HU182662B - Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives - Google Patents

Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182662B
HU182662B HU80271A HU27180A HU182662B HU 182662 B HU182662 B HU 182662B HU 80271 A HU80271 A HU 80271A HU 27180 A HU27180 A HU 27180A HU 182662 B HU182662 B HU 182662B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
lower alkyl
preparation
Prior art date
Application number
HU80271A
Other languages
English (en)
Inventor
Rodney I Fryer
Norman W Gylman
Eugene J Trybulski
Armin Walser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU182662B publication Critical patent/HU182662B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimido-2-benzazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
A jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, valamely —NR4R5 általános képletű csoport; valamely —CH,2— —CO—R7 általános képletű csoport, valamely —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoport, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkaptovagy kis szénatomszámú alkil-merkapto-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoiloxi- vagy hidroxilcsoport;
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 6 tagú, egy — (kis szénatomszámú )-alkil-csoportot tartalmazó telített heterociklikus csoportot képeznek ;
R7 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxivagy egy —NR8R9 általános képletű csoport;
R8 és R9 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport ;
n jelentése 0 vagy 1;
m jelentése 1—5, azzal a feltétellel, hogy (i) amennyiben R3 kis szénatomszámú alkanoiloxivagy hidroxilcsoportot jelent, akkor A egy (a) általános képletű csoportot képvisel, n jelentése 0, és X és R1 jelentése a fenti, de amennyiben R1 egy —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoportot jelent, R8 és R9 külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel;
(ii) amennyiben A egy (d) általános képletű csoportot jelent és R1 egy —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoportot képvisel, úgy R8 és R9 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport ; és (iii) amennyiben n = l, akkor R1 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoportot, klóratomot, brómatomot vagy egy —CIí2—CO—R7 általános képletű csoportot (ahol R7 jelentése a fent megadott) és A egy (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel).
Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik anxiolitikus és szedatív hatással rendelkeznek.
A 4.022.801 és 4.028.381 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szorongásgátló és antidepresszív hatású pirazolo[4,3-d][2]benzapineket írtak le.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1—4 szénatomos telített szénhidrogén-csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport stb.).
A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot — azaz klór-, bróm-, fluor- és jódatomot — magában foglalja, feltéve, hogy mást nem közlünk. A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” és „kis szénatomszámú alkil-merkapto-csoport” olyan —O— (kis szénatomszámú)--alkil- és —S— (kis szénatomszámú) -alkil-csoportokat jelöl, melyekben a kis szénatomszámú alkilcsoport a fenti jelentésű.
A „gyógyászatilag alkalmas sók” kifejezésen gyógyászatilag alkalmas, erős szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók értendők. A sóképzéshez pl. kénsav, sósav, salétromsav, metánszulfonsa v, p-toluolszulfonsav stb. alkalmazhatók. A sók előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, melyekben A egy (a) általános képletű csoportot jelent és n = 0. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben
A jelentése egy (a) általános képletű csoport és n = 0 és R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR4R5 általános képletű csoport (ahol R4 és Rs jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), hidroxilcsoport, klóratom, brómatom vagy egy —NH—(CH2)mNR8R9 általános képletű csoport (ahol R8 és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy egy —CH2—CO—R7 általános képletű csoport (ahol R7 jelentése a fent megadott); mimellett R1 különösen előnyösen hidrogénatomot, amino- vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel; vagy
R3 jelentése hidroxilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR4R5 általános képletű csoport (ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vágj’ kis szénatomszámú alkilcsoport).
Előnyösek továbbá az X helyén halogénatomot — különösen előnj’ösen klóratomot — és/vágj’ Y helyén hidrogén-, klór- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegj'ületek különösen előnyös képviselője a 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 Jbenzazepin.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ][2 jbenzazepin;
9-klór-7-(2-klór-fenil) -2-metil-5H-pirimido [5,4-d ] [ 2 ] benzazepin;
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d J[2]benzazepin-2-1 és 9-klór-N,N-dimetil-7-(2-fluor-fenil)-5Hpirimido [5,4-d J[2 jbenzazepin-2-amin.
A találmányunk tárgyát képező eljárással az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat ölj’ módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely’ (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk (melj’ képletben X és Y jelentése a fent megadott ; R11 (jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vágj’ égj’ —NR8R9 általános képletű csoport, ahol Rs és R9 a fenti jelentésű; vagy
b) égj’ (III) általános képletű vegyületet dehidrogé3
-3132662 nézünk (mely képletben X, Y és R11 jelentése a fent megadott); vagy
c) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; p jelentése 0 vagy 1 és R21 jelentése di-(kis szénatomszámú/alkil-amino-csoport) ciánamiddal reagáltatunk; vagy
d) valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R12 jelentése hidrogénatom, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-merkapto- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport (ahol R8 és R9 jelentése a fent megadott); vagy
e) valamely (la) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben X, Y és R1 jelentése a fent megadott); vagy
f) valamely (Ib) általános képletű vegyületbe (mely képletben X, Y és R1 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be; vagy
g) valamely (Ic) általános képletű vegyületet oxidálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R13 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, egy —NR41R51 általános képletű csoport — ahol R41 és R51 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 6 tagú, egy y N-(kis szénatomszámú) alkilcsoportot tartalmazó telített heterociklikus csoportot képeznek — vagy klóratom, brómatom vagy egy —CH2CO—R7 általános képletű csoport — ahol R7 jelentése a fentiekben megadott; vagy
h) valamely (Id) általános képletű vegyületbe (mely képletben X, Y és p jelentése a fent megadott és R14 jelentése merkapto- vagy hidroxilcsoport) kis szénatomszámú alkilcsoportot visszünk be; vagy
i) valamely (le) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y és p jelentése a fent megadott) a'megfelelő 2-hidroxi-vegyületté alakítunk; vagy
k) valamely (If) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott) a megfelelő 2-klór- vagy 2-brómszármazékká alakítunk; vagy
l) valamely (lg) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y és p jelentése a fent megadott és R15 jelentése klór- vagy brómatom) kénhidrogénnel, egy kis szénatomszámú alkilmerkaptánnal, egy kis szénatomszámú alkanollal, egy NHR4R5 általános képletű vegyülettel (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott), egy H2X—(CH2)mNR8R9 általános képletű vegyülettel (mely képletben R8, R9 és m jelentése a fent megadott) vagy egy (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyület karbanionjával reagáltatunk (mely képletben R71 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R21 jelentése a c) eljárásnál megadott) ; vagy
m) valamely (Ih) általános képletű vegyületet (mely képletben R71, X, Y és p jelentése a fent megadott) a megfelelő szabad savvá vagy egy megfelelő amiddá, kis szénatomszámú alkilamiddá vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilamiddá alakítunk; vagy
n) valamely (Ii) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése a fent megadott; R19 jelentése hidrogén-, klór vagy brómatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR4R5 általános képletű csoport, egy —CH2—CO—R7 vagy —NH(CH.2)m· NR81R91 általános képletű csoport vagy egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-csoport; X' jelentése hidrogénatom, halogénatom, R81 és R91 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R4, R5 és R7 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkanoilezőszerrel reagáltatunk; vagy
o) valamely (Ik) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben X', Y és Rle jelentése a fent megadott és R31 jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxicsoport); vagy
p) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R17 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy —NR4R5, —CH2—CO—R7 vagy —NH— (CH2)m—NR8R9 általános képletű csoport vagy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-csoport és R4, R5, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) dezoxigéneziink; vagy
q) valamely (III') általános képletű vegyületből (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R18 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, klóratom, brómatom vagy egy —CH2—CO—R általános képletű csoport; R7 jelentése a fent megadott és Z jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható acilcsoport egy H—Z általános képletű molekulát lehasítunk;
r) és kívánt esetben egy (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy amennyiben a fenti átalakításoknak alávetett vegyület a reakcióban részt vevő és átalakítandó csoporton vagy csoportokon kívül olyan csoportot vagy csoportokat is tartalmaz, mely(ek) az alkalmazott reakció-körülmények között reakcióba lépnének, úgy olyan reakciókat ill. reakciókörülményeket kell alkalmazni, melyek a szóbanforgó csoportot vagy csoportokat nem támadják meg vagy e csoportot vagy csoportokat a reakció elvégzése előtt meg kell védeni; a reakció végrehajtása után a védő-csoportot eltávolítjuk.
Az a) és b) eljárásunk vázlatát, valamint a kiindulási anyagok előállítását az I. reakció-sémán mutatjuk be. A képletekben X, Y és R11 jelentése a korábbiakban megadott.
A (VI), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek. A teljesség kedvéért az alábbiakban ismertetjük e vegyületek előállítását.
(VI)- (VII)
A (VI) általános képletű vegyületek az irodalomból jól ismertek. Egy (VI) általános képletű vegyületet
-4182662 előbb kénsavval, nátrium-nitrittel és adott esetben nátrium-tetrafluoroboráttal reagáltatunk, majd kuprocianiddal hozzuk reakcióba. Ezután a reakcióelegyet alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hidrolizáljuk.
(VII)-(VIII)
A (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű karbonsavat savas katalizátor (pl. kénsav) jelenlétében metanollal reagáltatunk a metanol forráspontja körüli hőmérsékleten, kb. 3—18 órán keresztül.
(Vili)-(IX)
A (VIII) általános képletű vegyületet l-klór-2,3epoxi-propánnal vagy más megfelelő ketálozó epoxidszármazékkal (pl. etilénoxiddal vagy 1,2-epoxi-propánnal) reagáltatjuk, Lewis-sav (pl. alumíniumklorid vagy bór-trifluorid vagy előnyösen sztanni-klorid) jelenlétében, iners szerves oldószerben (pl. toluolban, széntetrakloridban vagy benzolban). A reakciót általában kb. 20—110 °C-on, előnyösen 25 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.
