SU625607A3 - Способ получени производных бензодиазепина или их солей - Google Patents

Description

115 и 130 С и получают при эт.ом соеди нение формулы где X - хлор или бром, подвергают взаимодействию с алкогол том щелочного металлй, фенол том щелочного металла, солью щелочного металла -хлорфвнол та, тиофенол ггом щелочного , цианидом щелочного метал:,фталамидом кали , пиперид1том, |( -метилпиперазином, морфолином , бенаиламином или подвергают т& лочному гидролизу в присутствии инерт него растворител  при температуре последнего. Целевой продукт выдел  ют известным способом в виде основани  или в виде соли. Первую стадию процесса целесообразно вести в присутствии основани , например, триэтиламина. Исходными соединени ми дл  получени  соединений общей формулы 1  вл ютс  адиЛдиамины обшей формулы СН- CTt2-NH- С 1II R,ОНОЛ где А, В и {, - имеют вышеуказанные значени . Эти соединени  могут быть получены, например, если диамин формулы -н-сн2-с.н-ск2- 1г II RI ОНж где А и Ц имеют вышеуказанные значени  подвергают реакции с производными карбоновых кислот,пригодными дл  получени  амидов или эфиров карбоновых кислот в соответствую щих растворител х. В качестве производных карбоновых кислот особенно предпочтитель но применение сложных эфиров карбоновых кислот, ангидридов карбоновых кислот, смешанных ангидридов карбоновых кислот, а также галогенидов карбоновых кислот. Реакци  может быть проведена в инерт ном растворителе в присутствии реактива, св зывающего кислоту. Вкачестве реактивов , св зывающих кислотуТпримен ют трет амины, такие как триэтиламии или . При избытке реактива, св зывающего кислоту, этот реактив одновременно может служить растворителем дл  реакщш . С другой стороны реакци  может быть проведена также в присутствии реактива, св зывающего кислоту в инертном растворителе . Подход щими растворител ми  вл ютс , например: метиленхлорид, хлороформ , ацетон, диоксан, бензол, толуол, хлорбензол и т. п. Температуру реакции определ ют в зависимости от примен емого производного крабоноБой кислоты и находитс  в пределах от до температуры кипени  примен емого растворител . Реакцию провод т как при нормальном, так и при повышенном давлении, , Ацилдиамины формулы /|  вл ютс  основой дл  получени  фармацевтически цен ных соединений 1. Циклизаци  может быть также проведена фосфоргалогенидом в присутствии орга нического основани , например, триэтил- амина, В реакции циклизации реактив циклизации может служить и в качестве растворител . Реакци  проводитс  П1ри повыщенной температуре при 115-13О С. После окончани  реакции продукт реакции может быть переработан известными методами и продукт может быть выделен в виде основани  или в форме его солей с неорга ническими или органич(ескими кислотами (сол ной, серной, азотной или малеиновой). Так, например, возможно выделение ci рого основани  из продукта реакции экстрагированием соответствующими растворител ми , например, хлороформом и упариванием экстракта. Очистка сырого основани  может быть произведена обычной обработкой активированным углем или окисью алюмини . Этим путем можно непосредственно по лучить производные. 2-галогенмети бензо- диазепина, хот  более веро тно было бы ожидать при реакции циклизации получени  производных бензодиазоцина формулы RI Дл  получени  нетоксичных солей примен ют такие кислоты, как нагфимер, уксусна , пропионова , диэтиленуксусна , малонова ,  нтарна , фумарова ,.