NO144799B

NO144799B - DEVICE FOR AA MAKE GRINDING MASS.

Info

Publication number: NO144799B
Application number: NO741855A
Authority: NO
Inventors: Hjalmar Sten Ingemar Bystedt
Original assignee: Defibrator Ab
Priority date: 1973-05-22
Filing date: 1974-05-21
Publication date: 1981-08-03
Also published as: JPS5760474B2; NO144799C; SE418627B; FI54154C; DE2424980A1; NO741855L; JPS5018701A; FR2230796A1; GB1467958A; FR2230796B1; FI54154B; FI156374A; CA1006389A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme benzodiazepinderivater. Process for the production of therapeutically effective benzodiazepine derivatives.

Nærværende oppfinnelse vedrører en The present invention relates to a

fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivat med den generelle formel method for the preparation of a benzodiazepine derivative with the general formula

i hvilken R og Ri betyr hydrogenatomer eller lavere alkylgrupper, R2 en furyl-, in which R and R 1 are hydrogen atoms or lower alkyl groups, R 2 a furyl,

pyrryl-, thienyl- eller pyridylrest og R.<: et hydrogenatom, et halogenatom, en nitrogruppe eller en lavere alkoksyrest, og syre-addisjonssalter av disse. pyrryl, thienyl or pyridyl residue and R.<: a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a lower alkoxy acid residue, and acid addition salts thereof.

Med uttrykket «alkyl» skal forstås såvel rettkjedede som forgrenede alkylgrupper, som f. eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og lignende. Uttrykket halogen omfatter alle fire halogener, dog er klor foretrukket. The term "alkyl" is understood to mean both straight-chain and branched alkyl groups, such as e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. The term halogen includes all four halogens, although chlorine is preferred.

Forbindelsene med den foranstående The connections with the above

formel I danner syreaddisj onssalter såvel med uorganiske som organiske syrer, som f. eks. mineralsyrer, f. eks. halogenhydro-gensyre som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maursyre, fumarsyre, ravsyre, malein-syre, p-toluolsulfonsyre, metylsulfonsyre og lignende. formula I forms acid addition salts both with inorganic and organic acids, such as e.g. mineral acids, e.g. hydrohalic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, formic acid, fumaric acid, succinic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid, methylsulfonic acid and the like.

Fremgangsmåte til fremstilling av benzodiazepinderivater med foranstående formel I er karakterisert ved at Process for the preparation of benzodiazepine derivatives with the preceding formula I is characterized by

a) et keton med den den generelle formel a) a ketone with the general formula

i hvilken R, R2 og R, har den ovenfor nevnte betydning omsettes med en a-aminosyre med den generelle formel in which R, R2 and R, have the above-mentioned meaning are reacted with an α-amino acid of the general formula

i hvilken R<1> har den ovenfor nevnte betydning eller en ester av samme eller in which R<1> has the above-mentioned meaning or an ester of the same or

b) et keton med den generelle formel II omsettes med et halogenacylhalogenid med b) a ketone of the general formula II is reacted with a halogen acyl halide with

den generelle formel the general formula

og det erholdte halogenacylaminoderivat oppvarmes med ammoniakk og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres eller c) et keton med den generelle formel II omsettes med carbobenzoksyglycin, det erholdte carbobenzoksyaminoacylamino-derivat hydrolyseres med en blanding av bromhydrogensyre og eddiksyre og det dannede aminoacylaminoderivat cykliseres eller d) et benzodiazepinderivat med formelen and the haloacylamino derivative obtained is heated with ammonia and the aminoacylamino derivative formed is cyclized or c) a ketone of the general formula II is reacted with carbobenzoxyglycine, the carbobenzoxyaminoacylamino derivative obtained is hydrolyzed with a mixture of hydrobromic acid and acetic acid and the aminoacylamino derivative formed is cyclized or d) a benzodiazepine derivative with the formula

i hvilken R, Ri og R, har foran nevnte betydning behandles med fosforhalogenid eller med hydrogen i nærvær av en katalysator, og om nødvendig, innføres substituenten R, når denne skal betegne alkyl, o? substituenten R,, når denne skal betegne nltrogruppe eller halogenatom etter cykliseringen ved alminnelig kjente metoder, in which R, R 1 and R, have the aforementioned meaning is treated with phosphorus halide or with hydrogen in the presence of a catalyst, and if necessary, the substituent R is introduced, when this is to denote alkyl, o? the substituent R, when this is to denote a nitrogen group or a halogen atom after the cyclization by commonly known methods,

■og hvis ønsket, overføres reaksj onsproduktet til et syreaddisjonssalt. ■and if desired, the reaction product is transferred to an acid addition salt.

Foran beskrevne fremgangsmåte er anskueliggjort på det etterfølgende skje-ma, i hvilket de anvendte symboler har den foran angitte betydning. The method described above is visualized on the subsequent form, in which the symbols used have the meaning indicated above.

Som foran nevnt kan forbindelsene etter oppfinnelsen syntetiseres direkte ved As mentioned above, the compounds according to the invention can be synthesized directly by

omsetning av et 2-aminofenyl-Ra-keton med formel 1 i den grafiske gjengivelse med glycin, et med lavere alkylgrupper substituert glycin eller estere av dette (se trinn 1 > 6 i foran gjengitte diagram). Fortrinnsvis oppvarmes ketonet med a-aminosyre eller en ester av denne, som f. reaction of a 2-aminophenyl-Rα-ketone of formula 1 in the graphic representation with glycine, a glycine substituted with lower alkyl groups or esters thereof (see step 1 > 6 in the above diagram). Preferably, the ketone is heated with α-amino acid or an ester thereof, such as

eks. en lavere alkylester av glycinet, f. eks. glycinethylester. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel, som f. eks. pyridin, dimethylylformamid eller lignende. Det er også foretrukket at i reaksj onsproduktet er et anion av en sterkere e.g. a lower alkyl ester of the glycine, e.g. glycine ethyl ester. The reaction is preferably carried out in a solvent, such as e.g. pyridine, dimethylylformamide or the like. It is also preferred that in the reaction product is an anion of a stronger one

syre tilstede, og derfor foretrekkes det å anvende reagenser i form av et salt av en sterk organisk eller uorganisk syre, f. eks. glycinhydroklorid eller glycinethylesterhydroklorid. Hvis pyridin anvendse kan det være fordelaktig å anvende endel av dette 1 form av pyridinhydroklorid. acid present, and therefore it is preferred to use reagents in the form of a salt of a strong organic or inorganic acid, e.g. glycine hydrochloride or glycine ethyl ester hydrochloride. If pyridine is used, it may be advantageous to use part of this in the form of pyridine hydrochloride.

