NO144799B - Anordning for aa fremstille slipemasse. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivat med den generelle formel

i hvilken R og Ri betyr hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, R2 en furyl-,

pyrryl-, thienyl- eller pyridylrest og R.<: et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en lavere alkoksyrest, og syre-addisjonssalter av disse.

Med uttrykket «alkyl» skal forstås såvel rettkjedede som forgrenede alkylgrupper, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og lignende. Uttrykket halogen omfatter alle fire halogener, dog er klor foretrukket.

Forbindelsene med den foranstående

formel I danner syreaddisj onssalter såvel med uorganiske som organiske syrer, som f. eks. mineralsyrer, f. eks. halogenhydro-gensyre som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, fumarsyre, ravsyre, malein-syre, p-toluolsulfonsyre, metylsulfonsyre og lignende.

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med foranstående formel I er karakterisert ved at

a) et keton med den den generelle formel

i hvilken R, R2 og R, har den ovenfor nevnte betydning omsettes med en a-aminosyre med den generelle formel

i hvilken R<1> har den ovenfor nevnte betydning eller en ester av samme eller

b) et keton med den generelle formel II omsettes med et halogenacylhalogenid med

den generelle formel

og det erholdte halogenacylaminoderivat oppvarmes med ammoniakk og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres eller c) et keton med den generelle formel II omsettes med carbobenzoksyglycin, det erholdte carbobenzoksyaminoacylamino-derivat hydrolyseres med en blanding av bromhydrogensyre og eddiksyre og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres eller d) et benzodiazepinderivat med formelen

i hvilken R, Ri og R, har foran nevnte betydning behandles med fosforhalogenid eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, og om nødvendig, innføres substituenten R, når denne skal betegne alkyl, o? substituenten R,, når denne skal betegne nltrogruppe eller halogenatom etter cykliseringen ved alminnelig kjente metoder,

■og hvis ønsket, overføres reaksj onsproduktet til et syreaddisjonssalt.

Foran beskrevne fremgangsmåte er anskueliggjort på det etterfølgende skje-ma, i hvilket de anvendte symboler har den foran angitte betydning.

Som foran nevnt kan forbindelsene etter oppfinnelsen syntetiseres direkte ved

omsetning av et 2-aminofenyl-Ra-keton med formel 1 i den grafiske gjengivelse med glycin, et med lavere alkylgrupper substituert glycin eller estere av dette (se trinn 1 > 6 i foran gjengitte diagram). Fortrinnsvis oppvarmes ketonet med a-aminosyre eller en ester av denne, som f.

eks. en lavere alkylester av glycinet, f. eks. glycinethylester. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, som f. eks. pyridin, dimethylylformamid eller lignende. Det er også foretrukket at i reaksj onsproduktet er et anion av en sterkere

syre tilstede, og derfor foretrekkes det å anvende reagenser i form av et salt av en sterk organisk eller uorganisk syre, f. eks. glycinhydroklorid eller glycinethylesterhydroklorid. Hvis pyridin anvendse kan det være fordelaktig å anvende endel av dette 1 form av pyridinhydroklorid.

Som foran fastslått kan 3H-l,4-benzo-diazepin-2(lH)-on-forbindelser som til-svarer foranstående formel 6 fremstilles ved at et keton med foranstående formel 1 omsettes med et halogenacylhalogenid, som f. eks. kloracetylklorid, bromacetylbromid og lignende for å oppnå et 2-halogenacyl-amino-R-;-keton med foranstående formel 2 (trinn 1 > 2). De oppnådde forbindelser behøver ikke å isoleres, men kan omsettes direkte med ammoniakk slik at halo-genatomet erstattes med aminogruppen, hvorved oppnås et 2-aminoacylaminofenyl-R2-keton med foranstående formel 4 (trinn 2 > 4). Forbindelsene med foranstående formel 4 kan enten cykliseres ved henstand ved romtemperatur, ved behandling med en base som f. eks. ammoniakk, eller såvel anvendelse av varme som også for behandling me den base (trinn 4 ► 6) under dannelse av sluttproduktene med foranstående formel 6. Forbindelsen med foranstående formel 4 behøver ikke å isoleres før ringslutningen, da ringslutningen kan bevirkes under dannelse av forbindelsene med foranstående formel 6 in situ i reaksj onsblandingen som inneholder forbindelse med formel 4 (trinn 2 —. > 6).