малеино- ва , молочна , винна ,  блочна , лимонна , серна , бромистоводородна  или ортофосфорна  кислота. Эти соединени  с присоединенными кислотами растворимы в воде/ пригодны дл  фармацевтического применени  как и свободное основание соединени  Пример 1 |(исходное вещество). В раствор из 128 г N-метил-N-{2 -гидрокси-3-аминопропил)-4 -хлоранилина в 20О мл хлороформа добавл ют 84 мл триэтиламина, а затем 69,5 мл бензоил хлорида. Через 24 час хлороформный раствор промывают водой и сушат. Затем хлороформ отгон ют под вакуумом и сырой продукт перюкристаллизовывают из бен зола, получают 142,5 г N-метил-N-(2- окси-3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилин с т. пл. 136-137 С (75% от теории) Пример 2 (исходное вещество). В раствор из 59 г . ISJ -метил-1 -(2-ок- си-3-аминопропнл)-4 -хлоранилина в 1 л хлороформа добавл ют 85 мл триэтилами- на, а затем 70 мл бензоилхлорида. Реакционную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником и перерабатывают как описано в примере 1. Сырой продукт пере кристаллизовывают из изопропанола. Получают 61 г N-мeтил-(-(2-бeнзoилoкcи-3-бeнзoилaминoпpoпшl )-4 -хлоранилина с т. пл. 145-148°С (52,4% от теории). Пример 3 (исходное вещество). В раствор из 45,4 г. N -метил-N ,-окси-3- (3 ,4 ,5 -триметоксибензоил)- - минопропилТ-анилина в 250 мл пиридина добавл ют 25О мл уксусного ангидрида . Через 48 час жидкость вливают в воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный раствор упаривают под вакуумом и остаток кристаллизуют из эфира. Получают N -метил-N- 2-aцeтoкcи-3(3 ,4 , 5 -триметоксибензоил)аминопропшП-анилин с т, пл. от 90 до 92С, выход 41,5 (82% от теории). Пример 4. 2О5 г N -метил-N- (2-гидрокси-З-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилина нагревают в 200 мл фосфороксихлорида 4О час при 12О С. После охлаждени  реакционную смесь выливают на лед, добавл ют натриевую щелочь до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом . Объединенные хлороформные экстракты упаривают в вакууме, остаток рас твор ют в изопропаноле, обрабатывают ак тивированным углем и смещивают с эфирн ным раствором сол ной кислоты. Получают 15О г гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-изопропанола ( 56% от теории). Путем перекристаллизации из изопропа нола получают две модификации с т. пл, от НО до 112°С и от 178 до 180°С. 6 076 ЯМР - спектры обоих М01шфикадий иден- тичны. 10 г гидрохлорида- 7-хло{ -1-мети71-2-хлорметил-5-фенил-2 ,3-дигидро- Н-1 ,4-бензодиазепина с содержащимс  в нем изопропаноле нагревают со 1ОО мл пиперидина 14 час с обратным холодильником . Затем отгон ют избыточный пиперидин , остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из эфира. Получают 6,7 г 7-хлор-1-метил-2-пиперид1Шометил-5 -фенил-2,3-дигидро-1 Н-1,4-6 ев зодиазе пина в виде кристаллов, слабо желтого цвета с т. пл. i43-145 C. Выход 77% исход  из 2-хлорметильного производного. Соответственно в 1,4-бензодиазепины перевод т следующие адилдиамины: NJ -метил-f ( 2-окси-З-бензоиламино- пропил)-.4 -гхлоранилин циклизацией и превращением с морфолином в 7-хлор-1-метил-2-морфо ЛИН о мет ил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин. Выход 45%. Т. пл. дигидрохлорида:. 237-245°С, ( -метил-bj -( 2-окси -3-бензоиламино- пропил)-4-хлоракилин циклизацией и превращением с lvj-метилпиперазином в 7-хлод-1-метил-2 ( N -метил)-пиперазинометил-5-фенил-2гЗ-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин . Выход 46%. Т, пл. тригидрохлорида (содержащего 1 моль этанола): 214215°С . N -метил-Ц -(2-окси-З-бензоиламинопрогшл )-4 -хлоранилин циклизацией и превращением с бензиламином в 7-хло{ -1-метил-2-б ензилам1Ш ометил-5-фенил-2,3- -дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин. Выход 40%.