Som foran fastslått kan 3H-l,4-benzo-diazepin-2(lH)-on-forbindelser som til-svarer foranstående formel 6 fremstilles ved at et keton med foranstående formel 1 omsettes med et halogenacylhalogenid, som f. eks. kloracetylklorid, bromacetylbromid og lignende for å oppnå et 2-halogenacyl-amino-R-;-keton med foranstående formel 2 (trinn 1 > 2). De oppnådde forbindelser behøver ikke å isoleres, men kan omsettes direkte med ammoniakk slik at halo-genatomet erstattes med aminogruppen, hvorved oppnås et 2-aminoacylaminofenyl-R2-keton med foranstående formel 4 (trinn 2 > 4). Forbindelsene med foranstående formel 4 kan enten cykliseres ved henstand ved romtemperatur, ved behandling med en base som f. eks. ammoniakk, eller såvel anvendelse av varme som også for behandling me den base (trinn 4 ► 6) under dannelse av sluttproduktene med foranstående formel 6. Forbindelsen med foranstående formel 4 behøver ikke å isoleres før ringslutningen, da ringslutningen kan bevirkes under dannelse av forbindelsene med foranstående formel 6 in situ i reaksj onsblandingen som inneholder forbindelse med formel 4 (trinn 2 —. > 6). As established above, 3H-1,4-benzo-diazepin-2(1H)-one compounds corresponding to the above formula 6 can be prepared by reacting a ketone with the above formula 1 with a halogen acyl halide, such as e.g. chloroacetyl chloride, bromoacetyl bromide and the like to obtain a 2-halogenacyl-amino-R-;-ketone of the above formula 2 (step 1 > 2). The obtained compounds do not need to be isolated, but can be reacted directly with ammonia so that the halogen atom is replaced by the amino group, thereby obtaining a 2-aminoacylaminophenyl-R2-ketone with the preceding formula 4 (step 2 > 4). The compounds with the preceding formula 4 can either be cyclized by standing at room temperature, by treatment with a base such as e.g. ammonia, or the application of heat as well as for treatment with the base (step 4 ► 6) during the formation of the final products with the preceding formula 6. The compound with the preceding formula 4 does not need to be isolated before the ring closure, as the ring closure can be effected while forming the compounds with preceding formula 6 in situ in the reaction mixture containing compound of formula 4 (step 2 — > 6).

Som allerede foran fastslått består en annen utførelsesform for fremgangsmåte av følgende oppfinnelse i å omsette keton-utgangsmaterialet med foranstående formel 1 med carbobenzoxyglycin, hvorved dannes en 2-carbobenzooxyaminoacyl-aminofenyl-R2-keton med foranstående formel 3 (trinn 1 ^ 3). Dette keton behandles derpå med en bromhydrogensyre-eddiksyreblanding for å hydrolysere carbobenzoxygruppen under dannelse av 2-aminoacylaminofenyl-Rs-ketoner med foranstående formel 4 (trinn 3 y 4) som derpå overføres enten med eller uten isolering som foran beskrevet til den tilsvarende forbindelse med foranstående formel 6 (trinn 4 y 6). As already established above, another embodiment of the method of the following invention consists in reacting the ketone starting material with the above formula 1 with carbobenzoxyglycine, whereby a 2-carbobenzooxyaminoacyl-aminophenyl-R2-ketone with the above formula 3 is formed (step 1 ^ 3). This ketone is then treated with a hydrobromic acid-acetic acid mixture to hydrolyze the carbobenzoxy group to form 2-aminoacylaminophenyl-Rs ketones of the above formula 4 (steps 3 and 4) which are then transferred either with or without isolation as described above to the corresponding compound of the above formula 6 (step 4 y 6).

En ytterligere utførelsesform for frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen består i behandlingen av et 5-R2-3H-l,4-benzodia-zepin-2-(lH)on-4-oxyd med et fosfortri-halogenid eller med katalytisk aktivisert hydrogen under dannelse av forbindelser med foranstående formel 6, i hvilken det i 4-stilling tilstedeværende oxygenatom fjernes (trinn 5 y 6). Denne omdan-nelse bevirkes hensiktsmessig med fosfor-triklorid eller med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel. A further embodiment of the method according to the invention consists in the treatment of a 5-R2-3H-1,4-benzodia-zepin-2-(1H)one-4-oxide with a phosphorus trihalide or with catalytically activated hydrogen while forming of compounds with the preceding formula 6, in which the oxygen atom present in the 4-position is removed (steps 5 and 6). This transformation is conveniently effected with phosphorus trichloride or with hydrogen in the presence of Raney nickel.

Utgangsmaterialet ved denne siste ut-førelsesform kan fremstilles fra det tilsvarende keton (foranstående formel 1) idet det behandles med hydroxylamin-hydroklorid for å danne det tilsvarende 2-aminofenyl-R2-ketoxim, hvilken siste forbindelse omsettes med kloracetylklorid for å danne kloracetaminoderivat, som under ringdannelse gir et 2-klor-methyl-4-fenyl-kinazolin-3-oxyd, hvilken siste forbindelse derpå omsettes med et alkalimetallhydr-oxyd eller j ordaikalimetallhydroxyd, fortrinnsvis i et inert organisk oppløsnings-middel som f. eks. ethanol eller dioxan, hvorved ringen forstørres for å frembringe et 5-R2-3H-l,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd tilsvarende foranstående formel 5 (trinn 1 > 5). The starting material in this last embodiment can be prepared from the corresponding ketone (formula 1 above) by treating it with hydroxylamine hydrochloride to form the corresponding 2-aminophenyl-R2-ketoxime, which last compound is reacted with chloroacetyl chloride to form the chloroacetamino derivative, which during ring formation gives a 2-chloro-methyl-4-phenyl-quinazoline-3-oxide, which last compound is then reacted with an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, preferably in an inert organic solvent such as e.g. ethanol or dioxane, whereby the ring is enlarged to produce a 5-R2-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one-4-oxide corresponding to the preceding formula 5 (step 1 > 5).

Forbindelser med foranstående formel 1, i hvilken R betyr hydrogen, kan ved alkylering overføres til tilsvarende forbindelser i hvilke R betyr en alkylgruppe. Denne alkylering kan bevirkes med diazo-alkaner, alkylsulfater eller alkylhalogeni-der som f. eks. ether, benzol, alkohol, di-emethylformamid eller dioxan i nærvær av et alkalimetall eller et derivat av dette i form av et alkolat, hydrid eller amid, f. eks. natriummethylat, lithiumhydrid, natriumamid eller lignende. Compounds with the preceding formula 1, in which R means hydrogen, can be transferred by alkylation to corresponding compounds in which R means an alkyl group. This alkylation can be effected with diazo-alkanes, alkyl sulphates or alkyl halides such as, for example ether, benzene, alcohol, dimethylformamide or dioxane in the presence of an alkali metal or a derivative thereof in the form of an alcoholate, hydride or amide, e.g. sodium methylate, lithium hydride, sodium amide or the like.

