NO148455B - Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater

Info

Publication number
NO148455B
NO148455B NO781168A NO781168A NO148455B NO 148455 B NO148455 B NO 148455B NO 781168 A NO781168 A NO 781168A NO 781168 A NO781168 A NO 781168A NO 148455 B NO148455 B NO 148455B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzodiazepine
substituted
imidazo
formula
nitro
Prior art date
Application number
NO781168A
Other languages
English (en)
Other versions
NO148455C (no
NO781168L (no
Inventor
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO781168L publication Critical patent/NO781168L/no
Publication of NO148455B publication Critical patent/NO148455B/no
Publication of NO148455C publication Critical patent/NO148455C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L29/00—Semiconductor devices specially adapted for rectifying, amplifying, oscillating or switching and having potential barriers; Capacitors or resistors having potential barriers, e.g. a PN-junction depletion layer or carrier concentration layer; Details of semiconductor bodies or of electrodes thereof ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/66—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor
    • H01L29/68—Types of semiconductor device ; Multistep manufacturing processes therefor controllable by only the electric current supplied, or only the electric potential applied, to an electrode which does not carry the current to be rectified, amplified or switched
    • H01L29/76—Unipolar devices, e.g. field effect transistors
    • H01L29/772—Field effect transistors
    • H01L29/78—Field effect transistors with field effect produced by an insulated gate
    • H01L29/7801—DMOS transistors, i.e. MISFETs with a channel accommodating body or base region adjoining a drain drift region
    • H01L29/7802—Vertical DMOS transistors, i.e. VDMOS transistors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Power Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser i henhold til krav 1's ingress, med den generelle formel
R hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, lavere
alkyl eller lavere alkanoyl, R-^ hydrogen, klor, brom eller jod, R2 hydrogen eller lavere alkyl, R3 fenyl, med halogen eller nitro-, mono-substituert eller di-substituert fenyl, pvridvl eller med halogen eller nitro-, mono-substituert pyridyl.
R^ lavere alkyl og n tallet ,0 eller 1.
I tysk Offl.schrift nr. 2.540.522 beskrives forskjellige fremgangsmåter ved fremstilling av imidazodiazepinderivater med ovennevnte formel I, hvori A betyr gruppen
idet denne fremgangsmåte likeledes går ut fra tilsvarende forbindelse med etterfølgende formel II. I denne tidligere kjente fremgangsmåte er 3 - 6 reaksjonstrinn nødvendig for å fremstille det ønskede imidazodiasepinderivat. I motset-ning til dette kan utgangsmaterialet med formel II ifølge fremgangsmåten ved foreliggende oppfinnelse overføres i det ønskede sluttprodukt med et eneste reaksjonstrinn, hvorfor meget bedre utbytter oppnås med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse enn med de tidligere kjente flertrinns-fremgangsmåter.
Uttrykket "lavere alkyl" som brukes i denne beskrivelsen refererer til rettlinjede eller forgrenede hydrokarbongrupper med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og lignende.
Uttrykket "lavere alkanoyl" betyr acylresten av en alkan-karbonsyre med 1-7, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, f.eks acetyl, propionyl, butyryl oq liknende, dvs. rester med formelen R,-C- hvor R,, betyr hvdroqen eller alkyl med 1 - formelen 6 il hvor 6 betyr hvdrogen eller alkyl med 1
6 karbonatomer. Uttrykket "lavere alkanoyl" kan også bety en beskyttet ketongruppe som en acetal- eller ketalgruppe med 2-7 karbonatomer, dvs. en gruppe med formelen
hvor R^_ har den ovenfor angitte betydning.
Ketal- eller aldehyd-beskyttelsesgruppen anvendes for å forhindre en omvandling av det tilstedeværende keton eller aldehyd i oksydasjons-, reduksjons- og kondensasjonsreak-sjoner.
Uttrykket "halogen" referer til de fire former klor, brom, fluor og jod.
