DE2221558C2 - 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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Description

Gegenstand der ErLindung sind neue 5-Phenyl-23-dihydro-1H-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I
(D
in der
Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Nitrogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Trifluormethylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Aminogruppe bedeuten und ihre Säureadditionssalze.
Die Bedeutung Halogen für Ri bzw. R2 kann Chlor, Brom, Fluor oder Jod sein.
Aus der Literatur ist bekannt, daß Verbindungen mit Benzo-l,4-diazepin-Struktur wertvolle Arzneimittel darstellen (s. Burger, Medicinal Chemistry (1970), 3. Auflage, bzw. G, Erhardt und H5 Ruschig, Arzneimitte!, 2. Aufl., Bd. 1 (1972), Verlag Chemie, Seiten 256-259, Arzneimittelforschung, Bd. 22 (1972), S. 534-539, oder Angewandte Chemie, Bd. 83 (1971), S. 70-79).
Bisher noch nicht beschrieben sind die 5-Phenyl-2,3-dihydro-lH-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I. Die neuen Verbindungen zeigen eine wertvolle Beeinflussung des Zentralnervensystems. Die Substanzen besitzen antikonvulsive, sedative, muskelentspannende sowie Tranquilizer-Wirkung. Dies konnte in pharmakologischem Standardversuchen an kleinen Versuchstieren gezeigt werden.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich überraschenderweise ganz besonders durch gute Verträglichkeit (therapeutische Breite) im Vergleich zu Handelspräparaten aus.
Die Untersuchungen erstrecken sich auf die Bestimmung folgender Aktivitäten:
Durchführung der Teste 1. Akute Toxizi tat
Die akuie 7-Tage-Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der nüchternen Albino-Maus (Stamm NMRI) bestimmt Die Berechnung der LD50-Werte in mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere erfolgte über EDV durch eine Probitanalyse (Cavalli-Sforza, Gustav-Fischer-Verlag, 1964, Grundbegriffe der Biometrie, Kapitel 10, S. 153-190).
2. Pentetrazolkrampf
Pentetrazol stimuliert kortikale und subkortikale Zentren. Es wirkt daher in höheren Dosen konvulsiv. Die antikonvulsive Wirkung dieser Substanzen wird in der Hemmung dieser durch Pentetrazol ausgelösten Krämpfe gemessen.
Die in der Tabelle angeführten Prüfsubstanzen wurden logarithmisch im Dosisabstand von 0,1673 per os an Gruppen von je IO Mäusen verabreicht. 60 Minuten nach der Applikation der Versuchssubstanz wurde Pentetrazol subkutan in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht der untersuchten Tiere injiziert Das Auftreten von klonischen Konvulsionen wurde über eine Beobachtungszeit von 45 Minuten kontrolliert. Die Gesamtbeobachtungszeit betrug bis zu 3 Stunden. Die Schutzwirkung der Prüfsubstanzen gegen Konvulsionen wurde durch gleichzeitig durchgeführte Teste mit Kontrolltieren bestimmt Die effektive Dosis ED50 in mg Substanz pro kg Körpergewicht der untersuchten Tiere gegen Konvulsionen wurde aus dem Probit log. Dosierungskurven berechnet (modifiziert nach J. E. Blum et al. Arzneimittel-Forschung 23, (1973), S. 377). Je niedriger die Dosis ED50 liegt, um so größer ist die antikonvulsive Schutzwirkung der untersuchten Substanz.
