SU419034A3

SU419034A3 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛИНА1Изобретение относитс к способу получени новых производных хиназолина, которые обладают улучшенными лекарственными свойствами и могут найти нрименение в фармацевтической промышленности.Предлагаетс основанный на известной реакции алкилировани хиназолннов способ получени производных хиназолина общей формулы ICnH,n--R.Примером галоида в формуле I могут служить атомы хлора, брома, фтора и йода; Ci—С4-алкилов — метил, этил, н-пропил, изо- пропил, н-бутил, изобутил и т/?ет-бутил; 5 Ci—С4-алкоксильных групп — метокси-, эток- СИ-, н-пропокси-, изопронокси-, н-бутокси-, изо- бутокси- и грег-бутоксигруппы; Сз—Се-цикло- алкилов — циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, метилциклопропил, ди- 10 метилциклопронил и т. п. группы. Когда СпН2п группа — алкилен с 1—3 атомами углерода, она может быть представлена такими группами, как метиленова , этиленова , 1-метилэти- ленова , 2-метилэтиленова и триметиленова .где D — группаСпособ получени соединений формулы 1 заключаетс в том, что 1-незамеш,енное производное хиназолина общей формулы П15Нг; , :- ;-О "^ О ."^ -'.RI, R2 и Rs каждый — водород, галоид, нит- рогруппа, Ci—С4-алкил, Ci—Сгалкоксил, С\—С4-алкилтиогруП'Па, Ci—С^алкилсульфо- группа, Ci—С4-алкилсульфинильна группа, грифторметил;R4 — Сз—Сб-циклоалг-'ил;W — кислород или сера;п — О или целое число от 1 до 3.2025где RI, Ra, D и W имеют вышеуказанные зна- 30 чени .

Info

Publication number: SU419034A3
Application number: SU1677064A
Authority: SU
Original assignee: Сигехо Инаба, Мичихиро Ямамото, Кикуо Исизуми, Казуо Мори; , Хисао Ямамото; Иностранна фирма; Сумитомо Кемикал Ко, Лтд
Priority date: 1969-08-02
Filing date: 1970-07-31
Publication date: 1974-03-05
Also published as: AT301558B; ZA705270B; CS177097B2

Description

подвергают взаимодействию с активным сложным эфиром соединени общей формулы III

НО-СпНгп-R4,

где п и .R4 имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевых продуктов известными приемами в свободном виде или в виде солей.

Примерами активных сложных эфиров вл ютс сложные эфиры таких галоидводородных кислот, как хлористоводородна , бромистоводородна , йодистоводородна , и сложные эфиры серной кислоты, например метансульфонат , л-толуолсульфонат, р-нафталинсульфонат , трихлорметансульфонат.

Реакцию можно проводить в присутствии щелочного агента или можно использовать соль щелочного металла 1-незамещенного производного хиназолина. В качестве щелочных агентов можно примен ть гидриды щелочных металлов, например гидрид натри или лити , гидроокиси щелочных металлов, в частности едкое кали, амиды щелочных металлов, например амид натри , лити или кали , алкилы щелочных металлов, например бутиллитий, фенильные производные щелочных металлов, в частности фениллитий, алкогол ты щелочных металлов, такие, как метилат натри , этилат натри , трет-бутилат кали и т. п. Обычно реакцию осуществл ют -в среде органического растворител или в смеси растворителей . Подход щими растворител ми вл ютс бензол, толуол, ксилол, диметилформамид , диметилацетамид, дифениловый эфир, диглим, диметилсульфоксид, метилэтилкетон, N-метилпирролидон или их смеси. Реакцию можно проводить в интервале температур от комнатной до температуры кипени растворител .

Реакци часто сопровождаетс образованием производного хиназолина общей формулы На

w-c,H,frR.

где Ri, R2, R4, D, W и п имеют указанные выще значени .