I et foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse fremstilles en forbindelse med formel I hvor
betyr
gruppen og A gruppen og R, R2, R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning. Ifølge en foretrukket utførelsesform fremstilles forbindelsen med formel I hvor hydrogen og R^ har den ovenfor angitte betydning. I en ytterligere foretrukket utførelsesform fremstilles forbindelsen med formel I hvor hvor R betyr halogen, A gruppen halogenfenyl, R2 hydrogen og R^ etyl. Sterkest foretrukket er fremstillingen av de følgende forbindelser: 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo [1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin- 3-karboksyl syre-etylester, 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-4K-imidazo [1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin- 3-karboksyllSyre-etylester. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor , A og R2 har ovenfor angitte betydning og Y betyr en egnet avgangsqruppe, med et isocyanoacetat med den generelle formel
hvor har den ovenfor angitte betydning i nærvær av en base som er basisk nok til å danne anionet av isocyanoace-tatet.
Forbindelsene med formel I fremstilles idet man omsetter de tilsvarende forbindelser med formel II i et inert løsnings-middel som dimetylformamid,. heksametylforforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller ethvert annet egnet organisk løsningsmiddel i nærvær av en base som er basisk nok til å danne anionet av isocyanoacetat. Alt som forlanges av det organiske løsningsmiddelet i ovennevnte skritt er at utgangsmaterialet er løselig i dette og at løsningsmiddelet ikke griper inn i reaksjonen. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -4 0°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og romtemperatur.
Baser som er sterke nok til å danne anionet av isocyano-acetatet er alkalimetallalkoksyder som kalium-tert-butoksyd eller natriummetoksyd, alkalimetallhydrider som natriumhydrid og alkalimetallamider som litiumamid eller litium-diisopropylamid.
Egnede avgangsgrupper for foreliggende formål omfatter
slike med formelene
hvor R^ betyr lavere alkyl.
Utgangsmaterialene med formel II er kjente eller metoder for fremstilling av dem er angitt i det følgende.
Således er f.eks. forbindelser med formel II hvor A betyr
gruppen
såvel som
metoder til fremstilling av disse kjente, f.eks. fra det belgiske patent nr. 822 248 bevilget 10. mars 1976.
Forbindelser med formel II hvor A betyr gruppen
og "i eller kan fremstilles etter i og for
hvor R' betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl -og X hydrogen eller halogen.
Skjema I:
IV > V
Forbindelser med formel IV som er benzodiazepin-2,4-dioner
er kjente, sammenlikn f.eks. sydafrikansk patent 68/00,803 bevilget 22. juli 1968 eller Chemical Abstracts, 10_, 106579 , 1969. Dionene overføres i de tilsvarende metylamidiner ved reaksjon med metylamin og titantetraklorid. Denne reaksjonen er i og for seg kjent og er beskrevet i belgisk patent nr. 774873 som ble bevilget 3. november 1971.
V Hb
Nitrosering av forbindelser med formel V under dannelse av forbindelsene med formel Ilb oppnås ved anvendelse av salpetersyrling eller nitrosylklorid i pyridin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i løsningsmidler som alifatiske eller aromatiske hydrokarboner, f.eks. etere, benzen, toluen og liknende eller spesielle klorerte hydrokarboner som metylenklorid. Temperaturen hvorved reaksjonen gjennomføres ligger mellom -30°C og romtemperatur hvorved reaksjonen fortrinnsvis ligger ved ca. romtemperatur når salpetersyrling anvendes og ved 0°C når nitrosylklorid anvendes.
IV Ila
Forbindelser med formel I kan omsettes med et dimorfolino-fosfinhalogenid, f.eks. kloridet, fortrinnsvis etter forut-gående behandling med en base som er sterk nok til å danne anionet som alkalimetallalkoksyder og alkalimetallhydrider, f.eks. natriumhydrid, natriummetoksyd eller alkyllitiumfor-bindelser som n-butyllitium. Reaksjonen utføres ved en temperatur mellom ca. 0°C og 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et aprotisk polart inert løsningsmiddel som eter, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan og tertiære amider som dimetylformamid. Eksempler på ovennevnte reaksjon kan finnes i Journal of Organic Chemistry 41_, 2724 og 2720 (1976) .
Det kan også anvendes andre avgangsgrupper enn de tre ovenfor nevnte, f.eks. kan også klar anvendes. Forbindelser med formel II hvor Y betyr klor er beskrevet ved siden av metode til fremstilling av disse i DOS 2404 736 som ble publisert 14. august 1975.
