NO153138B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO153138B NO153138B NO800316A NO800316A NO153138B NO 153138 B NO153138 B NO 153138B NO 800316 A NO800316 A NO 800316A NO 800316 A NO800316 A NO 800316A NO 153138 B NO153138 B NO 153138B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen
- lower alkyl
- group
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- PBCVGLFGBZFWIO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimido[4,5-i][1]benzazepine Chemical class N1C=CC=CC2=CC=C(N=CN=C3)C3=C12 PBCVGLFGBZFWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- -1 alpha -hydroxy ethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 Chemical class C1=CC=NC=C2C3=CNC=NC3=CC=C21 SYYWEHJLUMPGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 100
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 2h-2-benzazepine Chemical compound N1C=CC=C2C=CC=CC2=C1 XUUSYXJGMRQBKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 537
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 108
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 41
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- ZEGKMPUYDXONKA-UHFFFAOYSA-N 2,9-dichloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=C(Cl)N=C2C2=CC=C(Cl)C=C12 ZEGKMPUYDXONKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AQNQKCGTJAKHLW-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl AQNQKCGTJAKHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UOMNACAACGEPRY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC2=CN=CN=C2C2=CC=C(Cl)C=C12 UOMNACAACGEPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUHSJYFCHKIWEE-UHFFFAOYSA-N 1-[9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-3-oxido-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-ium-6-yl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C=1[N+]([O-])=CN=C(C2=CC=C(Cl)C=C22)C=1CN(C(=O)C(F)(F)F)C2C1=CC=CC=C1Cl HUHSJYFCHKIWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTVYVDXMCGQFQM-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3,4-dihydro-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F JTVYVDXMCGQFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZXFISJCUDAPKZ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-(2-fluorophenyl)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F BZXFISJCUDAPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTRICTUJBXEEFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-(2-fluorophenyl)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1F XTRICTUJBXEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBTZWDORYJOWFT-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1 GBTZWDORYJOWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MCUPNPQIJUEVRX-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl MCUPNPQIJUEVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLYXKIKVKJZIOF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=NC=NC=C2CN=2)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl CLYXKIKVKJZIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQNMSAQIDFHJEZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C2=NC=NC=C2CN2)C=1C2C1=CC=CC=C1Cl DQNMSAQIDFHJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUBFBABAYCXTSC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1F SUBFBABAYCXTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZKBKPDFCRYDJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl FZKBKPDFCRYDJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXUNLRUYUXSFQE-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-2-amine Chemical compound N1C(N)=CC=CC2=CC=CC=C21 QXUNLRUYUXSFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZABFMZCBMIDTOS-UHFFFAOYSA-N 2-[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]-n-methylacetamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(CC(=O)NC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F ZABFMZCBMIDTOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 2
- JRDRIAZTLDYGQI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-1-phenyl-3h-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)CN=C1C1=CC=CC=C1 JRDRIAZTLDYGQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCQCNKCRFIWYPF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-2-oxido-3,4-dihydro-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)CC[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl SCQCNKCRFIWYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGYBQFRHIXAMA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-4-(dimethylaminomethylidene)-2-oxido-3h-2-benzazepin-2-ium-5-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C(=CN(C)C)C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl KKGYBQFRHIXAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXBMBCKVMVLOBI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-fluorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCCC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C12 MXBMBCKVMVLOBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMLKIRMQFYNVCP-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-ium Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C[N+]([O-])=C1C1=CC=CC=C1Cl WMLKIRMQFYNVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNKQLMWVYUANEB-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-1,5-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(O)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F CNKQLMWVYUANEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBRAIVNJLBZIIY-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F FBRAIVNJLBZIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- XYULIKIBJYNXPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(CC(=O)OCC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F XYULIKIBJYNXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKQMMXJNGCHMRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCCC(=O)C2=CC=CC=C12 NKQMMXJNGCHMRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIAIVOLKKAOKHX-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3-phenylindene-2-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(C#N)=C1C1=CC=CC=C1 NIAIVOLKKAOKHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZLHNQFKQTCNT-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)CCN=C1C1=CC=CC=C1 VYZLHNQFKQTCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFQXVNLIFVDLU-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-5-ol Chemical compound OC1=CC=CNC2=CC=CC=C12 QEFQXVNLIFVDLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWHYZCVSDAFKH-UHFFFAOYSA-N 2-[9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(CC(=O)O)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DCWHYZCVSDAFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBDGQJXEZUYSN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(2-benzoylphenyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C#N)C(C=2C(=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 CDBDGQJXEZUYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)=O GZVUWANWWQXKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CASIQJIGAPRTOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F CASIQJIGAPRTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNROOUVTRJBHP-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-3,4-dihydro-2-benzazepin-5-one Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C(C(CCN=2)=O)C=1C=2C1=CC=CC=C1Cl UHNROOUVTRJBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNRCYIXFOXBLL-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-(2-chlorophenyl)-3-(dimethylaminomethylidene)-2-benzazepin-5-one Chemical compound N=1C(=CN(C)C)CC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl MFNRCYIXFOXBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEVKAJOBHSHQDN-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-1,5-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepine-2-thione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(S)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl IEVKAJOBHSHQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHZNVPXRSSHABA-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6,7-dihydro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(C)=NC=C2CNC1C1=CC=CC=C1Cl PHZNVPXRSSHABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRIGJAPQBEYKH-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-2-methyl-6-oxido-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-ium 3-oxide Chemical compound C1=[N+]([O-])C(C)=NC(C2=CC=C(Cl)C=C22)=C1C[N+]([O-])=C2C1=CC=CC=C1Cl MRRIGJAPQBEYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNUYGAFVROYBQF-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-3-oxido-6,7-dihydro-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-ium Chemical compound C=1[N+]([O-])=CN=C(C2=CC=C(Cl)C=C22)C=1CNC2C1=CC=CC=C1Cl HNUYGAFVROYBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEUONTMBLBKVLO-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C(O)N=C1C1=CC=CC=C1Cl YEUONTMBLBKVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTKQQUYTMHOXIJ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-chlorophenyl)-6-(4-methylphenyl)sulfonyl-3-oxido-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-ium Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=[N+]([O-])C=C2C1 MTKQQUYTMHOXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNAFAJIEOGCYBZ-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=NC=C(CN=C(C=2C(=CC=CC=2)F)C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3=N1 FNAFAJIEOGCYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLXPIJHVVDJDNU-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-2-methoxy-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(OC)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DLXPIJHVVDJDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXBGWQBBFOHQAR-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-n,n-dimethyl-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC(N(C)C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F FXBGWQBBFOHQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100324708 Aspergillus terreus (strain NIH 2624 / FGSC A1156) ataL gene Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- IRYGHCUDGIOZBJ-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-7-(2-chlorophenyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][2]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=NC=NC=C2C(OC(=O)C)N(Cl)C1C1=CC=CC=C1Cl IRYGHCUDGIOZBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOMBQMCHBNORN-UHFFFAOYSA-N [9-chloro-7-(2-fluorophenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-5-yl] acetate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C2=NC=NC=C2C(OC(=O)C)N=C1C1=CC=CC=C1F DOOMBQMCHBNORN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N copper;dicyanide Chemical compound [Cu+2].N#[C-].N#[C-] LEKPFOXEZRZPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQYQQUWRQLYQOC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-(2-fluorobenzoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1F WQYQQUWRQLYQOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGOLBCMSRFUMMT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2-[4-(chloromethyl)-2-(2-fluorophenyl)-1,3-dioxolan-2-yl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)F)OC(CCl)CO1 JGOLBCMSRFUMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N oxidanimine Chemical compound [O-][NH3+] GSWAOPJLTADLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001495 sodium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LXEXBJXDGVGRAR-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichlorosilyl)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)[Si](Cl)(Cl)Cl LXEXBJXDGVGRAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmate ved fremstilling av nye terapeutisk virksomme pyrimido-2-benzazepiner med den generelle formel
hvor A er en av gruppene 1 4 5 R er hydrogen, klor, brom, laverealkyl, gruppen NR R , • 7 8 9
gruppen -CH2-CO-R , gruppen -NH(CH2)mNR R , hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkyl-merkapto,
3
R er hydrogen, lavere acyloksy eller hydroksy, X er hydrogen eller halogen, Y er hydrogen ellér halogen, R 4 og R^ er hver hydrogen eller lavere alkyl eller danner sammen med det felles nitrogenatom 4-metyl-l-piperazinyl,
7 8 9 8 9
R er hydroksy, lavere alkoksy eller NR R , R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl, n er 0 eller 1 og m er 1-7, med det forbehold at
(i) når R 3 er lavere acyloksy eller hydroksy, er A
1 8 9 gruppen (a), og hvis R er gruppen -NH(CH-) R R 8 9
er R og R hver lavere alkyl; 1 8 9 -(ii) når A er gruppen (d) og R er gruppen -NH(CH9) R R ,
8 9
er R og R hver lavere alkyl; og
(iii) når n er 1, er R"'" hydrogen, lavere alkyl, lavere R al7 koekr syso, m kolovren, fobrr om angeiltletr ) ogg ruA ppeen r g-rCHupz^p-eCn O-R (a7) (hevlolreri (b) ;
og farmasoytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav. Disse forbindelser har farmakologisk virkning som anxiolytiske og sedative midler.
I ovennevnte forbindelser betyr uttrykket "lavere alkyl" rettkjedete eller forgrenede hydrokarbongrupper med fra 1-7 karbonatome r, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl o.l..
Uttrykket "halogen" betyr allé fire former derav, d.v.s. fluor, klor, jod og brom med mindre annet uttrykkelig er angitt.
Uttrykkene "lavere alkoksy" og "lavere alkyl-merkapto" be-tegner en rest med formelen -O-lavere alkyl og -S-lavere alkyl, henholdsvis, hvor lavere alkyl er som forut angitt..
Hvor uttrykket "heteroatom" eller "karbonatomnukleofiler" anvendes menes rester som beskrevet i belgisk patent nr. 833,249.
Uttrykket "farmasoytisk fordragelige salter" anvendes for
å betegne salter med både uorganiske og organiske farmasoytisk fordragelige sterke syrer, såsom svovelsyre, saltsyre, salpetersyre, metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Slike salter kan lett dannes.under hensyntagen til det tidligere kjente og forbindelsens karakter av en .fagmann.
Fra BRD uti.skrift nr. 2 524 048 er det kjent beslektede terapeutisk aktive forbindelser. Aktiviteten til tre slike forbindelser ble sammenlignet med forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse (se s. 30 og 33). Herav fremgår det at forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse i det store og hele er kvantitativt overlegne og overraskende ut-viser en spesielt utpreget aktivitet bl.a. i metrazol-prø-ven.
En særlig fbretrukken forbindelse ifølge oppfinnelsen er 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin.
