モル）、オスミウム
酸カリウム（VI) 二水和物2.70ｇ(0.2モル％、7.34ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド857 ｇ
（水中で60重量％、1.2 当量）、ピリジン355 ｍＬ（1.
2 当量）、アセトン2.2 Ｌ、及び脱イオン水245 ｍＬで
満たした。濁った混合物を還流下で44時間攪拌した。反
応物から少量のサンプルを取り出し、ＧＣによりα−ピ
ネンの存在を確認した。その反応混合物をメチルｔ−ブ
チルエーテル6.0 Ｌ及びヘキサン1.2 Ｌと共に蒸留し
た。層を分離し、有機画分を４×2.0 Ｌの10％クエン酸
水溶液で洗浄した。次に、その有機画分を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3 水溶液2.0 Ｌ、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液1.0 Ｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 100ｇで乾燥した。次に、濾過した
有機物を回転エバポレーターで乾燥度まで濃縮し、暗緑
色の油状物質を得た。 収量：562.0 ｇ、90％収率；基礎原料：α−ピネン1 H-NMRは、所望のジオールに関する文献例と一致した。
Ｄ．三酸化硫黄−ピリジンによるピナンジオールの酸化 メカニカルスターラー、窒素流入口、熱電対及び冷却用
氷浴を付けた12Ｌフラスコに、ＤＭＳＯ1770ｍＬ及びジ
クロロメタン1770ｍＬに溶解させたジオール562.0 ｇ
（実施例２Ｃ；3.30モル）を添加し、反応を14℃まで冷
却した。これに、トリエチルアミン1833ｍＬ（４当
量）、続いて三酸化硫黄−ピリジン複合体1570ｇ（３当
量）を、温度を20℃未満に保ちながら少しずつ添加した
（全添加時間70分間）。その混合物を氷浴中で１時間攪
拌し、ＴＬＣ（５％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2Ｃｌ2 溶液、シ
リカ、ＰＭＡvis.) は、出発物質が存在していないこと
を示した。その反応混合物をエチルアセテート5.6 ｍＬ
と共に蒸留し、0.5 規定ＨＣｌ２×2.8 Ｌで洗浄した。
水層を2.5 ｋｇのＮａＣｌにより飽和にし、２×2.4 Ｌ
のエチルアセテートで抽出した。混ざり合っている有機
相をヘキサン3.0 Ｌで処理し、0.5 規定のＨＣｌ２×5.
6 Ｌ及び飽和ＮａＣｌ溶液２×100 ｍＬで洗浄した。有
機相を約15ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過及び褐色油状
物質まで濃縮した。 粗収量：564.04ｇ、100 ％収率；基礎原料：ジオール 材料を、３〜４ｍｍＨｇにおいて、30ｃｍのVigreauxカ
ラムを通して蒸留した。捕集した２つの主画分を100 〜
104 ℃において蒸留した。 正味の収量：471.41ｇ、85％収率；基礎原料：ジオール
（76％；基礎原料：α−ピネン）
【００３１】1H-NMR (CDCl3, 270 MHz):δ 2.60-2.58
(m, 2H); 2.48-2.41 (m, 2H, 1Hは交換可能である); 2.
12-2.09 (m, 2H); 1.66 (d, 1H, J=10.8 Hz); 1.36 (s,
3H); 1.34 (s, 3H) ; 0.86 (s, 3H)13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 213.96; 49.48; 42.76;
39.00; 38.05; 28.17;27.07; 24.95; 22.63実施例３：第一アミンによるヒドロキシピナノンの縮合 Ａ．一般的な記載：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２
−ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチル）ケチミンの
製造 トルエン中で、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒ
ドロキシ−３−ピナノン、２−（アミノメチル）ピリジ
ン、及び触媒量のチタンイソプロポキシド又はチオニル
クロリドの混合物を、水の共沸除去を行いながら加熱還
流した。冷却した反応混合物をシリカゲルを通して濾過
し、真空下で濃縮して、さらなる合成に十分な純度の表
題の化合物を得た。 Ｂ．チタンイソプロポキシドを用いる（Ｒ）−ヒドロキ
シピナノンによる２−（アミノメチル）ピリジンの縮合 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、Dean-Sta
rkトラップ、及び加熱用マントルを付けた５Ｌフラスコ
を、２−（アミノメチル）ピリジン241.04ｇ（2.23モ
ル）、ピナノン375.0 ｇ（実施例２Ｄ；2.23モル）、Ti
(O-i-Pr)4 52.4ｍＬ（10モル％）及びトルエン1.6 Ｌで
満たした。得られた混合物を、３時間加熱還流し、ＴＬ
Ｃ（10％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液、Dragendorff
、シリカ)により反応の終了を確認した。混合物を30℃
まで冷却し、シリカゲル375 ｇを通して濾過した。濾過
ケークをトルエン2.2 Ｌで洗浄した。混ざり合っている
濾液と洗浄液とを、回転エバポレーターで乾燥度まで蒸
発させた。残留物に、ＴＨＦ500 ｍＬを添加し、上記の
ように蒸発させた。この操作を再び繰り返して、所望の
イミンを橙色油状物質として得た。 収量：555.39ｇ、96.4％収率；基礎原料：ピナノン
(m, 2H); 2.48-2.41 (m, 2H, 1Hは交換可能である); 2.
