FI68832C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI68832C FI68832C FI800367A FI800367A FI68832C FI 68832 C FI68832 C FI 68832C FI 800367 A FI800367 A FI 800367A FI 800367 A FI800367 A FI 800367A FI 68832 C FI68832 C FI 68832C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- chloro
- mixture
- ether
- methylene chloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
ΓΒ1 ««KUULUTUSJULKAISU ,Ofi70 l J (11; utläggningsskrift o ->c o 1 C (45) Patentti myönnetty 11 11 1935 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 0 i*87/04 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800367 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 06 02 8 0 fFh ' / (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.02.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offcntlig Qg gg gg
Patentti· ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — (17 8^
Patent- och registerstyrelsen ' 7 Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad J 1 u / .03 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 07.02.79 01.03.79 USA(US) 10118, I67O9 22.01.80 Sveitsi-Schweiz(CH) 510/80 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesel1schaft, Grenzacherstrasse 12^-184, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Eugene J. Trybulski, Montclair, N.J., Rodney Ian Fryer, North Caldwell, N.J., Norman W. Gilman, Wayne, N.J., Armin Walser, West Caldwell, N.J., USA(US) (7^) Oy Koister Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/S^-d//2/- bentsatsepiin ien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara pyrimido/S.^-d/z^/bensazepiner
Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyrimido/5,4-cf//2/bentsatsepiinien valmistamiseksi , joiden yleinen kaava on I
R1 (O) x? n N. /) .
il ^ 1
*sS /""'C=N x k .Y
σ 2 68832 jossa R·*· on vety, alempi alkyyli, amino, di-alempi-alkyy liamino, merkapto tai alempi-alkyylimerkapto, X on vety tai halogeeni, Y on vety tai halogeeni, n on 0 tai 1, jolloin ryhmät, joita kutsutaan "alemmiksi", tarkoittavat enintään 7 hiiliatomia sisältävää ryhmää, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, niin p on 1 ja R·*· ei tarkoita merkaptoa eikä alempi-alkyylimerkaptoa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat farmakologisesti aktiivisia anksiolyyttejä ja sedatiiveja.
Tässä käytettynä ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suora-ketjuista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on 1-7, edullisesti 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, iso-propyyliä jne.
Ilmaisu "halogeeni" käsittää kaikki neljä halogeenia, so. fluorin, kloorin, jodin ja bromin, jollei erikseen muuta ilmoiteta.
Ilmaisut "alempi alkoksi" ja "alempi-alkyylimerkapto" tarkoittavat kaavojen -0-alempi alkyyli ja -S-alempi alkyyli mukaisia ryhmiä, joissa alempi alkyyli merkitsee samaa kuin edellä.
Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" tarkoitetaan sekä epäorgaanisten että orgaanisten farmaseuttisesti hyväksyttävien vahvojen happojen, kuten rikkihapon, kloorivety-hapon, typpihapon, metaanisulfonihapon ja p-tolueenisulfonihapon suoloja. Tälläisia suoloja voidaan muodostaa helposti alalla tunnetuin menetelmin ja ottaen huomioon suolan muotoon muutettavan yhdisteen luonteen.
Edellä olevan kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat edullisia sellaiset, joissa p on 0 ja n on 0, X on halogeeni, edullisesti kloori, ja Y on vety, kloori tai fluori.
Erityisen edullinen keksinnön mukainen yhdiste on 9-kloo-ri-7-( 2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/J5 ,4-d.//2.7bentsatsepiini.
Muita edullisia yhdisteitä ovat 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d7/2?-bentsatsepiini; 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido-/5 ,4-d//_2/bentsatsepiini; 9-kloori-N,N-dimetyyli-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimi-do/5, 4-d7 /.2 / bent sat s epi ini-2-ami ini.
3 63832
Keksinnön mukaan kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että
a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on IV
21
0 CH-R
t jj. ;>
X X' I IV
JwY p !’ j 21
jossa p, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on di-alem-pi-alkyyliamino, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on V
. O NH 1 f''" R-C . v ' nh2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R·1 on amino tai di-alempi-alkyyliamino ja n on 0, saatetaan kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan syanamidin kanssa, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 0, R·*" on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino ja n on 0, 1) syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II R11 o li I Xch2-nh2 ix v ,--.::0 X i
s1 .. Y
0Γ “ 68832 jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino, tai
2) dehydrogenoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on III
r11--
Hdj li /7 111
x N
\ yi j jossa X, Y ja R11 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa
d) deoksidoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II
R11
' N
N
'M' y" x ' I - / x' J ,°
ιΓ T
jossa R11, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, tai haluttaessa e) hapetetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on Ie R11 V UJ - ··
Y
5 68832 jossa R1·*·, Y ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai haluttaessa f) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Edellä olevia menetelmävaihtoehtoja cl) ja c2) ja niissä käytettyjen lähtöaineiden valmistusta esitetään seuraavalla reaktiokaaviolla I, jossa X, Y ja R11 merkitsevät samaa kuin edellä: Γ 6 68832
Reaktiokaavio I
I / VI I VII I VIII
o
/^^CCHsCN ^\^CO CH
^N>^^ch2ci x / (J x U ix R11
)-N
/ \ O CHNICHt)o n. ,) ^juUn
jf fT O > ^ | CN
XI I ^ XII
r" Γ 'x b" )=\ rft - rft J I o CH2—^H2
I In | ^ II
k^k L \k
Kaavojen VI, VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja.
Niiden valmistusmenetelmä esitetään seuraavassa.
7 60832
VI * VII
Kaavan VI mukaista yhdistettä, joka on tunnettu yhdiste käsitellään sopivassa järjestyksessä rikkihapolla, natriumnitrii-tillä ja mahdollisesti natriumtetrafluoriboraatiliä ja saatetaan sitten reagoimaan kuprosyanidin kanssa. Tämän jälkeen seos hydrolysoidaan aikai imetä 11ihydroksidi1la, esim. natrium- tai kaliumhydroksidi11a palautusjäähdytyslämpötilassa.
VII —» VIII
Kaavan VIII mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla kaavan VII mukainen karboksyylihappo reagoimaan metanolin kanssa happokatalysaattorin, kuten rikkihapon läsnäollessa palautusjäähdytys lämpötilassa noin 3-18 tunnin ajan.
VIII ___» IX
Tämän jälkeen kaavan VIII mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan l-kloori-2,3-epoksipropaanin tai muun sopivan epoksidi-ketalisointireagenssin, kuten etyleenioksidin ja 1,2-epoksipro-paanin kanssa Lewis-hapon, kuten aluminiumkloridin tai booritri-fluoridin tai edullisesti stannikloridin läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, hiilitetraklori-dissa tai bentseenissä. Sopiva reaktiolämpötila on 20-110°C, edullisesti 25°C.
IX '-»X
Kaavan IX mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan asetonitrii1 in (CH3CN) kanssa aikaiimetalliamidin, kuten natrium-tai ka 1iumamidin läsnäollessa nestemäisessä ammoniakissa inertin orgaanisen liuottimen, kuten dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin läsnäollessa. Reaktiolämpötila voi vaihdella nestemäisen ammoniakin palautusjäähdytyslämpötilasta huoneen lämpötilaan.
X - »XI
Kaavan V mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan dimetyyliformamidin dialkoksiasetaalin, kuten dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalin kanssa. Sopiva reaktiolämpötila on noin 25-120°C, edullisesti dimetyyliasetaalin palautusjäähdytyslämpötila.
68832 8
XI -» XII
Kaavan XI mukainen yhdiste muutetaan kaavan XII mukaiseksi yhdisteeksi kahdessa vaiheessa, nimittäin reaktiossa kaavan
/NH
P11 „ R Va ^nh2 mukaisen amidiinin tai guanidiinin (jossa merkitsee samaa kuin edellä) sopivan happoadditiosuolan kanssa, ja sitten ketaali-funktion happohydrolyysissä. Kun X ja Y ovat molemmat vetyjä, niin ketaalifunktion happohydrolyysi suoritetaan edullisesti ennen reaktiota amidiini- tai guanidiinisuolan kanssa, kun taas X:n ja/tai Y:n ollessa muuta kuin vety ketaalifunktion happohydrolyysi suoritetaan edullisesti amidiini- tai guanidiinisuolan kanssa suoritetun reaktion jälkeen. Ennen seuraavia reaktioita on reak-tioseoksesta poistettava sivutuotteet.
Reaktio kaavan Va mukaisen amidiinin tai guanidiinin sopivan happoadditiosuolan kanssa, kuten formamidiiniasetaatin, asetamidiinihydrokloridin, guanidiinikarbonaatin tai substituoidun guanidiinikarbonaatin kanssa suoritetaan tarkoituksenmukaisesti aproottisessa polaarisessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dime-tyylisu1foksidissa lämpötila-alueella noin 25-125°C, edullisesti noin 9Q-95°C.