Ifølge foreliggendeoppfinnelse kan forbindelser med formel I og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav fremstilles ved
a) cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y er som ovenfor angitt, og R"^ er hydro-8 9 8 9
gen, lavere alkyl eller NR R hvor R og R er som ovenfor angitt,
eller
b) dehydrogenering av en forbindelse med den generelle
" formel '
hvor X, Y og R^ er som ovenfor angitt, eller c) orifietninrr av en forbindelse ned den generelle formel
hvor X og Y er som ovenfor angitt, p er 0 eller 1
21
og R er di-lavere alkylamino,
med cyanamid,
eller
d) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
IV ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R <12>er hydrogen, merkapto, lavere alkyl-merkapto, 8 9 8" 9
lavere alkyl eller NR R hvor R og R er som ovenfor angitt,
eller
e) redusering av en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y og R"'" er som ovenfor angitt,
eller
f) lavere-alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y, og.R^ er som ovenfor angitt,
eller
g) oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
13
hvor X bg Y er som ovenfor angitt og R er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, NR<41>R<51> (hvor R<41> og R<51> hver er hydrogen eller
7 lavere alkyl, klor, brom eller gruppen -CH -CO-R
(hvor R 7 er som ovenfor angitt),
eller
h) lavere alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og R 14 er merkapto
eller hydroksy,
eller
i) overforing av en forbindelse med den generelle formel
hvor X, Y og p er som ovenfor angitt,
i den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse,
eller
k) overforing av en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y er som ovenfor angitt,
i en tilsvarende 2-klor-eller bromforbindelse, eller
1) behandling av en forbindelse med den generelle formel
15
hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og R er
klor eller brom,
med hydrogensulfid, med et lavere alkylmerkaptan, med en lavere alkanol, med en forbindelse med formel HNR^R^ hvor
4 5
R og R er som ovenfor angitt, med en forbindelse med
8 9 8 9
formel H0N-(CHo) NR R , hvor R , R og m er som ovenfor angitt eller med karbanionet av en forbindelse med formelen
7-1 21 hvor R er lavere alkoksy og R er som ovenfor angitt, påfulgt av forsåpning og dekarboksylering av det slik erholdte mellomprodukt, eller m) overføring av en forbindelse med den generelle formel
71
hvor R , X, Y og p er som ovenfor angitt,
i den tilsvarende fri syre eller i et tilsvarende amid, lavere alkylamid eller di-lavere alkylamid,
eller
n) omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvori X og Y er som ovenfor angitt, R^ er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, gruppen NR4R^, gruppen
-CH2-CO-R<7>, gruppen -NH (CH^NR^R91, hydroks<y,> lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto, R<81> og R<91> hver er lavere alkyl, og R4, R<5> og R<7>
er som ovenfor angitt,
med et lavere acyleringsmiddel eller
o) hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel
16 31 hvor X<1>, Y, og R er som ovenfor angitt og R
er lavere acyloksy,
ellar
p) deoksygenering av en forbindelse med den generelle formel
17 hvor X og Y er som ovenfor angitt, R er 4 5 hydrogen, lavere alkyl, gruppen NR R , gruppen 7 8 9 -CH2-CO-R , gruppen NH-(CH2)m-NR R , hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto og R4,
5 7 8 9
R , R , R og R er som ovenfor angitt,
eller
q) fjerning av elementer H-Z fra en forbindelse med den generelle formel
18
hvor X og Y er som ovenfor angitt, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, klor, brom eller
7 7
gruppen -CH2-CO-R (hvor R er som ovenfor angitt) og Z er hydrogen eller en lett avspaltbar acylgruppe
og
eventuell overføring av en forbindelse med formel I som er fremstilt ovenfor i et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
Det vil være åpenbart for en fagmann at når forbindelsen
som skal underkastes en av de ovenfornevnte reaksjone^ inneholder i tillegg til de grupper som inngår i reaksjonen, gruppeW som kan være omfindtlige under slike reaksjonsbetingelser, må enten en slik metode anvendes som ikke påvirker slike omfindtlige grupper hvis en slik metode eksisterer, eller slike omfindtlige grupper må beskyttes for reaksjonen utfores^ og beskyttelsesgruppen må deretter fjernes.
Utforelsesformene a) og b) ovenfor og fremstillingen av utgangsmaterialene illustreres i eksempelform ved det folgende reaksjonsskjema I hvor X, Y og R<11> er som ovenfor: Forbindelsane VI, VII og VIII er generisk kjente forbindelser. En fremgangsmåte for fremstilling av dem er tatt med for fullstendighets skyld.
VI > VII
Forbindelsen med formel VI.er en tidligere kjent forbindelse som omsettes med kopper(II)cyanid etter forutgående behandling med svovelsyre, natriumnitritt og eventuelt natrium-tetrafluorborat i seria. Deretter hydrolyseres blandingen med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd ved tilbakelopstemperatur.
VII VIII
Forbindelsen med formel VIII dannes ved omsetning av kar-boksylsyren med formel VII med metanol i nærvær av en syrekatalysator, såsom svovelsyre rundt metanolens tilbakelopstemperatur i ca. 3-18 timer.
VIII > IX
Forbindelsen med formel VIII omsettes deretter med 1-klor-2,3-apoksypropan eller andre egnede epoksydketaliserings-midler såsom etylenoksyd og 1,2-epoksypropan i nærvær av en Lewis-syre såsom aluminiumklorid eller bortrifluorid eller fortrinnsvis tinnklorid i et inert organisk løsnings-middel såsom toluen, karbontetraklorid eller benzan. Egnede reaksjonstemperaturer ligger fra ca. 20°C til 110°C, men rundt 25°C foretrekkes.
IX > X
Deretter omsettes forbindelsen med formel IX med a^etoni-tril (CH^CN) i nærvær av et alkalimetallamid såsom natrium eller kaliumamid i flytenda ammoniakk i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. Reaksjonstemperaturen kan. variere fra rundt tilbakelopstemperaturen for flytende ammoniakk til romtem-
peratur.
X > XI
Forbindelsen med formel X omsettes deretter med et dialkoksy-acetal av dimetylformamid såsom dimetylformamid-dimetylacetal. Passende reaksjonstemperaturer ligger fra ca. 25°C - 120°C idet tilbakelopstemperaturen for dimetylacetal foretrekkes.
XI > XII
Overforingen av forbindelsene med formel XI i forbindelsene med formel XII inneholder to trinn, nemlig omsetning med et passende syreaddisjonssalt av et amidin eller guanidin med formelen
hvori R er som ovenfor angitt,
og sur hydrolyse av ketalfunksjonen. Når X og Y begge er hydrogen, utfores syrehydrolysen av ketalfunksjonen fortrinnsvis for omsetningen méd amidin eller guanidinsaltet, men når X og/eller Y er forskjellig fra hydrogen, utfores syrehydrolysen av ketalfunksjonen fortrinnsvis etter omsetningen med amidin eller guanidinsaltet. Bi-produkter som dannes må fjernes fra reaksjonsblandingen for man går videre.
Omsetningen med et formålstjenelig syreaddisjonssalt
av et amidin eller guanidin med formel Va såsom formamidinacetat, acetamidin-hydroklorid, guanidin-karbonat eller et substituert guanidin-karbonat forloper godt i et aprotisk polart organisk løsningsmiddel, såsom dimetylsulfoksyd i et temperaturområde fra ca. 25°C - 125°C, fortrinnsvis 90° - 95°C.
Ketalfunksjonen hydrolyseres ved hjelp av en vandig uorganisk syre såsom svovelsyre, fosforsyre eller fortrinnsvis en hydrogenhalogenidsyre, såsom saltsyre i nærvær av et lavere alkylorganisk alkohollosningsmiddel, fortrinnsvis etanol. Reaksjonen utfores rundt romtemperatur.
XII II
Forbindelsen med formel II dannes ved hydrogenering av forbindelsen med formel XII i nærvær av en metallkatalysator såsom platina, palladium eller Raney-nikkel og cykliserer spontant til forbindelsen In. Hydrogeneringen kan også utfores i et egnet organisk løsningsmiddel såsom lavere alkylorganiske alkoholer eller lavere alkylkarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre. Avhengig av betingelsene under forannevnte hydrogenering dannes en dihydropyrimidoforbindelse med formel III i tillegg til, eller i stedet for, forbindelsen med formel In. Denne dihydropyrimidoforbindelsen kan overfores til forbindelsen med formel In ved behandling med et mildt oksyda sjonsmiddel, såsom mangandioksyd, luft o.l..
Utforelsesform c) illustreres f.eks. ved det folgende reaksjons skjema II:
IVa > Io og lp
Forbindelsen med formel IVa er tidligere kjent, se f.eks. U.S. patent nr. 3,947,585, 4,022,800 og 4,028,381. Forbindelsen omsettes med cyanamid i en C^tilC^ alkohol, f.eks. etanol ved en temperatur mellom 25°C og 80°C, idet tilbakelopstemperaturen for den aktuelle alkohol foretrekkes.
Man får en blanding av aminoforbindelsen og den N,N-disub-stituerte aminoforbindelsen som kan skilles fra, f.eks.
ved fraksjonert krystallisering og/eller kromatografi.
Fremgangsmåtevariant d) ovenfor innbefatter omsetningen av en forbindelse med formel IV med et amidin eller guanidin-salt eller med tiourea eller et S-lavere alkylisotiourea. For omsetningen med amidinet eller guanidinsaltet kan et-hvert inert organisk losningsmiddel såsom dioksan, tetrahydrofuran eller dimetylformamid anvendes ved en reaksjonstemperatur fra rundt romtemperatur til losningsmidlets tilbakelopstemperatur, men rundt romtemperatur foretrekkes. Omsetningen med tiourea eller med et S-lavere alkylisotiourea kan utfores i nærvær av en alkoholisk, f.eks., metanolisk losning av et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd. Omsetningen kan utfores ved mellom 0°C og 65°C, men rundt romtemperatur foretrekkes.
Fremgangsmåtevariantene e) og f) er illustrert i eksempelform ved det folgende reaksjonsskjema III, hvor R er som ovenfor:
In » Io' og In eller Io' » XIII
Forbindelsen med formel In (se reaksjonsskjema I) behandles med et reduksjonsmiddel såsom sink i eddiksyre ved en reaksjonstemperatur fra ca. -40°C til 20° C og gir Io'. Det an-vendte løsningsmiddel kan være et halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid.
Forbindelsen med formel In eller Io' omsettes med hydrogen
i nærvær av platinaoksyd eller forut hydrogenert platinaoksyd og iseddik som løsningsmiddel og gir XIII. Reaksjonen utfores normalt rundt romtemperatur.
Andre anvendelige reduksjonsmidler for fremgangsmåtevariant
e) omfatter natriumcyanborhydrid, natriumborhydrid o.l..
I mange tilfeller erholdes blandinger av 6,7-dihydro og
4,5,6,7-tetrahydroforbindelsene. Disse 4,5,6,7-tetrahydro-forbindelser har også anvendelige CNS-egenskaper.
Io<1> > lp'
Forbindelsen med formel Io<1> omsettes med formaldehyd i maursyre under oppvarmning, f.eks. rundt tilbakelopstemperatur for metylering av dihydroforbindelsen. Metylering kan også utfores med f.eks. metyljodid, dimetylsulfat e.l..
Lavere alkylsubstituenter som er forskjellige fra metyl kan fremstilles ved å anvende de tilsvarende alkylhalogenider, sulfater, alkylsulfonater, tosylater e.l. i et løsnings-middel såsom dimetylformamid, tetrahydrofuran, glym og di-glym, eller eterlosningsmidler eller ved å anvende de rik-tige aldehyder under reduserende reaksjonsbetingelser.
Fremgangsnptevariant g) illustreres eksempelvis ved det folgende reaksjonsskjema IV hvor R<11> er som ovenfor:
Forbindelsen med formel In omsettes med et passende oksyda sjonsmiddel såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid. Reaksjonen kan utfores ved mellom ca. 0°C og romtemperatur idet rundt romtemperatur foretrekkes. Reaksjonstiden kan varieres avhengig av om N-oksydet eller di-N-oksydproduktet er onsket. N-oksydet
Iq dannes hovedsakelig når reaksjonstiden varieres mellom ca. 2 og 25 timer, mens di-N-oksydet Ir hovedsakelig dannes når reaksjonstiden ligger mellom ca. 40 og 60 timer.
Ifolge fremgangsmåtevariant h) ovenfor, laverealkyleres
en merkapto eller hydroksygruppe ved i og for seg kjente metoder. Alkyleringen av merkaptogruppen utfores lett ved hjelp av det tilsvarende alkylhalogenid i nærvær av en blanding av et alkalimetallhydroksyd, såsom natriumhydroksyd og en til C. alkohol, såsom etanol. Reaksjonen kan utfores fortrinnsvis rundt romtemperatur.
Alkyleringen av hydroksygruppen utfores lett med et dialkyl-sulfat såsom dimetyl eller dietylsulfat under basiske betingelser, f.eks. i nærvær av natriumhydroksyd. Reaksjonen kan gjennomføres fra ca. 0°C - 65°C, idet rundt romtemperatur foretrekkes.
Overforingen av en 2-aminoforbindelse i den tilsvarende 2-hydroksyforbindelse ifolge fremgangsmåtevariant i) ovenfor, kan utfores ved hjelp av en syre, såsom svovelsyre. Reak-sjon st emper a tur en kan varieres fra ca. 25°C - 125°C, idet rundt 100°C er foretrukken temperatur.
Andre metoder som kan anvendes for overforingen er alkalisk hydrolyse og erstatning av diazoniumsalter.
Overforingen av en 2-hydroksyforbindelse i den tilsvarende 2-klor eller bromforbindelse ifolge fremgangsmåtevariant k) ovenfor kan utfores henholdsvis med et egnet klorerings-middel såsom fosfortriklorid ved tilbakelopstemperatur for blandingen, og med en egnet bromeringsreagens såsom fosforyl-bromid eller fosforpentabromid ved fra ca. romtemperatur til
tilbakelop.
Ifolge fremgangsmåtevariant 1) ovenfor kan klor eller brom-atomet i 2-stillingen i forbindelsen med formel lg erstattes ved nukleofil substitusjon med forskjellige heteroatom og karbonatomnukleofiler såsom metanol, 3-dimetylaminopropylamin, metylamin, dimetylamin, N-metylpiperazin, karbanionet av dietylmalonat o.l. i et inert polart organisk løsnings-middel såsom dimetylformamid ved fra 0°C til' losningsmidlets tilbakelopstemperatur, fortrinnsvis ved romtemperatur ved omsetning av forbindelsen lg med et karbanion med formel som oppført under 1) erholdes et mellomprodukt som deretter over-føres i en forbindelse med formel I ved forsåpning med en ba-se, f. eks. kalium-tert.-butoksyd, og dekarboksylering ved oppvarmning til f.eks. 100-160°C.