Разделить производные хнназолина общих формул I и Иа можно обычным путем, например хроматографией. При взаимодействии 1-незамещенного хиназолина общей формулы II, где W - атом серы, с активным сложным эфиром соединени общей формулы III образуетс главным образом производное хиназолина общей формулы Па,

По предлагаемому способу были получены, например, следующие соединени :

1-циклопропилметил-4-фенил - 2(1Н) - хиназолинон;

4

1-циклопропилметил-4-фенил-5-хлор - 2(1Н)хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-5-хлор - 2{1Н)хиназолинон; назолинон; 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор - 2(Ш)хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-7-хлор - 2(1Н)хиназолинон;

и чпттмипи

-:Циклопропилметил-4-фенил-6-бром -2 (ni) хиназолинон; 1азолинон:

1 -циклапропилметил-4-фенил-6-фтор -2(1Н) хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-6 - хлор - 8-метил-2 (1 Н) -хиназолинон;

1-циклопронилметил-4 - фенил-6 - метокси-2 (1Н)-хиназолинон;

1-|Циклопропилметил-4-фенил-6-метилтио - 2 (1 Н) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-6 - метилсульфонил-2{1Н )-хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-6 - трифторметил-2 (1Н) -хиназолинон;

1-циклапропилметил-4-фенил-6,8 - дихлор-2 (1Н)-хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-(о - фторфенил) - 6нитро-2 (1Н) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-(о-хлорфенил)-6- нитро-2 (1Н)-хиназолинон;

1 -циклопропилметил-4- (.«-хлорфенил) -6-нитро-2{1Н )-хиназолинон;

1-циклопропилметил-4- (п-хлорфенил) -6- нитро-2 (1 Н) -хиназолинон;

1-:Циклопропилметил-4-(о-толил)-6 - нитро-2 (1Н)-хиназолинон;

1-циклопропилэтил-4-фенил-6-нитро -2(1Н)хиназолинон;

1-циклопропилпропил-4 - фенил-6 - нитро-2 (Ш)-хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил - 6 - нитро-2 (1Н)-хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-6 - метилсульфонил-2 (1 Н) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-б,7 - дихлор-2 (1 Н) -хиназолинон;

1-циклопроиилметил-4-фенил-б - хлор-8-нитро-2 (1 П) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-б - хлор-8 - метилтио-2 (1Н) -хиназолинон;

1-;Циклопропилметил-4-фенил-6,7 - диметил-2 (1Н)-хиназолинон;

1 -циклопропилметил-4-фенил-6,7- диметокси2 (1 Н) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор -2(1Н)хиназолинтион;

1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор -2(1Н)хиназолинон;

1 -циклопропилметил-4- (п- метоксифенил) -6хлор-2 (1Н) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-(о - хлорфенил) - 6- -f лоо-2 (1 Н) -хиназолинон;

хлор-2 (1 Н) -хиназолинон

lujj-i I. / л.ппй }лпнип,

1-циклопропилметил-4-(tt - хлорфенил) - 6хлор-2 (1 П) -хиназолинон;