Videre kan forbindelser med foranstående formel 1, i hvilke R3 er hydrogen, ha-logeneres eller nitreres på enhver tilgjen-gelig måte. Furthermore, compounds with the preceding formula 1, in which R 3 is hydrogen, can be halogenated or nitrated in any available way.

Visse av de som utgangsmaterialer anvendte ketoner, som det ikke kreves be-skyttelse for, er nye og kan fremstilles ved Certain of the ketones used as starting materials, for which no protection is required, are new and can be produced by

omsetning av et 2-methyl-3,l-benzoxazin-4-on med formelen reaction of a 2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one with the formula

med en heterocyklisk Grignardreagens, i hvilken den heterosykliske halvdel til-svarer resten R2, som f. eks. en heterosyk-lisk magnesiumhalogenidforbindelse. Det kan også anvendes en heterocyklisk lithi-umforbindelse. Eksempler på dette er furyllithium, pyrryllithium, thienyllithium, 2-thienylmagnesiumbromid, 2-pyrrylmag-nesiumbromid, 2 - f urylmagnesiumbromid with a heterocyclic Grignard reagent, in which the heterocyclic half corresponds to the residue R2, which e.g. a heterocyclic magnesium halide compound. A heterocyclic lithium compound can also be used. Examples of this are furyllithium, pyrryllithium, thienyllithium, 2-thienylmagnesium bromide, 2-pyrrylmagnesium bromide, 2-furylmagnesium bromide

og lignende. and such.

Benzodiazepinforbindelsene med foranstående formel I er verdifulle terapeutiske midler. De kan brukes som beroligelses-midler, muskelavslappende og krampeløs-ende midler. The benzodiazepine compounds of the above formula I are valuable therapeutic agents. They can be used as sedatives, muscle relaxants and antispasmodics.

De følgende eksempler forklarer oppfinnelsen, men begrenser den ikke. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. The following examples illustrate the invention, but do not limit it. All temperatures are given in degrees Celsius.

Eksempel 1. Example 1.

1 cm3 (11 millimol) bromacetylbromid ble tilsatt en oppløsning på 4,4 g 2-amino-5-klorfenyl-2-furylketon i 800 cm3 ether. Reaksj onsblandingen ble satt i hvirvlende bevegelse, og etter 7 minutter ble den uklare etheroppløsning vasket med 300 cm<3 >vann. Tilsetningen av bromacetylbromid ble gjentatt fire ganger. Etter den siste tilsetning av syrehalogenid ble reaksj onsblandingen vasket flere ganger med vann inntil etheroppløsningen var nøytral. Etheroppløsningen ble derpå tørket over natriumsulfat. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert på et vannbad. Resten ble først revet med et ved 60 til 68° kokende petroleumoppløs-ningsmiddel (Skellysolve «B») og derpå omkrystallisert fra en liten av petroleumopp-løsningsmidlet, hvorved 2-bromacetyl-amino-5-klorfenyl-2-furylketon ble oppnådd som smeltet ved 87 til 88° (ukorrigert) . 1 cm 3 (11 millimoles) of bromoacetyl bromide was added to a solution of 4.4 g of 2-amino-5-chlorophenyl-2-furyl ketone in 800 cm 3 of ether. The reaction mixture was vortexed, and after 7 minutes the cloudy ether solution was washed with 300 cm3 of water. The addition of bromoacetyl bromide was repeated four times. After the last addition of acid halide, the reaction mixture was washed several times with water until the ether solution was neutral. The ether solution was then dried over sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated on a water bath. The residue was first triturated with a petroleum solvent boiling at 60 to 68° (Skellysolve "B") and then recrystallized from a small amount of the petroleum solvent, whereby 2-bromoacetyl-amino-5-chlorophenyl-2-furyl ketone was obtained as melted at 87 to 88° (uncorrected) .

200 cm<:i> 20 pst. ammoniakk i methanol ble tilsatt en oppløsning av 2,1 g 2-brom-acetylamino-5-klorfenyl-2-furylketon i 200 cm<3> methanol. Oppløsningen ble satt i hvirvlende bevegelse. Etter å ha stått natten over i romtemperatur ble reaksj ons- 200 cm<:i> 20% ammonia in methanol was added to a solution of 2.1 g of 2-bromo-acetylamino-5-chlorophenyl-2-furyl ketone in 200 cm<3> methanol. The solution was set in a swirling motion. After standing overnight at room temperature, the reaction was

blandingen konsentrert ved forminsket trykk på et vannbad. Vannbadets tempera-tur oversteg ikke 60°. Resten ble utlutet med kokende C. P. ether. Tørket klor-hydrogengass ble ledet inn i etheroppløs-ningen. Råproduktet, 7-klor-5-(2-furyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on-hydro-klorid, ble samlet på en Buchnertrakt, opp-løst i vann og den oppståtte oppløsning mettet med kaliumcarbonat. Den faste basen, 7-klor-5- (2-furyl) -3H-l,4-benzodia-zepin-2-(lH)-on ble isolert ved filtrering, tørket i luft flere timer og derpå krystallisert ut av aceton. Smeltepunkt 245—246° the mixture concentrated under reduced pressure on a water bath. The temperature of the water bath did not exceed 60°. The residue was leached with boiling C. P. ether. Dried chlorine-hydrogen gas was introduced into the ether solution. The crude product, 7-chloro-5-(2-furyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one hydrochloride, was collected on a Buchner funnel, dissolved in water and the resulting solution saturated with potassium carbonate. The solid base, 7-chloro-5-(2-furyl)-3H-1,4-benzodia-zepin-2-(1H)-one was isolated by filtration, dried in air for several hours and then crystallized from acetone. Melting point 245-246°

(ukorrigert). (uncorrected).