3. Kiettertest
Muskelrelaxiereride Eigenschaften lassen sich im Klettertest nachweisen. In diesem Test wird die muskubtrope Wirkung der Substanz ermittelt. Der Klettertest nach der Methode von R. A. Turner (Screening methods in Pharmacology (1965), S. 75/76) wurde modifiziert und folgendermaßen durchgeführt:
Mäuse überwinden normalerweise eine glatte schiefe Ebene mit Neigungswinkel 35° innerhalb von 5 Minuten. 30 Minuten nach Applikation der zu prüfenden Substanzen per os wurden die Tiere auf die schiefe Ebene gesetzt. Bei der Dosis ED50 in mg Substanz pro kg des Körpergewichts der zu prüfenden Tiere wurde festgestellt, bei welcher Dosisgabe 50% der Tiere innerhalb von 5 Minuten die schiefe Ebene nicht mehr überwinden konnten. Die Auswertung erfolgte nach Behrens—Kärber. |e höher die Dosis ED» liegt, um so geringer ist die störende Beeinträchtigung der Tiere
durch die Prufsuusiauzen.
4. Quotient
Klettertest
Pentetrazolkrampf
In der letzten Spalte der Tabelle im. der Quotiem
aufgrübt, der sich aus der beeinträchtigende:* Dosis ED50 dieser Subsianzen im Kieiicuest und der wirksamen Dosis l;Oi;J.v ■!!.«:π im Ptniei.-.---«zolkrampf ergibt
5 Tesi Uc \z Traction
(Boissier, J.-R., Simon, P,Therapie 15,(1960), S. 1170)
Die Priifsubstanz wurde NMRI-Mäusen per os io Berechnung der EDso-Werte erfolgte mit Hilfe der
app.'i7iert. Die Tiere wurden mit den Vorderpfoten an Probitanalyse.
einen cüüiiüii Draht gehängt Bestimmt wurde die Dosis, Die folgenden Tabellen 1 und 2 geben einen
bei welcher 50% der Tiere nicht innerhalb von 5 Sek. Überbück über die Ergebnisse, die beim Vergleich von
mit den Hinterpfoten den Draht berührten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I
in welchen Ri, R2, R3 und Rt die nachfolgende Bedeutung haben, mit bekannten Substanzen erhalten wurden.
Wie aus den beigefügten Tabellen 1 und 2 zu entnehmen ist, zeigen die LDso-Werte, daß die erfindungsgemäßen Substanzen fast durchweg eine geringere Toxizität als Chlordiazepoxid, Diazepam rder Flurazepam aufweisen. Die Verbesserung ist in manchen Fällen sehr wesentlich.
Die Resultate im Pentetrazolkrampf zeigen, daß die Prüfsubstanzen mit Ausnahme von wenigen Substanzen, welche Grundsubstanzen zur Herstellung der eigentli-Tabelle 1
30
35
chen Wirksubstanzen sind, eine bessere Schutzwirkung gegenüber tonischen und klonischen Konvulsionen als Chlordiazepoxid besitzen.
Die im Klettertest erhaltenen EDso-Werte liegen bei den meisten Prüfsubstanzen weit höher als die EDso-Werte des Chlordiazepoxids, Diazepams oder Flurazepams. Eine störende Beeinträchtigung der Tiere tritt in diesen Fällen erst bei sehr hohen Dosisgaben der Substanzen auf. Diese Tatsache wird auch durch die im »Test de la Traction« erhaltenen Ergebnisse bestätigt.
Ri R2 R3 R4 Fp. C LD50 P- 0. Pentetrazol Klettertest Klettertest
mg/kg krampf
mg/kg 		mg/kg Pentetrazolkrampf
Cl Cl CH3 OH 166-168·) 6810 1,5 550 367
Cl F CH3 OH 173-175*) >1470 0,52 900 1730
Cl H CH3 OH 227-235 1000 7,3 150 20
Cl CF3 CH3 OH 95-97·) >1000 1.9 44 23
CI F CH3 C! 224-226 >1470 11,3 1000 88
NO2 Cl CH. OH 216-218») >1470 5,9 1200 203
Cl Cl CH3 OCH3 192-194 1470 2,2 200 91
Cl Cl CH3 OCH(CH3)2 193-196 >1470 1,1 400 364
J Cl CH3 OC2H, 222-223 >1470 1,6 800 500
Cl H H OH 198*) >14"ü 4 600 150
Chlordiazepoxid als Standard 903 5 50 10
Diazepam 887 0,5 15 30
Flurazepam 600 0,6 20 33
*) Hier handelt es sich um die Fp. der Basen, bei den übrigen Verbindungen um den der Hydrochloride.