12-2.09 (m, 2H); 1.66 (d, 1H, J=10.8 Hz); 1.36 (s,
3H); 1.34 (s, 3H) ; 0.86 (s, 3H)13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 213.96; 49.48; 42.76;
39.00; 38.05; 28.17;27.07; 24.95; 22.63実施例３：第一アミンによるヒドロキシピナノンの縮合 Ａ．一般的な記載：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２
−ヒドロキシ−３−（２−ピリジルメチル）ケチミンの
製造 トルエン中で、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒ
ドロキシ−３−ピナノン、２−（アミノメチル）ピリジ
ン、及び触媒量のチタンイソプロポキシド又はチオニル
クロリドの混合物を、水の共沸除去を行いながら加熱還
流した。冷却した反応混合物をシリカゲルを通して濾過
し、真空下で濃縮して、さらなる合成に十分な純度の表
題の化合物を得た。 Ｂ．チタンイソプロポキシドを用いる（Ｒ）−ヒドロキ
シピナノンによる２−（アミノメチル）ピリジンの縮合 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、Dean-Sta
rkトラップ、及び加熱用マントルを付けた５Ｌフラスコ
を、２−（アミノメチル）ピリジン241.04ｇ（2.23モ
ル）、ピナノン375.0 ｇ（実施例２Ｄ；2.23モル）、Ti
(O-i-Pr)4 52.4ｍＬ（10モル％）及びトルエン1.6 Ｌで
満たした。得られた混合物を、３時間加熱還流し、ＴＬ
Ｃ（10％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液、Dragendorff
、シリカ)により反応の終了を確認した。混合物を30℃
まで冷却し、シリカゲル375 ｇを通して濾過した。濾過
ケークをトルエン2.2 Ｌで洗浄した。混ざり合っている
濾液と洗浄液とを、回転エバポレーターで乾燥度まで蒸
発させた。残留物に、ＴＨＦ500 ｍＬを添加し、上記の
ように蒸発させた。この操作を再び繰り返して、所望の
イミンを橙色油状物質として得た。 収量：555.39ｇ、96.4％収率；基礎原料：ピナノン
【００３２】Ｃ．チオニルクロリドを用いる（Ｒ）−ヒ
ドロキシピナノンによる２−（アミノメチル）ピリジン
の縮合 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、Dean-Sta
rkトラップ、滴下ロート(additional funnel) 、及び加
熱用マントルを付けた５Ｌフラスコを、２−（アミノメ
チル）ピリジン241.0 ｇ（2.23モル）、ピナノン375.0
ｇ（実施例２Ｄ；2.23モル）、及びトルエン1.6 Ｌで満
たした。これに、ＳＯＣｌ2(8.1 ｍＬ、0.11モル) のト
ルエン50ｍＬ溶液をゆっくりと添加した。得られた混合
物を５時間加熱還流し、ＴＬＣ（10％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ
2 Ｃｌ2 溶液、Dragendorff 、シリカ) により反応が終
了したことを確認した。。次に、得られた褐色溶液を回
転エバポレーターで乾燥度まで蒸発させた。残留物に、
ＴＨＦ500 ｍＬを添加し、上記のように蒸発させた。こ
の操作を再び繰返し、所望のイミンを橙色油状物質とし
て得た。 収量：555.3 ｇ、96％収率；基礎原料：ピナノン1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz):δ 8.51-8.48 (m, 1H); 7.63
(dt, 1H, J=1.8, 7.7 Hz); 7.49 (d, 1H, J=8.1Hz);
7.14-7.09 (m, 1H); 4.60 (はっきりとしたt, 1H); 2.8
6 (ブロードなs, 1H, 交換可能); 2.57 ( ブロードな
s, 2H); 2.33-2.29(m, 1H); 2.08-2.00 (m, 2H); 1.55
(d, 1H, J=10.8Hz); 1.53 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 0.8
2 (s, 3H)13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 177.62; 160.15; 148.9
6; 136.59; 121.71; 56.26; 50.22; 38.30; 33.94; 29.