A (IX) általános képletű vegyületet alkálifém-amid (pl. nátrium- vagy kálium-amid) jelenlétében, folyékony ammóniában, iners szerves oldószerben (pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban) acetonitrillel (CH3CN) reagáltatjuk. A reakciót a cseppfolyós ammónia forráspontja és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
(X) -(XI)
A (X) általános képletű vegyületet egy dimetilformamid-dialkoxi-acetállal (pl. dimetilformamid-dimetil-acetállal) reagáltatjuk. A reakciót kb. 25—120 °C-os hőmérsékleten, előnyösen a dimetilacetál forráspontján végezhetjük el.
(XI) -(XII)
A (XI) általános képletű vegyületnek a megfelelő (XII) általános képletű vegyületté történő átalakítása két lépésből áll; a (XI) általános képletű vegyületet előbb egy (Va) általános képletű amidin- vagy guanidin-származék (ahol R11 a fenti jelentésű) megfelelő savaddíciós sójával reagáltatjuk, majd a kctálcsoportot savasan hidrolizáljuk. Amennyiben X és Y hidrogénatomot képvisel, a ketálcsoport savas hidrolízisét előnyösen az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatás előtt végezhetjük el. Amennyiben X és/ vagy Y hidrogénatomtól eltérő jelentésű, a ketálcsoport savas hidrolízisét előnyösen az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatás után végezhetjük el. A képződő mellék-termékeket a reakcióelegyből a termék továbbalakítása előtt el kell távolítani.
A (XI) általános képletű vegyület és az (Va) általános képletű amidin- vagy guanidin-származék savaddíciós sója (pl. formamidinacetát, acetamidin-hidro8 klorid, guanidin-karbonát vagy helyettesített guanidin-karbonát) reakcióját előnyösen aprotikus poláros szerves oldószerben (pl. dimetilszulfoxidban) kb. 25— 125 °C-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 90—95 °C-on végezhetjük el.
A ketálcsoport hidrolízisét vizes szervetlen sa vakkal (pl. kénsav, foszforsav, előnyösen hidrogénhalogenidek, mint pl. sósav), kis szénatomszámú alkanolos (pl. etanolos) közegben hajthatjuk végre. A reakció szobahőmérsékleten lejátszódik.
(XII)-(II)
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet fém-katalizátor (pl. platina, palládium vagy Raneynikkel) jelenlétében hidrogénezünk; a képződő (II) általános képletű vegyület spontán ciklizációval a megfelelő (In) általános képletű vegyületté alakul. A hidrogénezést megfelelő szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolok vagy kis szénatomszámú alkánkarbonsavak, mint pl. ecetsav) végezhetjük el. A hidrogénezésnél alkalmazott reakció-körülményektől függően az (In) általános képletű vegyülettel együtt vagy e helyett egy (III) általános képletű dihidropirimidin-származék keletkezhet. A (III) általános képletű dihidro-pirimidin-származékot enyhe oxidálószerrel (pl. mangándioxid, a levegő oxigénje stb.) a megfelelő (In) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.
c) eljárásunk vázlatát a II. reakció-sémán mutatjuk be.
(I Va) — (Io) és (Ip)
A (IVa) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek (pl. 3.947.585, 4.022.800 és 4.028.381 sz. USA szabadalmi leírások). A (IVa) általános képletű vegyületet valamely 1—4 szénatomos alkanolban (pl. etanolban) kb. 25—80 °C-os hőmérsékleten — előnyösen a reakcióközegként alkalmazott alkanol forráspontján — ciánamiddal reagáltatjuk.
A reakcióban a megfelelő amino- és N,N-dihelyettesített amino-vegyület keverékét kapjuk, melyet a két komponensre szétválasztunk (pl. frakcionált kristályosítással és/vagy kromatográfiás úton).
d) eljárásunk szerint egy (IV) általános képletű vegyületet egy amidin- vagy guanidin-sóval vagy tiokarbamiddal vagy S-(kis szénatomszámú)-alkil-izotiokarbamiddal reagáltatunk. Az amidin- vagy guanidin-sóval történő reagáltatást iners szerves oldószerben (pl. dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetilformamidban), kb szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten — előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre. A tiokarbamiddal vagy S-(kis szénatomszámú)-alkil-izotiokarbamiddal történő reagáltatást alkanolos alkálifém-alkoholát (pl. metanolos nátrium-metilát) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót kb. 0—65 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.
e) és f) eljárásunk pl. a III. reakció-sémán feltüntetett módon végezhető el. A képletekben R11 jelentése a korábbiakban megadott .
-5182662 (In) — (Io’) és (In) vagy (Id) — (XIII)
Az (In) általános képletű vegyületet (lásd I. reakcióséma) valamely redukálószerrel (pl. cink ecetsavban) kezeljük kb. —40 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten; ekkor a megfelelő (Io') általános képletű vegyületet kapjuk. Oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot) alkalmazhatunk.
Az (In) vagy (Io') általános képletű vegyületet platinaoxid vagy előhidrogénezett platinaoxid jelenlétében, oldószeres (pl. ecetsavas) közegben, hidrogénnel reagáltatjuk. A reakció általában szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten játszódik le. Ily módon 'megfelelő (XIII) általános képletű vegyületet kapunk.
Az e) eljárásnál redukálószerként továbbá nátriumciano-bórhidridet, nátrium-bórhidridet stb. is alkalmazhatunk.
iSok esetben a 6,7-dihidro- és 4,5,6,7-tetrahidrovegyület keverékét kapjuk. A 4,5,6,7-tetrahidro-származékok is hasznos központi idegrendszeri hatásokkal, rendelkeznek.
(Id)-(Ip')
Az (Io') általános képletű vegyületet hangyasavban formaldehiddel reagáltatjuk, melegítés közben, pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben. Ekkor a dihidrovegyület metilezése játszódik le. A metilezést továbbá pl. metiljodiddal, dimetilszulfáttal stb. is elvégezhetjük.
A metilcsoporttól eltérő kis szénatomszámú alkilcsoportokat a megfelelő alkilhalogenidek, -szulfátok, -alkilszulfonátok, -tozilátok stb. segítségével, oldószeres (pl. dimetilformamidos, tetrahidrofurános, glimes vagy diglimes közegben vagy valamely éteres oldószer jelenlétében) vagy a megfelelő aldehidek felhasználásával reduktív körülmények között vihetjük be a molekulába.
g) eljárásunk pl. a IV. reakció-sémán feltüntetett módon végezhető el. A képletekben R11 a fenti jelentésű.
Az (In) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (pl. m-klór-perbenzoesavval) reagáltatjuk iners szerves oldószerben (pl. metilénkloridban). A reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. A reakció-idő attól függ, hogj’ N-óxidot vagy di-N-oxidot kívánunk-e előállítani. Amennyiben a reakció-idő kb. 2—25 óra, túlnyomórészt az (Iq) általános képletű N-oxid keletkezik, míg kb. 40—60 órás reagáltatás esetén túlnyomórészt az (ír) általános képletű -di-N-oxidhoz jutunk.
h) eljárásunk szerint a merkapto- vagy hidroxilcsoport kis szénatomszámú alkilezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A merkaptocsoport alkilezését előnyösen a megfelelő alkil-halogeniddel, egy alkálifém-hidroxid (pl. nátrium-hidroxid) és 1—4 szénatomos alkanol (pl. etanol) elegyének jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A hidroxilcsoport alkilezését előnyösen a megfelelő dialkilszulfáttal (pl. dimetil- vagy dietil-szulfáttal) bá6 zikus körülmények között (pl. nátrium-hidroxid jelenlétében) végezhetjük el. A reakciót kb. 0—65 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
i) eljárásunk szerint a 2-helyzetű aminocsoportot savas kezeléssel (pl. kénsavval) cserélhetjük le hidroxil-csoportra. A reakciót előnyösen kb. 25—125 °C-on, különösen 100 °C körüli hőmérsékleten végezhetjük el.
Ezt az átalakulást más módszerekkel (pl. lúgos hidrolízis és diazonium-són keresztül) is végrehajthatjuk.
k) eljárásunk szerint a 2-hidroxil-csoportot klóratomra vagy brómatomra cseréljük le. A reakciót megfelelő klórozószerekkel (pl. foszfortrikloriddal) a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben, vagy brómozószerekkel (pl. foszforilbromiddal vagy foszforpentabromiddal) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
l) eljárásunk szerint az (lg) általános képletű vegyületekben levő 2-helyzetű klór- vagy brómatomot nukleofil helyettesítés útján többfajta heteroatom- vagy C-nukleofil reaktánssal cserélhetjük le. A reakcióhoz nukleofil reaktánsként pl. metanolt, 3-dimetilaminopropil-amint, metilamint, dimetilamint, N-metil-piperazint, dietilmalonát-karbaniont stb. alkalmazhatunk. A reakciót iners poláros szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontja körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre.
m) eljárásunk szerint egy (Ih) általános képletű vegyületet előnyösen lúgos hidrolízissel (pl. egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxiddal mint pl. nátrium-, vagy kálium-hidroxiddal stb.), megfelelő oldószeres (pl. kis szénatomszámú alkanolos, mint pl. etanolos) közegben alakítunk a szabad karbonsavvá.
m) eljárásunk szerint egy (Ih) általános képletű vegyületet előnyösen ammóniával vagy a megfelelő mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben (előnyösen kb. 50—130 °C-on), iners szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok mint pl. etanol) jelenlétében történő kezeléssel alakítunk a megfelelő amiddá. Eljárhatunk oly módon is, hogy a kiindulási anyagot a megfelelő szabad savvá hidrolizáljuk, melyet reakcióképes származékává (pl. savkloriddá vagy vegyes anhidriddé) alakítunk, majd a kapott reakcióképes származékot ammóniával vagy a megfelelő mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal reagáltatjuk.
n) és o) eljárásunk pl. az V. reakció-sémán feltüntetett módon végezhető el. A képletekben X', Y, R11 jelentése a fent megadott és R31 az o) eljárásnál definiált csoport.
w-w
Az (Is) általános képletű vegyületet a megfelelő karbonsav anhidridjével (pl. ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen az anhidrid forráspontja körüli hőmérsékleten végezhetjük el. Savanhidridek helyett a megfelelő savkloridokat is alkalmazhatjuk.