Forbindelser med formel II hvor Y betyr
fremstilles idet man omsetter de tilsvarende diazepin-2-oner henholdsvis dioner først med en base som er sterk nok til å danne anionet av laktamet og deretter med et dialkylklor-fosfat i et inert løsningsmiddel som dimetylformamid, heksa-metylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd, tetrahydrofuran eller ethvert annet egnet organisk løsningsmiddel. Alt som forlanges av det organiske løsningsmiddelet i ovennevnte skritt (som også i ethvert etterfølgende skritt) er at ut-gangsstoffene er løselige i dette og at løsningsmiddelet ikke griper inn i reaksjonen. Reaksjonstemperaturen ligger mellom ca. -40°C og romtemperatur, hvorved ca. 0°C er en foretrukket temperatur. Forbindelser med formel II hvor Y betyr
hvor R^ betyr lavere alkyl må ikke ubetinget
isoleres fra reaksjonsblandingen før omsetningen med isocyanoacetat med formel III. Den nye fremgangsmåten kan utføres in situ hvorved det samme løsningsmiddel kan anvendes som i den foregående reaksjon. Man kan også anvende den samme eller en annen base.
I det tilfelle at R2 i formel I betyr lavere alkyl opptrer optisk isomeri,og fremstilling av slike optiske antipoder og racemater faller likeledes innenfor rammen av foreliggende oppf innelse.
Sluttproduktene i foreliggende op<p>finnelse, dvs. forbindelsene med formel I har farmakologiske egenskaper og kan anvendes som muskelrelaksanter, sedativa-, anksiolytika og antikonvulsiva. De kan også anvendes som mellomprodukter for fremstillingen av andre imidazodiazepinderivater med de nettopp nevnte egenskaper.
Forbindelser med formel I hvor A betyr gruppen er nye.
Nye er også en del av disse forbindelser med formel I hvor eller gruppen
hvor R betyr nitro, cyano, lavere
alkyl eller lavere alkanoyl, og/eller
b) R2 betyr lavere alkyl, og/eller
c) R^ betyr mono- , nitro-substituert fenvl med halbqen eller
nitro, di-substituert fenyl, pyridyl eller med halogen eller
nitro-,mono-substituert <p>yridyl.
De følgende eksempler illustrer foreliggende oppfinnelse. Temperaturene er angitt i °C så vidt intet annet er angitt.
EKSEMPEL 1
8^ klor- 6-( 2- klorfenyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a] [ 1, 4] benzodiazepin- 3-karbok syl Syre- etylester
En blanding av 1,41 g (0,0125 mol) etylisocyanacetat, 1,4
g (0,0125 mol) kalium-tert.butoksyd og 125 ml tetrahydrofuran røres ved romtemperatur i 10 minutter. Etter tilsetning av 5,23 g (0,01 mol) 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2[bis-(morfolino)-fosfinyloksy]-3H-1,4-benzodiazepin fortsettes røringen 1/2 time. Deretter surgjøres reaksjonsblandingen med iseddik, fortynnes med 250 ml vann og ekstraheres med 100 ml porsjoner med metylenklorid. Meylenkloridekstraktene vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes.
Den krystallinske resten samles og vaskes med eter hvorved
man får et produkt med smeltepunkt 215 - 220°C. For analyseformål omkrystalliseres materialet fra metylenklorid/etylacetat hvorved man får et produkt med smeltepunkt 225-228°c. Utbytte : 90% av teoretisk.
C2()H15C12N302: ber. C, 60,02; H, 3,78; N, 10,50%.
fun. C, 50,97; H, 3,77; N, 10,31%.
EKSEMPEL 2
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a][ 1, 4] benzodiazepin-3-karboksyl syre- etylester
1,4 g (0,0125 mol) kalium-tert.-butoksyd settes til en løs-ning av 1,4 g (0,0125 mol) etylisocyanoacetat i 125 ml tørt tetrahydrofuran. Etter 10 minutters røring under argon tilsettes 5,07 g (0,01 mol) 7-klor-2-[bis-(morfolino)-fosfinyl-oksy] -5- ( 2-fluorf enyl ) -3H-1 , 4-benzodiazepin og røringen fortsettes 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjosnblandingen surgjøres deretter med iseddik, fortynnes med vann og ekstraheres med metyenklorid. Ekstraktene vaskes med mettet natrium-bikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Krystallisasjonen av resten fra eter gir krystaller som omkrystalliseres fra metylenklorid/eter/heksan for analyseformål hvorved man får
et produkt med smeltepunkt 195-196°C. Utbytte: 78% av teoretisk.