Overforingen av en forbindelse mad formel Ih i den tilsvarende fri syre ifolge fremgangsmåtevariant m) ovenfor utfores lett ved hydrolyse under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et alkali eller jordalkalimetallhydroksyd,
såsom natrium eller kaliumhydroksyd e.l., i nærvær av et passende løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol.
Overforingen av en forbindelse med formel Ih i et tilsvarende amid ifolge fremgangsmåtevariant m) ovenfor kan utfores enten ved behandling med ammoniakk eller et tilsvarende mono- eller di-lavere alkylamin ved romtemperatur eller ved høyere temperatur (fortrinnsvis ca. 50 - 130°C) i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, eller ved hydrolyse til den tilsvarende fri syre, overforing av den frie syre i et reak-tivt derivat, såsom et syreklorid eller et blandet anhydrid, og etterfølgende bahandling av dette reaktive derivat med ammoniakk eller et tilsvarende mono- eller di-lavere alkylamin.
Fremgangsmåtevariant n) og o) er eksempelvis illustrert
11 31
ved det følgende reaksjonsskjema V hvor X , Y, R og R
er som ovenfor:
Is > It
Forbindelsen med formel Is kan omsettes med et syreanhydrid av en passende karboksylsyre såsom eddiksyre- eller trifluoreddiksyreanhydrid. Omsetningen utfores fortrinnsvis rundt anhydridets tilbakelopstemperatur. I stedet for et syreanhydrid kan også et syreklorid anvendes.
It > lu
Forbindelsen med formel It kan omsettes med et alkalimetall-karbonat såsom natrium eller kaliumkarbonat i en C-| til alkohol, såsom metanol ved en temperatur fra ca. 0 C - 65°C, idet rundt romtemperatur foretrekkes. Andre passende reaksjonsbetingelser for dette trinnet omfatter bruken av alkali-metallhydroksyder, f.eks. natrium eller kaliumhydroksyd, og en til alkohol i nærvær av vann, eller i alternative, en syrehydrolyse ved anvendelse av en vandig mineralsyre såsom saltsyre eller svovelsyre med et 16sningsmidde1 såsom THF eller dioksan ved en reaksjonstemperatur fra ca. 0°C
til romtemperatur, men 0°C foretrekkes.
Deoksygeneringen i henhold til fremgangsmåtevariant p) ovenfor kan utfores ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved hjelp av reagenser såsom fosfortriklorid, trilavere-alkylfosfitter (f.eks. trietylfosfitt), heksaklordisilan, Raney-nikkel o.l..
Fremgangsmåtevariant q) ovenfor og fremstillingen av utgangsmaterialene for denne illustreres i eksempels form
18
ved det folgende reaksjonsskjema VI, hvori X, Y og R er som ovenfor og Z<1> er en lett avspaltbar acylgruppe:
Iv XIV
Denne overforingen omfatter en acylering ved bruk av et rik-tig acyleringsmiddel for å gi den lett spaltbare acylgruppe Z', såsom trifluoracetylklorid, p-toluensulfonylklorid, meta.nsulf onylklorid, det blandede anhydrid av maursyre og eddiksyre, etylklorformat, benzyloksykarbonylklorid o.l.. Betingelsene for utforelse av en acylering av denne type vil være velkjent for en fagmann.
XIV > XV
Forbindelsen med formel XIV omsettes med et passende oksyda sj onsmiddal såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk losningsmiddel, såsom metylenklorid. Reaksjonen må kjores ved mellom ca. 0°C og romtemperatur, men romtemperatur foretrekkes. Reaksjonstiden ligger mellom ca. 40 og 60 timer.
XV > XVI
Acylgruppen Z<1> avspaltes ved i og for seg kjente metoder som er velkjente for fagmannen. Valget av metoden som skal anvendes avhenger selvfolgelig av arten til acylgruppen Z<1>. Således kan f.eks. trifluoracetyl eller etoksykarbonyl-gruppene fjernes ved alkalisk hydrolyse, formylgruppen ved sur hydrolyse og benzyloksykarbonylgruppen ved hjelp av hydrogenbromid etc.
XVI eller XV > Iw
Overforingen av XVI i Iw omfatter en dehydrogenering som kan utfores ved kjente metoder, f.eks. ved hjelp av dietylazo-dikarboksylat eller ved N-halogenering (fortrinnsvis N-bro-mering) etterfulgt av en dehydrohalogenering under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et tertiært amin såsom trietylamin.
Når Z<1> i formel XV er en gruppe såsom tosyl eller mesyl,
kan en eliminering av H-Z' utfores under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av et alkalimatallalkoksyd i dan tilsvarende alkanol såsom metanolisk natriummetoksyd.
Enhver 7H-isomer av forbindelsen med formel Iw som dannes kan isomeriseres til forbindelsen med formel Iw ved behandling med en passende base, f.eks. metanolisk natriummetoksyd.
For helhets skyld er fremstillingen av sådanne blant mellom-produktene med formel IV hvori p er 1 i eksempel form illustrert ved folgende reaksjonsskjema VII hvor X og Y er som ovenfor: Forbindelsen med formel XVII kan omsettes med en persyre såsom metaklorperbenzosyre i et inert organisk 16sningsmidde1 såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller en eter. Reaksjonen kan utfores fra ca. 0°C - 40°C, men romtemperatur foretrekkes. Blandingen av produktene kan deretter bli skilt fra hverandre ved.fraksjonell krystallisasjon. Analyse av tynnsjiktskromatografi viser nærværet av begge produkter.
Forbindelsen med formel XVIII kan omsettes med dimetylformamiddimetylacetal i et inert løsningsmiddel såsom et halogenert hydrokarbon, f.eks. metylenklorid, eller dimetylformamid eller hoytkokende etere. Reaksjonstemperaturen kan variere fra ca. 0°C - 100°C, men romtemperatur foretrekkes.
Pyrimido-2-benzazepinene med formel I ovenfor og deres far-masøytisk fordragelige syreaddisjonssalter er anvendelige som farmasoytika og er karakterisert ved aktivitet som sedative og anxiolytiske midler. Disse forbindelser kan anvendes i form av konvensjonelle farmasøytiske preparater, f.eks. kan de forannevnte forbindelser blandes med konvensjonelle organiske eller uorganiske, inerte farmasøytiske bærere som er egnet for parenteral eller enteral administrering såsom f.eks. vanngelatin, laktose, stivelse, mag-nesiumstearat, talkum, vegetabilsk olje, gummi, polyalky-lenglykoler, vaselin e.l.. De kan gis i konvensjonelle farmasøytiske former, f.eks. faste former, såsom tabletter, drageer, kapsler, suppositorier e.l., eller i flytende former såsom løsninger, suspensjoner eller emulsjoner.
Videre kan de farmasoytiske blandinger som inneholder forbindelser ifolge oppfinnelsen underkastes konvensjonelle farmasøytiske behandlinger såsom sterilisering og kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske excipienter såsom pre-serveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emul-ger ingsmidler, salter for justering av osmotisk trykk eller puffere. Blandingene kan også inneholde andre terapeutisk aktive materialer.
Den folgende tabell viser resultater som ble oppnådd når
de folgende forbindelser gjennomgikk bestemte velkjente prover såsom "inclined screen"-proven, fotsjokkproven, ikke-anestisert katt-proven og antipentametylentetrazol-proven (metrazol-proven), samt angivelser med hensyn til toksisitet: Sammenligningsforbindelsene X, Y, Z er beslektede forbindelser (tysk utlegningsskrift 25 24 048).
A: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin
B: 9-klor-7- (2-klorf enyl)-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2 Jbenzazepin
C: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
D: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benza zepin-dihydroklorid
F: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2,6-dimetyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-matansulfonsyresalt (1:2)
G: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin-2-ol
H: 9-klor-7-(2-fluorf enyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benza zepin
I: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-2-metoksy-5H-pyrimido[5,4-d]-[2]benzazepin
K: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-N,N-dimetyl-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benzazepin-2-amin
L: 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]-benzazepin;
M: 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-N-metyl-5H-pyrimido-[5,4-d]-[ 2]benzazepin-2-acetamid;
N: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz-zepin-5-ol-acetat:
0: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz
azepin-5-ol; P: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido-[5,4-d][2]benz
azepin-6-oksyd; Q: 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido-[5,4-d ]-
[2]benzazepin-3,6-dioksyd. Tidligere kjente forbindelser (Tysk Offenlegungs-schrift_2:.524i048)_ X: 8-klor-6-fenyl-l,4-dihydro-pyrazol-[4,3-d][2]benz
azepin; Y: 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-1,4-dihydro-l-metylpyrazol-
[4,3-d][2]benzazepin; Z: 8-klor-2-metyl-6-fenyl-2H,4H-pyrazol-[4,3-d][2]-
benzazepin-hydroklorid
En passende farmasoytisk doseringsenhet kan inneholde fra ca. 1 - 500 mg av en forbindelse med formel I eller et farmasoytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav med et doseringsområde fra ca. 1 mg til 100 mg foretrukket for oral administrering og et doseringsområde fra ca. 1 mg til 50 mg for parenteral administrering. For enhver pasient bor imid-lertid det spesielle doseringsområde tilpasses individuelle krav og den personsvurdering som administrerer eller over-våker administreringen av forutnevnte forbindelser. Dat må påpekes at doseringene som her er beskrevet bare er eksempler og på ingen måte begrenser omfanget eller praktiseringen av foreliggende oppfinnelse.
Uttrykket "doseringsenhet" slik det anvendes i denne beskri-velsen henviser til farmasoytiske avgrensede enheter som er egnet som enhetsdoseringer for pattedyr og hver inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale beregnet til å gi den onskede terapeutiske virkning i forbindelse med det nodvendige farmasoytiske fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff.
De folgende eksempler er illustrerende, men ikke begrensende for oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i centigrader med mindre annet er angitt.
Eksempel 1 2- amino- 9- klor- 7- fenyl- SH- pyrimidorS, 4- dl\ 2 Ibenzazepin
En omrort suspensjon av 10 g (0,032 mol) 8-klor-3,4-dihydro-4- (dimetylaminometylen)-1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 8,5 g (0,047 mol) guanidinkarbonat i 250 ml metanol ble behandlet ved romtemperatur under argon med 5,1 g (0,094 mol) natriummetylat i en porsjon. 150 ml metylenklorid ble tilsatt etter 10 min. og roringen ble fortsatt. Den samme mengde natriummetylat og guanidinkarbonat ble tilsatt to eller flere ganger med 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 250 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystaliisering av resten fra etanol ga lysebrune krystaller: smp. 209 - 210°C. Omkrystallisering av en prove fra metylenklorid/etylacetat ga gråhvite prismer: smp. 210 - 211°C.
Eksempel 2
2- amino- 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimidor5, 4- dl[ 21-benzazepin
En omrort suspensjon av 16 g (0,047 mol) 8-klor-l-(2-fluor-fenyl)-3,4-dihydro-4[(dimetylamino)metyl]-5H-2-benzazepin-5- on og 12,5 g (0,07 mol) guanidinkarbonat i 460 ml metanol ble behandlet ved romtemperatur under argon med 7,5 g
(0,14 mol) natriummetylat i en porsjon. Metylenklorid (290 ml) ble tilsatt etter 10 min. og roring ble fortsatt. Samme mengder natriummetylat og guanidinkarbonat ble tilsatt to ganger til med 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 460 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk. Omkrystallisering av resten fra etanol/metylenkloridlosning ga gråhvite krystaller: smp. 245 - 248°C.
Dihydrokloridsaltet.
En varm opplosning av ovennevnte sluttprodukt i 100 ml 1:1 metanol/metylenklorid ble filtrert og inndampet på et dampbad til halvparten av volumet. Filtratet ble behandlet med 5 ml 5,7 N etanolisk hydrogenkloridlosning og holdt ved romtemperatur i 2 timer. De blekgule krystallene ble filtrert, vasket med etanol og lufttorket, hvilket ga dihydrokloridsaltet, smp. 232 - 237°C.