Ketaalifunktio hydrolysoidaan vesipitoisella epäorgaanisella hapolla, kuten rikkihapolla, fosforihapolla tai edullisesti halogeenivetyhapolla, kuten kloorivetyhapolla alempialkyylialkoho-lin läsnäollessa, edullisesti etanolin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan noin huoneen lämpötilassa.
XII —> II
Kaavan II mukainen yhdiste muodostetaan hydraamalla kaavan XII mukainen yhdiste metallikatalysaattorin läsnäollessa, kuten platina-, palladium- tai Raney-nikkelikatalysaattorin läsnäollessa, jolloin se syklisoituu itsestään, ja saadaan kaavan In mukainen yhdiste. Hydraus voidaan suorittaa sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten alempialkyylialkoholissa tai alempialkyy-1ikarboksyylihapossa, esim. etikkahapossa. Hydrausolosuhteista riippuen voidaan kaavan In mukaisen yhdisteen lisäksi tai sijasta saada kaavan III mukaisia hydropyrimidioyhdistettä. Saatu dihydro- 9 68832 pyrimidoyhdiste voidaan muuttaa kaavan In mukaiseksi yhdisteeksi käsittelemällä heikolla hapettimellä * kuten mangaanidioksidilla, ilmalla tms.
Menetelmävaihtoehtoa b) voidaan kuvata seuraavalla reaktio-kaaviolla II:
Reaktiokaavio II
H2N , (CH,)_N
/=N\ CO CO Oi IVa Io lp IVa fr Io ja lp
Kaavan IVa mukainen yhdiste tunnetaan esimerkiksi US-pa-tenttijulkaisuista 3 947 585, 4 022 800 ja 4 028 381. Yhdiste saatetaan reagoimaan syanamidin kanssa C^-C^-alkoholissa, esim. etanolissa lämpötila-alueella 25-80 C, edullisesti käytetyn alkoholin palautusjäähdytyslämpötilassa.
Saadaan aminoyhdisteen ja Ν,Ν-disubstituoidun aminoyhdis-teen seos, joka voidaan erottaa esim. fraktiokiteytyksellä ja/tai kromatografoimalla.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amidiini- tai guanidiihisuolan kanssa tai tiourean tai S-alempialkyyl'itiourean kanssa. Reaktiossa amidiini-tai guanidiinisuolan kanssa voidaan käyttää mitä tahansa orgaanista liuotinta, kuten dioksaania, tetrahydrofuraania tai dimetyyli-formamidia, ja reaktiolämpötila voi olla noin huoneen lämpötilasta palautusjäähdytyslämpötilaan, edullisesti liuottimen palautusjääh- 10 68832 dytyslämpötila. Reaktio tiourean tai S-alempialkyylitiourean kanssa voidaan suorittaa alkalimetallialkoksidin, esim. natrium-metoksidin alkoholi liuoksessa, esim. metanoliliuoksessa. Reaktio voidaan suorittaa noin 0-65°C:ssa, edullisesti se suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Valinnanvaraista menetelmävaihtoehtoa e) voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla IV, jossa R^1 merkitsee samaa kuin edellä: 11 68832 11
Reaktiokaavio IV R11
-N
^y} ^ I ^ ) \ R"
>=\ M
68832
Kaavan In mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan hapetusaineen, kuten m-klooriperbentsoehapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleenikloridissa. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa noin 0°C:sta huoneen lämpötilaan, edullisesti huoneen lämpötilassa. Reaktioaika vaihtelee riippuen siitä, halutaanko valmistaa N-oksidia tai di-N-oksidia. N-oksidia Iq syntyy vallitsevasti, kun reaktioaika on noin 2-25 tuntia, kun taas di-N-oksidia saadaan vallitsevasti reaktioajan ollessa ^0-60 tuntia.
Valinnanvaraisen menetelmävaihtoehdon f) mukainen deoksi-daatio sinänsä tunnetulla tavalla, esim. sellaisilla reagensseil-la kuin fosforitrioksikloridilla, tri-alempialkyylifosfiiteilla (esim. trietyylifosfiitti) , heksaklooridisilaanilla, Raney-nikke-lillä ym.
Täydellisyyden vuoksi kuvataan seuraavassa reaktiokaavios-sa VII, jossa X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, sellaisten kaavan IV mukaisten lähtöaineiden valmistus, joissa p on 1: 6 8 8 32 13
Reaktiokaavio VII 0 nHN(CH3)2 o
XJD
Y
| IVb I .
JOO · XXD
a XIX i . XVIII
m 68832
Kaavan XVII mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan perhapon, kuten m-klooriperbentsoehapon kanssa, inertissä orgaanisessa 1iuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissä, tai eetterissä. Reaktio voidaan suorittaa noin 0-40 C:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa. Reaktiotuotteet voidaan sitten erottaa seoksesta fraktiokiteytyksellä. Ohutker-roskromatogrammi osoittaa, että molempia tuotteita on läsnä.
Kaavan XVIII mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan dimetyyliasetaalin kanssa inertissä 1iuottimessa, kuten halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, tai metyleeni-formamidissa tai korkealla kiehuvassa eetterissä. Reaktiolämpö-tila voi olla noin U-1Q0°C, edullisesti huoneen lämpötila.
Kaavan I mukaiset pyrimido-2-bentsatsepiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia lääkeaineita, joita voidaan käyttää unilääkkeinä ja ahdistusta poistavina aineina. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa; mainittuja yhdisteitä voidaan esim. sekoittaa tavanomaisten orgaanisten tai epäorgaanisten, inerttien farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jotka sopivat parenteraaliseen tai enteraaliseen lääkeantoon, kuten esim. veden, gelatiinin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesium-stearaatin, talkin, kasviöljyjen, kumien, polyalkyleeniaglykolien, vaseliinin tms. kanssa. Niitä voidaan antaa lääkkeeksi tavanomaisina farmaseuttisien muotoina, esim. kiinteinä, kuten tabletteina, rakeina, kapseleina, suppositoreina jne, tai nesteinä, kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä sisältäville farmaseuttisille koostumuksille voidaan suorittaa tavanomaisia farmaseuttisia toimenpiteitä, kuten sterilointi, ja ne voivat sisältää tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseen tai puskureita. Koostumukset voivat sisältää myös muita terapeuttisesti aktiivisia aineita.
Seuraavilla yhdisteillä suoritettiin tiettyjä hyvintunnettu-ja kokeita, kuten kaltevalla tasolla suoritettu koe, koe antamalla sähköisku jalkaan, nukuttamattomalla kissalla suoritettu koe ja anti— pentanetyleenitetratsolikoe (metratsolikoe). Näiden kokeiden tulokset sekä yhdisteiden myrkyllisyysarvot on koottu esitettyyn taulukkoon.
Il 15 688 32 1. Keksinnön mukaiset valmistetut yhdisteet A: 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido-
Zl> ,4-d.// 2_/bentsatsepiini B : 9-kloori-7- ( 2-kloorifenyyli )-5H-pyrimido/_5 ,4-4?/"2.7- bentsatsepiini C : 9-kloori-7 - ( 2-f luorifenyyli) -5H-pyrimido/"5 ,4-d7 /27 - bentsatsepiini-2-amiini D: 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-6,7-dihydro-2-metyyli- 5H-pyrimidoZ"5 ,4-d/Z2_/bentsatsepiini-dihydrokloridi H: 9-kloori-7-( 2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5 , 4-d7 /2.7- bentsatsepiini K: 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-N,N-dimetyyli-5H-pyrimi- do/5 ,4-d?/.2?bentsatsepiini-2-amiini P: 9-kloori-7-( 2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/_5 ,4-d//2.7- bentsatsepiini-6-oksidi Q: 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido- /7 ,4-d?/ 2_/bentsatsepiini-2 ,6-dioksidi .
2. Tunnetut yhdisteet (DE-hakemusjulkaisu 2 524 048) X: 8-kloori-6-fenyyli-l,4-dihydro-pyratsoloZ"4,3-d7/77- bentsatsepiini Y: 8-kloori - 6-(2-fluorifenyyli)-1,4-dihydrol-metyyli- pyratsoloZ4,3-d7LV bentsatsepiini Z : 8-kloori-2-metyyli-6-fenyyli-2H, 4H-pyratsolo/"4,3-4//7.7- bentsatsepiinihydrokloridi.
- ..... " F
ie 68832 1--; ^Ti-—r~.-TT—----
CX (¾ a CX Ph (X
•H ·Η Ή ·Η ·Χ ·Η
bO bO bfl bO bO bO
A A ,Α A A A
> > ^ > I* Ί o o o o o o LO o o LD o o j- o h oo o o
i—I i—li—I
/\ /\ /\ /\ r\ #> n Λ Λ r.