Det i dette eksempel anvendte ut-gangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: en oppløsning av 52,0 g 2-methyl-6-klor-4H-3,l-benzoxazin-4-on i 250 cm3 tørr benzol ble fremstilt i en 3-halset kolbe under lett oppvarming. Oppløsningen ble derpå avkjølt og tilsatt 50 cm<8> tørr ether. I en annen 3-halset kolbe ble — under vannfrie betingelser — en oppløsning av furyllithium fremstilt på følgende måte: 5,0 g oppkuttet lithiumtråd ble omsatt med 52,5 g brombenzol i 150 cm<3> ether under tilbakeløpende betingelser (2 timer) under dannelse av fenyllithium. Oppløsnin-gen ble deretter avkjølt i romtemperatur og tilsatt 17,0 g frisk destillert furan i 100 cm<3> tørr ether, og blandingen ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Oppløsningen som inneholder furyllithium ble derpå under vannfrie betingelser ved romtemperatur tilsatt benzoxazin, og blandingen ble kokt 1,5 time under tilbakeløp for å fullstendig-gjøre reaksjonen. The starting material used in this example can be prepared in the following way: a solution of 52.0 g of 2-methyl-6-chloro-4H-3,1-benzoxazin-4-one in 250 cm3 of dry benzene was prepared in a 3 -necked flask under gentle heating. The solution was then cooled and 50 cm<8> of dry ether was added. In another 3-necked flask — under anhydrous conditions — a solution of furyllithium was prepared as follows: 5.0 g of chopped lithium wire was reacted with 52.5 g of bromobenzene in 150 cm<3> ether under refluxing conditions (2 hours) during formation of phenyllithium. The solution was then cooled to room temperature and 17.0 g of freshly distilled furan in 100 cm<3> of dry ether was added, and the mixture was refluxed for 3 hours. The solution containing furyllithium was then added under anhydrous conditions at room temperature to benzoxazine, and the mixture was refluxed for 1.5 hours to complete the reaction.

Reaksj onsblandingen ble avkjølt og behandlet med 60 cm<3> 6n-saltsyre og is og den oppståtte blanding konsentrert til tør-king. Resten ble oppløst i 230 cm<3> ethyl-alkohol som inenholdt 35 cm<3> konsentrert saltsyre og kokt i fire timer under tilbake-løp. Oppløsningen ble derpå konsentrert til tørking, suspendert i vann og gjort basisk med overskytende kaliumcarbonat. Det basiske materiale som ble utskilt ble opp-løst i benzol. Benzoloppløsningen ble tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert til tørking. Den resterende olj e ble kokt ut med en liter heptan (kokepunkt 85 til 100°) og det i heptan oppløste materiale fraskilt og oppnådd ved konsentrasjon. Den gjenværende oljen krystalliserte ved rivning med methanol og ble omkrystallisert fra methanol, hvorved man fikk 2-amino-5-klorfenyl-2-furylketon, som smeltet ved 113 til 114°. The reaction mixture was cooled and treated with 60 cm<3> 6n-hydrochloric acid and ice and the resulting mixture concentrated to dryness. The residue was dissolved in 230 cm<3> of ethyl alcohol containing 35 cm<3> of concentrated hydrochloric acid and boiled for four hours under reflux. The solution was then concentrated to dryness, suspended in water and basified with excess potassium carbonate. The basic material that separated was dissolved in benzene. The benzene solution was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. The remaining oil was boiled off with one liter of heptane (boiling point 85 to 100°) and the material dissolved in heptane separated and obtained by concentration. The remaining oil crystallized by trituration with methanol and was recrystallized from methanol to give 2-amino-5-chlorophenyl-2-furyl ketone, melting at 113 to 114°.

Eksempel 2. Example 2.

4,4 g 2-amino-5-klorfenyl-2-pyrrylke-ton ble oppløst i 350 cm<3> vannfri ether med en virksom omrører, slik at god kontakt ble oppnådd. Til dette ble en total mengde av 6,05 g bromacetylbromid i 125 cm3 tørr ether og 30 cm3 ln-natriumhydroxyd tilsatt i fem avvekslende og like porsjoner. Ethersjiktet ble skilt fra og den vandige oppløsning ble ekstrahert fem ganger med ether etter den siste tilsetningen av reaksj onsdel tager, og etherekstrakten ble konsentrert til et fast stoff som ble krystallisert ut fra methanol (kull) og utskilte 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylke-ton som f arveløst materiale som smelter! ved 149—150°. 4.4 g of 2-amino-5-chlorophenyl-2-pyrryl ketone was dissolved in 350 cm<3> of anhydrous ether with an active stirrer, so that good contact was achieved. To this, a total amount of 6.05 g of bromoacetyl bromide in 125 cm 3 of dry ether and 30 cm 3 of ln sodium hydroxide was added in five alternating and equal portions. The ether layer was separated and the aqueous solution was extracted five times with ether after the last addition of reactants, and the ether extract was concentrated to a solid which was crystallized from methanol (charcoal) and separated 2-bromoacetylamino-5-chlorophenyl- 2-pyrrylke-tone as f heirless material that melts! at 149-150°.

30 g 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylketon ble oppløst i 250 cm<3> ether. Denne oppløsning ble langsomt under om-røring tilsatt 250 g flytende ammoniakk. Ved henstand natten over fordampet den resterende ammoniakk og all etheren, hvorved man oppnådde et hvitt pulver. Dette hvite pulveret som var tilbake ble vasket med vann og omkrystallisert fra ethanol hvorved man fikk et 2-amino-acetylamino-5-klorfenyl-2-pyrrylketon 30 g of 2-bromoacetylamino-5-chlorophenyl-2-pyrryl ketone were dissolved in 250 cm<3> of ether. 250 g of liquid ammonia was slowly added to this solution while stirring. On standing overnight, the remaining ammonia and all the ether evaporated, whereby a white powder was obtained. This white powder that remained was washed with water and recrystallized from ethanol to give a 2-amino-acetylamino-5-chlorophenyl-2-pyrryl ketone

som smeltet ved 196—197°. which melted at 196—197°.

10,5 g 2-aminoacetylamino-5-klorfenyl-pyrrylketon ble oppløst i 300 cm<3> pyridin. Etter oppvarmingen av tilbakeløp ble 50 cm3 pyridin fjernet ved destillasjon i løpet av en halv time og deretter erstattet med frisk, tørr pyridin. Etter oppvarming av tilbakeløp i løpet av 2yL> time ble 100 cm<3 >pyridin fjernet og erstattet med friskt pyridin. Oppvarmingen under tilbakeløp ble derpå fortsatt i 5 timer og oppløsnin-gen konsentrert under vakuum til et fast stoff. Resten ble omkrystallisert to ganger fra ethanol hvorved man fikk 7-klor-5-(2-pyrryl) -3H-l,4-benzodiazepin-2 (1H) -on 10.5 g of 2-aminoacetylamino-5-chlorophenyl-pyrryl ketone was dissolved in 300 cm<3> of pyridine. After the reflux heating, 50 cm 3 of pyridine was removed by distillation during half an hour and then replaced with fresh, dry pyridine. After heating to reflux for 2yL> hours, 100 cm<3 >pyridine was removed and replaced with fresh pyridine. Heating under reflux was then continued for 5 hours and the solution concentrated under vacuum to a solid. The residue was recrystallized twice from ethanol to give 7-chloro-5-(2-pyrryl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one