Som allerede foran fastslått består en annen utførelsesform for fremgangsmåte av følgende oppfinnelse i å omsette keton-utgangsmaterialet med foranstående formel 1 med carbobenzoxyglycin, hvorved dannes en 2-carbobenzooxyaminoacyl-aminofenyl-R2-keton med foranstående formel 3 (trinn 1 ^ 3). Dette keton behandles derpå med en bromhydrogensyre-eddiksyreblanding for å hydrolysere carbobenzoxygruppen under dannelse av 2-aminoacylaminofenyl-Rs-ketoner med foranstående formel 4 (trinn 3 y 4) som derpå overføres enten med eller uten isolering som foran beskrevet til den tilsvarende forbindelse med foranstående formel 6 (trinn 4 y 6).

En ytterligere utførelsesform for frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen består i behandlingen av et 5-R2-3H-l,4-benzodia-zepin-2-(lH)on-4-oxyd med et fosfortri-halogenid eller med katalytisk aktivisert hydrogen under dannelse av forbindelser med foranstående formel 6, i hvilken det i 4-stilling tilstedeværende oxygenatom fjernes (trinn 5 y 6). Denne omdan-nelse bevirkes hensiktsmessig med fosfor-triklorid eller med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel.

Utgangsmaterialet ved denne siste ut-førelsesform kan fremstilles fra det tilsvarende keton (foranstående formel 1) idet det behandles med hydroxylamin-hydroklorid for å danne det tilsvarende 2-aminofenyl-R2-ketoxim, hvilken siste forbindelse omsettes med kloracetylklorid for å danne kloracetaminoderivat, som under ringdannelse gir et 2-klor-methyl-4-fenyl-kinazolin-3-oxyd, hvilken siste forbindelse derpå omsettes med et alkalimetallhydr-oxyd eller j ordaikalimetallhydroxyd, fortrinnsvis i et inert organisk oppløsnings-middel som f. eks. ethanol eller dioxan, hvorved ringen forstørres for å frembringe et 5-R2-3H-l,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd tilsvarende foranstående formel 5 (trinn 1 > 5).

Forbindelser med foranstående formel 1, i hvilken R betyr hydrogen, kan ved alkylering overføres til tilsvarende forbindelser i hvilke R betyr en alkylgruppe. Denne alkylering kan bevirkes med diazo-alkaner, alkylsulfater eller alkylhalogeni-der som f. eks. ether, benzol, alkohol, di-emethylformamid eller dioxan i nærvær av et alkalimetall eller et derivat av dette i form av et alkolat, hydrid eller amid, f. eks. natriummethylat, lithiumhydrid, natriumamid eller lignende.

Videre kan forbindelser med foranstående formel 1, i hvilke R3 er hydrogen, ha-logeneres eller nitreres på enhver tilgjen-gelig måte.

Visse av de som utgangsmaterialer anvendte ketoner, som det ikke kreves be-skyttelse for, er nye og kan fremstilles ved

omsetning av et 2-methyl-3,l-benzoxazin-4-on med formelen

med en heterocyklisk Grignardreagens, i hvilken den heterosykliske halvdel til-svarer resten R2, som f. eks. en heterosyk-lisk magnesiumhalogenidforbindelse. Det kan også anvendes en heterocyklisk lithi-umforbindelse. Eksempler på dette er furyllithium, pyrryllithium, thienyllithium, 2-thienylmagnesiumbromid, 2-pyrrylmag-nesiumbromid, 2 - f urylmagnesiumbromid

og lignende.

Benzodiazepinforbindelsene med foranstående formel I er verdifulle terapeutiske midler. De kan brukes som beroligelses-midler, muskelavslappende og krampeløs-ende midler.

De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen, men begrenser den ikke. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1.