ό 6 ό 6 ό 6 6 6 6 6 ό ** ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex ex co '-n
>, o bObObflbObObObObObObObO
>, lo ,ΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑΑ CO A \ \ \ \ \ ^ \ ^
•H Q
i—I
>,·Η OOOOOOQOOOlO
A E oooooooloooi'- o -H oooocx>oocoooc~~-
i>>*H i—I i—li—li—I i—li—I i—li—I
s: a /\ /\ /\ /\ /\/\ /\/\ ö ό ό ό ό ό . . . ο · · · ο ^ exexex-exexex'ooo r. o ex ex
•H LO bj M M bO bO bp CxeXCX
HQ AAAMAAAbp 0 W \^»'^AV^^^--Abpbpbp oj -h B e X e Λ-σ>οι o- r-l cr> g £f £ +j ·Η r*- lo lo oo ;o « oo
dl Ή »> ^ r· * *'1—1 « »'OOO
g i O O O CM O OCMOJiHiH
co
•H O
Ai ... · · · O O O
ooo o o ex · · · · c ... . · ex a. ex o o ex ex ex ex ex bo A A bP bP bp ex
0 bObObO bP bp A A A
G'-' Ai Ai Ai A A bp \ \ bP
P a E bp ö) £p A
+->□ bp bp bp bp bp E eT E ^ F S EES E E lo bp
p ^ cm lo o lo E
Ai lolOi—I i—I o ^ " cm ^
e> n! »> ^ r-H O O /\ CM LO
g CO O CM
6 ό · ό
I ........ O
h oexoooooex «ex P o ..... ex A ^ .exbocxexexexcxbo bp
• h co CX Ai Ai bp A
p O O bP^bPbObPbPbp-^A^.
A > g bp A bp A A A A A bp bp
m C l/ Ξ A ^ E \ \ \ \ ^ E bp E
Hmfg \ bp bp bp bp bp dp E
:Q en ·Α bp E lo E E E E EO o AAPPE cm oloo
A |H -A > LO H O CM O O CO H CM H
:cdP-HP o ·> « lo i—li—l cm /\ /\
CO Op -P i—I CM CO
όόόόόόόόόοό O'-' exexexexexexexexcxcxex UI o
pLO bObObObObpbObpbObObpbO
-μ g aaaa.aaaaa.aa 11111111111 G) ·Η -HP OLOOOOOl—loooooo r-j ·Α ΟγΗΟΟΟΟ^-Α-ΟιΟιΟ
ΙΓ·Η ^rCMzra-E-J-i—ICMJ-iHrH
AA /\ /\ a) •a 1 co ,P · A <CQOQeCACXO'X>-*[Sl _L____________—-— -—---- 17 688 32
Sopiva farmaseuttinen annosyksikkö voi sisältää noin 1 -noin 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, jolloin edullinen oraalisesti annettava annos on noin 1 - noin 100 mg, ja edullinen parenteraalinen annos noin 1-50 mg. Kullekin hoidon kohteelle tulisi annostus kuitenkin määrätä yksilöllisesti riippuen yksilöllisestä tarpeesta ja annostuksen määräävän henkilön arvioinnista. On käsitettävä, että edellä mainitut annokset ovat ainoastaan esimerkkejä, eivätkä ne mitenkään rajoita tämän keksinnön suojapiiriä.
Ilmaisulla "annosyksikkö" tarkoitetaan tässä selityksessä farmaseuttisesti erillisiä yksiköitä, joita voidaan antaa imettä-väiskohteelle ja jotka yksiköt kukin sisältävät etukäteen määrätyn määrän aktiivista ainetta, jonka määrän on laskettu saavan aikaan halutun terapeuttisen vaikutuksen, sekä tarvittavaa farmaseuttista laimennus-, kantaja- tai väliainetta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkit I-XVII kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit 1-27 kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina, jollei muuta mainita.
Esimerkki 1 2-amino-9-kloori-7-fenyyli-5H-pyrimido/5 ,4-d//2/bentsatse- piini 8-kloori-3,4-dihydro-4-(dimetyyliaminometyleeni)-1-fenyy- li-5H-2-bentsatsepin-5-onin (10 g, 0,032 mol) ja guanadiinikarbo-naattia (8,5 g, 0,047 mol) suspensioon 250 ml:ssa metanolia lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen argonkehässä yhtenä annoksena 5,1 g (0,094 mol) natriummetylaattia. 10 minuutin kuluttua lisättiin 150 ml metyleenikloridia, ja sekoitusta jatkettiin. Samat määrät natriummetylaattia ja guanadiinikarbonaattia lisättiin vielä 2 kertaa 2 tunnin väliajoin, ja sekoitusta jatkettiin yön yli. Reaktioseos laimennettiin 250 ml:11a metyleenikloridia, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin vaaleanruskeita kiteitä, sp. 209-210°C. Metyleenikloridi/ etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämällä saatiin lähes valkeita prismoja, sp. 210-211°C.
18 63832
Esimerkki 2 2-amino-9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/~ bentsatsepiini 8- kloori-1-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (1G g, 0,047 mol) ja guanidiinikarbonaatin (12,5 g, 0,07 mol) suspensioon 460 ml:ssa metanolia lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa argonkehässä yhtenä annoksena 7,5 g (0,14 mol) natriummetylaattia. 10 minuutin kuluttua lisättiin metyleenikloridia (290 ml) ja sekoittamista jatkettiin. Samat määrät natriummetylaattia ja guanidiinikarbo-naattia lisättiin vielä 2 kertaa 2 tunnin väliajoin ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Reaktioseos laimennettiin 460 ml:11a metyleenikloridia, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilia ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin etanoli/metyleenikloridista, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 245-248°C.
Dihydrokloridisuola
Edellä valmistetun yhdisteen lämmin liuos 100 mlrssa meta-noli/metyleeni.kloridia (1:1) suodatettiin ja haihdutettiin höy-ryhauteella puoleen tilavuuteen. Suodokseen lisättiin 5 ml 5,7-n HCl-etanoliliuosta ja seos sai seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Saadut vaaleankeltaiset kiteet suodatettiin, pestiin etanolilla ja ilmakuivattiin. Saadulla dihydrokloridisuolalla oli sp. 232-237°C.
Esimerkki 3 9- kloori-2-metyyli-7-fenyyli-5H-pyrimido/5,4-d//2/bents- atsepiini 8-kloori-3,4-dihydro-4-(dimetyyliaminometyleen i)-l-fe-nyy1i-5H-2-bentsatsepin-5-onin (1,6 g, 0,005 mol) ja asetamidiini-hydrokloridin (0,7 g, 0,0075 mol) suspensiota 50 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonkehässä, ja siihen lisättiin yhtenä annoksena 0,8 g (0,015 mol) natriummetylaattia.
10 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin 30 ml metyleenikloridia, ja sekoittamista jatkettiin. 2 tunnin kuluttua lisättiin vielä 0,8 g (0,015 mol) natriummetylaattia ja 0,7 g (0,0075 mol) asetamidiinihydrokloridia. Jälleen 2 tunnin kuluttua i9 6 8 8 3 2 lisättiin 0,015 mol natriummetylaattia ja 0,0075 mol asetamidii-nihydrokloridia ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos laimennettiin 50 ml :11a metyleeniklo-ridia, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös saatiin kiteytymään liuottamalla se 20 ml:aan lämmintä heksaania ja jäähdyttämällä liuos. Haihduttamalla liuotin saatiin toinen erä tuotetta. Uudel-leenkiteyttämällä heksaanista (aktiivihiili) saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 120-122°C.
Esimerkki 4 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5, 4-d/-/?/bentsatsepiini 8- kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (5,1 g, 0,015 mol) ja asetamidiinihydrokloridin (2,1 g, 0,0225 mol) suspensioon 150 ml:ssa metanolia lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen argonkehässä yhtenä annoksena 2,4 g (0,045 mol) natriummetylaattia. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin 90 ml metyleenikloridia, ja sekoittamista jatkettiin. 2 tunnin kuluttua lisättiin vielä 2,4 g (0,045 mol) natriummetylaattia ja 2,1 g (0,0225 mol) asetamidii-nihydrokloridia. Natriummetylaatin (0,045 mol) ja asetamidiini-hydrokloridin (0,0225 mol) lisäys toistettiin jälleen 2 tunnin kuluttua, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli.
Seos laimennettiin 150 ml :11a metyleenikloridia, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin heksaanista (aktiivihiili), jolloin saatiin valkeita kiteitä, sp. 104-107°C.