som smeltet ved 262—263°. which melted at 262—263°.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte : En Grignard-reagens ble fremstilt ved tilsetning av 7,8 g ethyljodid til 1,2 g magnesium i 200 cm<3> tørr ether som inneholder 2 mg jod. Til denne reaksjonsblanding ble 3,4 g tørr destillert pyrrol i 25 cm3 tørr ether tilsatt. Den foran nevnte pyrrol-Grignard-opløsning ble tilsatt 10 g 6-klor-2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on og 100 cm<3> tørr ether. Etter avslutning av Grignardreak-sjonen ble reaksj onsblandingen holdt på 30° C i en time og spaltet med ammonium-klorid i isvann. Det vandige skikt ble sepa-rert fra etherskiktet, og derpå ble det vandige skiktet ekstrahert med ether. De for-enede etherekstrakter ble konsentrert tål et fast stoff, og det faste stoffet ble behandlet med 100 cm<3> methanol, 40 cm<3> 30 pst. natriumhydroksyd og 60 cm3 vann i en time av tilbakeløp. Produktet ble krystallisert ut fra et ved 60—68° kokende petroleumoppløsningsmiddel (Skellysolve «B»), hvorved man fikk 2-amino-5-klor-fenyl-2-pyrrylketon med smeltepunkt 148 —149. The starting material used in this example can be prepared in the following way: A Grignard reagent was prepared by adding 7.8 g of ethyl iodide to 1.2 g of magnesium in 200 cm<3> of dry ether containing 2 mg of iodine. To this reaction mixture, 3.4 g of dry distilled pyrrole in 25 cm 3 of dry ether were added. To the aforementioned pyrrole-Grignard solution was added 10 g of 6-chloro-2-methyl-4H-3,1-benzoxazin-4-one and 100 cm<3> of dry ether. After completion of the Grignard reaction, the reaction mixture was kept at 30° C. for one hour and cleaved with ammonium chloride in ice water. The aqueous layer was separated from the ether layer, and then the aqueous layer was extracted with ether. The combined ether extracts were concentrated to a solid, and the solid was treated with 100 cc of methanol, 40 cc of 30% sodium hydroxide and 60 cc of water at reflux for one hour. The product was crystallized from a petroleum solvent boiling at 60-68° (Skellysolve "B"), whereby 2-amino-5-chloro-phenyl-2-pyrryl ketone with melting point 148-149 was obtained.

Eksempel 3. Example 3.

En oppløsning av 1,5 g 2-amino-4-me-thoxyfenyl-2-thienylketon og 1,3 g glycinethylesterhydroklorid i 25 cm<3> pyridin ble kokt i en time under tilbakeløp. Etter av-destillering av 5 cm<3> pyridin ble det videre tilsatt 1,3 g glycinethylesterhydroklorid og reaksj onsblandingen ble omrørt 16 timer og oppvarmet under tilbakeløp. Etter konsentrasjon til tørrhet i vakuum ble resten fordelt mellom benzol og vann. Benzol - skiktet ble konsentrert i vakuum til tørr-het, og resten ble omkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man fikk 8-methoxy-5-(2-thienyl)-3H-1.4-benzodiazepin-2(lH)-on som ble omkrystallisert etter bleking i aceton fra en blanding av benzol og hexan og smeltet ved 212,5 til 214°. Ytterligere produkt ble erholdt ved at det vandige sjikt ble gjort alkalisk. A solution of 1.5 g of 2-amino-4-methoxyphenyl-2-thienyl ketone and 1.3 g of glycine ethyl ester hydrochloride in 25 cm<3> of pyridine was refluxed for one hour. After distilling off 5 cm<3> of pyridine, 1.3 g of glycine ethyl ester hydrochloride was further added and the reaction mixture was stirred for 16 hours and heated under reflux. After concentration to dryness in vacuo, the residue was partitioned between benzene and water. The benzene layer was concentrated in vacuo to dryness, and the residue was recrystallized from a mixture of benzene and hexane, whereby 8-methoxy-5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)- on which was recrystallized after bleaching in acetone from a mixture of benzene and hexane and melted at 212.5 to 214°. Additional product was obtained by making the aqueous layer alkaline.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: 37 g vannfritt aluminiumklorid ble langsomt tilsatt i porsjoner til en suspensjon av 27,4 g 2-thionylklorid og 31,0 g m-acetanisidin i 150 cm<3> svovelcarbon som The starting material used in this example can be prepared in the following way: 37 g of anhydrous aluminum chloride was slowly added in portions to a suspension of 27.4 g of 2-thionyl chloride and 31.0 g of m-acetanisidine in 150 cm<3> carbon disulfide which

ble holdt på 20 til 25°. Suspensjonen ble was kept at 20 to 25°. The suspension was

rørt om i tre kvarter etter at tilførselen stirred for three quarters of an hour after the supply

var avsluttet, derpå holdt ved romtemperatur over natten. En mørk viskos masse hadde skilt seg ut i kolben. Reaksj onsblandingen ble derpå rørt om og oppvarmet en time under tilbakeløp. Etter av-kjølingen ble svovelcarbonet heilt av, og resten spaltet med is og fortynnet saltsyre. Oljen som ble utskilt ble ekstrahert was finished, then kept at room temperature overnight. A dark viscous mass had separated in the flask. The reaction mixture was then stirred and heated under reflux for one hour. After cooling, the sulfur carbon was completely removed, and the remainder was split with ice and dilute hydrochloric acid. The oil that separated was extracted

med benzol og det organiske sjiktet ble with benzene and the organic layer was

derpå vasket med fortynnet saltsyre og then washed with dilute hydrochloric acid and

vann. Etter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet fjernet ved konsentrasjon i vakuum. Resten ble oppløst i 500 cm<3> benzol og en alikvot del på 100 cm<3>water. After drying over sodium sulfate, the solvent was removed by concentration in vacuo. The residue was dissolved in 500 cm<3> of benzene and an aliquot of 100 cm<3>

fjernet for kromatografien. De 100 cm<3> av den alikvote del i benzol ble sendt gjennom en søyle som inneholdt 150 g Woelm-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I. De første med benzol eluerte fraksjoner ble krystallisert ut fra hexan og ga 2-acetylamino-4-methoxyfenyl-2-thienylketon, som etter omkrystallisering fra hexan smeltet ved 93 til 93,5°. removed for the chromatography. The 100 cm<3> of the aliquot in benzene was passed through a column containing 150 g of Woelm aluminum oxide, activity step I. The first fractions eluted with benzene were crystallized from hexane to give 2-acetylamino-4-methoxyphenyl-2 -thienyl ketone, which after recrystallization from hexane melted at 93 to 93.5°.