<C>20<H>15ClFN3O2: Ber. C, 62,59; H, 3,94; N, 10,95%.
Fun. C, 62,59; H, 3,73; N, 10,01%.
EKSEMPEL 3
6- ( 2- klorf eny l)- 8- ni tro- 4H- imidazo [ 1, 5- a] [ 1, 4] benzodiazepin-3-karboksyl . syre- etylester
21,2 g (0,04 mol) 5-(2-klorfenyl-2-[bis-(morfolino)-fos-finyloksy]-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin setter til en blanding av 5,6 g (0,05 mol)kalium-tert.-butoksyd, 5,6' g
(0,05 mol) etylisocyanoacetat og 500 ml tørt tetrahydrofuran. Etter 3 0 minutters røring under argon ved romtemperatur surgjøres reaksjonsblandingen med eddiksyre, fortynnes med vann og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes. Krystallisasjonen av resten fra etylacetat gir et gulaktig produkt som omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol hvorved man får hvite krystaller med smeltepunkt 250-252°C.
Utbytte: 62% av teoretisk.
C20H15C1N4°4: Ber" C' 58'47? H' 3/68; N, 13,63%.
Fun. C, 58,69; J, 3,56; N, 13,72%.
EKSEMPEL 4
8- klor- 6- fenyl- 4H- imidazo[ 1, 5- a][ 1- 4] benzodiazepin- 5- oksyd- 3-Jcarboksylsyre- etylester
1,40g (0,0125 mol) kalium-tert.-butoksyd settes under røring til en løsning av 1,41 g (0,0125 mol) etylisocyanoacetat i 125 ml tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære. Etter 10 minutters røring tilsettes 3,28 g (0,01 mol) 7-klor-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oksyd. Deretter røres reaksjonsblandingen videre i 30 minutter. Reaksjonsblandingen surgjøres så med iseddik og fortynnes
med 300 ml vann. Det utfelte krystallet frafiltreres og vaskes med vann. Omkrystallisasjon fra metylenklorid/ etylacetat gir fargeløse prismer med smeltepunkt 292-294°C. Utbytte: 73,5% av teoretisk.
EKSEMPEL 5
8- klor- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a][ 1, 4] benzodiazepin-3-k arboksyl syre- etylester
1,29 g (0,0115 mol) kalium-tert.-butoksyd settes under røring til en løsning av 2,88 g (0,01 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on som forut kjøles i et isbad under nitrogenatmosfære. Etter 5 minutters røring tilsettes 2,59 g (0,015 mol)dietylklorfosfat. Etter videre 5 minutters røring tilsettes en blanding av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyanoacetat i 50 ml ■ tetrahydrofuran hvorved blandingen forut behandles med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butoksyd. Etter 5 minutter fjernes isbadet og røringen fortsettes 15 minutter. Reaksjonsblandingen surgjøres med 2 ml iseddik, fortynnes med 200 ml mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med 2 x 125 ml toluen. Ekstraktene tørkes og inndampes og resten krystalliseres fra eter hvorved man får et produkt med smeltepunkt 195-197°C. For analyseformål omkrystalliseres materialet fra metylenklorid/eter/heksan hvorved man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 195-196°C.
Utbytte: 61% av teoretisk.
C20H15C1FN3°2: Ber' C' 62'59; H' 3'94' N' 10,95%.
Fun. C, 62,59; H, 3,73; N, 11,01%.
\
EKSEMPEL 6
8- brom- 6-( 2- pyridyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a] [ 1, 4] benzodiazepin- 3-karboksy lsyre- etylester
En løsning av 15,8 g (0,05 mol) 7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 300 ml tørt tetrahydrofuran kjøles under røring i en argonatmosfære til 10°C Deretter tilsettes 6,3 g (0,056 mol) kalium-tert-butoksyd
og røringen fortsettes 10 minutter. Etter tilsetning av 14 ml dietylklorfosfat røres blandingen videre i 20 minutter. En forut fremstilt blanding av 11,3 g etylisocyanoacetat, 11,3 g kalium-tert.-butoksyd og 300 ml tetrahydrofuran helles så i reaksjonsblandingen.