Т. пл. дигидрохлорида 165-168 С. Хлоргидрат 7-хлор-1-метил-2-хлорме тил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бен 30 ди- азенина (содержит 1 молекулу изопропа- нола). Найдено, %: С 57,86; Н 5,84; N 6,69j С| 25,60. , изо-С Н ОН Вычислено, %: С 57,79; Н 6,О6| N 6,73j Се25,59. ИК-спектр в KBf C N:1620 см УФ-спектр в щелочном метаноле /(„,, 361 км, 2430; плечо 250 им; f °246ОО. 6 237ОО Л 235 нм; П р и м ер 5. 15О г N -метил-N - (2-окси-3-бензо1шаминопропил)-внилина нагревают с 15О мл фосфороксихлорида 25 час при 12О°С. Перерабатывают как описано в примере 4, получают гидрохло- РИД 1-метил-2-хл орм етил 5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазеп 1на, кЬторый содержит 0,65 мол  иаопропанола и 0,5 мо л  , с т. пл. 195-198с. Выход 65%. 5 г этого соединени  нагревают с 5О мл метил- пиперазина 10 час с обратным холодильником . Избыток N-метилпиперааина отгон ют , остаток смешивают с водой и эк страгируют хлороформом. Хлороформные экстракты упаривают в вакууме. Получают 1-метил-2-(Н -метил)-пиперазинометил- -5 фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин в виЬе масла. Выход 78%. Пример 6. 15О г N -метил-N -(2--ОКСИ-3-бензоиламинопропил)4-хлоранилина нагревают в 180 мл фосфороксихлорида 30 час. при 120 С. Перерабатывают как описано в примере 4, получают гидрохлоридизопропанол 7-хлор-1-ме- тш1-2-хлорметил-5-фенил-2,3-дигидро-1 ,4-бензодиазепина с выходом около 60%. ТО г 2-хлорметилсоединени  нагревают в 1 л ВОДЬ и 1 л диоксана с 5ОО мл натриевой щелочи в течение часа с oGp&THoPL флегмой. Затем диоксан отгон ют в вакууме, водный рюствор экстрагируют хлороформом и хлороформный эк- «стракт упаривают в вакууме. Масл ный ос таток поглощают изопропанолом и смеши- вают с эфирным раствором сол5шой кислоты . Получают гидрохлорид 7-хло| -1.1.метш1 -2-оксиметил-5 })енил-2,3 дигидро-1Н -1,4-бензодиазепина; с т, пл. от 227 до . Выход 31,2 г (68% от теории). .Аналогично из N--бенанл-N-(2-ркси-3-бенз опамин опропил) -4-хлоранилина п олучают 7-хлор-1-бензил-2-гидроксиметил- 5-фенил-2,3-Д игид ро-1 Н-1,4-бензодиазепин-гидрохлорид . Т. пл. 2О8°С (с разл.). Из N -этил-N (2-oкcи-3 бeнзoилaминoпpoпил )-4 -хлоранилина. получают гидрохлорид 7-хлор-1-этил-2-бксиметил-5-фе- нил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина с т. пл. 196-20 2°С. Пример7, 20г N -метил-N- ( 2-окси-3-( 2 -хлорбензоил)-аминопропил )-4-хлоранилина нагревают в 25 мл фосфороксихлорида в течение 25 час при 12О°С. Перерабатывают как описано в примере 4,получйют гидрохлорид 7-хлор-1-мвтйл-2-хлорметил«5- ( 2 -хлорфенил)-2 ,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиааепина с т. пл. 176-178°С, выход 23%. 5 г полученного соединени  в 80 мл воды и 8О мл диоксана нагревают с 50 м 2О%-ной натриевой щелочи в течение 1,5 час с обратным холодильником. Пере рабатывают как описано в примере гидрохлорид 7-клор-1-метил-2 .-гндроксиметил-5-( 2 -хл орфенал)-2,3-ди гидро-1Н-1,4-бензодиазепина, выход 71% т. Ш1. 166-168°С. 6 78 Пример 8. 20 г М -метил-N- (2--ОКСИ-3-(2 -фторбензоил)-аминопро- пил)4 -хлоранилина нагревают в 28 мл фосфороксихлорида в течение 20 час.