En oppløsning av 2,7 g 2-acetylamino-4-methoxy-fenyl-2-thienylketon i 30 cm<3 >eddiksyre og 30 cm<3> saltsyre ble kokt i 3 timer under tilbakeløp. Reaksj onsblandingen ble konsentrert i vakuum til tørking og resten omrørt med fortynnet ammoniakk og ekstrahert med kloroform. Kloro-formekstrakten ble tørket over natriumsulfat og oppløsningsmiddelet derpå fjernet i vakuum. Resten ble omkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man fikk 2-amino-4-methoxyfenyl-2-thienylketon som smeltet etter omkrystallisering fra hexan ved 75 til 76°. A solution of 2.7 g of 2-acetylamino-4-methoxy-phenyl-2-thienyl ketone in 30 cm<3 >acetic acid and 30 cm<3> hydrochloric acid was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo to dryness and the residue stirred with dilute ammonia and extracted with chloroform. The chloroform extract was dried over sodium sulfate and the solvent then removed in vacuo. The residue was recrystallized from a mixture of benzene and hexane, whereby 2-amino-4-methoxyphenyl-2-thienyl ketone was obtained which melted after recrystallization from hexane at 75 to 76°.

Eksempel 4. Example 4.

En oppløsning av 9,0 g 2-aminofenyl-2-thienylketon og 9,3 g glycinethylesterhydroklorid ble oppvarmet en time i 100 cm<3> pyridin, deretter ble 15 cm<3> pyridin langsom avdestillert. Videre ble 9,3 g glycinethylesterhydroklorid og 15 cm<3> pyridin tilsatt og oppvarmet videre 10 timer under tilbakeløp. Etter konsentrasjon til tørking i vakuum ble resten fordelt mellom benzol og vann. Benzolsjiktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørking. Retsen ga etter krystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan 5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on som etter omkrystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan smeltet ved 197 til 198°. En videre mengde fast stoff ble oppnådd ved nøytralisering av de ovenfor erholdte vandige sjikt. Også de organiske moderluter fra krystalliseringen ble bragt til tørking og oppvarmet 17 timer i 50 cm<3 >pyridin med 5,0 g glycinethylesterhydroklorid under tilbakeløp for å gi ytterligere produkt. A solution of 9.0 g of 2-aminophenyl-2-thienyl ketone and 9.3 g of glycine ethyl ester hydrochloride was heated for one hour in 100 cm<3> of pyridine, then 15 cm<3> of pyridine was slowly distilled off. Furthermore, 9.3 g of glycine ethyl ester hydrochloride and 15 cm<3> of pyridine were added and heated further for 10 hours under reflux. After concentration to drying in vacuo, the residue was partitioned between benzene and water. The benzene layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness. Recrystallization from a mixture of benzene and hexane gave 5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one which, after recrystallization from a mixture of benzene and hexane, melted at 197 to 198°. A further amount of solid material was obtained by neutralizing the aqueous layers obtained above. The organic mother liquors from the crystallization were also brought to dryness and heated for 17 hours in 50 cm<3 >pyridine with 5.0 g of glycine ethyl ester hydrochloride under reflux to give additional product.

En oppløsning av 1,12 g natriummethylat i 100 cm<3> methanol ble tilsatt 5,0 g 5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on. Etter omrøring i 30 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum til tørking. Resten ble oppløst i 50 cm<3> di-methylformamid og konsentrert i vakuum til et lite volum for å fjerne spor av methanol. Resten ble igjen oppløst i 50 cm<3> di-methylformamid og tilsatt 2 cm<3> methyl-jodid. Temperaturen steg fort til 35°. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet avdestillert i vakuum. Resten ble derpå oppløst i ether, vasket grundig med vann og tørket over natriumsulfat. Etheren ble derpå avdestillert og resten krystallisert fra benzol og hexan, hvorved man fikk l-methyl-5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2 (1H) -on med smeltepunkt 107—109°. A solution of 1.12 g of sodium methylate in 100 cm<3> of methanol was added to 5.0 g of 5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one. After stirring for 30 minutes, the mixture was concentrated in vacuo to dryness. The residue was dissolved in 50 cm<3> dimethylformamide and concentrated in vacuo to a small volume to remove traces of methanol. The residue was again dissolved in 50 cm<3> of dimethylformamide and 2 cm<3> of methyl iodide was added. The temperature quickly rose to 35°. After stirring for 30 minutes at room temperature, the solvent was distilled off in vacuo. The residue was then dissolved in ether, washed thoroughly with water and dried over sodium sulphate. The ether was then distilled off and the residue crystallized from benzene and hexane, whereby 1-methyl-5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2 (1H)-one with a melting point of 107-109° was obtained.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: Thiofenmagnesiumbromid, fremstilt ved omsetning av 17,8 g 2-bromthiofen med 2,6 g magnesium i 200 cm3 ether ble langsomt tilsatt til 16,1 g 2-methyl-3,l-4H-benzoxazin-4-on, oppløst i 300 cm<3> benzol og- 100 cm3 ether, mens temperaturen ble holdt på 5°. Et gult bunnfall ble dannet. Reaksj onsblandingen ble holdt % time på temperaturen 0 til 5°, og derpå en time på romtemperatur. Den ble så avkjølt i saltisbad og spaltet ved tilsetning av 200 cm<3> kald 2n-saltsyre. Det organiske sjiktet ble skilt fra og moderluten konsentrert til tørking, hvorved det ble tilbake en rest som ble oppløst i 900 cm<3> ether og 300 cm3 hexan og ført gjennom en søyle som inneholdt 250 g nøytral Woelm-aluminiumoxyd, aktivitetstrinn I. Ved eluering med ether og etter krystallisering fra hexan erholdt man 2-acetaminofenyl-2-thienylketon som smeltet ved 95 til 96° etter omkrystalliseringen fra hexan. The starting material used in this example can be prepared in the following way: Thiophene magnesium bromide, prepared by reacting 17.8 g of 2-bromothiophene with 2.6 g of magnesium in 200 cm3 of ether, was slowly added to 16.1 g of 2-methyl-3 ,1-4H-benzoxazin-4-one, dissolved in 300 cm<3> of benzene and- 100 cm3 of ether, while the temperature was kept at 5°. A yellow precipitate was formed. The reaction mixture was kept for 1 hour at the temperature of 0 to 5°, and then for one hour at room temperature. It was then cooled in a salt ice bath and cleaved by adding 200 cm<3> of cold 2n-hydrochloric acid. The organic layer was separated and the mother liquor concentrated to dryness, leaving a residue which was dissolved in 900 cm<3> of ether and 300 cm3 of hexane and passed through a column containing 250 g of neutral Woelm aluminum oxide, activity stage I. At elution with ether and after crystallization from hexane gave 2-acetaminophenyl-2-thienyl ketone which melted at 95 to 96° after recrystallization from hexane.