Isvannbadet fjernes og røring fortsettes 20 minutter ved romtemperatur. Etter surgjøring med eddiksyre fortynnes reaksjonsblandingen med 300 ml mettet natriumbikarbonatløs-ning og ekstraheres med 500 ml toluen. Den organiske fasen vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Krystallisasjonen av.resten fra eter gir sluttproduktet som omkrystalliseres for analyseformål fra metylenlorid/etanol og så nok en gang fra etanol hvorved man får et produkt med smeltpunkt 224-225°C. Utbytte: 55% av teoretisk.
C19H15BrN4°2! Ber" C' 55'49'H' 3' 68' f N' 13,62%.
Fun. C, 55,38; H,'3,72; N, 13,63%.
EKSEMPEL 7
8- jod- 6- ( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a] [ 1, 4] benzodiazepin-3-karboksyl, syre- etylester
En rørt løsning av 3,8 g (0,01 mol) 7-jod-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml dimetylformamid kjøles i et isbad under nitrogenatmosfære. 1,29
g (0,0115 mol) kalium-tert.-butoksyd tilsettes og etter 5 minutters røring tilsettes også 2,59 g (0,015 mol) dietylklorfosfat. Etter 5 minutters røring tilsettes en blanding av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyanoacetat i 50 ml dimetylformamid som forut behandles med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert .-butoksyd. Etter 5 minutter fjernes isbadet og røringen fortsettes 3 timer. Reaksjonsblandingen surgjøres deretter med 2 ml iseddik, fortynnes med 200 ml mettet natriumbikar-bonatløsning og ekstraheres med 125 ml porsjoner toluen.
Ekstraktene tørkes og inndampes og resten krystalliseres
fra etylacetat. For analyseformål kromatograferes rå-produktet over kiselgel under anvendelse av en 1:1 (V/V) blanding av metylenklorid og etylacetat som elueringsmiddel og krystalliseres så fra etylacetat/heksan hvorved man får et rent produkt med smeltepunkt 200-202°C.
C20H15FIN3°2: Ber' C' 50'54' H' 3'18? N' 8,84%.
Fun. C, 50,73; H, 3,19; N, 9,62%.
EKSEMPEL 8
8- nitro- 6-( 2- fluorfenyl)- 4H- imidazo[ 1, 5- a][ 1, 4] benzodiazepin-3-karboksyl syre- etylester
En rørt løsning av 2,99 g (0,01 mol) 7-nitro-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 50 ml tetra-hydrof uran kjøles i et isbad under nitrogenatmosfære.
1,29 g (0,0155 mol) kalium-tert.-butoksyd tilsettes og etter 5 minutters røring tilsettes også 2,59 g (0,015 mol) dietylklorfosfat. Etter videre 5 minutters røring tilsettes en blanding av 2,26 g (0,02 mol) etylisocyanoacetat i 50 ml tetrahydrofuran som forut er behandlet med 2,24 g (0,02 mol) kalium-tert.-butoksyd. Etter 5 minutter fjernes isbadet og reaksjonblandingen røres 1 time videre. Reaksjonsblandingen surgjøres så med 2 ml iseddik, fortynnes med 200 ml mettet natriumbikarbonatløsning og ekstraheres med 125 ml porsjoner toluen. Ekstraktene tørkes, inndampes og krystalliseres fra etylacetat hvorved man får et produkt med smeltepunkt 228-231°C. For analyseformål kromatograferes materialet over en kolonne av 60 g kiselgel under anvendelse av en 1:1 (V/V) blanding av etylacetat og metylenklorid som elueringsmiddel og omkrystalliseres fra etylacetat/eter hvorved man får fargeløse krystaller med smeltepunkt 229-232°C.
<C>20H15N4°4<:><B>er" C' 60' 91' N' 3'83? N, 14,21%.
Fun. C, 61,14; N, 3,85; N, 14,30%.