при 120 С. Перерабатывают как описано в примере 4 получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил--5 ( 2-фторфенил)-2 ,3 ДИГидро-1Н 1,4 6ензодиазепина, вы-. ход 25,5%, т. пл. 161-165°С. 10 г полученного 2-хлорметилсоединени  нагревают в 150 мл воды и 150 мл диоксана с 8О мл 2О%-ной натриевой щелочи Б течение часа с обратным холодильником . Перерабатывают как описано в примере 6) получают гидрохлорид 7-хлор -1-метил-2-оксиметил-5-( 2--фторфенил )-2 ,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепина, выход 83%, т, пл. основани  173г175°С. Аналогично получают следующие 1,4- -бензодиазепины: Из W -MeTHn-N-C2-OKCH 3-(2 - рифторметилбензоил )-аминопропил -4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5- ( 2 -трифторметилфенил)-2 ,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина, т. пл, 196-201 С. Из Ы -метил-W - 2-DKCи-3-{ 3 -трифторметилбензоил )-аминопропил -4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5- (3 -тpифтopмeтилфeнил)-2 ,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина, т.пл. 226-228°С. Из N-мeтил-N- 2-oкcи-3(2 -метилбензоил )-аминопропил -4 -хлоранилина гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил- -5-(2 -метилфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина , т. пл. 186-189°С. Из N-мeтил- 4- 2-oкcи-3-(2 -бpoмфeнил )-aминoпpoпилJ-4 -хлоранилина гидрохлорид 7-xлop-l-мeтал-2-oкcимeтил-5- ( 2 -бромфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина , т. пл. 205-206°с. Из Р |-матил-{ 1- 2-окси-3-{з,4 Ч1иметоксибензоил )-аминопропил}-3 ,4 -диметоксианилина гидрохлорид 7,8-димет- окси-1-метил-2-оксиметил-5-( 3 ,4 -диметоксифенил )-2,3-д игидро-1 Н-1,4-бензодиазепина , т. пл. 111-115 С. Пример 9. 20 г Ы метил-М - 2-окси-3- ( 3,4-дихлорбензоил)-аминопро-. -хлоранилина нагревают в 25 мл фосфороксихлорида 20 час при 12О°С. Перерабатывают как описано в примере 4 получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5- ( ,4 -диxлopфeнил)-2lЗ-дигидpo-lH-l ,4- бeнзoдиaзeпинa, выход 30%, т. пл. 139-.140°С. Юг полученного 2-хлорметилсоединени  в 150 мл воды и 150 мл диоксана нагревают со 100 мл 20%-ной натриевой шелочыо 1,5 час с обратным холодильни- . ком. Перерабатывают как описано в примере 6 получают гидрохлориц 7-хлор-1-метил-2 оксиметил-5 ( З ,4 -дихлорфвннл )-2,3-дигидро-1Н-1,4- ензодиазепнна, выход 72%, т, пл. , Аналогично превращают N метил-м -{2-окси-3-(2,3 дихлорбензоил)-амино пропил -4 -хло-ранилин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил- .2-гидроксиметил-5-( 2 3 -дихлорфенил--2 ,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепша , выход 34%, т. пл. 226-229°С. N-мeтил-.N-|2-oкcи 3-(2.6-дихлорбен- зоил)-аминопропил -4 -хлоранклин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-гидроксиметил- 5-{2,б-дихлорфенил)2,3-дигвдро 1Н-1 ,4-бензодиазепина, выход 18%, т. пл. 218-220°С. М -метил-14 - 2-0КС й-3-( 2 ,4 -дихлорбензоил )аминопропил -4 -хлоранилин в гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-оксиметил-5-{ 2 4 -д ихлорфен ил)-2,3-дигидр 0-1Н-1 ,4-бензодиаэепина, выход 12%, т. пл. 225°С. Пример 10. 10 г N -метил- Ч - 2-окси-3-{ 2 -хлорбензоил)-амико- пропил -анилина нагревают с 1О мл фосфор- оксихлорида 25 час при . Перерабатывают как описано в примере 4, получают 1-метш1-2-хлорметил-5--( 2 «хлорфенил )-2,3-дигидрс -1Н-1,4-бензодиазепин, выход 50%, т. пл. 198-200°С. Это соеди нение путем взаимодействи  с 20%-ной натриевой щелочью как описано в примере 6 перевод т в гидрохлорид-1-метил-2 ок- симетш1-5-( 2 -хлорфенил)-2,3-дигидро -1Н-1,4-бензодиазепин, выход 6О%, т,пл. 133-134С. Пример 11. 