-6182602 (It)-(Iu)
Az (It) általános képletű vegyületet valamely alkálifém-karbonáttal (pl. nátrium- vagy kálium-karbonáttal) reagáltatjuk 1—4 szénatomos alkanolos (pl. metanolos) közegben kb. 0—65 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrolízist alkálifém-hidroxiddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) 1—5 szénatomos alkanol és víz jelenlétében hajtjuk végre. Ezenkívül savas hidrolízist is alkalmazhatunk, melyet vizes ásványi savakkal (pl. sósavval vagy kénsavval) megfelelő oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban) kb. 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten hajthatunk végre.
p) eljárásunk szerint a dezoxigénezést önmagukban ismert módszerekkel pl. foszfortrikloriddal, tri-(kis szénatomszámú)-alkil-foszfitekkel (pl. trietilfoszfittel), hexaklórdiszilánnal, Raney-nikkel stb. vagy más hasonló reaktánsokkal történő kezeléssel végezhetjük el.
q) eljárásunk vázlatát és a kiindulási anyagok előállítását a VI. reakció-sémán mutatjuk be. A képletekben X, Y és R18 jelentése a korábbiakban megadott és Z' jelentése könnyen lehasítható acilcsoport.
(IV(XIV)
Az acilezést megfelelő acilezőszerekkel (pl. trifluoracetilkloriddal, p-toluol-szulfonilkloriddal, metánszulfonilkloriddal, hangyasav vagy ecetsav- vegyes anhidridjével, klórhangyasavetilészterrel, benziloxikarbonilkloriddal stb.) végezhetjük el. Az acilezést önmagukban ismert körülmények között hajthatjuk végre. A reakció során a kívánt, könnyen lehasítható acilcsoportot visszük be a molekulába (Z').
(XIV) ^(X V)
A (XIV) általános képletű vegyületet megfelelő oxidálószerrel (pl. m-klór-perbenzoesavval) iners szerves oldószerben (pl. metilénklorjdban) reagáltatjuk. A reakciót kb. 0 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő kb. 40—60 óra.
(XV) - (XVI)
A Z' acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel lehasítjuk. Az alkalmazandó módszert Z' jelentésétől függően választjuk meg. így pl. a trifluoracetilvagy etoxikarbonil-csoportot lúgos hidrolízissel, a formilcsoportot savas hidrolízissel és a benziloxikarbonilcsoportot hidrogénbromidos kezeléssel távolíthatjuk el.
(XVI) vagy (XV)^(Iu:)
A (XVI) általános képletű vegyületeknek az (Iw) általános képletű vegyületekké történő átalakítását önmagukban ismert módszerekkel pl. dietilazodikarboxiláttal vagy N-halogénezéssel (pl. előnyösen Nbrómozással), majd ezt követően lúgos körülmények között (pl.-tercier aminnal mint pl. trietilaminnal történő kezeléssel) végrehajtott hidrogénhalogenid-lehasítással végezhetjük el.
Amennyiben a (XV) általános képletű vegyületekben Z' tozil- vagy mezil-csoportot képvisel, a H—Z' általános képletű molekulát lúgos körülmények között (pl. egy alkálifém-alkoholáttal a megfelelő alkanolban pl. metanolos nátrium-metiláttal történő kezeléssel) hasíthatjuk le.
Az (Iw) általános képletű vegyületek képződő 7Hizomerjeit megfelelő bázissal (pl. metanolos nátriummetiláttal) történő kezeléssel a kívánt (Iw) általános képletű vegyületté alakíthatjuk átizomerizálással.
A teljesség kedvéért a p=l jelentésnek megfelelő (IV) általános képletű közbenső termékek előállítását a VII. reakció-sémán mutatjuk be. A képletekben X és Y jelentése a korábbiakban megadott.
A (XVII) általános képletű vegyületet valamely persavval (pl. m-klór-perbenzoesavval) reagáltatjuk iners szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. metilenkloridban vagy egy éterben). A reakciót kb. 0—40 °C-os hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A kapott keveréket frakcionált kristályosítással választhatjuk szét komponenseire. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján mindkét termék jelen van.
A (XVIII) általános képletű vegyületet iners oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben mint pl. metilénkloridban; vagy dimetilforniamidban vágj' magas forráspontú éterekben) reagáltatjuk dimetilformamid-dimetil-acetállal. A reakció-hőmérséklet kb. 0—100 °C, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az (I) általános képletű pirimido-2-benzazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban szedatív és anxiolitikus szerként alkalmazhatók. A hatóanyagot a gj’ógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos szerves vagy szervetlen, iners, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat (pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazhatnak. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, kúp stb.) vágj’ folyékony (pl. oldat, emulzió vagy szuszpenzió) formában állíthatjuk elő. A hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket továbbá szokásos gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A készítmények továbbá szokásos gyógyszeripari excipienseket (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagj’ emulgeálószereket, az ozmózisnyomás beállítására szolgáló sókat és puffereket), továbbá más gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak.
Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek bizonyos jólismert teszteken (ferde felületen végzett teszt; láb-sokk teszt; nem-érzéstelenített macska-teszt és antipentametiléntetrazol-teszt — metrazol-teszt) mutatott hatását és toxicitását tüntetjük fel.
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido [5,4d][2]benzazepin;
-7182662
Β = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin;
C = 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin-2-amin;
Ώ = 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-2-metil-5Hpirimido- [5,4-d ] [2 [benzazepin-dihidroklorid;
E = 9-klór-7-(2-klór-feniI)-4,5,6,7-tetrahidro-2-metillH-pirimido-[5,4-d] [2]benzazepin-dihidroklorid;
F = 9-klór-7-(2-klór-feniI)-6,7-dihidro-2,6-dimetil14
5H-pirimido- [5,4-d ] [2 [benzazepin-metánszulfonsavas só (1:2);
G = 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ] benzazepin-2-ol;
H = 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2] benzazepin;
I = 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-metoxi-5H-pirimido [5,4 -d ] [2]-benzazepin;
K = 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-N,N-dimetiI-5H-pirimido 10 [5,4-d ][2]-benzazepin-2-amin.
Táblázat
Tesztvegyiilet Ferde felület teszt egéren ED50 mg/kg p.o. Lábsokk teszt egéren; hatásos dózis mg/kg P °· Nem érzéstelenített macska teszt (minimális hatásos dózis mg/kg p.o.) Metrazol-teszt egéren EDS0 mg/kg p.o. Toxicitás egéren LD.O mg/kg
p.o. i.p.
A. >400 10 0,5 0,74 >1000 450
B. 215 2,5 2,5 0,59 >1000 >1000
C. >400 3,125 1 0,52 >1000 >100
D. >400 50 2,3 >1000 350
E. >400 >200 34 650 170
F. >400 >100 >20 7,7 >1000 450
G. >400 50 20 6,3 >1000 >1000
H. >400 2 1 0,37 900 >1000
I. >400 30 20 2,6 >1000 >1000
K. >400 10 10 1,1 >1000 >1000
A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 1—500 mg (I) általános képletű hatóanyagot, vagy egy ilyen mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sót tartalmazhatnak. A dózis orális adagolás esetében előnyösen kb. 1—100 mg, míg parenterális adagolás mellett előnyösen kb. 1—50 mg. Az alkalmazandó dózis minden esetben a beteg egyéni szükségleteitől és az orvos előírásaitól függ. A fenti dózis-tartományok ezért csupán tájékoztató jellegű információnak tekintendők, melyeknél kisebb vagy nagyobb dózisokat is alkalmazhatunk.
A fentiekben használt „adagolási egység” kifejezésen emlősöknek beadható, a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez elegendő előre-meghatározott mennyiségű hatóanyagot és megfelelő gyógyászati hígító-, hordozóvagy vivőanyagokat tartalmazó különálló kikészítési formákat értünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-amino-9-klór-7-fenil-5H-pirimido [5,4-d ] [ 2 [benzazepin előállítása g (0,032 mól) 8-klór-3,4-dihidro-4-)dimetilaminometilén)-l-fenil-5H-2-benzazepin-5-on és 8,5 g (0,047 mól) guanidin-karbonát 250 ml metanollal képezett szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben és szobahőmérsékleten egy részletben 5,1 g (0,094 mól) nátrium-metilátot adunk. Ezután 10 perc elteltével 150 ml metilénkloridot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. A fenti mennyiségű guanidin-karbonátot és nátrium-metilátot még kétszer hozzáadjuk, 2 órás időközökben és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. Ezután 250 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 209—210 °C-on olvadó világos cserszínű kristályokat kapunk. Metilénklorid-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 210—211 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmákat nverünk. Kitermelés:
9,1 g (92%). ' .
ao
-8182662
2. példa
2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2j benzazepin előállítása g (0,047 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro4- (dimetil-amino-metilén) -5H-2-ben zazepin -5-on és
12,5 g (0,07 mól) guanidin-karbonát 460 ml metanollal képezett szuszpenziójához keverés közben, szobahőmérsékleten egy részletben 7,5 g (0,14 mól) nátriummetilátot adunk. 10 perc múlva 290 ml metilénkloridot adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk. A fenti mennyiségű nátrium-metilátot és guanidin-karbonátot még kétszer hozzáadjuk kétórás időközökben és a keverést egy éjjelen át folytatjuk. Ezután 460 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék etanol-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítása után (13,8 g/87%) 245—248 °C-on olvadó, cím szerinti vegyület marad vissza.
A fenti cím szerinti vegyület 100 ml 1:1 arányú metanol-metilénklorid-eleggyel képezett oldatát leszűrjük és gőzfürdőn térfogatának felére bepároljuk. A szűrlethez 5 ml 5,7 n etanolos sósavat adunk és az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló halványsárga kristályokat lezűrjük, etanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A kapott dihidroklorid-só 232— 237 °C-on olvad. Kitermelés: 1,35 g (89%).