EKSEMPEL 9
8- klor- 4, 6- dihydrc— 6- fenyl- 5H- imidazo[ 1, 5- a] [ 1, 4] benzodiazepin- 5- on- 3- karbo ksylsyre- e ty le ster
o,14 g (1,25 mmol) kalium-tert.-butoksyd settes til en rørt løsning av 0,14 g (1,25 mmol) etylisocyanoacetat i 25 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen røres i 5 minut-teru under nitrogenatmosfære og blandes så med 0,328 g (1 mmol) 7-klor-3,5-dihydro-2-(N-nitrosometylamino)-5-fenyl-4H-l,5-benzodiazepin-4-on. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved romtemperatur og surgjøres så med iseddik, fortynnes med 2 5 ml mettet natriumbikarbonatløsnin og ekstraheres to ganger med 100 ml metylenklorid. Ekstraktene tørkes og inndampes og resten krystalliseres fra etylacetat/ eter hvorved man får et sluttprodukt med smeltepunkt 252-255°C. Omkrystallisering for analyseformål fra metylenklorid/etylacetat gir fargeløse krystaller med smeltepunkt 256-258°C. Utbytte: 47% av teoretisk.
C20H16<C>1N3°3: Ber" C' 62'92' H' 4'22; N' 11,01%.
Fun. C, 62,72; H, 4,02; N, 10,92%.
EKSEMPEL 10
På analog måte som beskrevet i eksempel 5 ble de følgende forbindelser fremstilt: 4-(2-klorfenyl)-6H-imidazo[1,5-a]tieno[3,2-f][1,4]diazepin-7- karboksylsyre-etylester, smp. 217-219°C;
8- metyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-kar-boksylsyre-etylester, smp. 157-158° (fra etylacetat);
6-(2-klorfenyl)-8-metyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester, smp. 249-251°(fra etylacetat);
8-etyl-6-fenyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-
karboksylsyre-etylester, smp. 125-127° (fra eter).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 6-fenyl-hhv. 6-pyridyl-imidazo-[1,5-a] [1,4] og [ 1, 5 ] diazepin-3-karbok-sylsyrealkylester substituert i 8-stilling med den generelle formel
R hydrogen, halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, lavere alkyl eller lavere alkanoyl, R^ hydrogen, klor, brom eller jod,R^ hydrogen eller lavere alkyl, R fenyl, med halogen eller nitro, mono-substituert eller di-substitu ert fenyl, pyridyl eller med halogen eller nitro mono-substituert pyridyl, R^ lavere alkyl og n tallet 0 eller 1, ut fra en forbindelse med den generelle formel hvor , A og R ? har den ovenfor angitte betydning og Y er en egnet avgangsgruppe, f.eks. N-nitrosometylamino, bis-(morfolino)fosfinyloksy eller bis-(alkoksy)fosfinyloksy, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formel II med et isocyanoacetat med den generelle formel hvor har ovenfor angitte betydning i et inert løsnings-middel i nærvær av en base, f.eks. alkalimetallalkoksyd så som kalium-t.-butoksid eller natriummetoksyd, alkalihydrider så som natriumhydrid eller alkalimetallamider, så som litiumamid eller litium-diisiopropylamid.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-3-karboksylsyre-etylester, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodia-sepin-3-karboksylsyre-etylester, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer .
NO781168A 1977-04-04 1978-04-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater NO148455C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/784,187 US4118386A (en) 1977-04-04 1977-04-04 Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781168L NO781168L (no) 1978-10-05
NO148455B true NO148455B (no) 1983-07-04
NO148455C NO148455C (no) 1983-10-12

Family

ID=25131618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781168A NO148455C (no) 1977-04-04 1978-04-03 Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4118386A (no)
JP (1) JPS53124298A (no)
AT (1) AT367055B (no)
BE (1) BE865653A (no)
CA (1) CA1090333A (no)
CH (1) CH633799A5 (no)
DE (1) DE2813549A1 (no)
DK (1) DK152732C (no)
ES (1) ES468501A1 (no)
FI (1) FI63408C (no)
FR (1) FR2386544A1 (no)
GB (1) GB1553189A (no)
GR (1) GR74031B (no)
HU (1) HU182497B (no)
IT (1) IT1094314B (no)
LU (1) LU79363A1 (no)
NL (1) NL7803585A (no)
NO (1) NO148455C (no)
PT (1) PT67865B (no)
SE (1) SE436748B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4280957A (en) * 1974-09-11 1981-07-28 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazodiazepines and processes therefor
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
CA1143728A (en) * 1979-10-04 1983-03-29 Max Gerecke Imidazodiazepine derivatives
US4238610A (en) * 1979-12-20 1980-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
US4352817A (en) * 1981-02-27 1982-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo-diazepines and their use
CA1185602A (en) * 1981-02-27 1985-04-16 Emilio Kyburz Imidazodiazepines