39; 28.17; 22.81
ドロキシピナノンによる２−（アミノメチル）ピリジン
の縮合 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、Dean-Sta
rkトラップ、滴下ロート(additional funnel) 、及び加
熱用マントルを付けた５Ｌフラスコを、２−（アミノメ
チル）ピリジン241.0 ｇ（2.23モル）、ピナノン375.0
ｇ（実施例２Ｄ；2.23モル）、及びトルエン1.6 Ｌで満
たした。これに、ＳＯＣｌ2(8.1 ｍＬ、0.11モル) のト
ルエン50ｍＬ溶液をゆっくりと添加した。得られた混合
物を５時間加熱還流し、ＴＬＣ（10％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ
2 Ｃｌ2 溶液、Dragendorff 、シリカ) により反応が終
了したことを確認した。。次に、得られた褐色溶液を回
転エバポレーターで乾燥度まで蒸発させた。残留物に、
ＴＨＦ500 ｍＬを添加し、上記のように蒸発させた。こ
の操作を再び繰返し、所望のイミンを橙色油状物質とし
て得た。 収量：555.3 ｇ、96％収率；基礎原料：ピナノン1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz):δ 8.51-8.48 (m, 1H); 7.63
(dt, 1H, J=1.8, 7.7 Hz); 7.49 (d, 1H, J=8.1Hz);
7.14-7.09 (m, 1H); 4.60 (はっきりとしたt, 1H); 2.8
6 (ブロードなs, 1H, 交換可能); 2.57 ( ブロードな
s, 2H); 2.33-2.29(m, 1H); 2.08-2.00 (m, 2H); 1.55
(d, 1H, J=10.8Hz); 1.53 (s, 3H); 1.29 (s, 3H); 0.8
2 (s, 3H)13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 177.62; 160.15; 148.9
6; 136.59; 121.71; 56.26; 50.22; 38.30; 33.94; 29.
39; 28.17; 22.81
【００３３】実施例４：ケチミンのアルキル化及び加水
分解 Ａ．一般的な記載：α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
リジンメタンアミンの製造 （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−
（２−ピリジルメチル）ケチミンのテトラヒドロフラン
溶液に、反応温度を−10℃〜５℃で一定に保ちながら、
ｎ−ブチルリチウム（２当量）のヘキサン溶液を添加し
た。濃赤色の二価陰イオン溶液を、シクロヘキシルメチ
ルブロミド又はヨージドのいずれかにより処理した。得
られた混合物を−10〜５℃まで約16時間攪拌し、その
後、アンモニウムクロリド水溶液で反応を停止させた。
有機相をエタノール及びヒドロキシルアミン塩酸塩水溶
液と一緒にし、約20時間室温で攪拌した。塩酸塩を添加
し、得られた混合物をエチルアセテートで洗浄した。水
相は、水酸化アンモニウムで塩基性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層をマグネシウムスルフェートで乾
燥及び濃縮して、表題の化合物を得た。
分解 Ａ．一般的な記載：α−シクロヘキシルメチル−２−ピ
リジンメタンアミンの製造 （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−
（２−ピリジルメチル）ケチミンのテトラヒドロフラン
溶液に、反応温度を−10℃〜５℃で一定に保ちながら、
ｎ−ブチルリチウム（２当量）のヘキサン溶液を添加し
た。濃赤色の二価陰イオン溶液を、シクロヘキシルメチ
ルブロミド又はヨージドのいずれかにより処理した。得
られた混合物を−10〜５℃まで約16時間攪拌し、その
後、アンモニウムクロリド水溶液で反応を停止させた。
有機相をエタノール及びヒドロキシルアミン塩酸塩水溶
液と一緒にし、約20時間室温で攪拌した。塩酸塩を添加
し、得られた混合物をエチルアセテートで洗浄した。水
相は、水酸化アンモニウムで塩基性とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層をマグネシウムスルフェートで乾
燥及び濃縮して、表題の化合物を得た。
【００３４】Ｂ．キラルケチミンのアルキル化及び加水
分解 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、滴下ロー
ト、熱電対及びジャケットに管を付けた再循環冷却機を
付けたジャケット付12Ｌフラスコを、イミン538.90ｇ
（実施例３Ｂ；2.08モル）、及びＴＨＦ5.5 Ｌで満たし
た。溶液を約−10℃まで冷却し、2.5 Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ
（２当量）1.67Ｌを、反応温度を−５℃又はそれ未満に
保ちながら2.5 時間かけて添加した。得られた溶液を−
10℃〜５℃において１時間攪拌し、次に、シクロヘキシ
ルメチルヨージド536.1 ｇ（1.15当量）を、反応温度を
−５℃又はそれ未満に保ちながら１時間かけて添加し
た。−10℃〜５℃で16時間攪拌し、ＴＬＣ（シリカ、10
％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液、ＰＭＡvis ）でイミ
ンを完全に消費したことを確認した。反応が終了したこ
とを判断し、30分間かけて飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液1.5 Ｌ
を添加し、反応温度を−３℃又はそれ未満に保った。添
加完了後、反応混合物を５℃に加温し、濾過した。濾液
の層を分離し、有機層を反応容器に戻した。これに、エ
タノール386 ｍＬ、脱イオン水193 ｍＬ、及びヒドロキ
シルアミン塩酸塩173.90ｇを添加し、室温で20時間攪拌
した。次に、これに１規定のＨＣｌ5.5 Ｌを添加し、３
×2.0 Ｌのエチルアセテートで洗浄した。洗浄した濃Ｎ
Ｈ4 ＯＨ600 ｍＬ水溶液を添加した。反応はｐＨ＝11で
あった。３×2.0 ＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。抽出物
を130 ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥し、乾燥度まで回転エバポ
レーターで濃縮し、所望の生成物を褐色油状物質として
得た。 収量：358.26ｇ、84％収率；基礎原料：イミン。キラル
ＨＰＬＣにより、材料が90％ e.e. であることが分かっ
た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz):δ 8.49-8.47 (m, 1H); 7.59
(dt, 1H, J=1.8, 9.1 Hz); 7.32 (d, 1H, J=8.1Hz);
7.12-7.07 (m, 1H); 4.78 (dd, 1H, J=2.1, 8.1Hz); 2.