En oppløsning av 11,0 g 2-acetamino-fenyl-2-thienylketon i 200 cm<3> ethanol og 100 cm3 6n-saltsyre ble varmet opp i 2y2 time under tilbakeløp. Ved avkjøling krystalliserte 8,0 g 2-aminofenyl-2-thionylke-tonhydroklorid. Den frie base ble frigjort (6,8 g), var dog ikke krystallinsk. Videre ble 2,2 g 2-aminofenyl-2-thienylketon isolert fra den alkoholiske moderlut. A solution of 11.0 g of 2-acetamino-phenyl-2-thienyl ketone in 200 cm3 of ethanol and 100 cm3 of 6n-hydrochloric acid was heated for 2y2 hours under reflux. On cooling, 8.0 g of 2-aminophenyl-2-thionyl ketone hydrochloride crystallized. The free base was liberated (6.8 g), but was not crystalline. Furthermore, 2.2 g of 2-aminophenyl-2-thienyl ketone was isolated from the alcoholic mother liquor.

Eksempel 5. Example 5.

En oppløsning av 3,0 g 2-aminofenyl-2-thienylketon i 150 cm<3> ether ble omrørt med 50 cm3 0,5n-natriumhydroxyd ved 5°, og så ble 3,1 g bromacetylbromid tilsatt langsomt. Etter 30 minutter i isbad ble det organiske sjikt skilt fra, fortynnet med benzol, vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Etter destillering av opp-løsningsmidlet i vakuum ble resten oppløst fra det rå 2-bromacetylamino-2-thienyl-keton i 100 cm:<i> 20 pst. ammoniakk i methanol (vekt/volum) og holdt natten over ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet for-dampes derpå i vakuum og resten ekstrahert med varm benzol. Ved tilsetning av hexan til benzolekstrakt krystalliserte 5-(2-thienyl) -3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on. A solution of 3.0 g of 2-aminophenyl-2-thienyl ketone in 150 cm<3> ether was stirred with 50 cm 3 of 0.5n-sodium hydroxide at 5°, and then 3.1 g of bromoacetyl bromide was added slowly. After 30 minutes in an ice bath, the organic layer was separated, diluted with benzene, washed with water and dried over sodium sulfate. After distilling the solvent in vacuo, the residue was dissolved from the crude 2-bromoacetylamino-2-thienyl ketone in 100 cm:<i> 20% ammonia in methanol (w/v) and kept overnight at room temperature. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue extracted with hot benzene. On addition of hexane to the benzene extract, 5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one crystallized.

5,5 g 5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiaze-pin-2(lH)-on ble langsomt tilsatt til 50 cm<3> konsentrert svovelsyre som var avkjølt ti] 5 til 10°. Da alt var oppløst ble en opp-løsning av 1,45 cm<3> salpetersyre (d = 1,42) tilsatt dråpevis i 5 cm<3> konsentrert svovelsyre, mens temperaturen ble holdt mellom 0 og -r- 5°. Etter at alle syrer var blitt tilsatt ble reaksj onsblandingen holdt på 0° 1 en time og derpå heilt på is og gjort svakt alkalisk med ammoniakk. Råproduktet ble avfiltrert og omkrystallisert fra acetonitril. På denne måte erholdt man 7-nitro-5-(2-thienyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 5.5 g of 5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-one was slowly added to 50 cm<3> of concentrated sulfuric acid which had been cooled to 15 to 10°. When everything had dissolved, a solution of 1.45 cm<3> of nitric acid (d = 1.42) was added dropwise in 5 cm<3> of concentrated sulfuric acid, while the temperature was kept between 0 and -r- 5°. After all acids had been added, the reaction mixture was kept at 0° for 1 hour and then completely on ice and made slightly alkaline with ammonia. The crude product was filtered off and recrystallized from acetonitrile. In this way 7-nitro-5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2(1H)-one was obtained

som smeltet ved 265—266° etter omkrystalliseringen fra acetonitril. which melted at 265-266° after the recrystallization from acetonitrile.

Eksempel 6. Example 6.

En oppløsning av 4 g 2-amino-5-klor-fenyl-2-thienylketon og 3,5 g glycinethylesterhydroklorid i 75 cm<3> pyridin ble oppvarmet en time under tilbakeløp. Etter av-destillering av 10 cm<3> pyridin ble videre tilsatt 3,5 g glycinethylesterhydroklorid og reaksj onsblandingen ble oppvarmet i 17 timer. Oppløsningsmiddelet fordampet i vakuum, og resten ble fordelt mellom benzol og vann. Det organiske sjikt ble<1> tørket over natriumsulfat, konsentrert i vakuum til tørking, og resten ble utkrystallisert fra en blanding av benzol og hexan, hvorved man" fikk 7-klor-5-(2-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2 (lH)-on, som smeltet ved 212—213,5° etter omkrystallisering fra en blanding av benzol og hexan. A solution of 4 g of 2-amino-5-chloro-phenyl-2-thienyl ketone and 3.5 g of glycine ethyl ester hydrochloride in 75 cm<3> of pyridine was heated for one hour under reflux. After distilling off 10 cm<3> of pyridine, 3.5 g of glycine ethyl ester hydrochloride was further added and the reaction mixture was heated for 17 hours. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was partitioned between benzene and water. The organic layer was<1> dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo to dryness, and the residue was crystallized from a mixture of benzene and hexane to give 7-chloro-5-(2-thienyl)-3H-1,4 -benzodiazepine-2 (1H)-one, which melted at 212—213.5° after recrystallization from a mixture of benzene and hexane.