Esimerkki 5 9- kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/bentsatsepiini- 2-amiini ja 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-N,N-dime-tyyli-5H-pyrimido/5,4-d//2/bentsatsepiini-2-ami ini 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli- amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (7,0 g, 0,0204 mol) ja syanamidin (3,5 g, 0,0833 mol) liuosta 300 ml:ssa absoluuttista etanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös pestiin vedellä, suodatettiin ja 68832 20 kiteytettiin kahdesti metanolista, jolloin saatiin N,N-dimetyyli-aminoyhdiste. Suodokset konsentroitiin, saostunut aine suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin ami-noyhdiste. Suodokset haihdutettiin, jäännös liuotettiin dikloori-metanoliin ja liuos kromatografoitiin Florisil*illä. Kolonni eluoi-tiin dikloorimetaanilla, eluaatti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin lisäerä N,N-dimetyyliamino-yhdistettä. Dikloorimetaani/eetteristä kiteytettäessä saatiin valkeita neulamaisia kiteitä, sp. 175-180°C.
Kolonni eluoitiin sitten 5-%:isella eetterin dikloorime-taaniliuoksella ja sitten eetterillä. Eetterifraktio haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin lisäerä aminoyhdistettä. Uudelleenkiteytettäessä metanolista saatiin valkeita prismoja, sp. 242-247°C.
N,N-dimetyyliaminoyhdisteen (0,2 g, 0,5 mmol) liuokseen 5 ml:ssa metanolia lisättiin 0,05 g (0,5 mmol) metaanisul-fonihappoa. Metanoli haihdutettiin ja jäännöksenä saatu öljy kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin keltaisia prismoja, sp. 190-195°C.
Esimerkki I
2-(2-fluoribentsoyyli)-4-klooribentsoehapon metyyliesteri 2- (2-fluoribentsoyyli)-l4-klooribentsoehapon (2,0 g, 7,19 mmol) liuosta 40 ml:ssa metanolia keitettiin rikkihapon (0,3 ml) läsnäollessa 10 tuntia, sitten seos haihdutettiin.
Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja laimean ammonium-hydroksidin (30 ml) kesken, orgaanisen kerros kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaa-nia, liuos kaadettiin Florisil-kerrokseen (25 g) ja eluoitiin dikloorimetaanilla. Liuotin haihdutettiin, saatu öljy kiteytettiin eetteristä ja sitten dikloorimetaani/eetteri/petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin valkeita sauvoja, sp. 115-116°C.
Es imerkkiII
4-kloori-2-/4-(kloorimetyyli)-2- ( 2-f luorif enyyli)-l, 3-dioksolan-2-yyli/bentsoehapon metyyliesteri Esimerkin i lopputuotteen (47 g, 0,16 mol) liuokseen 350 mlrssa kuivaa tolueenia lisättiin 21,4 ml (0,18 mol) stanni-kloridia ja 5 tunnin kuluttua sekoittaen 30 minuutin aikana 25 ml 21 68832 (0,308 mol) l-kloori-2,3-epoksipropaania 25 ml:ssa tolueenia.
18 tunnin kuluttua lisättiin 15 minuutin aikana vielä 12 ml (0,154 mol) l-kloori-2,3-epoksipropaania. 4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniumhydroksidilla. Seos suodatettiin celitellä ja celite pestiin tolueenilla. Yhdistetyt suodokset pestiin 200 ml :11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuos kromatogra-foitiin 500 g:lla aluminiumoksidia. Kolonni eluoitiin 4 litralla dikloorimetaani/petrolieetteri-seosta (2:1), jolloin saatiin öljyä, joka oli noin 90-95-%:isen puhdasta ohutkerroskromatogra-fiällä. Eetteri/petrolieetteristä kiteytetyllä, valkeina prismoina saadulla näytteellä oli sp. 117-122°C.
Esimerkki III
2-/4-kloorimetyyli-2-(2-fluorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yyli /-·£-/ (d imet yy liamino) met yleeni/-^ -ok s o- (4-kloori-fenyyli)propaaninitriili 800 ml:aan nestemäistä ammoniakkia lisättiin pieni pala natriumia ja joitakin kiteitä ferrinitraattia. Kaikkiaan lisättiin 8,7 g (0,378 mol) natriumia sekoittaen 30 minuutin aikana ja 15 minuutin kuluttua lisättiin 15 minuutin kuluessa 20,1 ml (0,378 mol) asetonitriiliä 70 ml:ssa eetteriä. 1Q minuutin kuluttua lisättiin esimerkin II lopputuotteen (56 g, 0,145 mol) liuos 250 ml:ssa eetteriä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten siihen lisättiin 700 ml eetteriä. Ammoniakin annettiin haihtua yön yli, seokseen lisättiin jäitä ja se tehtiin happameksi etikkahapolla. Reaktioseos neutraloitiin kyllästetyllä natrium-bikarbonaattiliuoksella, vesifaasi erotettiin ja uutettiin jälleen 500 ml :11a eetteriä. Yhdistetyt eetterikerrokset pesti in suolaliuoksella (200 ml), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu epäpuhdas öljy liuotettiin 150 ml:aan dikloorimetaania, liuos vietiin Florisil-kolonniin (400 g) ja kolonni eluoitiin 1,5 litralla dikloorimetaania, jolloin saatiin TLC:n mukaan 90-95-%:isen puhdas öljymäinen tuote.
48 g öljyä keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen Ν,Ν-dimetyyliformamididimetyyliasetaalin kanssa 90 minuuttia, sit- 68832 ten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroitiin 300 ml:ssa jäävettä, vesi dekantoitiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 300 ml:aan dikloorimetaania, liuos pestiin 200 mltlla vettä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuos haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin dlkloorimetaani/eetteristä, jolloin saatiin lopputuotetta. Suodokset haihdutettiin, jäännös liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania ja liuos vietiin 300 g:lle Florisilia. Eluoi-malla dikloorimetaanilla (400 ml) ja eetterillä (1,5 1), haihduttamalla ja kiteyttämällä haihdutusjäännös dikloorimetaani/eetteristä saatiin lopputuotetta. Suodoksista saatu öljymäinen lopputuote oli TLC:n mukaan noin 85-%:isen puhdasta. Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä samasta liuottimesta, saatiin lähes valkeita prismoja, sp. 143-147°C.
Esimerkki IV
2-amino-4-/2-/4-(kloorimetyyli)-2-(2-fluorifenyyli)-l,3-dioksolan-2-yyli/-4-kloorifenyyli/pyrimidiini-5-karbonitriili Esimerkin IIIlopputuotteen (1,0 g, 0,00223 mol) liuokseen 8 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia lisättiin 4 g mole-kyyliseuloja (tyyppi 5A) ja 0,7 g (0,00389 mol) guanidiinikarbo-naattia. Seosta sekoitettiin 90-95 C:ssa 5 tuntia, se jäähdytettiin ja siihen lisättiin 50 ml dikloorimetaania. Liuos dekantoi-tiin, ja kiinteä aine pestiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja vedellä. Yhdistetyt liuokset erotettiin, orgaaninen faasi pestiin laimealla suolaliuoksella (2 x), kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin pieneen tilavuuteen. Tämä liuos kehitettiin 4:1lä paksukerrossilikageelilevyllä dikloorimetaani/etyyli-asetaatilla (3:1). Vyöhyke Rf 0,4 poistettiin, kiteytettiin kaksi kertaa metanolista, jolloin saatiin lähes valkeita prismoja, sp. 184-191°C.
Esimerkki y 2-amino-4-/2-(2-fluoribentsoyyli)-4-kloorifenyyli/-pyrimid i ini-5-karbonitriili
Esimerkin IV lopputuotteen (0,2 g, 0,448 mmol) liuosta 2Q ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa 3-n kloorivetyhappoa keitettiin palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja laimean ammonium-hydroksidin (30 ml) kesken, orgaaninen kerros kuivattiin, väkevöi- 68832 23 tiin ja vietiin Florisil-kolonniin (15 g Florisilia). Kolonni eluoitiin 200 ml:11a eetteriä, eluaatti väkevöitiin, suodatettiin ja tuote saatiin valkeina prismoina kiteyttämällä dikloori-metaani/eetteri/petrolieetteristä, sp. 153-157°C.
Esimerkki 6 2-amino-9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5, 4-d/- /2/bentsatsepiini
Esimerkin v lopputuotteen (50 mg, 0,142 mmol) liuokseen 10 mltssa etikkahappoa lisättiin 1/4 spaattelillistä Raney-nik-keliä, ja seosta hydrattiin 2,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin eelitellä, haihdutettiin, ja haihdutusjäännös jaettiin di-kloorimetaanin (30 ml) ja laimean ammoniumhydroksidin (15 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaati11a, haihdutettiin, ja jäännöstä keitettiin palautusjäähdyttäen etanolissa tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, ja liuos kehitettiin paksukerrossi1ika-geelilevyllä etyyliasetaatti/etanolilla (20:1). Vyöhyke Rf 0,3 erotettiin, ja siitä saatiin kiteyttämällä uudelleen eetteristä valkeita prismoja, sp. 243-248°C. Seossulamispiste esimerkissä 2 valmistetun autenttisen tuotteen kanssa oli 244-248°C.