1 cm3 (11 millimol) bromacetylbromid ble tilsatt en oppløsning på 4,4 g 2-amino-5-klorfenyl-2-furylketon i 800 cm3 ether. Reaksj onsblandingen ble satt i hvirvlende bevegelse, og etter 7 minutter ble den uklare etheroppløsning vasket med 300 cm<3 >vann. Tilsetningen av bromacetylbromid ble gjentatt fire ganger. Etter den siste tilsetning av syrehalogenid ble reaksj onsblandingen vasket flere ganger med vann inntil etheroppløsningen var nøytral. Etheroppløsningen ble derpå tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert på et vannbad. Resten ble først revet med et ved 60 til 68° kokende petroleumoppløs-ningsmiddel (Skellysolve «B») og derpå omkrystallisert fra en liten av petroleumopp-løsningsmidlet, hvorved 2-bromacetyl-amino-5-klorfenyl-2-furylketon ble oppnådd som smeltet ved 87 til 88° (ukorrigert) .

200 cm<:i> 20 pst. ammoniakk i methanol ble tilsatt en oppløsning av 2,1 g 2-brom-acetylamino-5-klorfenyl-2-furylketon i 200 cm<3> methanol. Oppløsningen ble satt i hvirvlende bevegelse. Etter å ha stått natten over i romtemperatur ble reaksj ons-

blandingen konsentrert ved forminsket trykk på et vannbad. Vannbadets tempera-tur oversteg ikke 60°. Resten ble utlutet med kokende C. P. ether. Tørket klor-hydrogengass ble ledet inn i etheroppløs-ningen. Råproduktet, 7-klor-5-(2-furyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydro-klorid, ble samlet på en Buchnertrakt, opp-løst i vann og den oppståtte oppløsning mettet med kaliumcarbonat. Den faste basen, 7-klor-5- (2-furyl) -3H-l,4-benzodia-zepin-2-(lH)-on ble isolert ved filtrering, tørket i luft flere timer og derpå krystallisert ut av aceton. Smeltepunkt 245—246°

(ukorrigert).

Det i dette eksempel anvendte ut-gangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: en oppløsning av 52,0 g 2-methyl-6-klor-4H-3,l-benzoxazin-4-on i 250 cm3 tørr benzol ble fremstilt i en 3-halset kolbe under lett oppvarming. Oppløsningen ble derpå avkjølt og tilsatt 50 cm<8> tørr ether. I en annen 3-halset kolbe ble — under vannfrie betingelser — en oppløsning av furyllithium fremstilt på følgende måte: 5,0 g oppkuttet lithiumtråd ble omsatt med 52,5 g brombenzol i 150 cm<3> ether under tilbakeløpende betingelser (2 timer) under dannelse av fenyllithium. Oppløsnin-gen ble deretter avkjølt i romtemperatur og tilsatt 17,0 g frisk destillert furan i 100 cm<3> tørr ether, og blandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Oppløsningen som inneholder furyllithium ble derpå under vannfrie betingelser ved romtemperatur tilsatt benzoxazin, og blandingen ble kokt 1,5 time under tilbakeløp for å fullstendig-gjøre reaksjonen.

Reaksj onsblandingen ble avkjølt og behandlet med 60 cm<3> 6n-saltsyre og is og den oppståtte blanding konsentrert til tør-king. Resten ble oppløst i 230 cm<3> ethyl-alkohol som inenholdt 35 cm<3> konsentrert saltsyre og kokt i fire timer under tilbake-løp. Oppløsningen ble derpå konsentrert til tørking, suspendert i vann og gjort basisk med overskytende kaliumcarbonat. Det basiske materiale som ble utskilt ble opp-løst i benzol. Benzoloppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørking. Den resterende olj e ble kokt ut med en liter heptan (kokepunkt 85 til 100°) og det i heptan oppløste materiale fraskilt og oppnådd ved konsentrasjon. Den gjenværende oljen krystalliserte ved rivning med methanol og ble omkrystallisert fra methanol, hvorved man fikk 2-amino-5-klorfenyl-2-furylketon, som smeltet ved 113 til 114°.