1-циклопропилметил-4-(л - хлорфенил) - 6хлор-2 (1Н)-хиназолинон; 1-циклопропилметил-4-(ж - хлорфенил) - 6метокси-2 (1Н)-хиназолинон; 1-.циклопропилметил-4-(о - фторфенил) - 6хлор-2 (1Н)-хиназолинон; 1-Циклопропилметил-4-(п - фторфенил) - 6хлор-2 (1Н) -хиназолинон; 1-циклопропилэтил-4-фенил-6 - хлор-2(1Н)хиназолинон; 1 -циклопропилметил-4- (2-пиридил) - 6-хлор2 (1Н) -хиназолинон; 1-циклопропилметил-(2-пиридил) - 6-бром-. 2 (1 Н) -хиназолинон; 1-циклопропилметил-4- (З-пиридил) - 6-хлор2 (1 Н) -хиназолинон; 1 -Циклопропилметнл-4- (4-пирндил)- 6-хлор2 (1Н) -хиназолинон; 1-Циклобутилметил-4-фенил-6-хлор - 2(1Н)киназолинон; 1-циклопентилметил-4-фенил-6 - хлор-2(1Н)хиназолинон; 1-циклогексилметил-4-фенил-6-хлор - 2(1Н)хиназолинон; 1-циклогексил-4-фенил-6-хлор - 2 (Ш)-хиназолинон; 1-циклогексилэтил-4-фенил-6 - хлор - 2(1Н)хиназолинон . Пример 1. Раствор 5,13 г 4-фенил-6-хлор2 (1Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида прикапывают к суспензии 1 г 50%-него гидрида натри в 30 мл диметилформамида и перемешивают 30 мин при 100°С. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры и ввод т в нее по капл м 5,4 г циклопропилметилбромида , после чего при перемешивании нагревают 5 час при 100°С. Охлажденную смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют хлороформом . Хлороформные экстракты объедин ют , промывают разбавленным водным раствором едкого натра и фильтруют. Фильтрат промывают разбавленной сол ной кислотой, затем водой и сушат над сульфатом натри . Растворитель отгон ют при пониженном давлении . 7 г остатка хроматографируют на силикагеле , использу хлороформ в качестве элюента . Из первой фракции получают 1,48 г 2циклопропилметокси- 4-фенил-6 - хлорхиназолина в виде кристаллов, т. пл. 120-121°С, а из второй - 3,2 г 1-циклопропилметил-4-фенил-6-хлор-2{1Н )-хиназолинона в виде кристаллов , т. пл. 171 -172°С. Исходный 4-фенил-6-хлор-2(1Н)-хиназолинон получают следуюш,им образом. К перемешиваемому раствору 23,2 г 2-амнно-5-хлорбензофенона и 10,1 г триэтиламина в 100 мл сухого эфира прикапывают раствор 18,2 г трихлорацетилхлорида в 30 мл сухого эфира на лед ной бане. Смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и промывают водой. Эфирный слой сушат над сульфатом натри и концентрируют в вакууме досуха . Масл нистый остаток кристаллизуют из 50 мл этанола и получают 32,4 г 2-трихлорацетамидо-5-хлорбензофенона в виде прозрачных желтых призм, т. пл. 93-94°С. К раствору 32,1 г 2-трихлорацетамидо-5хлорбензофенона в 600 мл диметилсульфоксида прибавл ют 17,0 г триэтиламина и 65,5 г ацетата аммони . Смесь оставл ют при комнатной температуре па 24 час и выливают в 3 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 21,4 г 4-фенил-6хлор-2 (1Н)-хиназолинона, т. пл. 300°С. Пример 2. Аналогично примеру 1, использу в качестве исходных продуктов 10,7 г 4-фенил-6-нитро-2(1Н)-хиназолинона, 2,0 г 50%-ного гидрида натри в 250 мл диметилформамида и 12,0 г циклопропилметилбромида , получают 6,43 г 1-циклопропилметил-4-фенил-6-нитро-2 (1Н)-хиназолинона и 1,72 г 2циклопропилметокси-4-фенил-6 - нитрохиназолинопа . После перекристаллизации из этанола первого продукта получают светло-желтые иглы, т. пл. 172-173°С. Второй продукт при кристаллизации из этанола образует бесцветные иглы, т. пл. 142-144°С. Исходный 4-фенил-6-нитро-2 (1 Н) -хиназолинон получают следующим образом. К смеси 12,1 г 2-амино-5-нитробензофенона, 120 мл метиленхлорида и 10 мл пиридина прикалывают