Esimerkki VI
2-/4-( kloor ime tyyli ) - 2-f enyyl i-1 ,3-d.ioksolan-2-yyli/- bentsoehapon metyyliesteri 2-bentsoyylibentsoehappometyyliesterin (33 g, 0,138 mol) liuokseen 200 ml:ssa kuivaa hii1itetrakloridia lisättiin 10,1 ml (0,13 mol) l-kloori-2,3-epoksipropaania. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin sekoittaen 20 minuutin aikana 1,5 ml (0,013 mol) stannikloridia 10 ml:ssa hiilitetra-kloridia. Reaktioseos sai seistä viikon lopun yli, sitten siihen lisättiin sama määrä l-kloori-2,3-epoksipropaania ja stanniklo-ridia. 18 tunnin reaktion jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin väkevällä ammoniumhydroksidilla.
Sakka suodatettiin ja pestiin dikloorimetaanilla, ja yhdistetyt suodokset pestiin 150 ml :11a vettä, kuivatti in natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy liuotettiin 100 ml:aan dikloorime-taania, ja liuos kromatografoitiin 500 g:lla neutraalia aluminium- 68832 24 oksidia. Eluoimalla 3 litralla dikloorimetaania saatiin lopputuotetta öljynä, joka TLC:n mukaan oli noin 95-%:isen puhdasta. Kiteyttämällä pieni näyte kaksi kertaa eetteri/petrolieetteristä saatiin valkeita sauvoja, sp. 90-91°C.
Esimerkki VII
2-/4-(kloorimetyyli)-2-fenyyli-l,3-dioksolan-2-yyli/-o4r/(di-metyyliamino)mety1eenil-ft -oksobentseenipropaaninitriili 75 ml:aan nestemäistä ammoniakkia lisättiin pieni pala natriumia ja joitakin kiteitä ferrinitraattia. Natriumia lisättiin kaikkiaan 1,15 g (0,0502 mol) 20 minuutin kuluessa, ja 5 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain asetonitriilin (2,9 ml, 0,050 mol) liuos 10 ml:ssa eetteriä. Sitten lisättiin tipoittain esimerkin VI lopputuotteen (6,6 g, 0,0198 mol) liuos 40 ml:ssa eetteriä ja 2 tunnin kuluttua lisättiin 100 ml eetteriä, ja ammoniakin annettiin haihtua. Reaktioseokseen lisättiin noin 100 g jäitä, seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja neutraloitiin sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesikerros erotettiin ja uutettiin vielä kerran 100 ml:11a vettä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu öljy liuotettiin 15 ml:aan dikloorimetaania, ja liuos kaadettiin 100 g:lle Florisilia. Eluoimalla dikloorimetaanilla ja haihduttamalla elu-aatti saatiin 2-/4-(kloorimetyyli)-2-fenyyli-1,3-dioksolan-2-yyli/-fb -oksobentseenipropaaninitriiliä, jota käytettiin sellaisenaan ilman puhdistusta.
Edellä saadun propaaninitriilin (20 g, 0,0585 mol) liuosta 75 ml:ssa N,N-dimetyyliformamididimetyyliasetaalia keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 90 minuuttia, liuos haihdutettiin sitten kuiviin. Saatua öljyä trituroitiin jäävedessä, vesi dekantoitiin ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin (150 ml) ja veden (150 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsul-faatilla, väkevöitiin ja kaadettiin 150 g:lle Florisilia. Kolonni eluoitiin eetterillä, eetteri haihdutettiin ja saatu öljy kiteytettiin etanolista. Saadusta lopputuotteesta kiteytettiin osa uudelleen dikloorimetaani/eetteristä, jolloin saatiin valkeita prismoja, sp. 107-110°C.
25 688 32
Esimerkki VIII
2-amino-4-(2-bentsoyylifenyyli)pyrimidiini-5-karbonitriili ja l-okso-3-fenyyli-lH-indeeni-2-karbonitriili Esimerkin VII lopputuotteen (2,0 g, 0,00504 mol) liuokseen 10 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 10 ml metanolia ja 2 ml 0,0192 mol) 9,6-n HCl-etanoliliuosta. 90 minuutin kuluttua liuotin haihdutettiin ja öljy jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja kyllästetyn natriumbikarbonaattiliuoksen (30 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy (1,5 g) liuotettiin 30 ml:aan metanolia, ja liuokseen lisättiin 1,5 g (0,00833 mol) guanidiinikarbonaattia. Liuosta sekoitettiin 90 minuuttia ja keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jaettiin sitten dikloorimetaanin (50 ml) ja laimean ammoniumhydroksidin (30 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja vietiin 50 ml:lie Flori-silia. Kolonni eluoitiin dikloorimetaanilla (200 ml) ja sitten eetterillä (300 ml). Dikloorimetaanifraktio haihdutettiin, otsikon indeeniyhdiste kiteytettiin kahdesti dikloorimetaani/petrolieette-riseoksesta, jolloin saatiin keltaisia sauvoja, sp. 173-175°C.
Eetterifraktio haihdutettiin, ja otsikon pyrimidiiniyhdis-te saatiin kiteyttämällä dikloorimetaani/petrolieetteristä, sp. 195-199°C. Analyysinäyte kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin lähes valkeita prismoja, sp. 197-200°C.
Esimerkki 7 7-fenyyli-5H-pyrimido/5,4-d//2/bentsatsepiini-2-amiini Esimerkin VII pyrimidiiniyhdisteen (3,1 g, 0,0103 mol) liuokseen 60 ml:ssa jääetikkaa lisättiin 1 teelusikallinen Raney-nikkeliä, ja liuosta hydrattiin 8,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin celitellä, suodos haihdutettiin, ja haihdutusjäännös jaettiin dikloorimetaanin (50 ml) ja laimean ammoniumhydroksidin (30 ml) kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatua öljyä keitettiin palautus-jäähdyttäen 75 ml:ssa metanolia 15 minuuttia, seos haihdutettiin, ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania. Ohutkerros-kromatografointi osoitti, että tuotteen lisäksi oli oleellinen täplä, jonka Rf oli alhaisempi. Tämän täplän aiheutti ilmeisesti dihydropyrimidin läsnäolo, kuten 7-fenyyli-3,4-dihydro-5H:n tai, mikä kuitenkin on vähemmän todennäköistä, -1,4-dihydro-5H-pyri- 26 68832 mido/5,4-d//2/bentsatsepiini-2-amiinin läsnäolo, koska raa'an reaktioseoksen lievä hapetus muuti alhaisen Rf:n täplän tuotteeksi. Edellämainittuun öljyyn lisättiin 3 g aktivoitua mangaanidioksidia, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 30 minuuttia. Seos suodatettiin, konsentroitiin ja kromatografoitiin 100 g:11a Florisilia. Kolonni eluoitiin 300 ml:lla dikloorimetaa-nia, 500 ml:11a eetteriä ja 1,5 litralla etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattifraktio haihdutettiin, saatu Öljy kiteytettiin eetteristä ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/eetteristä, jolloin saatiin valkeita sauvoja, sp. 239-242°C. Suodokset ja kolonnin eetterifraktiot haihdutettiin ja kromatrografoitiin silikageeli-ohutkerroslevyillä etyyliasetaatti/metanoli-seoksessa (20:1), jolloin saatiin lisää tuotetta. Analyysinäyte saatiin valkeina kiteinä kiteyttämällä eetteristä, sp. 201-205°C, uudelleen jähmettynyt tuote saatiin sauvoina, sp. 240-243°C.
Esimerkki 8 9-kloori-7-(2-klooritenyyli)- 2-metyyli-5H-pyrimido/5,4-d/ /2/bentsatsepiini 8- kloori-l-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/dimetyyliamino) metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (3,5 g, 10 mmol) liuokseen metanolin (140 ml) ja metyleenikloridin (140 ml) seoksessa lisättiin 3 tunnin kuluessa viitenä yhtä suurena annoksena 5,5 g (58 mmol) asetamidiinihydrokloridia ja 15 ml (62 mmol) 4,12-molaaris-ta natriummetoksidin metanoliliuosta. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu meripihkanvärinen öljy liuotettiin 10 ml:aan (10 mmol) 1-molaarista metaanisulfonihapon metanoliliuosta, josta suola saostetiin keltaisina prismoina lisäämällä eetteriä, sp. 193-197°C. Kiteyttämällä uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta saatiin keltaisia prismoja, sp. 197-198°C.
Esimerkki 9 9- kloori-7-(2-klooritenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/- bentsatsepiini 8-kloori-1-(2-kloorifenyyli)- 3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (7,2 g, 20 mmol) liuokseen metanolin (270 ml) ja metyleenikloridin (270 ml) seoksessa lisättiin 3 tunnin aikana viitenä yhtä suurena annoksena 21 g 27 68832 (200 mmol) formamidiiniasetaattia ja 32,5 ml (135 mmol) 4,12-mo-laarista natriummetoksidin metanoliliuosta. Liuos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridillä. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu meripihkanvärinen öljy puhdistettiin kromatografoimalla (100 g silikageeliä, elu-entti metyleenikloridi/etyyliasetaatti 1:1). Saatu tuote (sp. 122-124°C) kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin vaaleankeltaisia prismoja, sp. 122-125°C.