71-0.86 (m の入り組んだ列, 20H; 1.52 (3H); 1.28 (3
H); 0.88 (3H)の一重線を含む))13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 179.29; 175.59; 163.4
4; 148.72; 136.62; 121.75; 121.19; 62.47; 53.38; 4
9.93; 45.44; 38.24; 34.60; 34.10; 33.49; 32.70; 2
8.51; 27.93; 27.27; 26.48; 26.38; 26.23; 25.24; 2
2.78; 20.82
分解 オーバーヘッドメカニカルスターラー、Ｎ2 、滴下ロー
ト、熱電対及びジャケットに管を付けた再循環冷却機を
付けたジャケット付12Ｌフラスコを、イミン538.90ｇ
（実施例３Ｂ；2.08モル）、及びＴＨＦ5.5 Ｌで満たし
た。溶液を約−10℃まで冷却し、2.5 Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ
（２当量）1.67Ｌを、反応温度を−５℃又はそれ未満に
保ちながら2.5 時間かけて添加した。得られた溶液を−
10℃〜５℃において１時間攪拌し、次に、シクロヘキシ
ルメチルヨージド536.1 ｇ（1.15当量）を、反応温度を
−５℃又はそれ未満に保ちながら１時間かけて添加し
た。−10℃〜５℃で16時間攪拌し、ＴＬＣ（シリカ、10
％ＣＨ3 ＯＨのＣＨ2 Ｃｌ2 溶液、ＰＭＡvis ）でイミ
ンを完全に消費したことを確認した。反応が終了したこ
とを判断し、30分間かけて飽和ＮＨ4 Ｃｌ水溶液1.5 Ｌ
を添加し、反応温度を−３℃又はそれ未満に保った。添
加完了後、反応混合物を５℃に加温し、濾過した。濾液
の層を分離し、有機層を反応容器に戻した。これに、エ
タノール386 ｍＬ、脱イオン水193 ｍＬ、及びヒドロキ
シルアミン塩酸塩173.90ｇを添加し、室温で20時間攪拌
した。次に、これに１規定のＨＣｌ5.5 Ｌを添加し、３
×2.0 Ｌのエチルアセテートで洗浄した。洗浄した濃Ｎ
Ｈ4 ＯＨ600 ｍＬ水溶液を添加した。反応はｐＨ＝11で
あった。３×2.0 ＬのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。抽出物
を130 ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥し、乾燥度まで回転エバポ
レーターで濃縮し、所望の生成物を褐色油状物質として
得た。 収量：358.26ｇ、84％収率；基礎原料：イミン。キラル
ＨＰＬＣにより、材料が90％ e.e. であることが分かっ
た。1 H-NMR (CDCl3, 270 MHz):δ 8.49-8.47 (m, 1H); 7.59
(dt, 1H, J=1.8, 9.1 Hz); 7.32 (d, 1H, J=8.1Hz);
7.12-7.07 (m, 1H); 4.78 (dd, 1H, J=2.1, 8.1Hz); 2.
71-0.86 (m の入り組んだ列, 20H; 1.52 (3H); 1.28 (3
H); 0.88 (3H)の一重線を含む))13 C-NMR (CDCl3, 67.5 MHz):δ 179.29; 175.59; 163.4
4; 148.72; 136.62; 121.75; 121.19; 62.47; 53.38; 4
9.93; 45.44; 38.24; 34.60; 34.10; 33.49; 32.70; 2
8.51; 27.93; 27.27; 26.48; 26.38; 26.23; 25.24; 2
2.78; 20.82
【００３５】実施例５：α−アルキル化アミンの鏡像的
濃縮 Ａ．一般的な記載：酒石酸を用いる（Ｓ）−α−シクロ
ヘキシルメチル−２−ピリジンメタンアミンのエナンチ
オマー濃縮 上記アミンのイソプロパノール溶液を、イソプロパノー
ル及び水中のＬ−酒石酸溶液で処理した。得られた結晶
固体を濾過により捕集し、ヘキサンとイソプロパノール
との混合物で洗浄し、真空下で洗浄した。これにより、
表題の化合物を、さらなる合成に適した光学純度のヘミ
酒石酸塩として得た。 Ｂ．一般的な記載：ブロモショウノウスルホン酸を用い
る（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメ
タンアミンのエナンチオマー濃縮 粗アミンのエチルアセテート溶液を、３−ブロモ−８−
ショウノウスルホン酸のエチルアセテート溶液で処理し
た。得られた固体を濾過により捕集し、エチルアセテー
トで洗浄した。粗塩をイソプロパノールから再結晶し、
エチルアセテートで洗浄し、乾燥して表題の化合物を、
適当な光学純度の３−ブロモ−８−ショウノウスルホン
酸塩として得た。 Ｃ．Ｌ−酒石酸を用いる（Ｓ）−α−シクロヘキシルメ
チル−２−ピリジンメタンアミンのエナンチオマー濃縮 オーバーヘッドメカニカルスターラー及び滴下ロートを
付けた１Ｌ丸底フラスコを、アミン65.33 ｇ（実施例４
Ｂ；0.32モル；ＮＭＲにより残留ＴＨＦ含有量に対して
補正した）及びイソプロパノール254 ｍＬで満たした。
異なるフラスコを、Ｌ−酒石酸24.01 ｇ（0.5 当量）及
び脱イオン水21.78 ｇで満たした。固形状物質を完全に
溶解し、イソプロパノール241 ｍＬを添加し、その混合
物を滴下ロートに移した。該酒石酸溶液を20分間かけて
滴下しながら添加した。添加終了後、得られた濃厚なス
ラリーを室温で18時間攪拌した。固形状物質を濾過によ
り捕集し、３×100 ｍＬの25％イソプロパノール／ヘキ
サンで洗浄した。該固形状物質を室温において真空(hou
se vacuum)下で18時間乾燥し、所望の塩を白色固体とし
て得た。 収量：69.84 ｇ、78％収率；基礎原料：ピリジルアミ
ン；キラルＨＰＬＣにより98.8％ e.e. と測定した。