Eksempel 2.

4,4 g 2-amino-5-klorfenyl-2-pyrrylke-ton ble oppløst i 350 cm<3> vannfri ether med en virksom omrører, slik at god kontakt ble oppnådd. Til dette ble en total mengde av 6,05 g bromacetylbromid i 125 cm3 tørr ether og 30 cm3 ln-natriumhydroxyd tilsatt i fem avvekslende og like porsjoner. Ethersjiktet ble skilt fra og den vandige oppløsning ble ekstrahert fem ganger med ether etter den siste tilsetningen av reaksj onsdel tager, og etherekstrakten ble konsentrert til et fast stoff som ble krystallisert ut fra methanol (kull) og utskilte 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylke-ton som f arveløst materiale som smelter! ved 149—150°.

30 g 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylketon ble oppløst i 250 cm<3> ether. Denne oppløsning ble langsomt under om-røring tilsatt 250 g flytende ammoniakk. Ved henstand natten over fordampet den resterende ammoniakk og all etheren, hvorved man oppnådde et hvitt pulver. Dette hvite pulveret som var tilbake ble vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk et 2-amino-acetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylketon

som smeltet ved 196—197°.

10,5 g 2-aminoacetylamino-5-klorfenyl-pyrrylketon ble oppløst i 300 cm<3> pyridin. Etter oppvarmingen av tilbakeløp ble 50 cm3 pyridin fjernet ved destillasjon i løpet av en halv time og deretter erstattet med frisk, tørr pyridin. Etter oppvarming av tilbakeløp i løpet av 2yL> time ble 100 cm<3 >pyridin fjernet og erstattet med friskt pyridin. Oppvarmingen under tilbakeløp ble derpå fortsatt i 5 timer og oppløsnin-gen konsentrert under vakuum til et fast stoff. Resten ble omkrystallisert to ganger fra ethanol hvorved man fikk 7-klor-5-(2-pyrryl) -3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on

som smeltet ved 262—263°.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte : En Grignard-reagens ble fremstilt ved tilsetning av 7,8 g ethyljodid til 1,2 g magnesium i 200 cm<3> tørr ether som inneholder 2 mg jod. Til denne reaksjonsblanding ble 3,4 g tørr destillert pyrrol i 25 cm3 tørr ether tilsatt. Den foran nevnte pyrrol-Grignard-opløsning ble tilsatt 10 g 6-klor-2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on og 100 cm<3> tørr ether. Etter avslutning av Grignardreak-sjonen ble reaksj onsblandingen holdt på 30° C i en time og spaltet med ammonium-klorid i isvann. Det vandige skikt ble sepa-rert fra etherskiktet, og derpå ble det vandige skiktet ekstrahert med ether. De for-enede etherekstrakter ble konsentrert tål et fast stoff, og det faste stoffet ble behandlet med 100 cm<3> methanol, 40 cm<3> 30 pst. natriumhydroksyd og 60 cm3 vann i en time av tilbakeløp. Produktet ble krystallisert ut fra et ved 60—68° kokende petroleumoppløsningsmiddel (Skellysolve «B»), hvorved man fikk 2-amino-5-klor-fenyl-2-pyrrylketon med smeltepunkt 148 —149.

Eksempel 3.

En oppløsning av 1,5 g 2-amino-4-me-thoxyfenyl-2-thienylketon og 1,3 g glycinethylesterhydroklorid i 25 cm<3> pyridin ble kokt i en time under tilbakeløp. Etter av-destillering av 5 cm<3> pyridin ble det videre tilsatt 1,3 g glycinethylesterhydroklorid og reaksj onsblandingen ble omrørt 16 timer og oppvarmet under tilbakeløp. Etter konsentrasjon til tørrhet i vakuum ble resten fordelt mellom benzol og vann. Benzol - skiktet ble konsentrert i vakuum til tørr-het, og resten ble omkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man fikk 8-methoxy-5-(2-thienyl)-3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-on som ble omkrystallisert etter bleking i aceton fra en blanding av benzol og hexan og smeltet ved 212,5 til 214°. Ytterligere produkt ble erholdt ved at det vandige sjikt ble gjort alkalisk.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: 37 g vannfritt aluminiumklorid ble langsomt tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 27,4 g 2-thionylklorid og 31,0 g m-acetanisidin i 150 cm<3> svovelcarbon som