Det i dette eksempel anvendte utgangs-materiale kan fremstilles på følgende måte: En Grignardreagens som ble fremstilt ved omsetning av 26,1 g 2-bromthiofen og 3,9 g magnesium i 200 cm<3> ether, ble langsomt tilsatt en suspensjon av 29,3 g 6-klor-2-methyl-3,l-4H-benzoxazin-4-on i 450 cm<3 >benzol og 150 cm3 ether, mens temperaturen ble holdt på fra 0 til 5°. Et gult bunnfall ble dannet. Reaksj onsblandingen ble rørt om i % time i et isbad og % time i romtemperatur, derpå avkjølt i et saltisbad og spaltet ved tilsetning av 250 cm3 kald 2n-saltsyre. Det organiske sjikt ble skilt fra, vasket med vann, fortynnet natriumhydroxyd og vann, deretter tørket over natriumsulfat. Etter oppløsningsmid-lets fordampning i vakuum erholdt man en grønngul olje. Krystalliseringen fra en blanding av benzol og hexan ga et rått produkt som etter omkrystallisering fra hexan ga 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon, hvor endel var uoppløselig og smeltet ved 112—115°. Ytterligere produkt kunne utvinnes fra den opprinnelige benzol-hexan-moderlut. The starting material used in this example can be prepared in the following way: A Grignard reagent, which was prepared by reacting 26.1 g of 2-bromothiophene and 3.9 g of magnesium in 200 cm<3> ether, was slowly added to a suspension of 29 .3 g of 6-chloro-2-methyl-3,1-4H-benzoxazin-4-one in 450 cm<3 >benzene and 150 cm3 of ether, while the temperature was maintained at from 0 to 5°. A yellow precipitate was formed. The reaction mixture was stirred for % hour in an ice bath and % hour at room temperature, then cooled in a salt ice bath and cleaved by adding 250 cm3 cold 2n-hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with water, dilute sodium hydroxide and water, then dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent in vacuum, a greenish-yellow oil was obtained. The crystallization from a mixture of benzene and hexane gave a crude product which, after recrystallization from hexane, gave 2-acetylamino-5-chlorophenyl-2-thienylketone, the end of which was insoluble and melted at 112-115°. Additional product could be recovered from the original benzene-hexane mother liquor.

Rått 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thie-nylketon som ble fremstilt som ovenfor ble hydrolysert i et bunnfall av 0,05 Mol, idet det ble oppvarmet i 2 timer med 150 cm<3 >ethanol og 50 cm<3> konsentrert saltsyre. Etter fordampning av reaksj onsblandingen til tørking i vakuum ble resten omrørt med vann og det oppstående gule krystallinske produkt avfiltrert. Krystallisering fra hexan ga 2-amino-5-klorfenyl-2-thienyl-keton, som smeltet ved videre krystallisering fra hexan ved 94,5—96°. Crude 2-acetylamino-5-chlorophenyl-2-thienyl ketone prepared as above was hydrolyzed to a precipitate of 0.05 Mol, heating for 2 hours with 150 cm<3 >ethanol and 50 cm<3> concentrated hydrochloric acid. After evaporating the reaction mixture to dryness in vacuo, the residue was stirred with water and the resulting yellow crystalline product was filtered off. Crystallization from hexane gave 2-amino-5-chlorophenyl-2-thienyl-ketone, which melted on further crystallization from hexane at 94.5-96°.

Eksempel 7. Example 7.

20.8 g 2-acetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon ble hydrolysert, idet det ble oppvarmet i 400 cm<3> ethanol og 200 cm<3 >6n-saltsyre 1 3 timer under tilbakeløp. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten omrørt med 200 cm<3> ether og 200 cm<3> vann. Reaksj onsblandingen ble gjort svakt alkalisk med 40 pst. natriumhydroxyd, avkjølt ved 0—5° og ved like stor tilsetning av ln-natriumhydroxyd for å holde reaksjonen alkalisk erstattet langsomt med 15,0 g bromacetylbromid. Da reaksjonen var avsluttet ble benzol tilsatt for å for-tynne det organiske sjiktet, og det faste stoff som hadde skilt seg ut av det vandige sjikt ble avfiltrert og tørket. Produktet ble 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon som etter å være blitt omkrystallisert to ganger fra en blanding av benzol og hexan smeltet ved 148—149,5°. 20.8 g of 2-acetylamino-5-chlorophenyl-2-thienyl ketone was hydrolyzed by heating it in 400 cm<3> ethanol and 200 cm<3 >6n-hydrochloric acid for 13 hours under reflux. The solvent was distilled off in vacuo and the residue stirred with 200 cm<3> of ether and 200 cm<3> of water. The reaction mixture was made weakly alkaline with 40% sodium hydroxide, cooled at 0-5° and by the addition of an equal amount of 1N sodium hydroxide to keep the reaction alkaline replaced slowly with 15.0 g of bromoacetyl bromide. When the reaction was complete, benzene was added to dilute the organic layer, and the solid which had separated from the aqueous layer was filtered off and dried. The product was 2-bromoacetylamino-5-chlorophenyl-2-thienyl ketone which, after being recrystallized twice from a mixture of benzene and hexane, melted at 148-149.5°.

14.9 g 2-bromacetylamino-5-klorfenyl-2-thienylketon ble rørt om i 17 timer med 500 cm<3> 20 pst. (vekt/volum) ammonakk i methanol. En liten mengde uoppløselig materiale ble avfiltrert og filtratet ble konsentrert i vakuum til tørking. Resten ble fordelt mellom benzol og vann og det organiske sjikt utskilt, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum til tørking. De resterende 5,2 g som ikke ble krystallisert ble igjen oppløst i benzol og ekstrahert med fortynnet saltsyre. Bare 600 mg gult 14.9 g of 2-bromoacetylamino-5-chlorophenyl-2-thienyl ketone was stirred for 17 hours with 500 cm<3> of 20% (w/v) ammonia in methanol. A small amount of insoluble material was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo to dryness. The residue was partitioned between benzene and water and the organic layer separated, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to dryness. The remaining 5.2 g which did not crystallize was again dissolved in benzene and extracted with dilute hydrochloric acid. Only 600 mg yellow

(lH)-on-4-oxyd som smeltet etter krystallisering fra acetonitril ved 252—254° (opp-løsning). (1H)-one-4-oxide which melted after crystallization from acetonitrile at 252-254° (solution).

Claims

Process for the preparation of therapeutically active benzodiazepine derivatives with the general formula

in which R and Ri mean hydrogen atoms or lower alkyl groups, R2 a furyl, pyrryl, thienyl or pyridyl residue and Ra a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a lower alkoxy acid residue, and acid addition salts thereof, characterized in that a) a ketone with the general formula in which R, R2 and R;) have the above-mentioned meaning is reacted with an α-amino acid of the general formula in which Ri has the above-mentioned meaning or an ester of the same or b) a ketone of the general formula II is reacted with a halogen acyl halide of the general formula and the haloacylamino derivative obtained is heated with ammonia and the aminoacylamino derivative formed is cyclized, or c) a ketone of the general formula II is reacted with a carbobenzoxyglycine, the carbobenzoxyaminoacylamino derivative obtained is hydrolyzed with a mixture of hydrobromic acid and acetic acid and the aminoacylamino derivative formed is cyclized or d) a benzodiazepine derivative with the gen- real formula in which R, R 1 and R 2 have the above meaning is treated with a phosphorus halide or with hydrogen in the presence of a catalyst, and, if necessary, the substituent R is introduced when this is to denote alkyl, and the substituent Ra when this is to denote a nitro group or a halogen atom after the cyclization by commonly known methods, and if desired, the reaction product is transferred to an acid addition salt.