CA1174673A (en) * 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
CA1184175A (en) * 1981-02-27 1985-03-19 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5317018A (en) * 1992-06-09 1994-05-31 Armin Walser Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy
US5670640A (en) * 1996-02-02 1997-09-23 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of imidazodiazepine derivatives
GB2328940B (en) * 1997-09-05 1999-12-08 Dong Kook Pharm Co Ltd A process for preparing benzodiazepine derivatives
AU2005247693A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Tetraazabenzo[E]azulene derivatives and analogs thereof
WO2009035997A2 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2984666A (en) * 1958-06-18 1961-05-16 Rohm & Haas Condensed heterocyclic nitriles
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
DE2318673A1 (de) * 1973-04-13 1974-11-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte triazolo-1,5benzodiazepine
SE7509022L (sv) * 1974-09-09 1976-03-10 Du Pont Foreningar med analgetisk verkan
US3920687A (en) * 1974-09-09 1975-11-18 American Home Prod 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
SE422580B (sv) * 1975-08-07 1982-03-15 Hoffmann La Roche Analogiforfarande for framstellning av imidazo (1,5-a)(1,4)diazepin-foreningar
IL49161A (en) * 1975-08-07 1982-04-30 Sparamedica Ag Imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepine derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
BE839365R (fr) * 1976-03-09 1976-09-09 Derives de diazepine
US4080323A (en) * 1977-03-07 1978-03-21 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo [1,5-a][1,5] benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FI781010A (fi) 1978-10-05
AT367055B (de) 1982-05-25
JPS6365673B2 (no) 1988-12-16
HU182497B (en) 1984-01-30
CA1090333A (en) 1980-11-25
ATA232978A (de) 1981-10-15
DK147378A (da) 1978-10-05
DK152732C (da) 1988-10-03
US4118386A (en) 1978-10-03
NL7803585A (nl) 1978-10-06
SE436748B (sv) 1985-01-21
CH633799A5 (de) 1982-12-31
SE7803743L (sv) 1978-10-05
NO148455C (no) 1983-10-12
FI63408C (fi) 1983-06-10
DE2813549A1 (de) 1978-10-05
JPS53124298A (en) 1978-10-30
GB1553189A (en) 1979-09-19
DK152732B (da) 1988-05-02
NO781168L (no) 1978-10-05
FR2386544B1 (no) 1980-07-25
FI63408B (fi) 1983-02-28
FR2386544A1 (fr) 1978-11-03
PT67865B (en) 1980-04-07
ES468501A1 (es) 1978-11-16
IT1094314B (it) 1985-07-26
GR74031B (no) 1984-06-06
BE865653A (fr) 1978-10-04
LU79363A1 (de) 1979-05-25
IT7821967A0 (it) 1978-04-04
PT67865A (en) 1978-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148455B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av diazepin-derivater
DE2609486C2 (no)
NO146573B (no) 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner
EP0022078A1 (de) Pyrazolochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
US4125726A (en) Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
DE2323149A1 (de) Thienopyrimidine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
Coffen et al. 2-Benzazepines. 8. Zerovalent nickel mediated biaryl synthesis of an anxiolytic pyrimido [5, 4-d][2] benzazepine
US4201712A (en) Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
EP0285837B1 (de) Imidazodiazepin-Derivate
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
NO843376L (no) Benzodiazepinderivater
EP0072029B1 (de) Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
KR810000782B1 (ko) 디아제핀 유도체의 제조방법
US4166185A (en) Imidazo[1,5-α][1,4]benzodiazepines
US4141895A (en) Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
Hinschberger et al. Reinvestigation of rearrangement of benzodiazepinediones into quinoleines under microwave or conventional heating conditions
IE43762B1 (en) Diazepine derivatives
SU430552A1 (ru) Способ получения производных бензодиазепина
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
SU419034A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О &#34;^ О .&#34;^ -&#39;.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП&#39;Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-&#39;ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .
US5621115A (en) Methods for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-A]pyrrole-1-carboxylic acids
NO750649L (no)
DK167281B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepin-forbindelser eller farmaceutisk acceptable salte deraf
GB1563578A (en) Preparation of benzodiazepines
DK157756B (da) 3a,4-dihydro-imidazooe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstillingen af terapeutisk virksomme oe1,5-aaaoe1,4aadiazepiner