ble holdt på 20 til 25°. Suspensjonen ble

rørt om i tre kvarter etter at tilførselen

var avsluttet, derpå holdt ved romtemperatur over natten. En mørk viskos masse hadde skilt seg ut i kolben. Reaksj onsblandingen ble derpå rørt om og oppvarmet en time under tilbakeløp. Etter av-kjølingen ble svovelcarbonet heilt av, og resten spaltet med is og fortynnet saltsyre. Oljen som ble utskilt ble ekstrahert

med benzol og det organiske sjiktet ble

derpå vasket med fortynnet saltsyre og

vann. Etter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved konsentrasjon i vakuum. Resten ble oppløst i 500 cm<3> benzol og en alikvot del på 100 cm<3>

fjernet for kromatografien. De 100 cm<3> av den alikvote del i benzol ble sendt gjennom en søyle som inneholdt 150 g Woelm-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I. De første med benzol eluerte fraksjoner ble krystallisert ut fra hexan og ga 2-acetylamino-4-methoxyfenyl-2-thienylketon, som etter omkrystallisering fra hexan smeltet ved 93 til 93,5°.

En oppløsning av 2,7 g 2-acetylamino-4-methoxy-fenyl-2-thienylketon i 30 cm<3 >eddiksyre og 30 cm<3> saltsyre ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksj onsblandingen ble konsentrert i vakuum til tørking og resten omrørt med fortynnet ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloro-formekstrakten ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet derpå fjernet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man fikk 2-amino-4-methoxyfenyl-2-thienylketon som smeltet etter omkrystallisering fra hexan ved 75 til 76°.

Eksempel 4.

En oppløsning av 9,0 g 2-aminofenyl-2-thienylketon og 9,3 g glycinethylesterhydroklorid ble oppvarmet en time i 100 cm<3> pyridin, deretter ble 15 cm<3> pyridin langsom avdestillert. Videre ble 9,3 g glycinethylesterhydroklorid og 15 cm<3> pyridin tilsatt og oppvarmet videre 10 timer under tilbakeløp. Etter konsentrasjon til tørking i vakuum ble resten fordelt mellom benzol og vann. Benzolsjiktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørking. Retsen ga etter krystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan 5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on som etter omkrystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan smeltet ved 197 til 198°. En videre mengde fast stoff ble oppnådd ved nøytralisering av de ovenfor erholdte vandige sjikt. Også de organiske moderluter fra krystalliseringen ble bragt til tørking og oppvarmet 17 timer i 50 cm<3 >pyridin med 5,0 g glycinethylesterhydroklorid under tilbakeløp for å gi ytterligere produkt.

En oppløsning av 1,12 g natriummethylat i 100 cm<3> methanol ble tilsatt 5,0 g 5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum til tørking. Resten ble oppløst i 50 cm<3> di-methylformamid og konsentrert i vakuum til et lite volum for å fjerne spor av methanol. Resten ble igjen oppløst i 50 cm<3> di-methylformamid og tilsatt 2 cm<3> methyl-jodid. Temperaturen steg fort til 35°. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Resten ble derpå oppløst i ether, vasket grundig med vann og tørket over natriumsulfat. Etheren ble derpå avdestillert og resten krystallisert fra benzol og hexan, hvorved man fikk l-methyl-5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on med smeltepunkt 107—109°.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: Thiofenmagnesiumbromid, fremstilt ved omsetning av 17,8 g 2-bromthiofen med 2,6 g magnesium i 200 cm3 ether ble langsomt tilsatt til 16,1 g 2-methyl-3,l-4H-benzoxazin-4-on, oppløst i 300 cm<3> benzol og- 100 cm3 ether, mens temperaturen ble holdt på 5°. Et gult bunnfall ble dannet. Reaksj onsblandingen ble holdt % time på temperaturen 0 til 5°, og derpå en time på romtemperatur. Den ble så avkjølt i saltisbad og spaltet ved tilsetning av 200 cm<3> kald 2n-saltsyre. Det organiske sjiktet ble skilt fra og moderluten konsentrert til tørking, hvorved det ble tilbake en rest som ble oppløst i 900 cm<3> ether og 300 cm3 hexan og ført gjennom en søyle som inneholdt 250 g nøytral Woelm-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I. Ved eluering med ether og etter krystallisering fra hexan erholdt man 2-acetaminofenyl-2-thienylketon som smeltet ved 95 til 96° etter omkrystalliseringen fra hexan.