Eksempel 3
9- klor- 2- metyl- 7- fenyl- 5H- pyrimidoT5, 4- dlf 2Ibenzazepin
En suspensjon av 1,6 g (0,005 mol) 8-klor-3,4-dihydro-4-(dimetylaminometylen)-1-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 0,7 g (0,0075 mol) acetamidinhydroklorid i 50 ml metanol ble
rort ved romtemperatur, under argon, og behandlet med 0,8 g (0,015 mol) natriummetylat i en porsjon. Etter roring i 10 min. ble 30 ml metylenklorid tilsatt og roringen ble fortsatt. Ytterligere 0,8 g (0,015 mol) natriummetylat og 0,7 g (0,0075 mol) acetamidinhydroklorid ble tilsatt etter 2 timer. Tilsetningen av 0,015 mol natriummetylat og 0,0075 mol acetamidinhydroklorid ble gjentatt etter ytterligere 2 timer og roringen ved romtemperatur ble fortsatt natten over. Etter fortynning med 50 ml metylenklorid, ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Krystallisering fant sted når resten ble opplost i 20 ml varm heksan og avkjolt. Inndampning av losningsmidlet ga et ytterligere produktutbytte. Rekrystallisering fra heksan (aktivt kull) ga gråhvite krystaller, smp. 120 - 122°C.
Eksempel 4
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 2- metvl- 5H- pvrimidor5. 4- dlF 2Ibenzazepin
En suspensjon av 5,1 g (0,015 mol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-
on og 2,1 g (0,0225 mol) acetamidinhydroklorid i 150 ml metanol ble rort ved romtemperatur under argon og behandlet
med 2,4 g (0,045 mol) natriummetylat i en porsjon. Etter roring i 10 min. ble 90 ml metylenklorid tilsatt og roring fortsatte. Ytterligere 2,4 g (O,045 mol) natriummetylat og 2,1 g (0,0225 mol) acetamidinhydroklorid ble tilsatt etter 2 timer. Tilsetningen av 0,045 mol natriummetylat og 0,0225
mol acetamidinhydroklorid ble gjentatt etter ytterligere 2 timers mellomrom og roringen ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Etter fortynning med 150 ml metylenklorid ble blandingen vasket med vann, torket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk'. Rekrysta lii sering av resten fra heksan (aktivt kull) ga hvite krystaller, smp. 104 - 107°C.
Eksempel 5
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimido[ 5, 4- dlf 2] benzazepin- 2-amin og 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N, N- dimetyl- 5H- pyrimido-[ 5, 4- dl[ 2 Jbenzazepin- 4- amin
En opplosning av 7,0 g (0,0204 mol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on og 3,5 g (0,0833 mol) cyanamid i 300 ml absolutt etanol ble tilbakelopskokt 18 timer, og inndampet til torrhet. Resten ble vasket med vann, filtrert og rekrystallisert
to ganger fra metanol for å gi N,N-dimetylaminoforbindelsen. Filtratene ble konsentrert; filtrert og rekrystallisert
fra metanol for å gi aminoforbindelsen. Filtratene ble inndampet, opplost i diklormetan og kromatografert over Florisil. Kolonnen ble eluert med diklormetan som ble inndampet
og krystallisert fra metanol hvilket gir ytterligere N, N-di-metylaminof orbindelse. En prove ble rekrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir hvite nåler, smp. 175 - 180°C.
Kolonnen ble deretter eluert med en 5%'ig losning eter i diklormetan og deretter med eter. Eterfraksjonen ble inndampet og krystallisert fra metanol for å gi ytterligere aminoforbindelse. En prove ble rekrystallisert fra metanol hvilket gir hvite prismer, smp. 2 42 - 2 47°C.
Til en losning av 0,2 g (0,5 mmol) N,N-dimetylaminoforbin-delsen i 5 ml metanol ble tilsatt 0,05 g (0,5 mmol) metan-sulfohsyre. Metanolen ble inndampet og oljen ble krystallisert fra isopropanol og rekrystallisert fra metanol/eter hvilket gir gule prismer, smp. 190 - 195°C.
Mellomprodukt 1
2-( 2- fluorbenzovl)- 4- klorbenzosyre, metylester
En losning av 2,0 g (7,19 mmol) [2-(2-fluorbenzoyl)-4-klorbenzosyre], i 40 ml metanol og 0,3 ml svovelsyre ble tilbakelopskokt i IO timer og så inndampet. Resten ble for-
delt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket og inndampet. Den resulterende olje ble opplost i 20 ml diklormetan, filtrert gjennom 25 g Florisil og eluert med diklormetan. Opplosningsmi dlet ble inndampet og oljen ble krystallisert
fra eter og rekrystallisert fra diklormetan/eter/petrole ter hvilket gir . hvite staver, smp. 115 - 116°C.
Mellomprodukt 2
4- klor- 2-[ 4-( klormetyl)- 2-( 2- fluorfenyl)- 1, 3- dioksolan- 2-yl] benzosyremetylester
Til en opplosning av 47 g (0,16 mol) av mellom-
produkt 1 i 350 ml tort toluen ble tilsatt 21,4 ml (0,18 mol) tinnklorid, og etter 5 timer ble en opplosning av 24 ml
(0,308 mol) l-klor-2,3-epoksypropan i 25 ml toluen tilsatt under roring over en periode på 30 min.. Etter 18 timer ble en ytterligere 12 ml (0,154 mol) l-klor-2 ,.3-epoksypropan tilsatt over en periode på 15 min.. Etter 4 timer ble reaksjonen avkjolt i et isbad og gjort basisk med konsentrert ammoniumhydroksyd. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite, og celiten ble vasket med toluen. De samlede filtratene ble vasket med 200 ml vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende olje ble opplost i 100 ml diklormetan og kromatografert gjennom 500 g aluminiumoksyd. Kolonnen ble eluert med 4 1 diklor-
metan/petrolete:.- (2/1) hvilket gir en olje som ble ca* 90-95% ren ved TLC. En prove ble krystallisert og rekrystallisert fra ataL/petroleter hvilket gir hvite prismer, smp. 117 - 122 C.
Mellomprodukt 3
2- f 4- klormetyl- 2-( 2- f luorf enyl) - 1, 3- dioksolan- 2- vll- <x f ( dimetylamino) mstvlenl-( 3- okso- ( 4- klorf enyl) propannitril
Til 800 ml flytende ammoniakk ble tilsatt litt natrium og
noen få krystaller jernnitrat. Den totale mengde av 8,7 g (0,378 mol) natrium ble tilsatt under roring over en periode på 30 min., og etter 15 min. ble en losning av 20,1 ml (0,378 mol) acetonitril i 70 ml eter tilsatt over en periode på 10 min.. Reaksjonen ble rort i 2 tLmer og deretter ble 700 ml eter tilsatt. Etter å ha tillatt ammoniakken å inndampe over natten ble is tilsatt og reaksjonen ble surgjort med eddiksyre. Den ble noytralisert med en mettet natrium-bikarbonatlosning, og vannat ble skilt fra og ekstrahert igjen med 500 ml eter. De samlede' eter sjiktene ble vasket med saltvann (200 ml), torket over natriumsulfat og inndampet til torrhet. Den rå oljen ble opplost i 150 ml diklormetan og filtrert gjennom 400 g Florisil. Kolonnen ble eluert med 1,5 1 diklormetan hvilket gir en olje som ble ca.,90 - 95% ren ved TLC.
48 g av oljen ble tilbakelopskokt og omrort i 90 min. med N,N-dimetylformamid-dimetylacetal og blandingen ble så inndampet til_ torrhet. Resten ble triturert med 300 ml isvann som deretter ble dekantert. Den gjenværende oljen ble opplost i'300 ml diklormetan, vasket med 200 ml vann, og deretter torket over natriumsulfat. Losningen ble inndampet og resten ble krystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir sluttprodukt. Filtratene ble inndampet, opplost i 100 ml diklormetan og filtrert gjennom 300 g Florisil. Eluering med diklormetan (400 ml) og eter (1,5 1) ga etter inndampning og deretter krystallisering fra diklormetan/eter sluttprodukt. Filtratene inneholdt sluttprodukt som en olje som ble ca. 85% rent ved TLC. En analytisk prove ble rekrystallisert fra de samme oppiosningsmidler hvilket gir grå-
hvite prismer, smp. 143 - 147°C.
Mellomprodukt 4
2- amino- 4-\ 2 -\ 4-( klormetyl)- 2-( 2- fluorfenyl)- 1, 3- dioksolan-2- yl1- 4- klorfenyl] pyrimidin- 5- ka rbonitri1
Til en losning av 1,0 g (0,00223 mol) av mellom-
produkt 3 i 8 ml tort dimetylsuifoksyd ble tilsatt 4 g av molekylsiktene (type 5A) og 0,7 g (0,00389 mol) guanidinkarbonat. Reaksjonen ble rort ved 90 - 95°G i 5 timer, avkjolt og 50 ml diklormetan ble tilsatt. Losriingen ble dekantert og faststoffene ble vasket med diklormetan og vann flere ganger. De samlede ; opplosninger ble adskilt, og det organiske sjikt ble vasket med fotynnét saltvann (2x), og deretter torket over natriumsulfat og konsentrert til et
lite volum. Denne oppløsningen ble utviklet på 4 silikagel tykke sjiktplater i diklormetan/etylacetat (3/1). Båndet
ved Rf 0,4 ble fjernet og krystallisert og rekrystallisert fra metanol hvilket gir gråhvite prismer, smp. 184.- 191°C.
Mellomprodukt 5
2- amino- 4- r 2-( 2- fluorbenzoyl)- 4- klorfenyl]- pyrimidin- 5-karbonitril
En opplosning a'v 0,2 g (0,448 mmol) av mellom-
produkt 4 i 20rml metanol og 10 ml 3N saltsyre ble tilbakelopskokt-i 20 min. og opplosningsmidlet ble inndampet. Resten ble fordelt mallom 50 ml diklor-
metan og 30 ml fortynnet'ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket, konsentrert og filtrert gjennom 15 g Florisil. Kolonnen ble" eluert med 200. ml eter som ble konsentrert, filtrert og rekrystallisert fra diklormetan/eter/ petroleter hvilket "gir hvite prismer, smp. 153 - 157°C.
Eksempel 6
2- amino- 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2]-benzazepin'
En opplosning av 50 mg (0,142 mmol) av mellom-
produkt 5 i 10 ml eddiksyre ble behandlet med 1/4 spatula Raney-nikkel og hydrogenert i 2,5 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite, inndampet og fordelt mellom 30 ml diklormetan og 15 ml fortynnet ammoniumhydroksyd. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat, inndampet og resten ble tilbakelopskokt i etanol i 1 time, og deretter inndampet til torrhet. Det faste stoffet ble opplost i diklormetan og utviklet på et tykt sjikt av silika-gel-plate i etylacetat/etanol (20/1). Båndet av Rf 0,3 ble fjernet og krystallisert fra eter hvilket gir hvite prismer, smp.
243 - 248°C, og et blandet smeltepunkt på 244 - 248°C med autentisk materiale oppnådd som i eksempel 2.
Mellomprodukt 6 2- f 4- ( klormetyl) - 2- f enyl- 1, 3- dioksolan- 2- yl~ lbenzosyre, metylester
Til en opnlcsni-ng--5V-y (0^36• isel) 2-benzoyibén2osyre-metylester i 200 ml tort karbontetraklorid ble tilsatt
10,1 ml (0,13 mol) l-klor-3,4-epoksypropan. Reaksjonen ble avkjolt i et isbad og en opplosning av 1,5 ml (0,013 mol) tinnklorid i 10 ml karbontetraklorid ble tilsatt under roring i lopet av en 20 min. periode. Reaksjonen fikk stå over weekenden, og deretter ble den samme mengde l-klor-2,3-epoksy-propan og tinnklorid tilsatt. Etter 18 timer ble reaksjonen avkjolt i et isbad, og noytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd. Presipitatet ble filtrert fra og vasket med diklormetan og de samlede filtratene ble vasket med ■■ I5Cml. vann, torket over natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble opplost i 100 ml diklormetan og kromatografert gjennom 500 g noytral aluminiumoksyd. Eluering med 3 1 diklormetan ga sluttproduktet som en olje som ble ca. 95% ren ved TLC. Krystaliisering og omkrystallisering av en liten prove fra eter/petroleter ga hvite staver, smp. 90 - 91°C.
Mellomprodukt 7
2- f 4- ( klormetvl) - 2- f envl- 1, 3- dioksolan- 2- yl l- a- 1 ( dimetylamino) metylenl- 3- okso- benzenpropannitril
Til en opplosning av 75 ml flytende ammonikk under omroring
ble tilsatt en liten bit na trimm'og noen få krystaller jern (ilOnitrat. Totalt 1,15 g (0,0502 mol) natrium ble tilsatt over en periode
på 20 min., og etter 5 min. ble en opplosning av 2,9 ml
(0,050 mol) acetonitril i 10 ml eter tilsatt dråpevis. En opplosning av 6,6 g (0,0198 mol) av mellomprodukt 6 i 40 ml eter ble tilsatt dråpevis, og etter 2 timer ble 100 ml eter tilsatt og ammoniumoksydet fikk inndampe. Ca.