Tabelle 2
Ri R2 R3 R4 Fp. Χ LD50 p. O. lest de ia Traciion Pentetrazo! Test 0". la Traction
mg/kg mg/lig mg/kg Pentetrazol
Cl
Cl		 Cl
F		 CH3
ei:.		 OH
OH		 Ι 66-168»)
223-224		 6810
1310		 182
T> 		1,5
0,52		 m
152
CH, 7 R4 Fp. C 22 21 558 8 Test de la Traction
CH3 Pentetrazol
Fortsetzung CH, OCHj 192-194 Pentctrazol 74
R1 R2 Chlordiazepoxid OH 216-218 LD50 p. O. Test de la Traction mg/kg 53,6
Lorazapam NH2 50-55*) mg/kg mg/kg 2,2 55
Cl Cl Flurazepam 1470 163 5.9 10
NO2 Cl >1470 316 8,9 10
Cl H 2900 490 5,0 25.5
903 50 0,14
>1470 1,4 0,6
660 15,3
*) Hier handelt es sich um den Fp. der Base, bei den übrigen Verbindungen um den der Hydrochloride.
Nach G. Zbinden und LO. Randall in «Advances in Pharmacology« 5, 213 (1967), insbesondere S. 255, gibt der Pentetrazolkrampftest einen Hinweis auf die klinische Wirksamkeit von Tranquilizern bei Menschen; vor allem korreliert der lest mit der anxiolytischen Wirksamkeit. Je niedriger die Dosis ED» liegt, um so wirksanier ist die Substanz. Die teilweise sehr hohen EDio-Werte im Klettertest zeigen, daß erst bei sehr hoher Dosierung eine Beeinträchtigung der Patienten zu erwarten ist. Darüber hinaus zeichnen sich die erfindungsgemäßen Substanzen durch einen großen Dosisabstand zwischen dem EDso-Wert im Pentetrazolkrampf und dem EDW-Wert im Klettertest aus. |e größer der Quotient, um so günstiger die Wirkung. Die geringe muskulotrope Wirkung der Substanzen ist besonders wichtig, da sonst eine anxiolytische Wirkung durch eine unerwünschte Muskelrelaxation vorgetäuscht werden kann. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen weisen daher insbesondere überlegene an'ikonvulsive Eigenschaften und eine deutliche Reduktion der sedierenden und der muskelrelaxierenden Wirkungskomponenten zugunsten der angstlösenden Eigenschaften auf. Auf Grund ihrer geringen Toxizität besitzen sie zudem eine gute Verträglichkeit. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher bekannten Substanzen dieses Indikationsgebietes deutlich überlegen.
Das Verf?h-en zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I ist dadurch gekennzeichnet, daß man
in a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il
R3 OH
N-CH2-CH-CH2-NH-
(ID
in der Ri, R2 und Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionssalze mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid bei 100 bis 150' C umsetzt und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in Anspruch 1. in der R4 ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse, Umsetzung mit einem Alkoholat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Ammoniak in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I umwand ' oder
■*5 b) eine Verbindung der allgemc η Formel Il mit Phosphoroxychloriu in Nitrob ,/öl bei Tempera türen zwischen 50 und Iu 1C umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in der Ri, K2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV einer alkalischen Hydrolyse unterwirft oder mit einem Alkoholat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Ammoniak umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel Mi
N —CH2-CH-CH2-NH-
in der R eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und Ri, R2 und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 110 und IJO" C umsetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen f-'ormel V
(V)
in der Ri, R2 und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid behandelt
und die nach la bis Ic erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureaddilionssalze umwandelt.
Die Cyclisierung entsprechend Variante a) kann auch in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin durchgeführt werden.