濃縮 Ａ．一般的な記載：酒石酸を用いる（Ｓ）−α−シクロ
ヘキシルメチル−２−ピリジンメタンアミンのエナンチ
オマー濃縮 上記アミンのイソプロパノール溶液を、イソプロパノー
ル及び水中のＬ−酒石酸溶液で処理した。得られた結晶
固体を濾過により捕集し、ヘキサンとイソプロパノール
との混合物で洗浄し、真空下で洗浄した。これにより、
表題の化合物を、さらなる合成に適した光学純度のヘミ
酒石酸塩として得た。 Ｂ．一般的な記載：ブロモショウノウスルホン酸を用い
る（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメ
タンアミンのエナンチオマー濃縮 粗アミンのエチルアセテート溶液を、３−ブロモ−８−
ショウノウスルホン酸のエチルアセテート溶液で処理し
た。得られた固体を濾過により捕集し、エチルアセテー
トで洗浄した。粗塩をイソプロパノールから再結晶し、
エチルアセテートで洗浄し、乾燥して表題の化合物を、
適当な光学純度の３−ブロモ−８−ショウノウスルホン
酸塩として得た。 Ｃ．Ｌ−酒石酸を用いる（Ｓ）−α−シクロヘキシルメ
チル−２−ピリジンメタンアミンのエナンチオマー濃縮 オーバーヘッドメカニカルスターラー及び滴下ロートを
付けた１Ｌ丸底フラスコを、アミン65.33 ｇ（実施例４
Ｂ；0.32モル；ＮＭＲにより残留ＴＨＦ含有量に対して
補正した）及びイソプロパノール254 ｍＬで満たした。
異なるフラスコを、Ｌ−酒石酸24.01 ｇ（0.5 当量）及
び脱イオン水21.78 ｇで満たした。固形状物質を完全に
溶解し、イソプロパノール241 ｍＬを添加し、その混合
物を滴下ロートに移した。該酒石酸溶液を20分間かけて
滴下しながら添加した。添加終了後、得られた濃厚なス
ラリーを室温で18時間攪拌した。固形状物質を濾過によ
り捕集し、３×100 ｍＬの25％イソプロパノール／ヘキ
サンで洗浄した。該固形状物質を室温において真空(hou
se vacuum)下で18時間乾燥し、所望の塩を白色固体とし
て得た。 収量：69.84 ｇ、78％収率；基礎原料：ピリジルアミ
ン；キラルＨＰＬＣにより98.8％ e.e. と測定した。
【００３６】Ｄ．Ｌ−酒石酸塩からのアミンの遊離 酒石酸塩68.67 ｇ（実施例５Ｃ；0.246 モル）を、フラ
スコ内に置き、15％ＮａＯＨ溶液100 ｍＬで溶解し、ト
ルエン100 ｍＬを添加した。層を分離し、水層をトルエ
ン100 ｍＬで一度以上抽出した。混ざり合っている抽出
物を、２×100ｍＬの脱イオン水及び100 ｍＬの飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、有機画分を10ｇのＭｇＳＯ4 で乾
燥し、乾燥度まで回転エバポレーターで濃縮し、透明な
黄色油状物質を得た。 収量：45.46 ｇ、90.3％収率；基礎原料：塩 Ｅ．３−ブロモ−８−ショウノウスルホン酸を使用する
（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメタ
ンアミンのエナンチオマー濃縮 メカニカルスターラー及び窒素流入口を付けた５Ｌ丸底
フラスコを、500 ｍＬのエチルアセテートに溶解させた
アミン409.24ｇ（実施例４Ｂ；2.01モル）で満たした。
これに、1.25Ｍ（＋）−３−ブロモ−８−ショウノウス
ルホン酸のエチルアセテート溶液1.60Ｌを添加した。そ
の溶液を加温したところ、沈殿物が形成し始めた。その
懸濁液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過してエチル
アセテート1.5 Ｌで洗浄し、室温において真空(house v
acuum)下で20時間乾燥した白色固体を得た。 粗収量：塩674.83ｇをキラルＨＰＬＣで測定したとこ
ろ、89.8％ e.e. で得た。固形状物質をイソプロパノー
ル7.50Ｌに溶解させ、83℃に加熱することにより、その
塩を再結晶した。加熱用マントルを除き、溶液を一晩放
置して室温まで冷却した。結晶を濾過により捕集し、エ
チルアセテート1.25Ｌで洗浄した。その塩を、室温にお
いて真空(house vacuum)下で72時間乾燥し、白色固体と
して塩を得た。 正味の収量：522.91ｇ、77.5％収率；基礎原料：ピリジ
ルアミン；キラルＨＰＬＣにより98.8％ e.e. と測定し
た。
スコ内に置き、15％ＮａＯＨ溶液100 ｍＬで溶解し、ト
ルエン100 ｍＬを添加した。層を分離し、水層をトルエ
ン100 ｍＬで一度以上抽出した。混ざり合っている抽出
物を、２×100ｍＬの脱イオン水及び100 ｍＬの飽和Ｎ
ａＣｌ溶液で洗浄し、有機画分を10ｇのＭｇＳＯ4 で乾
燥し、乾燥度まで回転エバポレーターで濃縮し、透明な
黄色油状物質を得た。 収量：45.46 ｇ、90.3％収率；基礎原料：塩 Ｅ．３−ブロモ−８−ショウノウスルホン酸を使用する
（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメタ
ンアミンのエナンチオマー濃縮 メカニカルスターラー及び窒素流入口を付けた５Ｌ丸底
フラスコを、500 ｍＬのエチルアセテートに溶解させた
アミン409.24ｇ（実施例４Ｂ；2.01モル）で満たした。
これに、1.25Ｍ（＋）−３−ブロモ−８−ショウノウス
ルホン酸のエチルアセテート溶液1.60Ｌを添加した。そ
の溶液を加温したところ、沈殿物が形成し始めた。その
懸濁液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過してエチル
アセテート1.5 Ｌで洗浄し、室温において真空(house v
acuum)下で20時間乾燥した白色固体を得た。 粗収量：塩674.83ｇをキラルＨＰＬＣで測定したとこ
ろ、89.8％ e.e. で得た。固形状物質をイソプロパノー
ル7.50Ｌに溶解させ、83℃に加熱することにより、その
塩を再結晶した。加熱用マントルを除き、溶液を一晩放