100 g is ble tilsatt reaksjonen som deretter ble surgjort med eddiksyre,.etterfulgt av nbytralisering med en mettet opplosning natriumbikarbonat. ' Vannsjiktet ble adskilt og ekstrahert en gang til med eter. De samlede etersjikt ble vasket med 100 ml vann, torket over natriumsulfat og innaampet. Oljen, ble opplost.. i..15. ml diklormetan .og fil-
trert gjennom 100 g Florisil. Eluering med diklormetan og inndampning ga 2-[4-(klormetyl)-2-fenyl-1,3-dioksolan-2-yll-(3-okso-benzenpropannitril som ble brukt uten ytterligere rensing.
En opplosning av 20 g (0,0585 mol) av det ovenfornevnte propannitril i 75 ml N,N—dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt og omrort i 90 min. og inndampet til torrhet. Oljen ble triturert med isvann som ble dekantert, og resten
ble fordelt mellom. 150 ml diklormetan og 150 ml vann. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat, konsentrert og filtrert gjennom 150 g Florisil. Kolonnen ble eluert med eter som ble inndampet og den resulterende olje ble krystallisert fra etanol hvilket gir sluttprodukt. En prove ble rekrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir.hvite prismer, smp. 107 - 110°C.
Mellomprodukt 8
2- amino- 4-( 2- benzovlfenyl) pvrimidin- 5- karbonitril og 1- okso-3- fenyl- lH- inden- 2- karbonitril
Til en opplosning av 2,0 g (0,00504 mol) av mellom-
produkt 7 i 10 ml diklormetan ble 10 ml metanol og 2 ml (0,0192 mol) 9,6 N etanolisk hydrogenklorid tilsatt. Etter 90 min. ble opplosningsmidlet inndampet og oljen ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml av en mettet natriumbi-karbonatopplosning. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og inndampet. 1,5 g av den oppnådde oljen ble opplost i 30 ml metanol, og 1,5 g (0,00833 mol) guanidinkarbonat ble tilsatt. Losningen ble omrort i 90 min.
og deretter tilbakelopskokt i 2 timer. Reaksjonen ble inndampet og deretter fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd. Det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og filtrert gjennom 50 g Florisil. Kolonnen ble eluert med diklormetan (200 ml) og deretter eter (300 ml). Diklormetanfraksjonen ble inndampet, krystallisert og deretter rekrystallisert fra diklormetan/ petroleter hvilket gir indenet som gule staver, smp. 173 - 175°C.
Eterfraksjonen ble inndampet og krystallisert fra diklotmetan/ petroleter hvilket gir pyrimidinet, smp. 195 - 199°C. En analytisk prove ble rekrystallisert fra metanol hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 197 - 200°C.
Eksempel 7
7- fenyl- 5H- pyrimidoTS, 4- d][ 2] benzazepin- 2- amin
En opplosning av 3,1 g (0,0103 mol) av pyrimidinforbindei-sen i nellcinprodukt 8 i 60 ml iseddiksyre ble behandlet med 1 teskje Raney-nikkel og deretter hydrogenert i 8,5 time. Reaksjonen ble filtrert gjennom celite og inndampet. Filtratet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 30 ml fortynnet ammoniumhydroksyd, og det organiske sjiktet ble torket med natriumsulfat og inndampet. Den resulterende oljen ble tilbakelopskokt i 75 ml metanol i 15 min., inndampet og opplost i 100 ml diklormetan. Denne ble behandlet med 3 g aktivert mangandioksyd og deretter tilbakelopskokt og rort i 30 min.. Reaksjonen ble filtrert, konsentrert og kromatografert over 100 g Florisil. Kolonnen ble eluert med 300 ml diklormetan, 500 ml eter og 1,5 1 etylacetat. Etylacetatfraksjonen ble inndampet og oljen ble krystallisert fra eter og omkrystallisert fra diklormetan/eter hvilket gir hvite staver, smp. 239 - 242°C. Filtratene og eterfraksjonen fra kolonnen ble inndampet og utviklet på silika gel tykke sjiktplater i etylacetat/metanol (20/1) hvilket gir ytterligere produkt. En analytisk prove ble omkrystallisert fra eter hvilket gir hvite prismer, smp. 201 - 205°C som omdannes til staver, smp. 240 - 243°C.
Eksempel 8
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- dlf2lbenz-a zepin
I 5 like porsjoner ble 5,5 g (58 mmol) acetamidinhydroklorid og 15 ml (62 mmol) av en 4,12 M metanolopplosning av natT riummetoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 3,5 g (10 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on i 140 ml metanol og 140 ml metylenklorid. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket med vannfritt na-» triumsulfat og konsentrert ved redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Dan ravgule oljen ble opplost i 10 ml (10 mmol) av en 1 M metanolopplosning av metansulfonsyre og det resulterende saltet ble presipitert ved tilsetning av eter hvUketgir gule prismer, smp. 193 - 197°C. Omkrystaliisering fra en blanding av metanol og eter ga gule prismer, smp.
197 - 198°C.
S ksempel 9
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl[ 2Ibenzazepin
I 5 like porsjoner ble 21 g (200 mmol) formamidinacetat og 32,5 ml (135 mmol) av 4,12 M metanolopplosning av natriunw metoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 7,2 g (20 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-[(dimetylamino)metyien]-5H-2-benzazepin-5-on i 270 ml metanol og 270 ml metylenklorid. Opplesningen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Rensning ved kolonnekromatografi (100 g silika gel, elueringsmiddel 1:1 metylenklorid og etylacetat) ga sluttprodukt smp. 122 ~ 124 "C. Omkrystailisering fra eter ga blekgule prismer, smp. 122 - 125°C.
Sksempel 10
9- klor- 7-( 2- klorfenyl) - 2- isopropyl- 5H- pyrimidoi_ 5, 4- d li 2 Ibenzaze-p_in
En blanding av 3,5 g (10 mmol) (8~klor)-l- (2-klorfenyl)-3,d-dihydro-4-[(dimetylamino)metylenl-5H-2-benzazepin-5-on, 4,8 g
(40 mmol) isobutyramidinhydroklorid, 10 ml (41 mmol) av en 4,12 M metanolopplosning av natriummetoksyd og 1O0 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Mefcylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Krysta11isering av oljen med eter ga et lysegult faststoff, smp. 127 - 129°C. Orrikrystallisering fra en blanding av eter og petroleumseter ga fargelose staver, smp. 127 - 129°C..
E ksempel H
2-amino- 9- klor- 7- ( 2- klorfenyl) - 5H- pyrimidc>r5, 4- d]\ 2 1-benzazepin
I to like porsjoner ble 14,4 g (80 mmol) guanidinkarbonat
og 20 ml (82 mmol) av 4,12 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av 90 min. til en opplosning av 3,6 g
(10 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylen ]-5H-2-benzazepin-5-on i 100 ml metanol. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Krysta Hisering av oljen med metylenklorid ga et hvitt faststoff, smp. 240 - 241°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargelose nåler,
smp. 2 40 - 241°c.
Eksempel 12
7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- d]\ 2 lbenzazepin-metansulfonat
I 4 like porsjoner ble 7,2 g (76 mmol) acetamidinhydroklo-
rid og 18 ml (80 mmol) av en 4,46 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av en 3 timers periode til en opplosning av 4,5 g (14 mmol) 1-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on i 180 ml metanol og 180 ml metylenklorid. Blandingen ble fortynnet med vann, og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en ravgul olje. Den ravgule oljen ble opplost i en blanding av 15 ml isopropanol og 1,3 g (14 mmol) metansulfonsyre, og isopropanolen ble fjernet under redu-
sert trykk. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilketgjr et lysegult faststoff, smp.
147 - 151°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga gule prismer som semi-hydratet, smp.
159 - 160°C.
Eksempel 13
2- metvl- 7- fenyl- 5H- pyrimido[ 5, 4- d] f21benzazepindihydroklorid
I 5 like porsjoner ble 9,0 g (95 mmol) acetamidinhydroklo-r rid og 22,5 mi (0,1 mol) av en 4,46 M metanolopplosning avnate-riummetoksyd tilsatt i lopet av 3 timer til en opplosning av 4,5 g (15 mmol) l-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)mety-len ]-5H-2-benzazepin-5-on i 180 ml metanol og 180 ml metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat, og konsentrert under redusert trykk hvilke tgir en olje. Oljen ble opplost i et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid og opplosningsmidlet ble fjernet under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilket gir et hvitt faststoff, smp. 211 - 221°C. Omkrystallisering fra en. blanding av metanol og eter ga hvite fnugg, smp.
217 - 227°C.
Eksempel 14
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metvl- 5H- pvrimidor5, 4- d][ 2 ] benzazepin- 6- oksyd
En opplosning av 2,0 g (5.6 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin og 2,2 g (10,8 mmol) 85% meta-klorperbanzosyre i 100 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 21 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd,
torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Rensning ved tappfiltrering (silika gel, 25 g, elueringsmiddel 1000 ml 1:1 etermety-lenklorid) ga et fargelost faststoff, smp. 215 - 216°C.
Eksempel 1. 5
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pvrimidor5, 4- d][ 2] benzazepin- 3, 6- dioksyd
En opplosning av 3,8 g (10,7 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyri.mido[5, 4-d] [2 jbenzazepin og 9,6 g (47 mmol) 85% metaklorperbenzosyre i 400 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 55 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket-med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Rensning ved tappfiltrering (silika gel, 25 g, elueringsmidler 400 ml 1:1 eter, metylenklorid fulgt.av 200 ml 9:1 metylenklorid, metanol) ga fargelost faststoff, smp. 241 - 243°C.
Eksempel 16
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihvdro- 2- metyl- 5H- pvrimidor5, 4- dl-[ 2Ibenzazepindihydroklorid
En blanding av 3,7 g (10,5 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin, 1,3 g sinkstov, og 40 ml eddiksyre i 90 ml metylenklorid ble omrort ved -15°C
til -20°C i 30 min.. Blandingen ble filtrert gjennom Hy.flo og filtratet ble gjort basisk med kald fortynnet vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul ojje. Den gule oljen ble krystallisert fra et overskudd av 6% metanolisk hydrogenklorid til å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, smp. 272 - 274°C. Omkrystaliisering fra metanol ga fargelose staver, smp. 272 - 274°C.
En prove av det ovenfornevnte materiale ble fordelt mellom fortynnet vandig natriumhydroksyd og metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eterhvilket gir den frie base som kremfargede prismer, smp. 176 - 177°C.
Hvis reaksjonen utfores i eddiksyre ved bruk av hydrogen
over en forhydrogenert platinaoksydkatalysator forbrukes to ekvivalenter av hydrogen som ved opparbeiding gir tetrahydroforbindelsen beskrevet i eksempel 29. Disse tetrahydroderivater inneholder også nyttige CNS-egenskaper.
Mellomprodukt 9
8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylen]-5H- 2- benzazepin- 5- on
En blanding av 18,6 g (61 mmol) 8-klor-3,4-dihydro-l-(2-klorfenyl) -5H-2-benzazepin-5-on og 149 ml dimetylformamiddimetylacetal ble sakte oppvarmet (ca. 50°) i 12 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av eter og metylenklorid hvilketgir sluttproduktet. som et gult faststoff, smp. 170 - 171°C. Omkrystaliisering fra eter ga gule prismer, smp.
170 - 171°C.
Mellomprodukt 10
1- ( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylen]- 5H-2- benzazepin- 5- on
En blanding av 3,4 g (12,5 mmol) 1-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 28 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 2 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoff ble triturert med eter hvilket gir et lysebrunt faststoff, smp.
155 - 157°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga gule prismer, smp. 158 - 159°C.
Mellomprodukt 11
3, 4- dihydro- l- fenyl- 4-[( dimetylamino) metylen]- 5H- 2- benzazepin- 5- on
En blanding av 5,2 g (22 mmol) 3,4-dihydro-l-fenyl-5H-2-benzazepin-5-on og 43 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 4 timer. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert med eter hviJket gir et gult faststoff, smp. 131 - 133°C. Omkrystallisering fra eter ga gule prismer, smp. 131 - 132°C.
Eksempel 17
9- klor- 7- ( 2- klorf enyl) - 2- ( metyltio) - 5H- pyrimido[ 5, 4- dl \. 2 1-benzazepin
En blanding av 1,1 g (3,0 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-tiol, 1,0 ml (10 mmol) dimetylsulfat, 20 ml IN natriumhydroksyd og 10 ml etanol ble omrort ved romtemperatur i 15 min.. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklo-ridlosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en olje. Krystallisering fra eter ga fargelose prismer, smp. 187 - 188°C.