Bei der Ringschlußreaktion kann das Cyclisierungsreagenz als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 110 und 1300C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden aufgearbeitet werden und das Produkt als Base oder in Form seiner Salze mit anorganischen oder organischen Säuren (Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat cder Maleinat) isoliert werden. So kann man beispielsweise die Rohbase aus dem Reaktionsprodukt durch Extraktion mit geeigneten Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform, und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Reinigung der Rohbase kann in üblicher Weise durch Behandlung mit Aktivkohle oder Aluminiumoxid erfolgen.
Es ist überraschend, daß man auf diese Weise direkt zu den erfindungsgemäßen 2-HaIogenmethyIbenzodiazepinderivaten gelangt da vielmehr zu erwarten war, daß bei der Ringschlußreaktion die Cyclisierung zu einem Benzodiazocinderivat der allgemeinen Formel IV erfolgt.
Auch die nachträgliche Einführung des Substituenten Ri ir: '"'" Renzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I nach au ».-. 1 -'-rrrxten Methoden ist möglich. Man erhält mit Halogenierungsmitteln, beispielsweise N-Chlorsuccinimid, die 7-ChIorverbindungen und mit gebräuchlichen Nitrierungsreagenzien, wie Kaliumnitrat und konzentrierter Schwefelsäure, die 7-Nitroverbindungen. Dabei kann die Nitrierung so durchgeführt werden, daß gleichzeitig eine Entalkylierung am
(HD
Stickstoff in Stellung 1 des Benzodiazepinsystems eintritt.
Gemäß der Verfahrensvariante b) werden Acyldiaminc der allgemeinen Formel Il einer RingschluUreaktion unter Reaktionsbedingungen unterworfen, welche zur Bildung eines Benzodiazocinderivates IV führen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C durchgeführt, da bei höheren Temperaturen die Bildung von Nebenprodukten unter Ringverengung auftreten kann. Bei der Cyclisierung findet gleichzeitig ein Austausch der Hydroxylgruppe gegen das Chioratom statt, so daß man bei der Umsetzung zu den 3-Chlorbenzodiazocinen der allgemeinen Formal IV kommt.
2> Bei der Verfahrensvariante c) wird von einem Acyldiamin der allgemeinen Formel III ausgegangen, bei dem die Hydroxylgruppe geschützt ist und als Acetoxy- oder Benzoyloxygruppe vorliegt. Dieses hat den Vorzug, daß die Bildung von Nebenprodukten unter
jo Ringverengung verhindert wird. Bei dieser Cyclisierung können inerte Lösungsmittel, wie Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder auch überschüssiges Cyclisierungsreagcnz, eingesetzt werden. Die dabei entstandenen 3-Acyloxyverbindungen können auf übliche Weise in die 3-Hydroxyderivate der allgemeinen Formel V übergeführt werden.
Die nach den Verfahrensvarianten b) und c) erhaltenen 1,5-Benzodiazocinderivate, welche in 3-Stellung mit Chlor, Acetoxy. Benzoyloxy oder Hydroxy substituiert sind, sind neue Verbindungen. Sie lassen sich unter Ringverengung und Umlagerung in guter Ausbeute in die in 2-Stellung substituierten Benzodia'epinderivate der allgemeinen Formel I überführen.
Die Umwandlung der 3-Hydroxybenzodiazocinderivate der allgemeinen Formel V in die 2-Chlormethylbenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel I kann in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1
205 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaiminopropyl)-4-chloranilin wurden in 200 ml Phosphoroxychlorid 40 Stunden auf 1200C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, bis zur alkalischen Reaktion Natronlauge hinzugefügt und mit Chloroform extrahiert Die vereinigten Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt Man erhielt 150 g 7-ChIor-1 -methyl^-chlormethyl-S-phenyl^-dihydro-lH-M-benzodiazepinhydrochlorid, das 1 Mol Isopropanol enthielt Durch Umkristallisieren aus Isopropanol konnten 2 Modinkationen erhalten werden vom Schmelzpunkt 110 bis 112° C und 178 bis 1800C Die NMR-Spektren beider Modifikationen waren identisch (Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid).