3. példa
9-klór-2-metil-7-fenil-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin előállítása
1,6 g (0,005 mól) 8-klór-3,4-dihidro-4-(dimetilaminometilén)-l-fenil-5H-2-benzazepin-5-on és 0,7 g (0,0075 mól) acetamidin-hidroklorid 50 ml metanollal képezett szuszpenziójához szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverés közben, egy részletben 0,8 g (0,015 mól) nátrium-metilátot adunk. Az elegyhez 10 perces keverés után 30 ml metilénkloridot adunk és a keverést folytatjuk. 2 óra múlva további 0,8 g (0,015 mól) nátrium-metilátot és 0,7 g (0,0075 mól) acetamidinhidrokloridot adunk hozzá. Újabb 2 óra elteltével további 0,015 mól nátrium-metilátot és 0,0075 mól acetamidin-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át továbbkeverjük. Ezután 50 ml metilénkloriddal hígítjuk, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml meleg hexánban oldjuk, majd az oldatot lehűtjük. Kristályosodás lép fel. Az oldószer bepárlásával második generációt kapunk. Hexános átkristályosítás után (aktív szén felhasználásával) csaknem fehér, 120—122 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 1,15 (72%).
4. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-metil-5H-pirimido [5,4-d ] [ 2 ] benzazepin előállítása
5,1 g (0,015 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro4-[(dimetilamino)-metilén]-5H-2-benzazepin-5-on és
2,1 g (0,0225 mól) acetamidin-hidroklorid 150 ml metanollal képezett oldatához szobahőmérsékleten argonatmoszférában keverés közben egy részletben 2,4 g (0,045 mól) nátrium-metilátot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át keverjük, majd 90 ml metilénkloridot adunk hozzá és a keverést folytatjuk. 2 óra elteltével
2.4 g (0,045 mól) nátrium-metilátot és 2,1 g (0,0225 mól) acetamidin-hidrokloridot adunk hozzá. Újabb 0,045 mól nátrium-metilátot és 0,0225 mól acetamidinhidrokloridot adunk hozzá 2 órás időközökben és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 150 ml metilénkloriddal hígítjuk, az elegyet vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék hexános átkristályosítása után (aktív szén jelenlétében) 104— 107 °C-on olvadó, fehér kristályokat kapunk. Kitermelés: 3,5 g (69%).
5. példa
2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2] benzazepin és 2-dimetilamino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)5H-pirimido [5,4-d ] [2 (benzazepin előállítása
7,0 g (0,0204 mól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro4- [dimetilamino)-metilén ]-5H-2-benzazepin-5-on és
3.5 g (0,0833 mól) ciánamid 300 ml vízmentes etanollal képezett oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, szűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon az N,N-dimetilamino-vegyületet kapjuk. A szűrleteket bepároljuk, szűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk; ekkor az amino-vegyületet nyerjük. A szűrletet bepároljuk, diklórmetánban oldjuk és Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot diklórmetánnal eluáljuk, majd az eluátumot bepároljuk és metanolból kristályosítjuk ; ily módon további Ν,Ν-dimetilamino-vegyületet kapunk. A termék mintáját diklórmetán-éterelegyből átkristályosítva 175—180 °C-on olvadó, fehér tűket kapunk. Kitermelés: 3,9 g (52%).
Az oszlopot ezután 5% étert tartalmazó diklórmetán-éter-eleggyel, majd éterrel eluáljuk. Az éteres frakciókat bepároljuk és a maradékot metanolból kristályosítjuk. További mennyiségű amino-vegyületet kapunk. A termék mintájának metanolos átkristályosítása után 242—247 °C-on olvadó fehér prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (14%). 0,2 g (0,5 millimól) Ν,Ν-dimetilamino-vegyület 5 ml metanollal képezett oldatához 0,05 g (0,5 millimól) metánszulfonsavat adunk. A metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat izopropanolból kristályosítjuk és metanol-éter9
-9132662 elegyből átkristályosítjuk. 190—195 °C-on olvadó, sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,18 g (72%).
6. példa
2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-benzoesav-metilészter előállítása
2,0 g (7,19 millimól) 2-(2-fluor-benzoil)-4-klór-benzoesav, 40 ml metanol és 0,3 ml kénsav oldatát 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml diklórmetán és 30 ml híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk, majd a szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20 ml diklórmetánban oldjuk, 25 g Florisilen átszűrjük és diklórmetánnal eluáljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat éterből kristályosítjuk és diklórmetán-éter-benzinelegyből átkristályosítjuk. 115—116 °C-on olvadó, fehér hasábkristályokat kapunk. Kitermelés: 1,8 g (86%). 7. példa
4-klór-2-[4-klórmetil-2-(2-fluor-fenil)-l,3-dioxolán2-il]-benzoesav-metilészter előállítása g (0,16 mól), a 6. példa szerint előállított vegyület és 350 ml vízmentes toluol oldatához 21,4 ml (0,18 mól) sztannikloridot adunk, majd 5 óra múlva 24 ml (0,308 mól) l-klór-2,3-epoxí-propán 25 ml toluollal képezett oldatát adjuk hozzá és 30 percen át keverjük. 18 óra elteltével további 12 ml (0,154 mól)
1- klór-2,3-epoxi-propánt adunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 4 óra múlva jégfürdőn lehűtjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, majd a celitet toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml diklórmetánban oldjuk, majd 500 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az oszlopot 4 liter diklórmetán-benzin-eleggyel (2:1 arányú) eluáljuk. A kapott olaj vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint 90—95%-os tisztaságú. A termék éter-benzin-elegyből történő kristályosítása és átkristályosítása után 117—122 °C-on olvadó, fehér prizmákat kapunk.
8. példa
2- [4-klórmetil-2-(2-fluor-fenil)-l,3-dioxolán-2-iljx-(dimetilamino-metilén)%-oxo-4-klőr-fenil-propánnitril előállítása
800 folyékony ammóniához kis nátrium-darabkát* és néhány ferrinitrát kristályt adunk, összesen 8,7 g (0,378 mól) nátriumot 30 perc alatt keverés közben hozzáadunk, majd 15 perc múlva 20,1 ml (0,378 mól) acetonitril és 70 ml éter oldatát adjuk hozzá 15 perc alatt. 10 perc elteltével 56 g (0,145 mól), a 7. példa szerint előállított vegyület és 250 ml éter oldatát adjuk hozzá 10 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 700 ml étert adunk hozzá. Az ammóniát egy éjjelen át elpárologni hagyjuk, jeget adunk hozzá és a reakcióelegyet ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet telített nátriumhidrogén-kargonáttal semlegesítjük, a vizet elválasztjuk és 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 200 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers olajat 150 ml diklórmetánban oldjuk és összesen 400 g Florisilen átszűrjük. Az oszlopot 1,5 liter diklórmetánnal eluáljuk. A kapott olaj vékonyrétegkromatográfiáas meghatározás szerint 90—95%-os tisztaságú.
g fenti olajat N,N-dimetilformamid-dimetilacetállal 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml jeges vízzel kezeljük, majd dekantáljuk. A visszamaradó olajat 300 ml diklórmetánban oldjuk, 200 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk és a maradékot diklórmetán-éter-elegyből kristályosítjuk. A szűrleteket bepároljuk, a maradékot 100 ml diklórmetánban oldjuk és 300 g Florisilen átszűrjük. Az eluálást 400 ml diklórmetánnal és 1,5 liter éterrel végezzük el. Bepároljuk és a maradék diklórmetán-éter-elegyből történő kristályosítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk. A szűrletek olaj alakjában vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 85%-os tisztaságú terméket tartalmaznak. A termék analitikai tisztaságú mintája a fenti oldószerekből történő átkristályosítás után 143—147 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmákat képez. Kitermelés: 27 g (41,5%).
9. példa
2-amino-4-{2-[4-klórmetil-2-(2-fluor-femil)l,3-dioxolán-2-il]-4-klór-fenil)-pirimidin-5-karbonitril előállítása.
1,0 g (0,00223 mól), a 8. példa szerint előállított vegyület 8 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatához 4 g molekulaszitát (5A típusú) és 0,7 g (0,00389 mól) guanidin-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 90—95 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 50 ml diklórmetánnal hígítjuk. Az oldatot dekantáljuk és a kapott szilárd maradékot diklórmetánnal és vízzel többször mossuk. Az egyesített oldatokat szétválasztjuk és a szerves réteget híg nátriumkloridoldattal kétszer mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. Az oldatot négy szilikagél vastag-lemezen kromatografáljuk és 3:1 arányú diklórmetán-etilacetát-eleggvel eluáljuk. Az Rf 0,4 értéknek megfelelő sávot eltávolítjuk és metanol0,4 értéknek megfelelő sávot eltávolítjuk és metanolból kristályosítjuk, majd átkristályosítjuk. A csaknem fehér prizmák olvadáspontja 184—191 °C. Kitermelés: 0,1 g (10%).
-10182662
10. példa
2-amino-4- [ 2- (2-fluor-benzoi l)-4-k lór-feri il jpirimidin-5-karbonitril előállítása
0,2 g (0,448 mól), a 9. példa szerint előállított vegyület 20 ml metanollal és 10 ml 3 n sósavval képezett oldatát 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml diklórmetán és 30 ml híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk, a szerves réteget szárítjuk, bepároljuk és 15 g Florisilen átszűrjük. Az oszlopot 200 ml éterrel eluáljuk. Az eluátumot bepároljuk, szűrjük, majd diklórmetán-éter-benzinelegyből átkristályosítjuk. A kapott fehér prizmák olvadáspontja 153—157 °C. Kitermelés: 0,11 g (68%).
11. példa
2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása mg (0,142 millimól), a 10. példa szerint előállított vegyület és 10 ml ecetsav oldatához negyed spatulányi Raney-nikkelt adunk és 2,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, bepároljuk, majd 30 ml diklórmetán és 15 ml híg ammóniumhidroxidoldat között megosztjuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etanolban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diklórmetánban oldjuk és szilikagél-vastaglemezeken 20:1 arányú etilacetát-etanol-eleggyel hívjuk elő. Az Rf 0,3 értéknek megfelelő sávot eltávolítjuk és éterből kristályosítjuk. A kapott fehér prizmák olvadáspontja 243—248 °C; e termék a vegyület hiteles mintájával (2. példa szerint előállított anyag) 244—248 °C-os keverék-olvadáspontot ad.