置して室温まで冷却した。結晶を濾過により捕集し、エ
チルアセテート1.25Ｌで洗浄した。その塩を、室温にお
いて真空(house vacuum)下で72時間乾燥し、白色固体と
して塩を得た。 正味の収量：522.91ｇ、77.5％収率；基礎原料：ピリジ
ルアミン；キラルＨＰＬＣにより98.8％ e.e. と測定し
た。
【００３７】Ｆ．（＋）−ブロモショウノウスルホン酸
塩からのアミンの遊離 ＢＣＳＡ塩（実施例５Ｅ）52.57 ｇをフラスコ内に設置
し、15％のＮａＯＨ溶液100 ｍＬで溶解させ、トルエン
250 ｍＬを添加した。層を分離し、水層をトルエン250
ｍＬで一度以上抽出した。結晶の濃厚なスラリーを分離
ロート中で沈殿させ、濾過し、トルエンで洗浄した。混
ざり合っているトルエン抽出物を、２×100 ｍＬの脱イ
オン水及び２×100 ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
有機画分を10ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥、濾過し、乾燥度ま
で回転エバポレーターで濃縮した。 収量：22.80 ｇ、100 ％収率；基礎原料：塩 以上、本発明の態様を多数示してきたが、我々の基本的
な構成を変更して、本明細書に記載した方法及び組成物
を利用する他の態様を提供することができることは明ら
かである。例えば、本明細書中で記載及び具体的に説明
されている、合成方法段階及び中間体の明らかな変化
を、当業者は容易に認めるだろう。このような応用は明
らかに想像され、かつこれらの明らかな変化にまで拡大
される。本発明の範囲は、上記の例として示された特定
の態様ではなく、特許請求の範囲により定義されること
もまた理解するべきであろう。
塩からのアミンの遊離 ＢＣＳＡ塩（実施例５Ｅ）52.57 ｇをフラスコ内に設置
し、15％のＮａＯＨ溶液100 ｍＬで溶解させ、トルエン
250 ｍＬを添加した。層を分離し、水層をトルエン250
ｍＬで一度以上抽出した。結晶の濃厚なスラリーを分離
ロート中で沈殿させ、濾過し、トルエンで洗浄した。混
ざり合っているトルエン抽出物を、２×100 ｍＬの脱イ
オン水及び２×100 ｍＬの飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
有機画分を10ｇのＭｇＳＯ4 で乾燥、濾過し、乾燥度ま
で回転エバポレーターで濃縮した。 収量：22.80 ｇ、100 ％収率；基礎原料：塩 以上、本発明の態様を多数示してきたが、我々の基本的
な構成を変更して、本明細書に記載した方法及び組成物
を利用する他の態様を提供することができることは明ら
かである。例えば、本明細書中で記載及び具体的に説明
されている、合成方法段階及び中間体の明らかな変化
を、当業者は容易に認めるだろう。このような応用は明
らかに想像され、かつこれらの明らかな変化にまで拡大
される。本発明の範囲は、上記の例として示された特定
の態様ではなく、特許請求の範囲により定義されること
もまた理解するべきであろう。
フロントページの続き (72)発明者 ジョン ジェイ ランディー ジュニア アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01140ガードナー ティーベリー レーン 36
Claims (28)
- 【請求項１】 α−ピネンと、触媒オスミウム酸カリウ
ムのピリジン溶液、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド及びアセトン水溶液とを反応させる工程を含む、シス
−ピナンジオールの製造方法。 - 【請求項２】 シス−ピナンジオールを、適当な溶媒中
でピリジン・ＳＯ3及びトリエチルアミンにより活性化
したＤＭＳＯにより酸化する工程を含む、２−ヒドロキ
シ−３−ピナノンの製造方法。 - 【請求項３】 前記溶媒がメチレンクロリドである請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】 α−ピネンを、適当な溶媒中で、相間移
動触媒を用いて過マンガン酸カリウムにより酸化する工
程を含む、２−ヒドロキシ−３−ピナノンの製造方法。 - 【請求項５】 前記相間移動触媒がアンモニウム塩であ
る請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 前記アンモニウム塩がメチルトリブチル
アンモニウムクロリドである請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 前記適当な溶媒が１：１メチレンクロリ
ド／水である請求項４記載の方法。 - 【請求項８】 ２−ヒドロキシ−３−ピナノンと第一ア
ミン及びルイス酸触媒とを、トルエン又はメチルｔ−ブ
チルエーテル中で反応させる工程を含む、２−ヒドロキ
シ−３−ピナノンのケチミンの製造方法。 - 【請求項９】 前記ルイス酸触媒がチタンイソプロポキ
シド又はチオニルクロリドである請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 前記ルイス酸触媒が、約１〜約15モル
％で存在するチタンイソプロポキシドである請求項９記
載の方法。 - 【請求項１１】 前記ルイス酸触媒が、約0.1 〜５モル
％で存在するチオニルクロリドである請求項９記載の方
法。 - 【請求項１２】 前記第一アミンがピリジルメチルアミ
ンである請求項８記載の方法。 - 【請求項１３】 前記ピリジルメチルアミンが２−（ア
ミノメチル）ピリジンである請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 下記工程を含む、２−ヒドロキシ−３
−ピナノンのケチミンをアルキル化する方法。 （ａ）強塩基を用いて、２−ヒドロキシ−３−ピナノン
のケチミンを脱プロトン化し；及び（ｂ）脱プロトン化