Esimerkki 10- 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-isopropyyli-5H-pyrimido/5,4-d/- (2/bentsatsepi ini 1- ( 2-kloor if enyyl i ) - 3 , 4-dihydro-4- / (dimetyyliamino)mety-leeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (3,5 g, 10 mmol) isobutyramidii-nihydroklorid in (4,8 g, 40 mmol), 4,12-molaarisen natriummetoksi-din metanoliliuoksen (10 ml, 41 mmol) ja metanolin (100 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridillä. Metyleeniklo-ridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljy kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 127-129°C. Kiteyttämällä uudelleen eetterin ja petrolieetterin seoksesta saatiin värittömiä sauvoja, sp. 127-129°C.
Esimerkki 11 2- amino-9-kloori-7-(2-kloori fenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d/ /2/bentsatsepiini 8-kloori-l-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (3,6 g, 10 mmol) liuokseen 100 ml:ssa metanolia lisättiin 90 minuutin aikana kahtena yhtä suurena annoksena 14,4 g (80 mmol) guanidiinikarbonaattia ja 20 ml (82 mmol) 4,12-molaarista natriummetoksidin metanoliliuosta. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu keltainen öljy kiteytettiin metyleenikloridista, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, sp. 240-241°C. Kiteyttämällä uudelleen eetterin ja metyleenikloridin seoksesta saatiin värittömiä neulasia, sp. 240-241°C.
68832 28
Esimerkki 12 7- ( ?-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H*-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiinimetaanisulfonaatt i 1- (2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyy1iamino)mety-leeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (4,5 g, 14 mmol) liuokseen meta-nolin (180 ml) ja metyleenikloridin (180 ml) seoksessa lisättiin 3 tunnin aikana neljänä yhtä suurena annoksena 7,2 g (76 mmol) asetamidiinihydrokloridia ja 18 ml (80 mmol) 4,46-molaarista natriummetoksid in metanoliuosta. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiuute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu meripihkanvärinen öljy liuotettiin isopropanolin (15 ml) ja metaanisulfonihapon (1,3 g, 14 mmol) seokseen, ja isopropanoli haihdutettiin alennetussa paineessa.
Jäännös kiteytettiin eetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 147-151°C kiteyttämällä uudelleen eetterin ja metyleenikloridin seoksesta saatiin yhdisteen puolihydraatti keltaisina prismoina, sp. 159-160°C.
Esimerkki 13 2- metyyli-7-fenyyli-5H-pyrimido/5,4-d//2/bentsatsepiini-dihydrokloridi 1-fenyyli-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (4,5 g, 15 mmol) liuokseen metanolin (180 ml) ja metyleenikloridin (180 ml) seoksessa lisättiin 3 tunnin aikana viitenä yhtä suurena annoksena 9,0 g (95 mmol) asetamidiinihydrokloridia ja 22,5 ml (0,1 mol) 4,46-molaarista natriummetoksidin metanoliliuosta. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu öljy liuotettiin ylimäärin käytettyyn 6-%:iseen HCl-metanoliliuokseen, ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, sp. 211-221°C. Kiteyttämällä uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta saatiin yalkeita hiutaleita, sp. 217-227°C.
29 63832
Esimerkki 14 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5,4-d/- /2/-bentsatsepiini-6-oksidi 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5 ,4-d/-/2/bentsatsepiinin (2,0 g, 5,6 mmol) ja 85-%:isen m-klooriper-bentsoehapon (2,2 g, 10,8 mmol) liuosta 100 ml:ssa metyleeniklo-ridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 21 tuntia. Metyleeniklo-ridiliuos pestiin kylmällä laimella NaOH-vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin. Puhdistamalla tulppasuodatuksella 25 g sili-kageeliä, 1000 ml eluenttia: eetteri/metyleenikloridi, (1:1) saatiin väritöntä ainetta, sp. 215-216°C.
Esimerkki 15 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5,4-d/- /2/bentsatsepiini-3 ,6 dioksidi 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5, 4-d/-/2/bentsatsepiinin (3,8 g, 10,7 mmol) ja 85-%:isen m-klooriper-bentsoehapon (9,6 g, 47 mmol) liuosta 400 ml:ssa metyleeniklori-dia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 55 tuntia. Metyleeniklori-diliuos pestiin kylmällä laimealla NaoH-vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Puhdistamalla tulppasuodatuksella (25 g silikageeliä, 400 ml eluenttia: eetteri/metyleenikloridi, 1:1, ja sitten 200 ml eluenttia metyleenikloridi/metanoli, 9:1) saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 241-243°C.
Esimerkki IX
8-kloori-1-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliami- no)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni 8-kloori-3,4-dihydro-l-(2-kloorifenyyli)-5H-2-bentsatse-pin-5-onin (18,6 g, 61 mmol) ja dimetyyliformamididimetyyliase-taalin (149 ml) seosta kuumennettiin noin 50°C:ssa 12 tuntia.
Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin lopputuotetta saatiin keltaisena kiinteänä aineena, sp. 170-171°C. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä saatiin keltaisia prismoja, sp. 17 0-171°C.
68832 30
Esimerkki X
1-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)mety-leeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni 1-(2-kloorifenyyli)- 3,4-dihydro-5H-2-bentsatsepin-5-onin (3,4 g, 12,5 mmol) ja dimetyyliformamididimetyyliasetaalin (28 ml) seosta keitettiin palautus jäähdyttäen 2 tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa, ja saatua kiinteätä jäännöstä tritu-roitiin eetterissä, jolloin saatiin nahanruskeata kiinteätä ainetta, sp. 155-157°C. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridin ja eetterin seoksesta saatiin keltaisia prismoja, sp. 158-159°C.
Esimerkki XI
3.4- dihydro-l-fenyyli-4-/(dimetyyliamino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni 3.4- dihydro-l-fenyyli-5H-2-bentsatsepin-5-onin (5,2 g, 22 mmol) ja dimetyyliformamididimetyyliasetaalin (43 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Seos haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, sp. 131-33°C. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä saatiin keltaisia prismoja, sp. 131-132°C.
Esimerkki 16 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/bents-atsepiini-2-tioli 8-kloori-l-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (2,8 g, 7,8 mmol), tio-urean (2,8 g, 37 mmol) ja 4,0-molaarisen natriummetaoksidin me-tanoliliuoksen (8,0 ml, 32 mmol) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Vesikerros neutraloitiin etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, sp. 238-239°C. Kiteyttämällä uudelleen tetrahydrofuraanista saatiin keltaisia kiteitä, sp. 232-234°C.
31 688 32
Esimerkki 17 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/bents - atsepiini 8- kloori-3,4-dihydro-l-(2-fluorifenyyli)-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin~5-onin (34,2 g, 0,1 mol), formamidiiniasetaatin (62,4 g, 0,6 mol) ja natriummetoksidin (35 g, 0,63 mol) seosta 700 mltssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia samalla johtaen typpeä liuoksen lävitse.
Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Saatu punainen öljy sus-pendoitiin kiehuvaan heksaaniin, ja heksaaniliuos dekantoitiin. Lopputuote saatiin jäähdyttämällä ja suodattamalla sakka. Uudel-leenkiteyttämällä sykloheksaanista saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 12 3-12 5°C.
Esimerkki 18 9- kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/- bentsatsepiini-6-oks idi 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5 ,4-d//2/bents-atsepiinin (3,2 g, 10 mmol), ja 85-%:isen m-klooriperbentsoehapon (3 g, 15 mmol) liuosta 100 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos pestiin ylimäärin käytetyllä jääkylmällä laimealla natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin hyflolla. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin raakatuote, sp. 185-186°C. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridin ja eetterin seoksesta saatiin puhdas tuote, sp. 187-188°C.
Esimerkki 19 2-amino-9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d/- /2/bentsatsepiini-6-oksidi 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleen.i/-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidin (7,0 g, 20 mmol) liuokseen 200 ml:ssa metanolia lisättiin 2 tunnin kuluessa yhtä suurena annoksena 28 g (150 mmol) guanidiinikarbo-naattia ja 38 ml (150 mmol) 4,09-molaarista natriummetoksidin li 32 688 32 metanoliliuosta. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metylee-nikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatu punainen kiinteä aine kiteytettiin metanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä hienoina keltaisina neulasina, sp. 320-323°C.
Esimerkki XII
8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli- amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni
Menetelmä A. 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-5H-2-bentsatsepin-5-onin (7,2 g, 25 mmol) ja dimetyyliformamididi-metyyliasetaalin (50 ml) seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan. Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saadut nahanruskeat kiteet kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin keltaisia prismoja, sp. 228-233°C.