Die Ausgangssubstanz kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 128 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4-chloranilin in 200 ml Chloroform wurde nacheinander mit 84 ml Triäthylamin und 69,5 ml Benzoylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden wurde die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurd» das Chloroform im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 142,5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin vom Schmelzpunkt 136 bis I37°C erhalten.
Beispiel 2
H) g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3benzoylaminopropyl)-4-chloranilin wurden unter Kühlung in 50 ml Phosphoroxychlorid eingetragen, anschließend mit 5,5 g Triäthylamin versetzt und 18 Stunden auf 115°C erhitzt. Nach der im Beispiel 1 aufgeführten Aufarbeitung wurden 6g Z-Chlor-l-methyl^-chlormethyl-S-phenyl-2,3-dihydro-IH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid erhalten, das mit dem nach Beispiel I erhaltenen Produkt identisch war.
Bei spie I 3
6 g /-Chlor-l-methyl^-chlormethyl-S-phenyl^-dihydro-IH-1.4-benzodiazcpin wurden mit 80 ml flüssigem Ammoniak im Autoklaven für 24 Stunden auf 8O0C erwärmt. Dann wurde das Reaktionsgefäß auf —30° C abgekühlt und das Ammoniak als Gas entfernt. Der in Rückstand wurde mit verdünnter Natronlauge (10%) versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es blieben 5,8 g eines zähen Öls zurück, das beim Versetzen mit wenig Äther kristallin wurde. Das /-Chlor-l-methyl^-aminomethyl-S-phenyl^J-dihydrolH-l,4-benzodiazepin hatteden Fp.50—55°C.
Durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zur Lösung der Base in Äthanol wurde das 4n Dihydrochlorid mit Fp. 226-228°C erhalten.
Beispiel 4
70 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Chlorides in I I Wasser und 1 1 Dioxan wurden mit 500 ml 20%iger Natronlauge 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt im Vakuum eingedampft. Der cüge Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-l-methyl-2-hydroxymethyl-S-phenyi^-dihydro-lH-l/i-benzodiaze- pin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 227 bis 235° C.
Beispiel 5
7,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Chlorides wurden mit einer Lösung von 2 g Natrium in 100 ml Methanol 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde ein TcIi des Methanols abdestilliert, das Reaktionsgernisch mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft der Rückstand in Benzol aufgenommen und über Aluminiumoxid (Aktivitäts-Stufe II) mit Benzol filtriert Die Benzoleluate wurden gesammelt und eingedampft Das erhaltene öl wurde in !scpropar.ol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt Man erhielt i,4 g 7-Chlor-1 -methyl^-methoxymethyl-S-phenyl^-dihydro-IH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis ?in"i"'
Beispiel 6
5 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)· 4-fluoranilin (Schmelzpunkt 115— 1180C) wurden mit 5 ml Phosphoroxychlorid 2/ Stunden auf 120°C erhitzt. Nach der in Beispiel I beschriebenen Aufarbeitung erhielt man 7-Fluor-l-methy!-2ehlormethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-IH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 bis I88°C.
Die Ausgangssubstanz kann analog Beispie! 1 hergestellt werden.
Beispiel 7
4,1 g l-Methyl-S-chlormethyl-S-phenyl^J-dihydro-I H-l,4-benzodiazepin und 1.94 g N-Chlorsuccinimid wurden in 50 ml Methylenchlorid 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Losungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in Äther aufgenommen und mit isopropariolischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 3 g 7-Chlcr-l-methyl-2-chlormethyl -5-phenyl· 2.3-dihydro- IiI-I /i-benzodia/epin-hydrochlorid. Das Produkt war mit dem nach Beispiel I erhaiienen identisch.