したケチミンの約１当量と、適当なアルキルハライドの
約１〜２当量とを、約−20℃〜約５℃の温度で反応させ
る。 - 【請求項１５】 強塩基がｎ−ブチルリチウムである請
求項１４記載の方法。 - 【請求項１６】 脱プロトン化したケチミンと、シクロ
アルキルアルキルヨージドの１当量又はシクロアルキル
アルキルブロミドの２当量とを反応させる請求項１４記
載の方法。 - 【請求項１７】 対応する（Ｓ）−α−シクロアルキル
アルキル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケ
チミンを、ヒドロキシエチルエチルアミンクロリドによ
り加水分解する工程を含む、（Ｓ）−α−シクロアルキ
ルアルキル−２−ピリジンメタンアミンの製造方法。 - 【請求項１８】 シクロアルキルアルキルがシクロヘキ
シルメチルである請求項１６又は１７記載の方法。 - 【請求項１９】 下記工程を含む、（Ｓ）−（−）−α
−ピネンから（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−
ピリジンメタンアミンを製造する方法。 （ａ）（Ｓ）−α−ピネンを、適当な溶媒中で、相間移
動触媒を用いて過マンガン酸カリウムにより酸化し、
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−
ピナノンを形成し； （ｂ）（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ
−３−ピナノンと２−（アミノメチル）ピリジン及びル
イス酸触媒とを、トルエン又はメチルｔ−ブチルエーテ
ル中で反応させ、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−
ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを形成
し； （ｃ）強塩基を用いて（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−
２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを脱
プロトン化し； （ｄ）前記脱プロトン化したケチミンの約１当量と、シ
クロヘキシルメチルハライドの約１〜２当量とを、約−
20℃〜約５℃の温度で反応させ、（Ｓ）−α−シクロヘ
キシルメチル−２−ヒドロキシ−３−（ピリジンメチ
ル）ケチミンを形成し；及び （ｅ）（Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロ
キシ−３−（ピリジンメチル）ケチミンを加水分解す
る。 - 【請求項２０】 前記工程（ａ）の相間移動触媒がメチ
ルトリブチルアンモニウムクロリドであり；前記工程
（ｂ）のルイス酸触媒がチタンイソプロポキシド又はチ
オニルクロリドであり、及び前記工程（ｃ）の強塩基が
ｎ−ブチルリチウムである請求項１９記載の方法。 - 【請求項２１】 （Ｓ）−α−シクロヘキシルメチル−
２−ピリジンメタンアミンとＬ−酒石酸とを適当な溶媒
中で反応させ、酒石酸塩を形成することにより、（Ｓ）
−α−シクロヘキシルメチル−２−ピリジンメタンアミ
ンを精製する工程をさらに含む、請求項４、１９又は２
０記載の方法。 - 【請求項２２】 酒石酸の0.5 〜1.5 当量を使用する請
求項２１記載の方法。 - 【請求項２３】 酒石酸の0.5 〜１当量を使用する請求
項２２記載の方法。 - 【請求項２４】 下記式（Ｉ）の構造を有する化合物。 【化１】 （式中、Ｒ1 は、−（ＣＨ2 ）n −シクロアルキルであ
り、前記シクロアルキルは、無置換であるか又はＣ1 −
Ｃ4 アルキル、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ又はハロゲンで置換されており；Ｒ2 は、無置換又
は置換フェニルもしくはナフチル環からなる群から選ば
れ、ここで、前記環置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ、
アミノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキ
シ；３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル；２−又は３−チエニル；２−、３−又は４−ピリ
ジル、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル及びＣ1 −Ｃ4 アルコキシで置
換したもの；２−イミダゾール、無置換であるか又は窒
素上でメチルで置換したもの；２−チアゾール、無置換
であるか又は４位をメチルで置換したもの；−Ｃ（Ｏ）
Ｒ3 ；ＣＨ2 Ｏ（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）；ＣＨ2 Ｓ（Ｃ
1 −Ｃ3 アルキル）；−ＣＨ2 ＳＯ2 （Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル）；−ＣＨ2 ＮＨ2 ；−ＣＨ2 ＮＨＳＯ2 （Ｃ1 −
Ｃ3 アルキル）2 ；及び−ＣＨ2 ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1
−Ｃ3アルキル）からなる群から選ばれ；Ｒ3 は、Ｃ1
−Ｃ3 アルキル、フェニル及び１−メチルイミダゾール
−２−イルからなる群から選ばれ；及びｎは、０〜４の
整数である。） - 【請求項２５】 Ｒ2 が、２−、３−又は４−ピリジル
からなる群から選ばれる請求項２４記載の化合物。 - 【請求項２６】 下記式(II)の構造を有する請求項２５
記載の化合物。 【化２】 - 【請求項２７】 下記式(III) の構造を有する請求項２
５記載の化合物。 【化３】 - 【請求項２８】 下記式(IV)の構造を有する請求項２５