Menetelmä B. Raa’an 8-kloori-3,4-dihydro-l-(2-fluorife-nyyli)-5H-2-bentsatsepin-5-onin (10 g, 35 mmol) ja dimetyyli-formamididimetyyliasetaalin (10 g, 84 mmol) seosta 10 ml:ssa dimetyyliformamidia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Saatu sakka suodatettiin ja pestiin peräkkäin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin nahanruskeita kiteitä, jotka olivat kaikissa suhteissa identtisiä autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki XIII
8-kloori-l-fenyyli-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)mety- leeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni 8-kloori-l-fenyyli-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)mety-leeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni valmistettiin samalla menetelmällä kuin 8-kloori-l-(2 - fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)-metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni (menetelmä A). Se saatiin keltaisina prismoina, sp. 180-183°C.
Esimerkki XIV
8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-5H-2-bentsatse- pin-5-oni-2-oks idi 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-5H-2-bentsatse-pin-5-onin (6,4 g, 22 mmol) ja m-klooriperbentsoehapon (6,4 g, 34 mmol) seosta 350 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin huoneen 33 63832 lämpötilassa 2 tuntia. Metyleenikloridiliuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatu keltainen öljy kiteytettiin eetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 166-168°C. Kiteyttämällä uudelleen eetterin ja metylee-nikloridin seoksesta saatiin värittömiä prismoja, sp. 168-170°C.
Esimerkki XV
8-kloori-l-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-SH-2-bentsatse-pin-5-oni-2-oksidi 8-kloori-l-(2-klooritenyyli)-3,4-dihydro-5H-2-bentsatse-pin-5-oni-2-oksidi valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-5H-2-bentsatsepin- 5-oni-2-oksidi. Se saatiin keltaisina prismoina, sp. 184-187°C.
Esimerkki XVI
8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/dimetyyliami-no)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidi 8-kloori-l - ( 2-f luorifenyyli) - 3 ,4-dihydro-5H-2-bentsatse-pin-5-oni-2-oksidin (3,4 g, 11 mmol) ja dimetyyliformamididimetyy-liasetaalin (26 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Seos laimennettiin eetterillä ja sakka koottiin. Saatu keltainen kiinteä aine, sp. 175-178°C, kiteytettiin uudelleen eetterin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin saatiin keltaisia neulasia, sp. 193-194°C.
Esimerkki XVIII
8-kloori-l-(2-kloorifenyyli)- 3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino )metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidi 8- kloori-l-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidi valmistettiin samankaltaisella menetelmällä kuin 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)- 3,4-dihydro-4-/(dimetyyliamino)metyleeni/-SH-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidi. Se saatiin keltaisina prismoina, sp. 196-198°C.
Esimerkki 20 9- kloori-7-(2-kloori fenyyli)-2-metyyli-5H-pyrimido/5,4-d/-/2/bentsatsepiini-6-oksidi 8-kloori-l-(2-kloorifenyyli)-4-/( dimetyyliamino)metylee-ni/-3,4-dihydro-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidin (1 g, 2,8 mmol), 34 68832 asetamidiinihydrokloridin (1,0 g, 11 mmol) ja 4,46-molaarisen nairiummetoksidin mctanoliliuoksen (2,0 ml, 9,9 mmol) seosta 20 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenik-loridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin uudelleen eetterin ja metyleenikloridin seoksesta, jolloin saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 215-216°C.
Esimerkki 21 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiini-6-oksidi 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiinin (6,8 g, 20 mmol), 85-%:isen m-klooriperbentsoe-hapon (6 g, 30 mmol) seosta 200 ml:ssa metyleenikloridia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Seos pestiin ylimäärin käytetyllä jääkylmällä natriumhydroksidiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin hyflolla. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin metyleenikloridin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin raakatuote, sp. 228-229°C. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridin ja eetterin seoksesta saatiin otsikon tuotetta, sp. 216-217°C.
Esimerkki 22 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d/121-bentsatsepiini 8- kloori-1-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyliami-no)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (90,5 g, 0,25 mol), form-amidiiniasetaatin (100 g, 0,96 mol) ja formamidin (1 1) seosta kuumennettiin höyryhauteella 16 tuntia. Seos jäähdytettiin 0°C:seen, ja saatu sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakiopainoon. Tuote saatiin lähes valkeina kiteinä, sp. 12 0-121°C.
Esimerkki 23 9- kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d// 2 / -bentsatsepiini-6-oksidi 8-kloori-1-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)-metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-onin (0,4 g, 1,1 mmol) 35 688 32 formamidiiniasetaatin (1,0 g, 9,6 mmol) ja formamidin (20 ml) seosta kuumennettiin höyryhauteella 6 tuntia. Seos kaadettiin jäille ja uutettiin metyleenikloridilla, uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin lisäämällä eetterin ja mety-leenikloridin seosta, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 186-18 8°C.
Esimerkki 2 4 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,5-d//2/-bentsatsepiini-6-oks idi 8- kloori-1-(2-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni/-5H-2-bentsatsepin-5-oni-2-oksidin (0,4 g, 1,1 mmol) ja formamidiiniasetaatin (1,0, 9,6 mmol) seosta 20 mlrssa formamidia kuumennettiin höyryhauteella 7 tuntia. Seos kaadettiin jäille ja uutettiin metyleenikloridilla, uute pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin lähes valkeata kiinteätä ainetta, sp. 215-217°C.
Esimerkki 25 9- kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiini 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/bents-atsepiini-6-oksidin (0,5 g, 1,3 mmol) ja fosforitrikloridin (1,0 ml, 10 mmol) seosta 20 ml:ssa metyleenikloridia keitettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia. Seos jäähdytettiin, kaadettiin jäille, tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin lisäämällä eetteriä, saatiin värittömiä prismoja, sp. 121-123°C.
Esimerkki 26 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiini 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d// 2 / -bentsatsepiini-6-oksidin (0,5 g, 1,5 mmol) ja fosforitrikloridin (1,0 ml, 10 mmol) seosta 20 ml:ssa metyleenikloridia keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seos kaadettiin jäille, 36 63832 tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidillä ja uutettiin metyleeni-kloridilla. Metyleenikloridiuute kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin lähes valkeita kiteitä, sp. 122-124°C.
Esimerkki 27 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d//2/-bentsatsepiini-2-tioli-6-oks idi 8-kloori-l-(2-fluorifenyyli)-3,4-dihydro-4-/(dimetyyli-amino)metyleeni)/-5H-2-bentsatsepiini-5-oni-2-oksidin (1,5 g, 4 mmol), tiourean (1,5 g, 20 mmol) ja natriummetoksidin 4-molaa-risen metanoliliuoksen (5 ml) seosta 30 ml:ssa metanolia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Vesiliuos tehtiin happameksi etikkahapolla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridiliuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännöstä trituroitiin metyleenikloridissa, jolloin saatiin oranssinväristä kiinteätä ainetta. Kiteyttämällä uudelleen metyleenikloridista saatiin oranssinvärisiä kiteitä, sp. 323-325°C (hajoaa).