Beispiel 8
Eine Lösung von 3,7 g l-Methyl-2-chlormethyl-5-phe nyl-2,3-dihydro-lH-1.4-benzodiazepin in 20ml Eisessig und 6 ml konz. Schwefelsäure wurde bei 5~C mit einer Lösung von 3.2 g Kaliumnitrat in 7 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, danach auf Eis gegossen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge wurden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Sulzsäure versetzt. Man erhielt 7-Nitro-2-chlormethyl-S-phenyl^J-dihydro-IH-1.4-ben/odiazepin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 213 bis 214'C.
Analog den in den vorstehenden Beispielen I bis 8 beschriebenen Arbeitsweisen wurden die folg^/iden Verbindungen der Tabelle 3 hergestellt:
Tabelle 3
R, R2 CH3 Cl Schmelzpunkt "C
H H CH3 CI 195-198**)
Cl F CH3 Cl 161-165*)
Br H CH3 OH 95-98·)
Ci CF3 CH3 OH 196-201*)
C! C! CH3 OH 166-168
Cl F CH3 OC2H5 173-175
Cl H Öl a)
I'-'iMtsct/ung
R<
Schmelzpunkt 'C
H
H
CH,
CH,
i-OC,H, Br
Öl Öl
b) c)
*) Hydrochlorid.
**) llydrochloiid, enthält 0,65 Mol Isopropanol und '/2 Mol Wasser.
Charakieristika
a) Berechnet:
C = 69.40%. H =6,43%. N =8.52% gefunden:
C = 69.02%. H =6.40%. N = 8.38% nv, = 1.598
b) berechnet:
Γ = 70.06%. H = 6.76%. N = 8.17%.
gefunden:
C = ö .84%. H = 6.70%, N = 7.97%.
c) Berechnet:
C = 56.14%. H = 4,43%. Br = 21.97%.
Cl= 9.75%. N = 7,70%:
gefunden:
C = 56.30%. H=4,60%. Br = 21.72%,
Cl= 9.70%, N = 7,65%.
Beispiel 9
32 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-benzoylaminopropyl)-4-chloranilin wurden mit 50 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Nitrobenzol 22 Stunden auf 95°C erwärmt. Danach wurden überschüssiges Phosphoroxychlorid und das Nitrobenzol im Vakuum abdestilliert, de* Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge behandelt. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Äther behandelt und die Ätherlösung mit isopropanolischer Salzsäure versetzt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man 3,8-Dichlor-
1 -methyl-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196°C.
200 mg S.S-Dichlor-l-methyl-e-phenyl-IZS^-ietrahydro-l.S-benzodiazocin-hydrochlorid wurden 1 Std. in 100 ml Tetrachloräthan unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen /-Chlor-i-meihyl^-chlormethyl-S-phenyi-2,3dihydro-IH-1.4-ben7.-.:iiazepin-hydrochlorid identisch.
Beispiel 10
100 mg des wie in Beispiel 0 hergestellten 3,8-Dichlor-1 -methyl-o-phenyl-1,23,4-tetrahydro-1 j-benzodiazocin-hydrochlorid wurden in 3 ml Wasser und 4 ml Dioxan mit 03 ml 20%iger Natronlauge 3 Std. unter Rückfluß erhitzt Anschließend wurde das Dioxan im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt mit Chloroform extrahiert und die Ch'.orofurmsiiszüge im Vakuum eingedampft. Das aus Isopropanol »nter Zugabe von ätherischer Salzsäure erhaltene Hyd>ochlo'id wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7-Chlor-imethyl-2-hydroxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro !H-!,4-benzodiazepia-hvdrr/rhiorid, welches identiscl; mi· ism rirh Beispiel 4 gewonnenen Produkt ist.
Beispiel 11
500 mg des wie in Beispiel 9 hergestellten 3,8-Dich!or-1 -methyl-6 phenyl-1,2,3,4-tetrahydro 1 ..S-henzodiazocin-hydrochlorid wurden in einer Losurig von 110 -"g Natrium in 70 ml Methanol 12 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach Verdampfen des MethaPvlr im Vakuum wurde mit Wasser/Chloroform aufgearbeitet und die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft. Der Rück
π stand wurde in Isopropanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-i· methyl-2-methoxymethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-!^i-l,4-bcnzodiazepin-hydrochlorid, das identisch mit dem nach Beispiel 5 gewonnenen Produk! ist.