12. példa
2-(4-klórmetil-2-fen il-1,3-díoxolán -2-il) benzoesav-metilészter előállítása g (0,138 mól) 2-benzoil-benzoesav-metilészter és 200 ml vízmentes széntetraklorid oldatához 10,1 ml (0,13 mól) l-klór-2,3-expoxi-propánt adunk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 1,5 ml (0,13 mól) sztanniklorid 10 ml széntetrakloriddal képezett oldatát adjuk hozzá keverés közben 20 perc alatt. A reakcióelegyet egy hétvégen keresztül állni hagyjuk, majd a fenti mennyiségű l-klór-2,3-epoxi-propánt és sztannikloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 óra elteltével jégfürdőn lehűtjük és tömény ammóniumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, diklórmetánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket 150 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml diklór20 metánban oldjuk és 500 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. 3 liter diklórmetánnal történő eluálással olajat kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kb. 95%-os tisztaságú. Éter-benzin-elegyből történő átkristályosítás után 90—91 °C-on olvadó, fehér hasábkristályokat kapunk. Kitermelés 20 g (41%).
13. példa
2-(4-klórmetil-2-fenil-l,3-dioxolán-2-il)-x-)dimetilamino-metilén)-3-oxo-feriil-propán-nitril előállítása ml folyékony ammóniához kis nátrium-darabkákat és néhány ferrinitrát-krsitályt adunk, összesen 1,15 g (0,0502 mól) nátriumot adunk hozzá 20 perc alatt, majd 5 perc elteltével 2,9 g (0,050 mól) acetonitril 10 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 6,6 g (0,0198 mól), a 12. példa szerint előállított vegyületnek 40 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 2 óra múlva 100 ml étert adunk hozzá és az ammóniát elpárologni hagyjuk. A reakcióelegyhez kb. 100 g jeget adunk, majd ecetsavval megsavanyítjuk, s utána telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A vizes réteget elválasztjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 15 ml diklórmetánban oldjuk és 100 g Florisilen átszűrjük. Ezután diklórmetánnal eluáljuk és bepároljuk. A kapott 2-(4-klórmetil-2-fenil-l,3dioxolán-2-il)-p-oxo-fenil-propán-nitrilt további tisztítás nélkül használjuk fel.
g (0,0585 mól) fenti propánnitril-származéknak 75 ml Ν,Ν-dimetilformamid-dimetilacetállal képezett oldatát keverés közben 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat jegesvízzel kezeljük, dekantáljuk és a maradékot 150 ml diklórmetán és 150 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 150 g Florisilen átszűrjük. Az oszlopot éterrel eluáljuk, az eluátumot bepároljuk és a visszamaradó olajat etanolból kristályosítjuk. A termék mintája diklórmetánéter-elegyből történő átkristályosítás után 107—110 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmákat képez. Kitermelés: 10g(43%).
14. példa
2-amino-4-(2-benzoil-fenil)-pirimidin-5-karbonitril és l-oxo-3-fenil-lH-indén-2-karbonitril előállítása
2,0 g (0,00504 mól), a 13. példa szerint előállított vegyület és 10 ml diklórmetán oldatához 10 ml metanolt és 2 ml (0,0192 mól) 9,6 n etanolos sósavat adunk. Az oldószert 90 perc elteltével ledesztilláljuk és a visszamaradó olajat 50 ml diklórmetán és 30 ml telí11
-11182662 tett nátriumrhidrogén-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott*olajat (1,5 g) 30 ml metanolban oldjuk és 1,5 g (0,00833 mól) guanidin-karbonátot adunk hozzá. Az oldatot 90 percen át keverjük és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 50 ml diklórmetán és 30 ml híg ammóniumhidroxidoldat között megosztjuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítjuk és 50 g Florisilen átszűrjük. Az oszlopot 200 ml diklórmetánnal, majd 300 ml éterrel eluáljuk. A diklórmetános frakciót bepároljuk és diklórmetán-benzin-elegyből átkristályosítjuk. Sárga, 173—175 °C-on olvadó hasábkristályok alakjában 0,4 g (33%) a cím szerinti indén-származékot kapunk.
Az éteres frakciót bepároljuk és diklórmetán-benzol-elegyből kristályosítjuk; 195—199 °C-on olvadó pirimidin-származékot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája metanolos átkristályosítás után 197—200 °C-on olvadó, csaknem fehér prizmákat ké pez. Kitermelés: 0,6 g (40%).
15. példa
2-amino-7-fenil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
3,1 g (0,0103 mól), a 14. példa szerint előállított pirimidin-származék 60 ml jégecettel képezett oldatához 1 teáskanálnyi Raney-nikkelt adunk és 8,5 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük és bepároljuk. A szűrletet 50 ml diklórmetán és 30 ml híg ammóniumhidroxid-oldat között megosztjuk, majd a szerves réteget nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 75 ml metanolban 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk és 100 ml diklórmetánban oldjuk. Vékonyrétegkromatográfiás meghatározás során azt találtuk, hogy a terméken kívül számottevő mennyiségben egy alacsonyabb Rf foltot mutató másik anyag is jelen van. Ez a folt feltehetően egy dihidropirimidin-származék jelenlétére utal [pl. a 2-amino-7fenil-3,4-dihidro-5H- vagy kevésbé valószínű módon az l,4-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin], minthogy a nyers reakcióelegy enyhe oxidációjának hatására az alacsony Rf foltnak megfelelő anyag a kívánt termékké alakul. Az említett oldathoz 3 g aktivált mangándioxidot adunk, majd keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és 100 g Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot 300 ml diklórmetánnal, 500 ml éterrel és 1,5 liter etilacetáttal eluáljuk. Az etilacetátos frakciót bepároljuk és a visszamaradó olajat diklórmetán-éter-elegyből kristályosítjuk és átkristályosítjuk; csaknem fehér 239— 242 °C-on olvadó hasábkristályokat kapunk. A szűrleteket és az oszlopról nyert éteres frakciókat bepároljuk és a maradékot szilikagél vastagréteg lemezeken 20:1 12 arányú etilacetát-metanol-eleggyel hívjuk elő; ily módon további anyagot kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája 201—205 °C-on olvadó, fehér prizmákat képez, melyek 240—243 °C-on olvadó hasábkrsitályokká alakulnak át. Kitermelés: 0,6 g (31%).
16. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido[ 5,4-d ][ 2 jbenzazepin-metánszulfanát előállítása
3,5 g (10 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro4-(dimetilamíno-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 140 ml metanol és 140 ml metilénklorid oldatához 3 óra alatt 5 egyenlő részletben 5,5 g (58 millimól) acetamidin-hidroklóridot és 15 ml (62 millimól) 4,12 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat 10 ml (10 millimól) 1 mólos metanolos metánszulfonsav-oldatban oldjuk és a képződő sót éter hozzáadásával kicsapjuk. A kapott sárga prizmák 193—197 °C-on olvadnak. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 197—198 °C-on olvadó, sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 3,3 g (73%).
17. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido-[5,4-d][2]benzazepin előállítása
7,2 g (20 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro4-(dimetil-amino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on 270 ml metanollal és 270 ml metilénkloriddal képezett oldatához 3 óra alatt 5 egyenlő részletben 21 g (200 millimól) formamidin-acetátot és 32,5 ml (135 millimól) 4,12 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk. Az oldatot vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlop-kromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagélen; eluálószerként 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát-elegyet alkalmazunk). A kapott cím szerinti vegyület 122—124 °C-on olvad; éteres átkristályosítás után halványsárga színű, 122—125 °C-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 4,7 g (69%).
18. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-izopropil-5Hpirimido [5,4-d ] [2 jbenzazepin előállítása
3,5 g (10 millimól) l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 4,8 g (40 millimól) izobutiramidin-hidroklorid, 10 ml (41 milli-12182662 mól) 4,12 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat és 100 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajszerű maradékot éterből kristályosítva 127—129 °C-on olvadó, világossárga szilárd anyagot kapunk. Éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után 127—129 °C-on olvadó, színtelen hasábkristálvokat kapunk. Kitermelés: 3,0 g (78%).
19. példa
2-amino-9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[ 5,4-d ] [ 2 jbenzazepin előállítása
3,6 g (10 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on és 100 ml metanol oldatához 90 perc alatt két egyenlő részletben 14,4 g (80 millimól) guanidin-karbonátot és 20 ml (82 millimól) 4,12 mólos metanolos nátrium-metilátoldatot adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat metilénkloridból kristályosítjuk. 240—241 °C-on olvadó- fehér szilárd anyagot kapunk. Éter és metílénklorid elegyéből történő átkristályosítás után 240—241 °C-on olvadó, színtelen tűkristályokat kapunk. Kitermelés:
2,4 g (67%).
20. példa
7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
4,5 g (14 millimól) l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 180 ml metanol és 180 ml metílénklorid oldatához négy egyenlő részletben 7,2 g (76 millimól) acetamidin-hidrokloridot és 18 ml (80 millimól) 4,46 mólos metanolos nátriummetilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 15 ml izopropanol és 1,3 g (14 millimól) metánszulfonsav elegyében oldjuk, majd az izopropanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éter és metilénklorid elegyében oldjuk. 147—151 °C-on olvadó, világossárga szilárd anyagot kapunk. Éter és metílénklorid elegyéből történő átkristályosítás után sárga, 159— 160 °C-on olvadó prizmák alakjában a félhidrátot kapjuk. Kitermelés: 5 g (84%).
21. példa
2-metil-7-fenil-5H-pirimido [5,4-d ][2]benzazepindihidroklorid előállítása
4,5 g (15 millimól) l-fenil-3,4-dihidro-4-(dimetiIamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 180 ml metanol és 180 ml metílénklorid oldatához 3 óra alatt 5 egyenlő részletben 9,0 g (95 millimól) acetamidinhidrokloridot és 22,5 ml (0,1 mól) 4,46 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot adunk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat fölös mennyiségű 6%-os metanolos sósavban oldjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és metílénklorid elegyéből kristályosítjuk. A kapott fehér szilárd anyag 211—221 °C-on olvad. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 217—227 °C-on olvadó, fehér pelyhes anyagot kapunk. Kitermelés: 4,3 g (80%).
22. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin-6-oxid előállítása
2,0 g (5,6 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 2,2 g (10,8 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 100 ml metilénkloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. A metilénkloridos oldatot hideg híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. Szűrőgyertyán történő átszűréssel (25 g szilikagél; 1000 ml 1:1 arányú éter-metilénklorideleggyel eluálva) 215—216 cC-on olvadó, színtelen szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 1,2 g (75%).
23. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5Hpirimido [5,4-d] [2]benzazepin-3,6-dioxid előállítása
3,8 g (10,7 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 9,6 g (47 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav 400 ml metilénkloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 55 órán át keverjük. A metilénkloridos oldatot hideg híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A terméket szűrőgyertyán történő átszűréssel tisztítjuk (25 g szilikagélen; eluálószer 400 ml 1:1 arányú éter-metilénklorid-elegy, majd 200 ml 9:1 arányú metilénklorid-metanol-elegy). A kapott színtelen szilárd anyag 241—243 °C-on olvad. Kitermelés:
1,1 g (26%).
-13182662
24. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-2-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]-benzazepin-dihidroklorid előállítása
3,7 g (10,5 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 1,3 g cinkpor és 40 ml ecetsav 90 ml metilénkloriddal képezett elegyét —15 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet Hyflo-n átszűrjük és a szűrletet hideg híg vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó sárgaszínű olajat fölös mennyiségű 6%-os metanolos sósavból kristályosítjuk. Fehér, 272—274 °C-on olvadó, szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Metanolos átkristályosítás után 272—274 °C-on olvadó, színtelen hasábkristályokat kapunk.
A fenti anyag mintáját híg vizes nátriumhidroxidoldat és metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Krémszínű kristályok alakjában a 176—177 °C-on olvadó, szabad bázist kapjuk. Kitermelés: 3,6 g (80%).
Amennyiben a fenti reakciót ecetsavban előhidrogénezett platina-oxid katalizátor jelenlétében végezzük el, a hidrogénfelvétel 2 ekvivalens. A kapott tetrahidro-vegyületet a 40. példában ismertetésre kerülő módszerrel dolgozzuk fel. A tetrahidro-származékok is hasznos központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki.
25. példa
8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilaminometilén)-5H-2-benzazepin-5-on előállítása
18,6 g (61 millimól) 8-klór-3,4-dihidro-l-(2-klórfenil)-5H-2-benzazepin-5-on és 149 ml dimetilformamid-dimetilacetál elegyét 12 órán át enyhén melegítjük (kb. 50 °C-on). A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és metilénklorid elegyéből kristályosítjuk. Sárga 170—171 °C-on olvadó, szilárd anyag alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Éteres átkristályosítás után 170—171 °C-on olvadó, sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 15 g (71%).
26. példa
1- (2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)5H-2-benzazepin-5-on előállítása
3,4 g (12,5 millimól) l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-5H2- benzazepin-5-on és 28 ml dimetilformamid-dimetilacetál elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban 14 bepároljuk, majd a kiváló szilárd anyagot éterrel kezeljük. Cserszínű, 155—157 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 158—159 °C-on olvadó, sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 3,2 g (79%).
27. példa
3,4-dihidro-l-fenil-4-(dimetilamino-metilén)-5H2-benzazepin-5-on előállítása
5,2 g (22 millimól) 3,4-dihidro-l-fenil-5H-2-benzazepin-5-on és 43 ml dimetilformamid-dimetilacetál elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott sárga szilárd anyag 131—133 °C-on olvad. Éteres átkristályosítás után 131—132 °C-on olvadó, sárga prizmákat nyerünk. Kitermelés; 4,7 g (74%).
28. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metiltio-5H-pirimido[5,4-d ][2 jbenzazepin előállítása
1,1 g (3,0 millimól) 9-klór-7-(2-klór fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]-benzazepin-2-tiol, 1,0 ml (10 millimól) dimetilszulfát, 20 ml 1 n nátriumhidroxid-oldat és 10 ml etanol elegyét 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat éterből kristályosítva 187—188 °C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (26%),
29. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metiltio-5H-pirimido[5,4-d ][2]benzazepinmetán-szulfonát előállítása
A 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metiltio-5H-pirimido[5,4d] [2 jbenzazepin metánszulfonát-sóját oly módon állítjuk elő, hogy a fenti bázist metanolos oldatban ekvimoláris mennyiségű metánszulfonsavval reagáltatjuk, majd a sót éter hozzáadásával kicsapjuk. Etanolos átkristályosítás után kérmszinű, 165—166 °C-on olvadó tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (26%).
-14182662
30. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-tiol előállítása
2,8 g (7,8 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on,
2,8 g (37miHimóI) tiokarbamid, 8,0 ml (32 millimól) 4,0 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat és 80 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes réteget ecetsavval semlegesítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga, 238—239 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk. Tetrahidrofurános átkristályosítás után 232—234 °C-on olvadó, sárga kristályokat kapunk. Kitermelés: 2,2 g (75%).
31. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin-2-ol előállítása
1,2 g (0,00354 mól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-amino5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 20 ml tömény kénsav és 20 ml víz oldatát 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük. Jég hozzáadása után a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szilárd anyagokat szűrjük és diklórmetánmetanol-elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 297—299 °C-on olvadó prizmák alakjában (bomlás) a cím szerinti vegyületet kapjuk. A diklórmetános extraktumot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diklórmetánmetanol-elegyből kristályosítjuk; ily módon további anyagmennyiséget kapunk. Kitermelés: 2,8 g (85%).
32. példa
2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2]benzazepin előállítása
1,0 g (0,00294 mól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]-benzazepin-2-ol 5 ml foszforoxikloriddal képezett oldatát gőzfürdőn 4 órán át melegítjük, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diklórmetán és éter elegyéből kristályosítjuk, majd a kiváló csapadékot 50 ml diklórmetán és 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk, bepároljuk és éterből kristályosítjuk. Diklórmetán-éter-elegyből történő átkristályosítás után csaknem fehér, 157—160 °C-on olvadó prizmák alakjában a címszerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,8 g (73%).
33. példa
9-klór-2-metilamino-7-(2-fluor-fenil)-5Hpirimido [5,4-d] [2]benzazepin előállítása (0,00279 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-feniI)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 4 ml N,N-dimetilformamid oldatát jégfürdőben lehűtjük és metilaminnal telítjük. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd 50 ml jegesvizet adunk hozzá és a reakcióelegyet leszűrjük. A kiváló csapadékot 50 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk, majd a szerves réteget 25 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éterből kristályosítjuk, majd diklórmetán-éter-elegyből átkristályosítjuk. Fehér, 172—179 °C-on olvadó prizmás alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,6 g (60%).
34. példa
9-klór-2-dimetilamino-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d ] [2 jbenzazepin előállítása
4,0 g (0,0112 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5Hpirimido[5,4-d][2]benzazepin és 15 ml N/N-dimetilformamid oldatát jégfürdőn lehűtjük és dimetilaminnal telítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 80 ml jegesvizet adunk hozzá és a kiváló terméket szűrjük, majd metanolból kétszer átkristályosítjuk. Fehér, 175—179 °C-on olvadó hasábok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 3,6 g (88%).
35. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-(3,3-dimetilamino-propilamino)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 jbenzazepin előállítása
3,5 g (0,00978 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil-5Hpirimido[5,4-d][2]benzazepin és 7 ml N,N-dimetilformamid oldatához 2,7 ml (0,0215 mól) 3-dimetilaminopropilamint adunk jégfürdőn történő hűtés közben. A reakcióelegyet 66 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml jegesvizet adunk hozzá és a reakcióelegyet leszűrjük. A szilárd csapadékot 50 ml diklórmetánban oldjuk, 40 ml vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat híg sósavban oldjuk és a pH-t ammónium-hidroxiddal 2-es értékre állítjuk be. A savas oldatot 2χ 50 ml diklórmetánnal extraháljuk, a savas réteget ammónium-hidroxiddal meglúgositjuk és 75 ml diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter-petroléter-elegyből krsitályosítjuk és átkristályosítjuk. Fehér, 90—101 °C-on olvadó tűk alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 2,0 g (48%).
-15182662
36. példa
9-klór-2-metoxi-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
1,0 g (0,00279 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5Hpirimido[5,4-d][2]benzazepin és 0,18 g (0,00335 mól) nátrium-metilát elegyét 25 ml metanolhoz adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 50 ml diklórmetánhoz adjuk, majd 40 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat éter-petroléter-elegyből, majd éterből kristályosítjuk és átkristályosítjuk. Fehér, 137—141 cC-on olvadó prizmák alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,6 g (60%).
37. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
34.2 g (0,1 mól) 8-klór-3,4-dihidro-l-(2-fluor-fenil)4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on, 62,4 g (0,6 mól) formamidin-acetát és 35 g (0,63 mól) nátrium-metilát 700 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, miközben az oldaton nitrogént buborékoltatunk keresztül. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat forrásban levő hexánban szuszpendáljuk és a hexános oldatot dekantáljuk. A lehűtéskor kiváló cím szerinti vegyületet szűrjük, majd ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott csaknem fehér kristályok olvadáspontja 123—125 °C. Kitermelés: 16,1 g (50%).
38. példa
9-klór-7- (2-fluor-fenil) -5H-pirimido [5,4-d ] [2 ]benzazepin-6-oxid-előállítása
3.2 g (10 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 3 g (15 millimól) 85%-os m-klór-perbenzoesav és 100 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű jéghideg nátriumhidroxidoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és Hyflo-n átszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék 185—186 °C-on olvad. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 187—188 °C-on olvadó, cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 2,6 g (77%).
39. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetát előállítása
2,5 g (7,4 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxid és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét gőzfürdőn 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék olvadáspontja 197—198 °C. Metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 200— 201 °C-on olvadó, krémszerű prizmákat kapunk. Kitermelés: 2,2 g(78%).
40. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-pirimido- [5,4-d ] [2 ]benzazepin-hidroklorid előállítása
3,8 g (10,7 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 50 ml ecetsav oldatát szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson 0,5 g előhidrogénezett platinaoxid jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel mintegy 3 óra alatt kb. 500 ml (mintegy 2 ekvivalens) lezajlik. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, fölös mennyiségű híg vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilénkloridos oldatot fölös mennyiségű metanolos sósavval hígítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanollal kezeljük, majd a kiváló terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület 275—276 °C-on olvad. Kitermelés:
3,1 g (66%).
41. példa
2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d ] [2 ]benzazepin-6-oxid előállítása
7,0 g (20 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-4(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid és 210 ml metanol oldatához két egyenlő részletben 2 óra alatt 28 g (150 millimól) guanidin-karbonátot és 38 ml (150 millimól) 4,09 mólos metanolos nátriummetilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörös szilárd anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Finom sárga, 320—323 °C-on olvadó tűkristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 2,4 g (31%).
-16182662
42. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-2,6-dimetil-5Hpirimido [5,4-d ] [2 jbenzazepin előállítása g (11 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro2-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 2 ml 88 %-os hangyasav és 2 ml 37,5%-os formaldehid-oldat elegyét gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű híg jéghideg nátriumhidroxid-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék
155— 156 °C-on olvad. Éteres átkristályosítás után
156— 157 °C-on olvadó, színtelen prizmák alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 3,0 g (72%).
43. példa
8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilaminometilén)-5H-2-benzazepin-5-on előállítása
A-módszer. 7,2 g (25 millimól) 8-klór-l-(2-fluorfenil)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5-on és 500 ml dimetilformamid-dimetilacetál elegyét 1 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk; cserszínű kristályokat kapunk. Éteres átkristályosítás után 228—233 °C-on olvadó, sárga prizmákat nyerünk. Kitermelés: 7,2 g (85%).
B-módszer. 10 g (35 millimól) nyers 8-klór-3,4dihidro-l-(2-fluor-fenil)-5H-2-benzazepin-5-on és 10 g (84 millimól) dimetilformamid-dimetilacetál és 10 ml dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, egymásután etanollal, majd éterrel mossuk. A kapott cserszínű kristályok a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonosak. Kitermelés 5 g (48%).
44. példa
8-klór-l-fenil-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)5H-2-benzazepin-5-on előállítása
A 8-klór-l-fenil-3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-ont a 8-klór-l-(2-fluor-fenil)3,4-dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin
5-on előállításával (A-módszer) analóg módon állítjuk elő. 180—183 °C-on olvadó, sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,5 g (84%).
45. példa
8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin5-on-2-oxid előállítása
6.4 g (22 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-feníl)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5-on és 6,4 g (34 millimól) m-klór-perbenzoesav 350 ml metilénkloriddal képezett elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metilénkloridos oldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott csaknem fehér prizmák olvadáspontja 166—168 °C. Éter és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 168—170 °C-on olvadó prizmák alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 3,4 g (51%).
46. példa
8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin5-on-2-oxid előállítása
A 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid előállítása a 8-klór-l-(2-fluor-fenil)3.4- dihidro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid előállításával analóg módon történik. A kapott sárga prizmák 184— 187 °C-on olvadnak. Kitermelés: 0,2 g (48%).
47. példa
8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetilaminometilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid előállítása
3.4 g (11 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid és 26 ml dimetilformamid-dimetilacetál elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk és a kiváló sárga terméket (op.: 175—178 °C) leszűrjük. Éter és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után 193—194 °C-on olvadó, sárga tűk alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 3,8 g (96%).
48. példa
8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid előállítása
A cím szerinti vegyületet a 8-klór-l-(2-fluor-fenil)3.4- dihidro-4-(dimetilamino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid előállításával analóg módon állítjuk elő. A kapott sárga prizmák olvadáspontja 196— 198 °C. Kitermelés: 0,9 g (75%).
-17182662
49. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-primido[5,4-d] [2]benzazepin-6-oxid előállítása g (2,8 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-4-(dimetilamino-metilén)-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid, 1,0 g (11 millimól) acetamidin-hidroklorid és 2,0 ml (9,9 millimól) 4,46 mólos metanolos nátrium-metilát, 20 ml metanol és 20 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék éter-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítása után 215—216 °C-on olvadó, színtelen szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 0,54 g (52%).
50. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d ] [2]benzazepin-5-ol előállítása
3,7 g (9,7 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetátnak 25 ml tetrahidrofurán, 50 ml metanol és 2 ml 3 n nátrium-hidroxidoldattal képezett elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék 186—188 °C-on olvad. Éter és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után 196—198 °C-on olvadó, krémszínű prizmákat kapunk.
51. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxíd előállítása
6,8 g (20 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 6 g (30 millimól 85%-os m-klór-perbenzoesav és 200 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű jéghideg híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és Hyflon átszűrjük. A szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyerstermék 228—229 °C-on olvad. A maradék metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítása után 216—217 °C-on olvadó terméket kapunk. Kitermelés:
5,4 g (75%).
52. példa
9-klór-7 - (2-klór-fenil) -5H-pirimido [ 5,4-d ] [ 2 ] benzazepin -5-ol-acetát előállítása g (8 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxid és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét gőzfürdőn 22 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék 211—212 °C-on olvad. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 211— 212 °C-on olvadó, színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 2,8 g (86%).
53. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol előállítása
4,8 g (12 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-5-ol-acetátnak 50 ml tetrahidrofurán, 50 ml metanol és 4 m 3 n nátriumhidroxidoldat elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék 105—117 °C-on olvad. Metilénklorid és aceton elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 174—175 °C-on olvadó prizmák alakjában a tiszta terméket kapjuk. Kitermelés: 4,1 g (95%).
54. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-2-(4-metiI-l-piperazinil)5H-pirimido- [5,4-d ] [ 2 ]benzazepin-hidroklorid előállítása
3,0 g (0,00838 mól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5Hpirimido[5,4-d][2]benzazepin és 8 ml Ν,Ν-dimetilformamid oldatához 2 g (0,02 mól) N-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyhez 20 perc múlva 40 ml jegesvizet adunk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 50 ml diklórmetán és 50 ml 1 n sósav között megosztjuk és a pH-t ammónium-hidroxiddal 1—2 értékre állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és metanolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott fehér prizmák olvadáspontja 187—194 °C. A savas réteget ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 1 n sósavval megsavanyítjuk, a pH-t ammóniumhidroxiddal 1—2 értékre állítjuk be, majd lehűtjük és szűrjük. A kiváló csapadékot metanolból átkrsitályosítva további terméket nyerünk. Kitermelés:
3,6 g (95%).
-18182662
55. példa
2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]-benzazepin-6-oxid és 2-dimetilamino-9klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimído- [5,4-d ] [2]benzazepin-6-oxid előállítása
0,5 g (1,39 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)~4-[(dimetil-amino)-metilén]-3,4-dihidro-5H-2-benzazepin-5on-2-oxid és 0,5 g (11,9 millimól) cián-amid 6 ml N,Ndimetil-formamiddal képezett oldatát 85 °C-on 4 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtés után 75 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vastagrétegkromatográfiás úton tisztítjuk; szilikagélen, eluálószerként etilacetát és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az Rr=0,5 és 0,7 értéknek megfelelő sávokat eltávolítjuk és diklórmetán-metanol-elegyből külön-kiilön átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 310— 350 °C-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában 0,05 g 2-amino-9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazapin-6-oxidot (kitermelés: 10%) és halványsárga, 212—218 °C-on olvadó, rúdalakú kristályok alakjában 0,2 g 2-dimetilamino-9-klór-7-(2fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d] [2]-benzazepin-6-oxidot (kitermelés: 40%) kapunk.
56. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-etilészter előállítása ml dietilmalonáthoz keverés közben nitrogénatmoszférában előbb 1,9 g (16,8 millimól) káliumtercier-butilátot, majd 15 perc elteltével 2,0 g (5,59 millimól) 2,9-diklór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4d][2]benzazepint adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 110 °C-on, majd 4 órán keresztül 140 °C-on tartjuk. A reakcióelegyhez jeget adunk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk és 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 25 ml 3 n sósavval extraháljuk, majd az egyesített savas rétegeket ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 2χ 100 ml éterrel extraháljuk. Az oldatot szárítjuk, aktívszénen átszűrjük, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adunk, majd a kiváló terméket szűrjük és a fenti oldószerekből átkristályosítjuk. Fehér, 98—103 °C-on olvadó hasábokat kapunk. Kitermelés: 1,7 g (74%).
57. példa
9-klór-7(-2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ]benzazepin-2-ecetsav előállítása
4,0 g (9,76 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-etilészter, 30 ml etanol és 25 ml 1 n nátrium-hidroxid oldatát gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 75 ml víz és 75 ml éter között megosztjuk. A lúgos réteget ecetsavval megsavanyítjuk és 2 χ 100 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metanolból, majd diklórmetán-éterpetroléter-elegyből átkristályosítjuk. Csaknem fehér, 138—140 °C-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 1,3 g (35%).
58. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-N-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-acetamid előállítása
2,6 g (6,34 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-etilészter és 60 ml etanol oldatába 10 percen át metilamint vezetünk be. A reakcióelegyet 18 órán át állni hagyjuk, majd bepároljuk és a maradékot 75 ml diklórmetán és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diklórmetán és éter elegyéből kristályosítjuk, majd átkristályosítjuk. Fehér, 175—177 °C-on olvadó hasábokat kapunk. Kitermelés: 2,3 g (92%).
59. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
90,5 g (0,25 mól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4(dimetil-amino-metiíén)-5H-2-benzazepin-5-on, 100 g (0,96 mól) formamidin-acetát és 1,0 liter formamid elegyét gőzfürdőn 16 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és állandó súlyig szárítjuk. Csaknem fehér, 120—121 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 77 g (90%).
60. példa {
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxid előállítása
0,4 g (1,1 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidró-4-(dimetil-amino-metilén)-5H-2-benzazepin-5on-2-oxid, 1,0 g (9,6 millimól) formamidin-acetát és 20 ml formamid elegyét gőzfürdőn 6 órán át melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-metilénkloridelegy hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott csaknem fehér kristályok olvadáspontja 186—188 °C. Kitermelés: 0,3 g (77%).