Eksempel 18
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2-( metyltio)- 5H- pyrimidor5, 4- dlf21 — benzazepinmetansulfonat
Metansulfonatsaltet av 9-klor-7-(2-klorfenyl)-2-(metyltio) -5H-pyrimido[5,4-dl[2]benzazepin ble fremstilt under tilsetning av ekvimolare mengder av den ovenfornevnte forbindelse og metansulfonsyren til metanol og ved presipi-tering av det resulterende saltet under tilsetning av eter. Omkrystallisering fra etanol ga kremfargede nåler, smp.
165 - 166°C.
Eksempel 19
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl[ 2lbenzazepin- 2- tiol
En blanding av 2,8 g (7,8 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on,
2,8 g (37 mmol) tiourea, og 8,0 ml (32 mmol) av en 4,0 M metanolopplosning av natriummetoksyd i 80 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Dat vandige sjiktet ble noytralisert med eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir et gult faststoff, smp. 238 - 239°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran ga gule krystaller, smp. 232 - 234°C.
E hsempel 20
Fremstilling av 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidof5, 4- d]-\ 2 lbenzazepin- 2- ol
En opplosning av 1,2 g (0,00354 mol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-2-amino-5H-pyrimido[5,4-d][2jbenzazepin i 20 ml konsentrert svovelsyre og 20 ml vann ble tilbakelopskokt i 12 timer,
og deretter avkjolt. Etter tilsetning av is ble reaksjonsblandingen gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 100 ml diklormetan. Faststoffene ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra diklormetan/metanol hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 297 - 299° dec. Diklormetanekstraktet ble torket, inndampet og resten krystallisert fra diklormetan/metanol hvilket gir ytterligere produkt.
Ekse mpel 21
Fremstilling av 2 , 9- diklor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvrimido-\ 5 . 4- d][ 2] benzazepin
En opplosning av 1,0 g (0,00294 mol) 9-klor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ol i 5 ml fosforholdig oksyklorid ble oppvarmet over dampbadet i 4 timer,
og inndampet til torrhet. Faststoffet ble krystallisert fra diklormetan/eter, og presipitatet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 40 ml mettet opplosning av natriumbikarbonat. Det organiske sjiktet ble torket, inndampet og krystallisert fra eter. Omkrystallisering fra diklormetan/eter ga sluttproduktet som grå-hvite prismer, smp.
157 - 160°.
Eksempel 22
Fremstilling av 9- klor- N- metyl- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyri-midol5, 4- d][ 2] benzazepin- 2- amin
En opplosning av 1 g (0,00279 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 4 ml N,N-dimetylformamid ble avkjolt i et isbad og mettet med metylamin. Etter 64 timer ved romtemperatur, ble 50 ml isvann tilsatt og reaksjonen ble filtrert. Presipitåtet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan og 50 ml vann, og det organiske sjiktet ble vasket med 25 ml saltvannsopplosning, torket og inndampet til torrhet. Oljen ble krystallisert fra eter og deretter omkrystallisert fra diklormetan/eter og så fra metanol hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 172 - 179°.
Eksempel 23
Fremstilling av 9- klor- N, N- dimetyl- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H-pyrimidor5, 4- dl[ 2] benzazepin- 2- amin
En opplosning av 4,0 g (0,0112 mol)2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 15 ml N,N-dimetylformamid ble avkjolt i et isbad og mettet med dimetylamin. Etter 18 timer ved romtemperatur, ble.80 ml isvann tilsatt og presipitatet ble samlet ved filtrering og omkrystallisert to ganger fra metanol hvilket gir sluttproduktet som
' o
hvite staver, smp..175 - 179 .
Eksempel 24
Fremstilling av 9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N-( 3- N, N- dimetyl-aminopropyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d]\ 2 lbenzazepin- 2- amin
Til 3,5 g (0,00978 mol)2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 7 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2,7 ml (0,0215 mol) 3-dimetylaminopropylamin mens reaksjonen ble avkjolt i at isbad. Etter 66 timer ved romtemperatur ble 50 ml isvann tilsatt og reaksjonen ble filtrert. Presipitatet" ble opplost i 50 ml diklormetan, vasket med 40 ml vann og inndampet. Oljen ble opplost i fortynnet saltsyre og brakt til pH 2 med ammoniumhydroksyd. Den sure opplosning ble ekstra-
hert med diklormetan (2x50 ml), og det sure sjiktet ble så gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med 75 ml diklormetan som ble torket og inndampet. Resten ble krystallisert og omkrystallisert fra eter/petroleter hvilket gir hvite nåler, smp. 90 - 101°„
Eksempel 25
Fremstilling av 9- klor- 2- metoksy- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pvri-midofS, 4- d][ 2jbenzazepin
Til 25 ml metanol ble tilsatt 1,0 g (0,00279 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin og 0,18 g (0,00335 mol) natriummetoksyd. Reaksjonen ble omrort i 18 timer, og inndampet til torrhet. Faststoffet ble opplost i 50 ml diklormetan og vasket med 40 ml vann, torket og inndampet til torrhet. Oljen ble krystallisert og omkrystallisert fra eter/petroleter og deretter fra eter hvilket gir sluttproduktet som hvite prismer, smp. 137 - 141°.
Eksempel 2 6
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin
En blanding av 34,2 g (0,1 mol) 8-klor-3,4-dihydro-l-(2-fluorfenyl)-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-
on, 62,4 g (0,6 mol) formamidinacetat og 35 g (0,63 mol) natriummetoksyd i 700 ml metanol bla omrort ved romtemperatur i 3 timer, mens det boblet nitrogen gjennom oppløs-ningen. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en rod olje. Oljen ble suspendert i kokende heksan og heksanopplosningen dekantert. Etter av-kjoling ble sluttproduktet samlet ved filtrering. Omkrystallisering fra cykloheksan ga grå-hvite krystaller, smp. 123 - 125°C.
Eksempel 27
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2 ]- benzazepin-6- oksyd
En opplosning av 3,2 g (10 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin, 3 g (15 mmol) 85% m-klorperbenzosyre i 100 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med et overskudd av iskald fortynnet natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert over Hyflo. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding metylenklorid og eter hvilket gir det rå produktet, smp. 185 - 186°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga det rene produktet, smp. 187 - 188°C.
Eks empel 28
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d][ 2lbenzazepin-5- olacetat
En blanding av 2,5 g (7,4 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 50 ml eddiksyre-anhydrid ble oppvarmet over dampbad i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir det rå produktet, smp. 197 - 198°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter
ga det rene produktet som kremfargede prismer, smp. 200 - 201°C.
Eksempel 29
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- 2- metyl- lH- pyrimidoTS, 4- d][ 2 Ibenzazepin, hydrokloridsalt
En opplosning av 3,8 g (10,7 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -2-metyl-5H-pyrimido [5, 4-d] [2 ]benzazepin i 50 ml eddiksyre ble hydrogenert ved romtemperatur og atmosfærisk trykk i nærvær av 0,5 g forhydrogenert platinaoksyd. Etter 3 timer ble ca. 500 ml (- ca 2 ekvivalenter) hydrogen absor-bert og katalysatoren ble adskilt ved filtrering^ Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble opplost i metylenklorid, vasket med et overskudd av fortynnet iskald natriumhydroksyd og torket over vannfritt natriumsulfat. Metylenkloridopplosningen ble fortynnet med et overskudd av metanolisk hydrogenklorid og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med isopropanol og det rå produktet ble samlet ved filtrering.
Omkrystallisering fra metanol ga det rene produktet, smp.
275 - 276°C.
E ksempel 30
2-- amino- 9- klor- 7- ( 2- f luorf enyl) - 5H- pyrimido [ 5, 4- dl [ 2 1benzazepin- 6- oksyd
I to like porsjoner ble 28 g (150 mmol) guanidinkarbonat
og 38 ml (150 mmol) av en 4,09 M metanolopplosning av natriummetoksyd tilsatt i lopet av en periode på 2 timer til en opplosning av 7,0 g (20 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd i 210 ml metanol. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir et rodt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av metanol og etylacetat ga produktet som fine gule nåler, smp. 320 - 323°C.
Eksempel 31
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 2, 6- dimetyl- 5H- pyrimido-[ 5, 4- dl[ 2Ibenzazepin
En blanding av 4 g (11 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-2-metyl-5H-pyrimido[5,4-d][2Jbenzazepin 2 ml 88% maursyre og 2 ml 37,5 % formaldehydopplosning ble oppvarmet over dampbad i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i et overskudd av fortynnet iskald natriumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir det rå produktet, smp. 155 - 156°C. Omkrystallisering fra eter ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 156 - 157°C.
Mellomprodukt 12
8- klor- l-( 2- fluorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) mety-len ]- 5H- 2- benzazepin- 5- on
Metode A. En blanding av 7,2 g (25 mmol) 8-klor-l-(2-fluor-fenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 50 ml dimetylformamiddimetylacetal ble tilbakelopskokt i 1 time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk hvilket gir lysebrune krystaller. Omkrystallisering fra eter ga gule prismer, smp. 228 - 233°C.
Metode B. En blanding av 10 g (35 mmol) rå 8-klor-3,4-dihydro-1- (2-f luorf enyl)-5H-2-ben^;a zepin-5-on og 10 g (84 mmol) dimetylformamid-dimstylacetal i 10 ml dimetylformamid ble omrort ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og vasket suksessivt med etanol og eter hvilket gir lysebrune krystaller som var identiske i hvert henseende til en autentisk prove.
Mellomprodukt 13
8- klor- l- fenyl- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) metylenl- 5H-2- benzazepin- 5- on.
Fremstillingen av 8-klor-l-fenyl-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylen]-5H-2-benzazepin-5-on ble utfort på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on (metode A) hvilket gir gule prismer, smp. 180 - 183°C.
Mellomprodukt 14
8- klor- l-( 2- fluorfenyl)- 3, 4- dihydro- 5H- 2- benzazepin- 5-on- 2- oksyd
En blanding av 6,4 g (22 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on og 6,4 g (34 mmol) m-klorperbenzosyre i 350 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Metylenkloridopplosningen ble vasket med .-nattet vandig natriumbikarbonat og vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk hvilket gir en gul olje. Oljen ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleumseter hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 166 - 168°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga fargelose prismer, smp. 168 - 170°C.
Mellomprodukt 15
8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 5H- 2- benzazepin- 5- on-2- oksyd
Fremstillingen av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd ble utfort på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd hvilket gir gule prismer, smp.
184 - 187°C.
Mellomprodukt 16
8- klor-. l- ( 2- f luorf enyl) - 3, 4- dihvdro- 4- f ( dimetylamino) mety-len l- 5H- 2- benzazepin- 5- on- 2- oksyd
En blanding av 3,4 g (11 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3,4-dihydro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd og 26 ml dimetylformamiddimetylacetal ble omrort ved romtemperatur i 12 timer. Blandingen ble fortynnet med eter og presipitatet samlet hvilket gir et gult faststoff, smp. 175 - 178°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og etylacetat ga gule nåler, smp..193 - 194°C.
Mellomprodukt 17
8- klor- l-( 2- klorfenyl)- 3, 4- dihydro- 4-[( dimetylamino) mety-len ]- 5H- 2- benzazepin- 5- on- 2- oksyd
Fremstillingen av 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3,4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd ble fremstilt på samme måte som fremstillingen av 8-klor-l-(2-f luorf enyl) -.3, 4-dihydro-4-[ (dimetylamino) metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd hvilket gir gule prismer, smp.
196 - 198°C.
Eksempel 32
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 2- metyl- 5H- pyrimido[ 5/ 4- d][ 2]- be nza-zepin- 6- oksyd
En blanding av 1 g (2,8 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-4-[ (dimetylamino) metylen]-3, 4-dihydro-5H-2-benzazep.in-5-on-2-oksyd, 1,0 g (11 mmol) acetamidinhydroklorid og 2,0 ml (9,9 mmol) av en 4,46 M metanolopplosning av natriummetoksyd i en blanding av 20 ml metanol og 20 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Metylenklorid-losningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Omkrystallisering av resten fra en blanding av eter og metylenklorid ga et fargelost faststoff, smp. 215 - 216°C.
Eksempel 33
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d][ 2] benzazepin-5- ol
En opplosning av 3,7 g (9,7 mmol) 9-klbr-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2 ]benzazepin-5-ol-acetat i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran, 50 ml metanol og 2 ml 3N natriumhydroksyd ble omrort ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble separert, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert in vacuo til torrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et rått produkt som smelter ved 186 - 188°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som kremfargede prismer, smp. 196 - 198°C.