記載の化合物。 【化４】
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846895P | 1995-12-11 | 1995-12-11 | |
| US60/008468 | 1995-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09221472A true JPH09221472A (ja) | 1997-08-26 |
Family
ID=21731773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8328972A Pending JPH09221472A (ja) | 1995-12-11 | 1996-12-10 | α−シクロアルキルアルキル置換メタンアミン類の不斉合成方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5856497A (ja) |
| EP (1) | EP0781750A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09221472A (ja) |
| CA (1) | CA2192417A1 (ja) |
| MX (1) | MX9606100A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5684159A (en) * | 1995-05-30 | 1997-11-04 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | L-tartaric acid salt of a (1R) diastereomer of a 2-azadihydroxybicyclo 2.2.1!heptane compound and the preparation of 2-azabicyclo 2.2.1!heptane compounds |
| RU2509073C1 (ru) * | 2012-12-14 | 2014-03-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии Коми Научного Центра Уральского Отделения Российской Академии Наук | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-10β-ПИНАНОНА-4 |
| CN103086852B (zh) * | 2013-02-21 | 2015-10-21 | 南京林业大学 | 一种制备2,3-蒎二酮的新方法 |
| CN105859519B (zh) * | 2016-04-19 | 2018-08-24 | 上海格物致知医药科技有限公司 | 一种手性邻二醇的合成方法及其产品 |
| BR112022008451A2 (pt) * | 2019-11-04 | 2022-07-19 | Int Flavors & Fragrances Inc | Método de preparação de um composto de diol a partir de uma olefina, e método de preparação de a,a-cedranodiol |
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|---|---|---|---|---|
| DE2221558C2 (de) * | 1972-05-03 | 1982-12-02 | Kali-Chemie Ag, 3000 Hannover | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4598093A (en) * | 1982-09-07 | 1986-07-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |
| CN1014885B (zh) * | 1988-07-26 | 1991-11-27 | 中国科学院成都有机化学研究所 | 光学活性α-取代苄胺的不对称合成 |
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| US5296486A (en) * | 1991-09-24 | 1994-03-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Leukotriene biosynthesis inhibitors |
-
1996
- 1996-11-22 US US08/755,748 patent/US5856497A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-04 MX MX9606100A patent/MX9606100A/es unknown
- 1996-12-07 EP EP96119658A patent/EP0781750A3/en not_active Withdrawn
- 1996-12-09 CA CA002192417A patent/CA2192417A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-10 JP JP8328972A patent/JPH09221472A/ja active Pending
Also Published As
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| EP0781750A3 (en) | 1998-03-18 |
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