при комнатной температуре 10,9 г трихлорацетилхлорида. После перемешивани смеси в течение 2 час к ней при перемешивании приливают 50 мл воды. В результате обработки органического сло по примеру 1 получают 15,1 г 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенона , т. пл. 116-117,5°С. Перекристаллизацией из смеси этанол-хлороформ выдел ют светло-желтые кристаллы, т. пл. 118,0-119,. Раствор 3,9 г 2-трихлорацетамидо-5-нитробензофенопа в 100 мл третичного бутилового спирта нагревают с 3,4 г 10%-ного этапольного раствора аммиака при -120°С в течение 3 час в запа нной ампуле. Затем смесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток промывают метиленхлоридом и сушат. Получают 4-фенил-6-нитро-2 (1Н)-хиназолинон. Пример 3. К суспензии 4,52 г 4-фенил-6бром-2 (1Н)-хпназолипопа в 70 мл димегилформамида прибавл ют 0,63 г. 62,5%-ного гидрида натри и смесь нагревают в течение 30 мин при 100°С. Охладив смесь до комнатной температуры прибавл ют к ней 4,5 г циклопропилметилбромида , после чего снова нагревают в течение 6 час при 100°С. После охлаждени смесь выливают в -400 мл воды, подкисл ют сол ной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты последовательно промывают разбавленным водным раствором едкого натра и водой, а затем сушат над сульфатом натри . После отгонки растворител в вакууме остаток обрабатывают по примеру 1. Получают 1.58 г 2-циклопропилметокси-4-фенил-6-бром-2 (1Н)- хиназолипа в виде кристаллов, которые после перекристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т. пл. 133-134°С, и 2,63 г Ьцикиопропилметил-4-фенил-6-бром-2 (Ш) - хиназолипона в виде кристаллов, образующих после перекристаллизации из этанола светло-желтые иглы, т. пл. 163-164°С. Исходный 4-фенил-6-бром-2(1Н)-хиназоликон получают по примерам 1 и 2. После перекристаллизации из смеси этанол-диметилформамид выдел ют кристаллы, т. пл. 278- 280°С. Пример 4. По способу, описанному в примере 3, в результате взаимодействи 3,6 г 4фенил-6-фтор-2 (1Н)-хиназолинона и 5,4 г циклопропилметилбромида получают 1,68 г 1-циклопропилметил-4-фенил-6-фтор-2 (Ш) - хиназолинона и 1,0 г 2-:Циклопропилметокси-4-фенил6-фтор-3 (1Н)-хиназолина. После перекристаллизации из этанола первого продукта получают светло-желтые иглы, т. пл. 168,5-169,5°С. Второе соединение при перекристаллизации из этанола образует бесцветные кристаллы, т. пл. 92-93°С. Исходный 4-фенил-6-фторп2 (1Н) -хиназолинон получают по методике примеров 1 и 2. Пример 5. Использу способ, описанный в примере 3, но замен 4-фенил-6-фтор-2 (1Н)-хиназолинон на 3,78 г 4-фенил-6-метокси-2 (1Н)-хиназолинона, получают 2,50 г коричневого масла 1-циклопропилметил-4-фенил6-метокси-2 (1Н)-хиназолинона и 1,64 г желтого масла 2-циклопропилметокси-4-фенил-6-метоксихиназолина . Первый продукт кристаллизуют из смеси изопрониловый эфир-этанол, получа призмы с т. пл. 115-116°С. а второй- из изопропилового эфира с образованием светло-желтых игл с т. пл. 121,0-122,0°С. Исходный 4-фенил-6-метокси-2 ( Н) -хиназолинон синтезируют по примерам 1 и 2. Пример 6. Аналогично примеру 3, использу в качестве исходных продуктов 5,49 г 4 (о-фторфенил)-6-хлор-2(1Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида и 6 г циклопропилметилбромида , в присутствии 1 г 50%-ного гидрида натри получают 1,48 г 2-циклопропилметокси-4- (о-фторфенил)-6 - хлорхиназолина в виде кристаллов, которые после перекристаллизации из смеси этанол-хлороформ (5: 2) образуют бесцветные иглы