Claims (8)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten pyrimido-/.5,ä-d7 /~2_7bentsatsepiinien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on I , . R1 <0,n \_N^ - M f if > x.^^(o) u ’ jossa R1- on vety, alempi alkyyli, amino, di-alempi-alkyyliamino, merkapto tai alempi-alkyylimerkapto, X on vety tai halogeeni, Y on vety tai halogeeni, n on 0 tai 1, jolloin ryhmät, joita kutsutaan "alemmiksi", tarkoittavat enintään 7 hiiliatomia sisältävää ryhmää, sillä edellytyksellä, että kun n on 1, niin p on 1 ja R·*" ei tarkoita merkaptoa eikä alempi-alkyylimerkaptoa, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 0, saatetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on IV 21
0 CH-R AJ^=/ 1 >°>B o 21 jossa p, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on di-alem-pi-alkyyliamino, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen 38 688 32 kaava on V ^'NH R-C ' V ^nh2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 on amino tai di-alempi-alkyyliamino ja n on 0, saatetaan kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan syanamidin kanssa, tai c) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 0, R·*· on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino ja n on 0» 1. syklisoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II R11 V=N Q Il ch2-nh2 x ' ° n Y S 0^ jossa X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^^ on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino, tai 2. dehydrogenoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on III R11 \_M /^\ HN ) ) x I Y as ^88 32 jossa X, Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa d) deoksidoidaan yhdiste, jonka yleinen kaava on II f il / Il x I ° / NV^ jossa R"^, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, tai haluttaessa e) hapetetaan yhdiste, jonka yleinen kaava on Ie rfi. ^ ^JJ / Ie X σγ jossa R^1, Y ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, ja/tai haluttaessa f) kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa p on 1, R-1 on amino, n on 0, X on vety, fluori, kloori tai bromi ja Y on vety, fluori, kloori tai bromi, tunnettu siitä, että yhdiste valmistetaan suoritusmuodon a) mukaan, jolloin X:llä ja Y:llä • 21 on tässä vaatumuksessa edellä annettu merkitys, R on dimetyyli-amino, p on 1 ja Rx on amino. 40 68832
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä sellaisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on vety, alempi alkyyli, amino, di-alempi-alkyyliamino, merkapto tai alem-pi-alkyylimerkapto, sillä edellytyksellä, että kun p on 1, niin R^ on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste valmistetaan suoritusmuodon (cl), (c2), (e) tai (f) mukaan; tai sellaisen suoritusmuodon (b) mukaan, jossa R on dimetyyliamino ja p on 0; 21 tai sellaisen suoritusmuodon (a) mukaan, jossa R on dimetyyliamino ja R^" on vety, merkapto, alempi alkyyli, amino, tai di- 21 alempi-alkyyliamino, sillä edellytyksellä, että p on 0, kun R on merkapto, tai kun R^ on amino, X on vety tai halogeeni, ja Y on vety tai halogeeni.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa p on 0, n on 0, R^ on vety, alempi alkyyli, amino tai di-alempi-alkyyliamino, X on halogeeni, edullisesti kloori ja Y on vety, kloori tai fluori.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-5H-pyrimidoZ.5,4-d7Z2_?bentatsepiini .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-kloori-7-(2-fluorifenyyli)-5H-pyrimido/5,4-d?/2/bentsatsepiini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-kloori-7-(2-kloorifenyyli)-2-metyyli- 5H-pyrimido/5,4-d/ Z_27bentsatsepiini .
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9-kloori-N,N-dimetyyli-7-(2-fluori-f enyyli)-5H-pyrimidoZ~5,4-47/ 2.7bentsatsepiini-2-amiini . Il 68832 41
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1011879A | 1979-02-07 | 1979-02-07 | |
US1011879 | 1979-02-07 | ||
US1670979A | 1979-03-01 | 1979-03-01 | |
US1670979 | 1979-03-01 | ||
CH51080 | 1980-01-22 | ||
CH51080 | 1980-01-22 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI800367A FI800367A (fi) | 1980-08-08 |
FI68832B FI68832B (fi) | 1985-07-31 |
FI68832C true FI68832C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=27172162
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI800367A FI68832C (fi) | 1979-02-07 | 1980-02-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0014470B1 (fi) |
AT (1) | ATE14225T1 (fi) |
AU (1) | AU535233B2 (fi) |
CA (1) | CA1138863A (fi) |
DD (1) | DD149066A5 (fi) |
DE (2) | DE3004381A1 (fi) |
ES (1) | ES488311A0 (fi) |
FI (1) | FI68832C (fi) |
FR (1) | FR2450833A1 (fi) |
GB (1) | GB2043636B (fi) |
HU (1) | HU182662B (fi) |
IE (1) | IE49630B1 (fi) |
IL (1) | IL59316A (fi) |
IN (1) | IN151574B (fi) |
IT (1) | IT1140535B (fi) |
LU (1) | LU82143A1 (fi) |
MC (1) | MC1314A1 (fi) |
MT (1) | MTP864B (fi) |
NL (1) | NL8000715A (fi) |
NO (1) | NO153138C (fi) |
NZ (1) | NZ192803A (fi) |
PT (1) | PT70794B (fi) |
RO (1) | RO79168A (fi) |
SE (1) | SE8000964L (fi) |
SU (1) | SU1181547A3 (fi) |
YU (1) | YU32380A (fi) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1172630A (en) * | 1980-08-05 | 1984-08-14 | Rodney I. Fryer | Benzazepine derivatives |
EP0273697A3 (en) * | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
US5013333A (en) * | 1990-04-13 | 1991-05-07 | Tennant Company | Unattended air cleaning system for surface maintenance machine |
WO2005113494A2 (en) * | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
BRPI0511139B8 (pt) | 2004-05-14 | 2021-05-25 | Millennium Pharm Inc | compostos que inibem quinase aurora e composição farmacêutica contendo os mesmos |
WO2008021038A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
WO2010074724A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
RU2012140021A (ru) | 2010-02-19 | 2014-03-27 | Миллениум Фармасьютикалз, Инк. | КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ 4-{[9-ХЛОР-7-(2-ФТОР-6-МЕТОКСИФЕНИЛ)-5Н-ПИРИМИДО[5,4-d][2]БЕНЗАЗЕПИН-2-ИЛ]АМИНО}-2-МЕТОКСИБЕНЗОАТА НАТРИЯ |
US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
EP2976086B1 (en) | 2013-03-22 | 2020-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
WO2017015316A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3947585A (en) * | 1974-06-03 | 1976-03-30 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrazolobenzazepines |
-
1980
- 1980-02-05 CA CA000345062A patent/CA1138863A/en not_active Expired
- 1980-02-05 FR FR8002469A patent/FR2450833A1/fr active Granted
- 1980-02-05 IL IL59316A patent/IL59316A/xx unknown
- 1980-02-05 SU SU802879255A patent/SU1181547A3/ru active
- 1980-02-05 NZ NZ192803A patent/NZ192803A/en unknown
- 1980-02-05 NL NL8000715A patent/NL8000715A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 AT AT80100610T patent/ATE14225T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 DD DD80218921A patent/DD149066A5/de unknown
- 1980-02-06 PT PT70794A patent/PT70794B/pt unknown
- 1980-02-06 HU HU80271A patent/HU182662B/hu unknown
- 1980-02-06 SE SE8000964A patent/SE8000964L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-02-06 FI FI800367A patent/FI68832C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-06 LU LU82143A patent/LU82143A1/de unknown
- 1980-02-06 IT IT19740/80A patent/IT1140535B/it active
- 1980-02-06 IE IE227/80A patent/IE49630B1/en unknown
- 1980-02-06 DE DE19803004381 patent/DE3004381A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-06 ES ES488311A patent/ES488311A0/es active Granted
- 1980-02-06 MT MT864A patent/MTP864B/xx unknown
- 1980-02-06 EP EP80100610A patent/EP0014470B1/de not_active Expired
- 1980-02-06 AU AU55296/80A patent/AU535233B2/en not_active Ceased
- 1980-02-06 DE DE8080100610T patent/DE3070847D1/de not_active Expired
- 1980-02-06 GB GB8003910A patent/GB2043636B/en not_active Expired
- 1980-02-06 MC MC801426A patent/MC1314A1/xx unknown
- 1980-02-06 NO NO800316A patent/NO153138C/no unknown
- 1980-02-06 IN IN138/CAL/80A patent/IN151574B/en unknown
- 1980-02-07 YU YU00323/80A patent/YU32380A/xx unknown
- 1980-02-07 RO RO80100118A patent/RO79168A/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI68832C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyimido(5,4-d)(2)bensazepiner | |
FI109799B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-(substituoitu)-2,5-dialkyyli-7-(di- tai trisubstituoitu)fenyyli-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
RU2145606C1 (ru) | Трициклические дикарбонильные производные и лекарственный препарат на их основе | |
EP0249043B1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
PL80541B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 6-fenylo-4h-sym-triazolo (4,3-a)(1,4)-benzodwuazepin | |
US3646055A (en) | 2 4-dihydro-6-phenyl-ih-s-triazolo(4 3-a)(1 4) benzodiazepin-1-ones | |
SE433080B (sv) | Mellanprodukt for framstellning av imidazo /1,5-a/ /1,4/ diazepinderivat | |
US4481142A (en) | Pyrimido-2-benzazepines | |
CA1215365A (en) | Triazoloquinazolinones, their preparation and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
NO873108L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-benzodiazepiner. | |
Trybulski et al. | 2-Benzazepines. 5. Synthesis of pyrimido [5, 4-d][2] benzazepines and their evaluation as anxiolytic agents | |
US3734912A (en) | Certain pyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
JPH0881441A (ja) | 三環式ヘテロ環含有スルホンアミドおよびスルホン酸エステル誘導体 | |
CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
US4009175A (en) | 1-[(Aminooxy)-methyl]-6-substituted-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4] benzodiazepines | |
US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
US3741957A (en) | 2-acyl hydrazino benzodiazepines | |
US4075202A (en) | S-triazolo-1,5-benzodiazpine-4-ones | |
FI63405B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imdazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
US4547581A (en) | Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation | |
KR840000035B1 (ko) | 벤즈아제핀 유도체의 제조방법 | |
US3842080A (en) | 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones | |
FI67850B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av imidazo(1,5-a)(1,4)diazepin-foereningar | |
Mogilaiah et al. | Synthesis of some novel azetidino [2, 3-b][1, 8] naphthyridin-2 (1H)-ones and 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a][1, 8] naphthyridines | |
FI88036C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. |