50 г N -метил- f4 -(2-гидрокси-З-бензоиламинопропил) -фторанилина нагревают с 50 мл фос- фороксихлорида 27 час при 120 С. Получают гидрохлорид 7-фто1 -1-метип-2-хлор метил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазешгаа . Выход 59%, т. пл. 188°С, затем обрабатывают 20%-ной ват риевой щелочью, как описано в примере 6. Получают гидрохлорид 7-4)ТОр-2-оксиметил-5 фенил 2 ,3-дигидро-1Н-1,4-бен зодиазёпина и 1 моль изопропанола. Выход 70%, т. пл. 99-100°с. Аналогично получайт следуюшие 1, зодиа зеп йн ы: Из N -метил-N(2-0кси-3-бензоилами нопропил)-4-броманилина получают гидрохлорид 7 бром-метил-2-хлорметил-5-. -фенил-2,3-дигидро-.1Н-1,4-бензодиазепина , т. .пл. 95-98°С и гидрохлорид о м-1-мет ил.2-гн др о мети л 5«фен   л-2,3 -дигидро-1Н-1,4-бензодиаэепина, т. гш. . Из N -метил- Н (2 окси 3-бензонламинопропил )-4 -метилтиоаиилина полегчают 7-метилтио-1-метил-2-хлорметил«5-фе ,3-дигидро -1Н™1,4-бензодиааэтп1 ( масло) и гидрохлорид 7-метилтиО 1- Ые- ТИЛ-2-ОКС имет ил- 5-феннл 2,3-ди гидро 1Н-1,4-бенэодиазепина, т. пл. 213 216°С . Из (Ч-метил Ы -(2-oкcи-3 бeнзoил aминoпpoпил)-4 -метиланилина получают гидрохлорид 7-метил-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2 ,3-дигидро-1И 1,4-бензоди азепина и 1 моль изопропанола т. пл -° 130-133 с, а также гндрс-хлорнд тил-1 метил- 2 0ксиметил 5-фепил 2,3-дигидро 1Н 1 ,4-бепзодиазепина, т- пл. 192-195°С. Из N -метил-Г | -(2-окси-З-беизоиламинопропил )4 -метоксианилина получают гидрохлорид 7 метокси-1-метил-2-хлорме« тил-5-фенил-2,3-дигидро 1Н-1,4-бензодиазепина , т. пл. 191-193°С, а также гидрохлорид 7-метокси-1-метил-2-оксиметил- 5--фени л-2, га дро-1Н-1,4-бен 30 д иазепина , т. Ш1. 186-189°С. Пример 12. По методике описанной в примере 4jn3 Г4 метил 1 1 (2 -гидрокси-3-бензоипаминопропил)-4 хлор анилина получают гидрохлорвд 7-хлор- 1- -меткл-2- шopмeтил-5-фeнил-2,3-диг дpo-1Н 1 ,4-бензодиазепина н 1 моль изопропанола , выход 60%. 7,5 г соединени  нагревают с раствором 2 г натри  в ЮО мл метанола 24 час с обратным xoлoдильникo i. Затем отгон ют часть метанола, реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют хлороформом . Xлopoфop шыe экстракты уппри- , вают в вакууме, остаток раствор ют в бензоле и фильтруют через слой окиси алюмини  (стади  активности К ). Полученное масло раствор ют в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором сол ной кислоты. Получают 3,4 г гвдрохлорида 7-хлор-1- мет1У1-2 метоксиметил.5 -фешш-2,3-дигндро 1Н-1,4-бензодиазепи« на, т. пл. 198--21ОС, 7,5 г 2-хлорметилсоединени  нагревают с раствором 2 г натри  в 100 мл этанола 24 час с обратным холодильником. Получают 7-хлс1р-1-метил-2-этоксимет 1л. -5-фенил-2,3 дигидро«1Н -1.4-бензодиаз пина (масло), выход 39%. 7,5 г 2-хлорметилсоединени  обрабатывают 2 г натри  в 100 мл нзопропанола. Получают 7-кг.ор™1-метил--2-иаопропокси метил.-5-фенил-2, З -дигидро-Х ,4 бензодиаэепина (масло). Выход 37%. Аналогично, как описано в примере 7, на ,N -метил Н- 2 окси-3«42 -хлорбенэоил )-аминопропилД-4 -хлоранилина полу- чают гидрохлорид 7-хлор-1 метил 2 хлорметил-5-{2 -хлорфеиил)-2,3-дигидро-1Н 1,4-бензоднаэепина, который превращают взаимодействием с растворами натри  в низших спиртах в гйдрохлорид -мети№-2-метоксиметил-5-( 2 хлорфенил) ,3 дигидро-1 ,4-бензодиа зепина, т .пл 192-194°Cs гидрохлорид 7-хлор 1 метил 2-этоксиметил-5-( 2 -хлорфенил )2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бекзодиа зепина J т. пл. 158 161 Cj гидрохлорид 7 хлор-1 метил-2-изопропрксиметш1-5- (2-хлорфенил)--2,3« 7Дигидро-1Н-.1,4-бен 30 дна зепина, т. пл. 193-194 С. Пример 13. 127 г 7-хлор 1 -метил-2-хлорметил-5--фенил--2,3-дигидро 1Н-1 ,4-бензодиазепинв, полученного по примеру 4, растеор«йот s iOOO мл метанола , смешивают с ТОгйэдидакалн И 78 г фталимида ка;ш  и нагревают 24 час с обратным холодильником, Затем гор чий раствор фильтруют и концентрируют в вакууме . Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. ПО лучают 7-хлор 1-.м}Тил-2-фгалимидомётил-5 фенил-2 ,3-дигидрО|-1Н-1,4-бензоди азепина, т. пл. 151-152°С, выход 6О%. Пример 14, 88 г 7-хлор-1-метил-2 клормвтил-5 фенил«2 ,3-дигадро 1Н -1,4-бензодиазепина, полученного по примеру 4, раствор ют в 100 мл метанола и нагревают 24 час с обратным холодиль ником с 19,8 г цианида кали  и 2 г йодида кали . Затем в вакууме отгон ют растворитель, остаток смешивают с водой и экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты промывают водой, сушат над N а 5Оь и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором сол ной кислоты. Получают гидрохлорид 7-хлор-1-метил-2-цианометил-5-фенил-2, 3-дигидро-1Н 1,4-бензодиазепина, т.пл. .213-., выход 87,5%; Аналогично из 7-хлор-1-метил-.2-хлор метил-5-( 2 -xлopфeнил)-2,3-дигидpo- H-l ,4-бeнзoдиaзeпинa получают 7-хло{ -1-метил-2-цианометил-5- ( 2 -хлорфенил)-2 ,3-ди гидр 0-1Н-1,4-бен зодиа эепин гидрохлорид , т. пл. 171-174°С. Пример 15. Раствор 11,5 г фенол та натри  и 22,3 г 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил 2 ,3-ди гидро-1 Н- -1,4 -бензодиазепш1а, полученного по приме у 4, нагревают 15 час при 80 С. Раствоитель отгон ют, остаток раствор ют в иоксане и нагревают 3 час с 20%4Sioft атриевой щелочью, диоксан отгон ют, водую фазу экстрагируют хлороформом. - , .... оформные экстракты сушат над паривают в вакууме смешивают с бенолом и фильтруют через слой АЕ 3 степень активности/ ). Получают 15,8г 6О% от теории) 7-хлор-1-метил-2-фенксиметил-5-фенил-2 ,3-дигидро-1Н-1,4-д бензодиазепина, т. пл. гидрохлорида 180 С. АН алогично 7-хлор-1-метил-2-хлормегал-5--фенил-2 ,3-дигидро-1 Н-1,4-бензодиазепин взаимодействием с п-хлорфенол том натри  превращают в 7-хлор-1-метил-2-( П -хлорфенокси )-метил-5-фенил-2,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепин. Выход 62%, т. шт., гидрохл орида 192-2 О . 7-хлор-1-метил-2-хлорметил-5-фенил-2 ,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин взаимодействием с тиофено  том натри  пре вращают в 7-хлор-1-метил-2-фентиометил- -5-фенил-2,3-дигидро-1 Н-1,4-бен зодиазепин , выход 58%, т. пл. гидрохлорида 185187°С . Пример 16. 16 г М -метил-f -(2-гидрокси-З-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилина при охлаждении ввод т в 50 NiTi фосфороксихлорида, затем смешивают с 5,5 г триэтиламина и нагревают 18 час, при 115°С. Обрабатывают как описано в примере 4,получают 6-г (29% от теории) гидрохлорида 7-хлор-1-метил-2-хлорметил 5-фенил-2 ,3-дигидро-1Н-1 ,4-бензодиазепина, который идентичен продукту, полученному по примеру 4, Пример 17. 50 г М -метил-J4-{ 2-гидрокси 3-бензоиламинопропил)-4 -хлоранилина нагревают 30 час с 55 мл фосфороксибромида при 12О°С. После охла кдени  реакционную смесь выливают на лед, добавл ют натриевую щелочь до ще лочной реакции и экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают. Получают 7-хлор-1-ме1 Ш1-2-бромметил-5-фенил-2 ,3-дигидро--1Н-1,4-бензодиазепин в виде масла, выход 55%, 10 г 2-бромметилсоединени  раство- в 50 мл воды и 200 мл диоксана, и с обратньсм холодильником нагревают в течение часа с бЬмл 2О%-ной натриевой щелочи. Диоксан отгон ют в вакууме, водный раствор экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт упаривают в вакуу ге . Остаток поглощают изопропанолом и смешивают с эфирным раствором сол ной кислоты. Получают Гидрохлорид 7