с т. пл. 168-169°С, и 1,85 г 1-циклопропилметил-4-(офторфенил ) -6-хлор-2{1Н) -хиназолинона, перекристаллизацией которого из этанола получают светло-желтые иглы с т. пл. 171 - 172°С. Пример 7. Использу способ, описанный в примере 6, но замен 4-(о-фторфенил)-6хлор-2 (1Н)-хиназолинон на 5,82 г 4-(о-хлорфенил ) -6-хлор-2 (1П) -хиназолинона, получают 3,51 г 1-циклопропилметил-4-(о-хлорфенил)-6хлор-2 (1Н)-хиназолинона и 2,01 г 2-циклопропилметокси-4- (о-хлорфенил) -6- хлорхиназолина . Каждый из этих продуктов перекристаллизовывают из этанола. При этом получают бесцветные иглы с т. пл. 202-203°С дл первого продукта и 171-172°С дл второго. Исходный 4-(о-хлорфенил)-6-хлор-2(1Н)хиназолинон синтезируют по примерам 1 и 2. Пример 8. Аналогично примеру 6, но замен 4- (о-фторфенил) -6-хлор-2(1Н) -хиназолинап на 4,73 г 4-(п-толил)-2(1Н)-хиназолинона , получают 2,73 г 1-циклопропилметил-4 (п-толил)-2(1Н)-хиназолинО)па и 1,0 г 2-циклопрапилметоКСи-4 - (п-толил) - хи азолина. После перекристаллизации первого продукта из этанола получают бесцветные иглы, т. пл. 159-160°С. Второе соединение кристаллизуют из этанола с образованием бесцветных призм, т. пл. 80-81°С. Исходный 4-(п-толил)-2(1Н) - хиназолинон синтезируют по способу, описанному в примерах 1 и 2. Пример 9. Использу способ, описанный в примере 6, но замен 4-(о-фторфенил)-6хлор-2 (1Н)-хиназолинон на 4,45 г 4-фенил-2 ( IH)-хиназолинона, получают 2,30 г 1-циклопропилметил-4-фенил-2 (1Н) - хиназолинона и 1,20 г 2- Циклопропилметокси-4-фенилхиназолина . Перекристаллизацией первого соединени из этанола получают светло-желтые пластинки , т. пл. 154-155°С. Второй продукт кристаллизуют из этанола с образованием светло-желтых призм, т. пл. 98--99°С. Исходный 4-фенил-2(1Н)-хиназолинон синтезируют по способу, описанному в примеpax 1 и 2. П р и м е р . 10. К суспензии 2,36 г 4-фенил-6метил-2 (1Н)-хиназолинона в 50 мл димегилформамида прибавл ют част ми 0,42 г 62,5%ного гидрида натри . Смесь нагревают при 100°С в течение 30 мин при перемешивании и охлаждают до комнатной температуры, после чего приканывают 3,0 г циклопропилметилбромида . Полученную смесь обрабатывают по примеру 1. Получают 0,82 г 2-циклопропилметокси-4-фенил-6-метилхиназолина в виде кристаллов , которые после перекристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т. цл. 95-96°С, и 1,46 г 1-циклопропилметил-4-февил-6-метил-2 (1Н)-хиназолинона в виде кристаллов , после кристаллизации которых из этанола получают бесцветные иглы, т. пл. 162-163Т. Исходный 4-фенил-6-метил-2(1Н)-хиназолинон синтезируют но примерам 1 и 2. Перекристаллизацией из диметилформамида получают кристаллы с т. пл. 282-283°С. Пример 11. По способу, описанному в примере 1, из 5,82 г 4-фенил-6,7-дихлор-2(1П)хиназолинона в 100 мл диметилформамида и 6,0 г циклопропилметилбромида в присутствии 0,84 г 62,5%-ного гидрида натри получают 2,40 г 2-циклопропилметокси-4-фенил-6,7-дихлорхиназолина в виде кристаллов, которые после кристаллизации из этанола образуют бесцветные иглы, т. пл. 102-103°С, и 2,54 г 1-циклонропилметил-4 - фенил-6,7 - дихлор - 2 (1Н)-хиназолинона в виде кристаллов, после кристаллизации которых из этанола получают светло-желтые призмы, т. пл. 206-207°С. Пример 12. Использу способ, описанный в примере 3, но замен 4,52 г 4-фенил-6-бром2 (1Н)-хиназолинона в 100 мл диметилформамида , 0,84 г 62,5%-ного гидрида натри и 4,5 г циклопропилметилбромида на 5,13 г 4фенил-6-хлор-2 (1Н)-хиназолинона в 100 мл