En oppløsning av 11,0 g 2-acetamino-fenyl-2-thienylketon i 200 cm<3> ethanol og 100 cm3 6n-saltsyre ble varmet opp i 2y2 time under tilbakeløp. Ved avkjøling krystalliserte 8,0 g 2-aminofenyl-2-thionylke-tonhydroklorid. Den frie base ble frigjort (6,8 g), var dog ikke krystallinsk. Videre ble 2,2 g 2-aminofenyl-2-thienylketon isolert fra den alkoholiske moderlut.

Eksempel 5.

En oppløsning av 3,0 g 2-aminofenyl-2-thienylketon i 150 cm<3> ether ble omrørt med 50 cm3 0,5n-natriumhydroxyd ved 5°, og så ble 3,1 g bromacetylbromid tilsatt langsomt. Etter 30 minutter i isbad ble det organiske sjikt skilt fra, fortynnet med benzol, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter destillering av opp-løsningsmidlet i vakuum ble resten oppløst fra det rå 2-bromacetylamino-2-thienyl-keton i 100 cm:<i> 20 pst. ammoniakk i methanol (vekt/volum) og holdt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet for-dampes derpå i vakuum og resten ekstrahert med varm benzol. Ved tilsetning av hexan til benzolekstrakt krystalliserte 5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on.

5,5 g 5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiaze-pin-2(lH)-on ble langsomt tilsatt til 50 cm<3> konsentrert svovelsyre som var avkjølt ti] 5 til 10°. Da alt var oppløst ble en opp-løsning av 1,45 cm<3> salpetersyre (d = 1,42) tilsatt dråpevis i 5 cm<3> konsentrert svovelsyre, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og -r- 5°. Etter at alle syrer var blitt tilsatt ble reaksj onsblandingen holdt på 0° 1 en time og derpå heilt på is og gjort svakt alkalisk med ammoniakk. Råproduktet ble avfiltrert og omkrystallisert fra acetonitril. På denne måte erholdt man 7-nitro-5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on

som smeltet ved 265—266° etter omkrystalliseringen fra acetonitril.

Eksempel 6.

En oppløsning av 4 g 2-amino-5-klor-fenyl-2-thienylketon og 3,5 g glycinethylesterhydroklorid i 75 cm<3> pyridin ble oppvarmet en time under tilbakeløp. Etter av-destillering av 10 cm<3> pyridin ble videre tilsatt 3,5 g glycinethylesterhydroklorid og reaksj onsblandingen ble oppvarmet i 17 timer. Oppløsningsmiddelet fordampet i vakuum, og resten ble fordelt mellom benzol og vann. Det organiske sjikt ble<1> tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum til tørking, og resten ble utkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man" fikk 7-klor-5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2 (lH)-on, som smeltet ved 212—213,5° etter omkrystallisering fra en blanding av benzol og hexan.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: En Grignardreagens som ble fremstilt ved omsetning av 26,1 g 2-bromthiofen og 3,9 g magnesium i 200 cm<3> ether, ble langsomt tilsatt en suspensjon av 29,3 g 6-klor-2-methyl-3,l-4H-benzoxazin-4-on i 450 cm<3 >benzol og 150 cm3 ether, mens temperaturen ble holdt på fra 0 til 5°. Et gult bunnfall ble dannet. Reaksj onsblandingen ble rørt om i % time i et isbad og % time i romtemperatur, derpå avkjølt i et saltisbad og spaltet ved tilsetning av 250 cm3 kald 2n-saltsyre. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med vann, fortynnet natriumhydroxyd og vann, deretter tørket over natriumsulfat. Etter oppløsningsmid-lets fordampning i vakuum erholdt man en grønngul olje. Krystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan ga et rått produkt som etter omkrystallisering fra hexan ga 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon, hvor endel var uoppløselig og smeltet ved 112—115°. Ytterligere produkt kunne utvinnes fra den opprinnelige benzol-hexan-moderlut.