Eksempel 34
9- klor- 7- ( 2- klorf enyl) - 5H- pyrimidc>r5, 4- dlf 2 lbenzazepin- 6-o ksyd
En opplosning av 6,8 g (20 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2jbenzazepin, 6 g (30 mmol) 85% m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble vasket med et overskudd av iskald fortynnet natriumhydroksyd, torket over vannfritt natriumsulfat og filtrert over Hyflo. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et rått produkt, smp. 228 - 229°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga produktet, smp. 216 - 217°C.
Eksempel 35
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2Ibenzazepin-5- ol- acetat
En blanding av 3 g (8 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 50 ml eddiksyreanhyd-rid ble oppvarmet over dampbad i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk til torrhet og resten ble krystallisert fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir et produkt med smp. 211 - 212°C. Omkrystallisering fra en blanding av metylen-
klorid og eter ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 211 - 212°C.
Eksempel 36
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- dl\ 2 Ibenzazepin-
5- ol
En opplosning av 4,8 g (12 mmol) 6-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetat i en blanding av 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml metanol og 4 ml 3N natriumhydroksyd ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Reak-sj onsblandingen ble helt i isvann og ekstrahert med rretylen-klorid. Det organiske sjiktet ble separert, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra en blanding metylenklorid og eter hvilket gir et produkt med smp. 105 - 117°C. Omkrystallisering fra en blanding metylenklorid og aceton ga det rene produktet som fargelose prismer, smp.
174 - 175°C.
Sksempel 37
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl)- 5H-pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- hydroklorid
Til en opplosning av 3,0 g (0,00838 mol) 2,9-diklor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin i 8 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 2 g (0,02 mol) N-matylpipera-zin. Etter 20 timer ble isvann (40-ml) tilsatt til reaksjonen som deretter ble filtrert. Faststoffet ble fordelt mellom 50 ml diklormetan <p>g 50 ml IN saltsyre, og.
pH ble innstilt til 1-2 med ammoniumhydroksyd. Det resulterende presipitatet ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra metanol hvilket gir hvite prismer, smp. 187 -194°C. Det sure sjiktet ble gjort basisk med ammoniumhydrok-
syd, og ekstrahert med 100 ml diklormetan som ble torket og inndampet. Oljen ble surgjort med IN saltsyre, inn-
stilt til pH 1-2 med ammoniumhydroksyd, avkjolt og filtrert. Presipitatet ble omkrystallisert fra metanol hvilket gir et ytterligere produktutbytte.
Eksempel 38
9-kl or- 7- ( 2- f luorf enyl) - 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 2-eddiksyreetylester
Til 20 ml dietylmalonat ble tilsatt 1,9 g (16,8 mmol) kalium tertiært-butoksyd under omroring og nitrogen og etter 15 min. ble 2,0 g (5,59 mmol) 2,9-diklor-7-(2-fluor-fenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin tilsatt. Reaksjonen ble holdt ved 110°C i 2 timer og 140°C i 4 timer. Is ble tilsatt reaksjonsblandingen som deretter ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 100 ml eter. Eter-sjiktet ble ekstrahert med 25 ml 3N saltsyre, og de samlede syresjikt ble gjort basiske med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). Opplosningen ble torket, aktivt kull filtrert og konsentrert til et lite volum. Petroleumseter ble tilsatt og produktet ble filtrert og omkrystallisert fra de samme opplosningsmidler hvilket gir hvite staver, smp. 98 - 103°C.
E ksempel 39
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin-2- eddiksyre
En opplosning av 4,0 g (9,76 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-eddiksyreetylester i 30 ml etanol og 2 5 ml IN natriumhydroksyd ble oppvarmet over dampbadet i 3 timer. Blandingen ble fordelt mellom 75 ml vann og 75 ml eter. Det basiske sjikt ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml), som ble torket og inndampet. Den resulterende oljen ble krystallisert fra metanol og omkrystallisert fra diklormetan/eter/petroleumseter hvilket gir grå-hvite prismer, smp. 138 - 140°C.
Eksempel 4Q
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- N- metyl- 5H- pyrimido[5, 4- d][ 2] benzazepin- 2- acetamid
Metylamin ble boblet i en opplosning av 2,6 g (6,3 4nmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-eddiksyreetylester i 60 ml etanol i 10 min.. Etter å ha stått i 18 timer ble reaksjonsblandingen inndampet og resten ble fordelt mellom 75 ml diklormetan og 50 ml vann.
Det organiske sjiktet ble torket og inndampet. Resten ble krystallisert og deretter omkrystallisert fra diklormetan/- eter hvilket gir hvite staver, smp. 175 - 177°C.
Eksempel 41
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimido-[ 5, 4- d][ 2] benzazepin
En blanding av 90,5 g (0,2 5 mol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on, 100 g (0,96 mol) formamidinacetat og 1,0 L formamid ble oppvarmet over et dampbad i 16 timer. Blandingen ble avkjolt til 0° og det resulterende presipitatet samlet ved filtrering. Presipitatet ble vasket med vann og torket til konstant vekt hvilket gir grå-hvite krystaller, smp.
120 - 121°C.
Eksempel 4 2
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d] f2Ibenzazepin-6- oksyd
En blanding av 0,4 g (1,1 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino)metylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd, 1,0 g(9,6 mmol) formamidinacetat og 20 ml formamid ble oppvarmet over et dampbad i 6 timer. Blandingen ble helt over is og ekstrahert med metylenklorid. Mstylen-kloridlosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten krystalliserte med tilsetningen av en blanding av eter og metylenklorid hvilket gir grå-hvite krystaller, smp.
186 - 188°C.
Eksempel 43
9- klor- 7- ( 2- klorfenyl) - 5H- pyrimidor5, 4- dl [ 2" lbenzazepin- 6-oksyd
En blanding av 0,4 g (1,1 mmol) 8-klor-l-(2-klorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino) metylenl-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd og 1,0 g (9,6 mmol) formamidinacetat i 20 ml formamid ble oppvarmet over et dampbad i 7 timer. Blandingen ble helt over is og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble triturert med eter hvilket gir et grå-hvitt faststoff, smp. 215 - 217°C.
E ksempel 4 4
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- dl[ 21- benzazepin
En blanding av 0,5 g (1,3 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-dl[2]benzazepin-6-oksyd og 1/0 ml (10 mmol) fosforholdig triklorid i 20 ml metylenklorid ble tilbakelopskokt i 3 timer. Blandingen ble avkjolt, helt over is, gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vann, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk» Resten krystalliserte etter tilsetningen av eter hvilket gir fargelose prismer, smp.
121 - 123°C.
Eksempel 4 5
9- klor- 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin
En blanding av 0,5 g (1,5 mmol) 9-klor-7-(2-fluorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oksyd og 1,0 ml (10 mmol) fosforholdig triklorid i 20 ml metylenklorid ble oppvarmet
ved tilbakelop i 2 timer. Blandingen ble helt over is,
gjort basisk med ammoniumhydroksyd og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir grå-hvite krystaller, smp. 122 - 124°C.
Eksempel 46
9- klor— 7-( 2- fluorfenyl)- 5H- pyrimidor5, 4- d]\ 2 lbenzazepin- 2-tiol- 6- oksyd
En blanding av 1,5 g (4 mmol) 8-klor-l-(2-fluorfenyl)-3, 4-dihydro-4-[(dimetylamino) mstylen]-5H-2-benzazepin-5-on-2-oksyd, 1,5 g (20 mmol) tiourea og 5 ml av en 4M metanolopplosning av natriummetoksyd i 30 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Den vandige oppløsningen ble surgjort med eddiksyre og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert, trykk. Resten ble triturert med metylenklorid hvilket gir et orange faststoff. Omkrystallisering fra metylenklorid ga produktet som orange krystaller, smp. 323 - 325°C.(dec.).
Eksempel 47
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2]-benzazepin
En blanding av 68 g (0,2 mol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin, 27 g sinkstov og 250 ml . eddiksyre i 600 ml metylenklorid ble omrort ved -30°C i 2 timer. Blandingen ble filtrert over Hyflo i en omrort blanding av 600 ml konsentrert ammoniumhydroksyd. og 500 ml is. Metylenkloridopplosningen ble adskilt, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter.hvilket gir produktet som et fargelost faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som fargelose nåler, smp. 169 - 170°C.
M ellomprodukt 18
9- klor-7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-[( 4- metylfenyl) sulfonyl]-SH- pyrimidoCS, 4- dl[ 2lbenzazepin
En opplosning av 14,5 g (42 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6, 7-dihydro-5H-pyrim.ido[5, 4-d] [2]benzazepin, 14,5 g (76 mmol) p-toluen-sulfonylklorid, 30 ml pyridin og 0,3 g 4-dimetyl-aminopyridin i 300 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble vasket med et overskudd av fortynnet iskald saltsyre og fortynnet vandig natriumhydroksyd. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten krystalliserte fra en blanding av metylenklorid og eter hvilket gir produktet som et hvitt faststoff, smp. 200 - 201°C. Omkrystaliisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga det rene produktet som fargelose prismer, smp. 200 - 201°C.
Mellomprodukt 19
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-( trifluoracetyl)- 5H-pvrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin
Dråpevis ble 5,0 ml (35 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid tilsatt til en opplosning av 6,4 g (19 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin og 10 ml (12,8 mmol) pyridin i 75 ml metylenklorid som ble kjolt til 0°C. Etter omroring i 1 time ble blandingen helt i iskald fortynnet saltsyre. Metylenkloridopplosningen ble adskilt, vasket med mettet vandig natriumklorid, torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble krystallisert fra eter hvilket gir produktet som rosa krystaller, smp. 178 - 179°C. Omkrystallisering fra eter ga produktet som grå-hvite krystaller, smp. 179 -
180°C.
Mellomprodukt 20
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-[( 4- metylfenyl) sulfo-nyl]- 5H- pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 3- oksyd
En opplosning av 7,6 g (15 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-5,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d]-[2]benzazepin og 4,0 g (20 mmol) m-klorperbenzosyre i 300 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble vasket med kald fortynnet natriumhydroksyd og mettet vandig natriumklorid. Metylenkloridopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til torrhet. Resten (8,2 g) ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel, 20 g, elueringsmidler, metylenklorid deretter etylacetat) metylenklorideluerings-midlet ga 2,0 g av utgangsmaterialet som et fargelost faststoff. Etylacétatelueringsmidlet ga 2,1 g av produktet som et grå-hvitt faststoff, smp. 242 - 243°C. Omkrystallisering fra en blanding av eter og metylenklorid ga produktet som fargelose krystaller, smp. 243 - 244°c.
Eksempel 48 9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 5H- pyrimidof 5, 4- d][ 2 ] benzazepin- 3-oksyd
Metode A. En blanding av 2,0 g (3,9 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d][2]bsnzazepin-3-oksyd og 8 ml av en 4M metanolopplosning av natriummetoksyd i en blanding av 130 ml tetrahydrofuran og 180 ml metanol ble omrort ved romtemperatur i 19 timer. Blandingen ble. heilt i en iskald nat-riumkloridopplosning og ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridopplosningen ble vasket med vandig natriumklorid, torket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten, ble renset ved kolonnekroma-tograf i (silika gel, 20 g, elueringsmidler 20% eter i metylenklorid deretter 10% metanol i metylenklorid) hvilket gir produktet i 10% metanolen i metylenkloridelueringsmiddel som et hvitt faststoff. Omkrystallisering fra en blanding av metylenklorid og eter ga produktet som lange fargelose prismer, smp. 189 - 190°C.
Metode B. En blanding av 1,5 g (4,3 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl) -6,7-dihydro-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd,
og 6 ml av en 5% metylenkloridopplosning av bromin i 600 ml metylenklorid ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Blandingen ble gjort basisk med tilsetningen av 4,5 ml (32 mmol) trietylamin og omrort i 10 min.. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumklorid, torket over vandig natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kolonnekromatografi (silika gel, 50 g, elueringsmidler metylenklorid deretter etylacetat så 30% tetrahydrofuran i metylenklorid). Etylacetatelueringsmidlet inneholdt et fargelost faststoff, smp. 242 - 244°C som ble identifisert som en isomer forbindelse med produktet ved isomer-bindingen. Det 30%'ige tetrahydrofuranet i metylenklorid-elueringsmidlet inneholdt produktet som fargelose prismer, smp. 189 - 190°C.
Mellomprodukt 21
9- klor- 7-( 2- klorfenyl)- 6, 7- dihydro- 6-( trifluoracetyl)- 5H-pyrimido[ 5, 4- d][ 2] benzazepin- 3- oksyd
Fremstillingen av 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd ble utfort på samme måte som fremstillingen av 9-klor-7-(2-klorfenyl-6,7-dihydro-6-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oksyd hvilket gir produktet som fargelose krystaller, smp. 209 - 211°C.