-0 η - ι : _ ι ι ο
LI C I S μ I C 1 IL
61 g N-Methyl-N Obenzoyloxy-3-rjenzoylaminopropyl)-4-chloranilin wurden mit 60 ml Phosphoroxychlorid 16 Stunden auf 120° C erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde
:i das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton kristallisiert. Man erhielt e-Chlor-l-methyl-S-benzoyl-
w oxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C.
5.9 g des vorstehend erhaltenen Benzodiazocins wurden in 200 ml Dioxan mit 50 ml 5%iger Natronlauge 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das
ü Dioxan im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äther kristallisiert. Man erhielt e-Chlor-i-niethyl-S-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin vom Schmelzpunkt 169 bis 170° C.
Eine Lösung von 1 g e-Chlor-i-methyl-S-hydroxy-ephenyl-I^.S^-tetrahydro-i^-benzodiazocin in 50 ml Benzol wurde mit 1 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde mit einigen Tropfen Triäthylamin versetzt, mit Wasser gewähren und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Isopropanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhielt 7-Chlor-1-methyl-2-chlormethyl-5-phenyl-2 J-dihydro- IH-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid. Das Produkt war mit dem nadi Beispiel 1 erhaltenen identisch.
Di; Ausgar.gssJlistariz kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 59 g N-Methyl-N-(2-hydroxy-3-aminopropyl)-4-chloranilin in 1 I Chloroform wurde nacheinander mit 85 ml Triäthylamin und 70 ml Benzoylchlorid versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet Das kohprodukt wurde aus Isopropanol urrikrista'lisiert Es wurden 61 g N-Methy!-N-(2-benzoyIoxy-3-benzoylaitiinopropyl)-4-chloranilin vom Schmelzpunkt 145 bis 148° C erhalten.

Claims (4)

Patentansprüche:
1. S-Phenyl-^-dihydro-i H-l,4-benzodiazepine der allgemeinen Formel I
R3 CH2 R-4
I /
N-CH
CH2
(D
15
in der
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Nitrogruppe,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder die
Trifluormethylgruppe,
Rj ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe
und
R4 ein Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy- mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Aminogruppe
bedeuten und ihre Säureadditionssalze.
2. 7-Chlor-1 -methyl-2-hydroxymethyl-5-(2-chlorphenyl)-23-dihydro-IH-1,4-benzodiazepin.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) einet Verbindung der allgemeinen Formel 11
R3 OH
I I
N-CH2-CH- -CH2- NH- CO—<ζ~\
(Π)
R,
in der R1, R2 und R3 die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben oder deren Säureadditionssalze mit Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid bei 100 bis 150° C umsetzt und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in Anspruch 1, in der R» ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch alkalische Hydrolyse, Umsetzung mit einem b)
Alkoholat mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Ammoniak in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel \ umwandelt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel Il mit Phcsphoroxychlorid in Nitrobenzol bei Temperaturen zwischen 50 und IO0°C umsetzi, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(IV)
in der Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmit tcl erhitzt oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV einer alkalischen Hydrolyse unterwirft oder mit einem Alkoholat mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder mit Ammoniak umsetzt, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
OR
N-CHj-CH-CH2-NK-CO
(III)
in der R eine Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeutet und Ri, R2 und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Phosphoroxychlorid bei Temperaturen zwischen 110 und 130°C umsetzt und anschließend einer alkalischen Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Verbindung der
allgemeinen Formel V R3
in der Ri, Rj und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Thionylchlorid behandelt
und die nach la bis Ic erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Säureadditionssaiie umwandelt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch I1 in der Ri, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R« eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, neben üblichen Trägerstoffen.
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