Rått 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thie-nylketon som ble fremstilt som ovenfor ble hydrolysert i et bunnfall av 0,05 Mol, idet det ble oppvarmet i 2 timer med 150 cm<3 >ethanol og 50 cm<3> konsentrert saltsyre. Etter fordampning av reaksj onsblandingen til tørking i vakuum ble resten omrørt med vann og det oppstående gule krystallinske produkt avfiltrert. Krystallisering fra hexan ga 2-amino-5-klorfenyl-2-thienyl-keton, som smeltet ved videre krystallisering fra hexan ved 94,5—96°.

Eksempel 7.

20.8 g 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon ble hydrolysert, idet det ble oppvarmet i 400 cm<3> ethanol og 200 cm<3 >6n-saltsyre 1 3 timer under tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten omrørt med 200 cm<3> ether og 200 cm<3> vann. Reaksj onsblandingen ble gjort svakt alkalisk med 40 pst. natriumhydroxyd, avkjølt ved 0—5° og ved like stor tilsetning av ln-natriumhydroxyd for å holde reaksjonen alkalisk erstattet langsomt med 15,0 g bromacetylbromid. Da reaksjonen var avsluttet ble benzol tilsatt for å for-tynne det organiske sjiktet, og det faste stoff som hadde skilt seg ut av det vandige sjikt ble avfiltrert og tørket. Produktet ble 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon som etter å være blitt omkrystallisert to ganger fra en blanding av benzol og hexan smeltet ved 148—149,5°.

14.9 g 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon ble rørt om i 17 timer med 500 cm<3> 20 pst. (vekt/volum) ammonakk i methanol. En liten mengde uoppløselig materiale ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum til tørking. Resten ble fordelt mellom benzol og vann og det organiske sjikt utskilt, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørking. De resterende 5,2 g som ikke ble krystallisert ble igjen oppløst i benzol og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Bare 600 mg gult

(lH)-on-4-oxyd som smeltet etter krystallisering fra acetonitril ved 252—254° (opp-løsning).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutiesk virksomme benzodiazepinderivater med den generelle formel

   i hvilken R og Ri betyr hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, R2 en furyl-, pyrryl-, thienyl- eller pyridylrest og Ra et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en lavere alkoksyrest, og syreaddisj onssalter av disse, karakterisert ved at a) et keton med den generelle formel i hvilken R, R2 og R;) har den ovenfor nevnte betydning omsettes med en a-ami- nosyre med den generelle formel i hvilken Ri har den ovenfor nevnte betydning eller en ester av samme eller b) et keton med den generelle formel II omsettes med et halogenacylhalogenid med den generelle formel og det erholdte halogenacylaminoderivat oppvarmes med ammoniakk og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres, eller c) et keton med den generelle formel II omsettes med et carbobenzoksyglycin, det erholdte carbobenzoksyaminoacylamino-derivat hydrolyseres med en blanding av bromhydrogensyre og eddiksyre og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres eller d) et benzodiazepinderivat med den gene- relle formel i hvilken R, Ri og R2 har den ovenfor nevnte betydning behandles med et fosforhalogenid eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, og, om nødvendig, innføres substituenten R når denne skal betegne alkyl, og substituenten Ra når denne skal betegne en nitrogruppe eller et halogenatom etter cykliseringen ved alminnelig kjente metoder, og hvis ønsket, overføres reaksj onsproduktet til et syreaddisjonssalt.