Mellomprodukt 2 2
9- klor- 7-( 2- klorfenyl) - 6, 7- dihvdro- 5H- pvrimido[ 5 . 4- d] benza zepin- 3- oksyd
En blanding av 4,9 g (11 mmol) 9-klor-7-(2-klorfenyl)-6,7-dihydro-6-(trifluoracetyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]-benzazepin-3-oksyd, 50 ml 3N vandig natriumhydroksyd, 100 ml etanol og 100 ml tetrahydrofuran ble omrort ved romtemperatur i 30 min.. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk til et lite volum. Det resulterende presipitat ble iso-lert ved filtrering hvilket gir et fargelostfaststoff,
smp. 259 - 260°C. Omkrystallisering fra tetrahydrofuran ga produktet som fargelose krystaller, smp. 263 - 264°C.
Claims (2)
1. Analogifreargangsmåte ved fremstilling av terapeutisk akti
ve pyrimido-2-benzazepiner med den generelle formel
hvor A er en av gruppene
R<1> er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, gruppen NR4R5, gruppen -CH2-CO-R<7>, gruppen -NH(CH2)mNR<8>R<9>, hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller lavere alkylmerkapto,
R 3 er hydrogen, lavere acyloksy eller hydroksy,
X er hydrogen eller halogen,
Y er hydroaen eller halogen, 4 5 R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl eller danner sammen med det felles nitrogenatom 4-metyl-l-piperazinyl, 7 8 9
R er hydroksy, lavere alkoksy eller NR R , 8 9
R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl,
n er 0 eller 1 og
m er 1 - 7, med det forbehold at (i) når R 3 er lavere acyloksy eller hydroksy,
er A gruppe (a) , og hvis R-<*-> er gruppen -NH(CH2)mNR<8>R<9>, er R8 og R<9> hver lavere alkyl; (ii) når A er gruppe (d) og R1 er gruppen -NH(CH2)mNR8R9, er R<8> og R<9> hver lavere alkyl; og (iii) når n er 1, er R hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, klor eller brom eller gruppen -CH2-CO-R 7 (hvor R 7 er som ovenfor angitt ) og A er. gruppen (a) eller (b) ;
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) cykliserer en forbindelse med den generelle formel
hvor X og Y er som ovenfor og R er hydrogen, 8 9 8 9 lavere alkyl eller NR R •hvor R og R er som ovenfor,
eller (b) dehydrogenerer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og R er som ovenfor, eller (c) omsetter en forbindelse med den generelle
formel
hvori X og Y er som ovenfor, p er 0 eller 1 21
og R ar di-lavere alkylarnino,
med cyanamid,
eller (d) omsetter en forbindelse med den generelle formel IV" som ovenfor med en forbindelse mad dan generelle formel 12
hvor R er hydrogen, merkapto, lavere 8 9 alkylmerkapto, lavere alkyl eller NR R 8 9
hvor R og R er som ovenfor,
eller (e) reduserer en forbindelse med den generelle
formel
hvor X, Y og P?~ er som ovenfor angitt, eller (f) lavere-alkylerer en forbindelse med den
generelle formel hvor X, Y og R1 er som ovenfor,
eller (g) oksyderer en forbindelse med den generelle formel 13 hvor X, og Y er som ovenfor angitt og R er hydrogen, lavere alkyl, hydroksy, lavere alkoksy, NR<41>R<51> (hvori R<41> og R<51> hver er hydrogen eller lavere alkyl ) , klor, brom eller gruppen -CK2-CO-R<7> (hvori R<7> er som ovenfor),
eller (h) lavere-alkylerer en forbindelse med den generelle formel hvor X, Y og p er som ovenfor angitt og 14
R er merkapto eller hydroksy,
eller (i) overforer en forbindelse med den generelle formel
hvori X, Y og p er som ovenfor angitt,
i den tilsvarende 2-hydroksy-forbindelse, eller (k) overforer en forbindelse med den generelle
formel
hvori X og Y er som ovenfor angitt,
i en tilsvarende 2-klor-eller brom-forbindelse, eller (1) behandler en forbindelse med den generelle
formel
hvori X, Y og p er som ovenfor angitt og
R er klor eller brom,
med hydrogensulfid, med et lavere alkylmerkaptan, med en lavere alkanol, med en forbindelse med formel HNR 4 R 5 hvori R og R 5 er som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel H2N-(CH2)mNR<8>R<9> hvori R<8>, R<9> og m er som ovenfor angitt eller med karbanionet av en forbindelse med formel
hvori R <71> er lavere alkoksy og R <21>er som ovenfor angitt,
og forsåper og dekarboksylerer det slik erholdte mellomprodukt,
eller (m) overfører en forbindelse med den generelle formel 71
hvori R , X, Y og p er som ovenfor angitt,
i den tilsvarende frie syre eller i et tilsvarende amid, lavere alkylamid eller di-lavere-
alkylamid,
eller (n) omsetter en forbindelse med den generelle
formel 16 hvori x og Y er som ovenfor angitt, R er hydrogen, klor, brom, lavere alkyl, 4 5 7 gruppen NR R , gruppen -CH_-CO-R , gruppen;. 81 91
'-NH(CH2)mNR R-, hydroksy, -lavere alkoksy,
merkapto eller lavere alkylmerkapto,
R og R<91> er liver lavere alkyl 4 5 7
og R , R og R er som ovenfor angitt, med et lavere acyleringsmiddel,
eller (o) hydrolyserer en forbindelse med den generelle
formel 16
hvori X , Y og R er som ovenfor angitt 31
og R er lavere acyloksy,
eller (p) deoksygenerer en forbindelse med den generelle formel
hvori x °g Y er som ovenfor angitt, R"*"7 4 5 er hydrogen, lavere alkyl, gruppen NR R ,
gruppen -CH2-CO-R<7>, gruppen -NH(CH2) mNR8R9, hydroksy, lavere alkoksy, merkapto eller 4 5 7 8 9 lavere alkylmerkapto og R , R , R , R og R er som ovenfor angitt,
eller (q) fjerner elementer av H-Z fra en forbindelse med - dan generelle formel
hvori X og Y er som ovenfor an<g>itt,
R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, kR l7orer , bsorm om oveelnlefr or graunpgpiten t) -CoHg „Z -COe-r R h7yd(hrovgoreni eller en lett avspaltbar acylgruppe,
og overfører eventuelt en forbindelse med formel I, som er fremstilt ovenfor, i et farmsøytisk fordragelig syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 9-klor-7- (2-klorfenyl) -5H-pyrimido [5;, 4-d] [ 2]benzazepin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1011879A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
US1670979A | 1979-03-01 | 1979-03-01 | |
CH51080 | 1980-01-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO800316L NO800316L (no) | 1980-08-08 |
NO153138B true NO153138B (no) | 1985-10-14 |
NO153138C NO153138C (no) | 1986-01-22 |
Family
ID=27172162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO800316A NO153138C (no) | 1979-02-07 | 1980-02-06 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater. |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0014470B1 (no) |
AT (1) | ATE14225T1 (no) |
AU (1) | AU535233B2 (no) |
CA (1) | CA1138863A (no) |
DD (1) | DD149066A5 (no) |
DE (2) | DE3004381A1 (no) |
ES (1) | ES488311A0 (no) |
FI (1) | FI68832C (no) |
FR (1) | FR2450833A1 (no) |
GB (1) | GB2043636B (no) |
HU (1) | HU182662B (no) |
IE (1) | IE49630B1 (no) |
IL (1) | IL59316A (no) |
IN (1) | IN151574B (no) |
IT (1) | IT1140535B (no) |
LU (1) | LU82143A1 (no) |
MC (1) | MC1314A1 (no) |
MT (1) | MTP864B (no) |
NL (1) | NL8000715A (no) |
NO (1) | NO153138C (no) |
NZ (1) | NZ192803A (no) |
PT (1) | PT70794B (no) |
RO (1) | RO79168A (no) |
SE (1) | SE8000964L (no) |
SU (1) | SU1181547A3 (no) |
YU (1) | YU32380A (no) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1172630A (en) * | 1980-08-05 | 1984-08-14 | Rodney I. Fryer | Benzazepine derivatives |
EP0273697A3 (en) * | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
US5013333A (en) * | 1990-04-13 | 1991-05-07 | Tennant Company | Unattended air cleaning system for surface maintenance machine |
WO2005113494A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
BRPI0511139B8 (pt) | 2004-05-14 | 2021-05-25 | Millennium Pharm Inc | compostos que inibem quinase aurora e composição farmacêutica contendo os mesmos |
WO2008021038A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
WO2010074724A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
RU2012140021A (ru) | 2010-02-19 | 2014-03-27 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-{[9-ХЛОР-7-(2-ФТОР-6-МЕТОКСИФЕНИЛ)-5Н-ПИРИМИДО[5,4-d][2]БЕНЗАЗЕПИН-2-ИЛ]АМИНО}-2-МЕТОКСИБЕНЗОАТА НАТРИЯ |
US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
EP2976086B1 (en) | 2013-03-22 | 2020-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
WO2017015316A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947585A (en) * | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
-
1980
- 1980-02-05 CA CA000345062A patent/CA1138863A/en not_active Expired
- 1980-02-05 FR FR8002469A patent/FR2450833A1/fr active Granted
- 1980-02-05 IL IL59316A patent/IL59316A/xx unknown
- 1980-02-05 SU SU802879255A patent/SU1181547A3/ru active
- 1980-02-05 NZ NZ192803A patent/NZ192803A/en unknown
- 1980-02-05 NL NL8000715A patent/NL8000715A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 AT AT80100610T patent/ATE14225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 DD DD80218921A patent/DD149066A5/de unknown
- 1980-02-06 PT PT70794A patent/PT70794B/pt unknown
- 1980-02-06 HU HU80271A patent/HU182662B/hu unknown
- 1980-02-06 SE SE8000964A patent/SE8000964L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 FI FI800367A patent/FI68832C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 LU LU82143A patent/LU82143A1/de unknown
- 1980-02-06 IT IT19740/80A patent/IT1140535B/it active
- 1980-02-06 IE IE227/80A patent/IE49630B1/en unknown
- 1980-02-06 DE DE19803004381 patent/DE3004381A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-06 ES ES488311A patent/ES488311A0/es active Granted
- 1980-02-06 MT MT864A patent/MTP864B/xx unknown
- 1980-02-06 EP EP80100610A patent/EP0014470B1/de not_active Expired
- 1980-02-06 AU AU55296/80A patent/AU535233B2/en not_active Ceased
- 1980-02-06 DE DE8080100610T patent/DE3070847D1/de not_active Expired
- 1980-02-06 GB GB8003910A patent/GB2043636B/en not_active Expired
- 1980-02-06 MC MC801426A patent/MC1314A1/xx unknown
- 1980-02-06 NO NO800316A patent/NO153138C/no unknown
- 1980-02-06 IN IN138/CAL/80A patent/IN151574B/en unknown
- 1980-02-07 YU YU00323/80A patent/YU32380A/xx unknown
- 1980-02-07 RO RO80100118A patent/RO79168A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
NO153138B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidobenzoazepinderivater | |
US4572910A (en) | Triazolo[1,5-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
NO146573B (no) | 3a,4-dihydro-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepiner som anvendes som mellomprodukter for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,5-a)(1,4)diazepiner | |
SK11982003A3 (sk) | Spôsob výroby 4,6-diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidínov a medziprodukty | |
GB1594867A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US4481142A (en) | Pyrimido-2-benzazepines | |
NO180049B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 9-substituerte-8-usubstituerte-9-deazaguaniner | |
US4477450A (en) | Triazolo [4,3-c]pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
NO167028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(3,4-d)pyrimidinderivater | |
EP0096214B1 (en) | Antibacterial pyrimidine compounds | |
JPS634544B2 (no) | ||
US4116956A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US4141902A (en) | 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines | |
CA1231335A (en) | Triazolo 1,5-c pyrimidines substituted by nitrogen-containing heterocyclic rings | |
NO157376B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylacylaminomethyl-1,4-benzodiazepiner. | |
US4547581A (en) | Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation | |
IE42746B1 (en) | Fused pyrimidine-4-(3h)-ones and preparation thereof | |
US4427589A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines | |
US4548750A (en) | Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents | |
JPS597715B2 (ja) | ピリミド−2−ベンスアゼピン類 | |
US4546183A (en) | Pyrimido-2-benzazepines | |
US4238610A (en) | Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines | |
US3259633A (en) | 3-phenyl-2-indolecarboxaldehydes and process for their preparation | |
US4612375A (en) | Substituted 4-hydrazino-pyrimides as intermediates for triazolo [4,3-c]pyrimidines |