-19182662
61. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2]benzazepin-6-oxid előállítása
0,4 g (1,1 millimól) 8-klór-l-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-4-(dimetil-amino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-or, -2-oxid, l,0g (9,6 millimól) formamidin-acetát és 2C ml formamid elegyét gőzfürdőn 7 órán át melegítjük. A reakeióelegyet jégre öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzé! mossuk^ vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsölve 215—217 °C-on olvadó, csaknem fehér szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 0,3 g (77%).
62. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d ] [2 ]benzazepín előállítása
0,5 g (1,3 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ][2]benzazepin-6-oxid, 1,0 ml (10 millimól) foszfortriklorid és 20 ml metilénklorid elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakeióelegyet lehűtjük, jégre öntjük, ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert adva 121—123 °C-on olvadó, színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (63%).
63. példa
9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
0,5 g (1,5 millimól) 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-6-oxid, 1,0 ml (10 millimól) foszfortriklorid és 20 ml metilénklorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakeióelegyet jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék éteres kristályosítása után csaknem fehér, 122—124 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Kitermelés: 0,3 g (63%).
64. példa
9-kIór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ] [2 ]benzazepin-2-tiol-6-oxid előállítása
1,5 g (4 millimól) 8-klór-l-(2-fluor-fenil)-3,4-dihidro-4(dimetil-amino-metilén)-5H-2-benzazepin-5-on-2-oxid, 20
1,5 g (20 millimól) tiokarbamid és 5 ml 4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat és 30 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A vizes oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal eldörzsölve narancssárga, szilárd anyagot kapunk. Metilénkloridos átkristályosítás után 323—325 °C-on bomlás közben olvadó, narancssárga kristályokat kapunk. Kitermelés: 0,5 g (54%).
65. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása g (0,2 mól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 27 g cinkpor, 250 ml ecetsav és 600 ml metilénklorid elegyét —30 °C-on 2 órán át keverjük. A reakeióelegyet keverés közben Hyflo-n 600 ml tömény ammónium-hidroxid és 500 ml jegesvíz elegyébe átszűrjük. A metilénkloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Éter és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után 169—170 °C-on olvadó, színtelen tűk alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 5 g (73%).
66. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-5H-6[(4-metil-fenil)szulfonil]-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítása
14,5 g (42 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin, 14,5 g (76 millimól)-p-toluolszulfonilklorid, 30 ml piridin, 0,3 g 4dimetilamino-piridin és 300 ml metilénklorid oldatát szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet fölös mennyiségű híg jéghideg sósavval és vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A metilénkloridos réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Fehér, 200—201 °C-on olvadó, szilárd anyagot kapunk. Éter és metilénklorid elegyéből történő átkristályosítás után 200—201 °C-on olvadó színtelen prizmák alakjában tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 6,9 g (78%).
-20182662
67. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(trifluor-acetil)5H-pirimido [5,4-d ][2]benzazepin előállítása
6,4 g (19 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 10 ml (12,8 millimól) piridin 75 ml metilénkloriddal képezett oldatához 5,0 ml (35 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, majd 1 órán át keverjük és jéghideg híg sósavba öntjük. A metilénkloridos oKiaior elválasztjuk, telített vizes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Rózsaszínű, 178—179 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Éteres átkristályosítás után 179—180 °C-on olvadó, csaknem fehér kristályokat kapunk. Kitermelés: 17,2 g (50%).
68. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(4-metil-fenil-szuIfonil)-5H-pirimido [5,4-d ][2]benzazepin-3-oxid előállítása
7,6 g (15 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro6-(4-metil-fenil-szulfonil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin és 4,0 g (20 millimól) m-klór-perbenzoesav 300 ml metilénkloriddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet hideg híg nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (8,2 g) oszlopkoromatográfiás úton (20 g szilikagélen; eluálószer előbb metilénklorid, majd etilacetát) tisztítjuk; a metilénkloridos eluátumból 2,0 g színtelen kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az etilacetátos eluátumból 2,1 g 242—243 °C-on olvadó terméket kapunk, csaknem fehér kristályok alakjában. Éter-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 243—244 °C-on olvadó, színtelen, kristályokat kapunk. Kitermelés: 6,8 g (26%).
69. példa
9-klór-7 - (2-klór-fenil)-5H-pirimido [ 5,4-d ] [ 21 benzazepin-3-oxid előállítása
A-módszer. 2,0 g (3,9 millimól) 9-klór-7-(2-klórfenil)-6,7-dihidro-6-(4-metil-fenil-szulfonil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oxid és 8 ml 4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat 130 ml tetrahídrofuránnal és 180 ml metanollal képezett elegyét szobahőmérsékleten 19 ótán át keverjük. A reakcióelegyet jéghideg nátrium-klorid-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkormatográfiás úton tisztítjuk: 20 g szilikagélen, az eluálást 20% étert tartalmazó metilénklorid-éter eleggyel, majd 10% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-elegyben végezzük el. Az utóbbi oldószer-eleggyel nyert eluátumból a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyag alakjában nyerjük. Metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után színtelen, 189—190 °C-on olvadó prizmákat nyerünk. Kitermelés: 0,3 g (20%).
B-módszer. 1,5 g (4,3 millimól) 9-klór-7-(2-klórfenil)-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-3oxid, 6 ml 5%-os metilénkloridos bróm-oldat és 600 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyet 4,5 ml (32 millimól) trietilamin hozzáadásával meglúgosítjuk és 10 percen át keverjük. Az elegyet telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (50 g szilikagélen, eluálószerként metilénkloridot, etilaeetátot, majd 30% tetrahidrofuránt tartalmazó metilénklorid-tetrahidrofuránelegyet alkalmazunk). Az etilacetátos eluátumból 242—244 °C-on olvadó, színtelen szilárd anyagot kapunk, mely a címszerinti vegyiiletnek az imino-csoport tekintetében képezett izomerje. A 30% tetrahidrofuránt tartalmazó metilénklorid-tetrahidrofurán-elegygyel képezett eluátumból színtele, 189—190 °C-on olvadó prizmák alakjában nyerjük a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,2 g (13%).
70. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(trifluor-aeetil)5H-pirimido [5,4-d ] [2 ]benzazepin-3-oxid előállítása
A 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(trifluor-acetil)-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oxid előállítását a 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(4-metil-fenilszulfonil)-5H-pirimido [5,4-d]-[2]benzazepin-3-oxid előállításával analóg módon végezzük el. Színtelen, 209—211 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 2,9 g (21%).
71. példa
9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-3-oxid előállítása
4,9 g (11 millimól) 9-klór-7-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro-6-(trifluor-acetil)-5H-pirimido [5,4-d] [2]benzazepin3-oxid, 50 ml 3 n vizes nátriumhidroxidrpldat, 100 ml etanol és 100 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk, majd a kiváló csapadékot leszűrjük; 259—260 °C-on olvadó, színtelen szilárd anyagot kapunk. Tetrahidrofurános átkristályosítás után 263—264 °C-on olvadó, színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 3,6 g (91%).
-21182662
72. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (nedves granulálási eljárás).
Komponens 05 3 Λ Ά mg/ mg/ tablet- tabletta ta mg/ tablet- ta mg/ tablet- ta
1. 2-amino-9-klór-
7-(2-fluor-fenil)- 5H-pirímido- -
[5,4-d][2]benzazepin vagy 7-fenil-5H-pirimido [5,4-d]benzazepin-2amin 1 5 10 25
2, Laktóz 3. Módosított 202 232 261 280
keményítő 25 35 45 55
4. Előzselatinált
keményítő 20 25 30 35
5. Desztillált víz
q.s. 6. Magnéziumsztearát 2 3 4 5
Tabletta súlya 250 gm 300 mg 350 mg 400 mg
Az eljárás a következő:
1. Az 1—4. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
2. Megfelelő mennyiségű desztillált vízzel megfelelő konzisztencia eléréséig granuláljuk. Megőröljük.
3. Megfelelő kemencében szárítjuk.
4. Megőröljük és a magnéziumsztearáttal 3 percig összekeverjük.
5. Megfelelő szerszámmal ellátott prés-berendezésben tablettákká préseljük.
73. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk (közvetlen préselési eljárás).
Komponens mg/ mg/. mg/ mg/
07 s Λ tab- tab- tab - tab-
SA letta letta Ietta letta
1. 2-amino-9-klór-7-
(2-fluor-fenil)őH-pirimido [5,4d][2]benzazepin vagy 1 5 10 25
7-fenil-5H-pirimi- do[5,4-d]benza- zepin-2-amin 2. Laktóz 221 217 212 181
3. A vicéi - 45 45 45 55
4. Közvetlen préseléshez megfelelő keményítő 30 30 30 35
5. Magnéziumsztearát 3 3 3 4
Tabletta súlya 300 mg 300 mg 300 mg 300 mg
Az eljárás a következő:
1. Az 1. sz. komponenst azonos mennyiségű laktózzal alaposan összekeverjük.
2. A keveréket a 3. és 4. sz. komponenssel és a 2. sz. komponens maradék részével alaposan összekeverjük.
3. Magnéziumsztearátot adunk hozzá, majd 3 percen át keverjük.
4. Megfelelő szerszámmal ellátott prés-berendezésben tablettákká préseljük
74. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponenes mg/ mg/ kap- szula mg/ kap- szula mg/ kap- szula
yj 3 A c-l kap- szula
45 1. 2-amino-9-klór-7 1 5 10 25
50 2. (2-tiuor-fenil)5H-pirimido[5,4d ] [2 ]-benzazepin vagy 7-feniI-5H-pirimi- do[5,4-d]benza- zazepin-2-amin Laktóz 203 293,5 328 372,5
3. Keményítő 30 35 40 30
55 4. Talkum 15 15 20 20
5. Aeroszol OT 1 1,5 2 2,5
Kapszula töltősúlya 250 mg 350 mg 400 mg 450 mg
-22182662
4.3
Az eljárás a következő:
1. Az 1., 2., 3. és 5. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük, majd megőröljük.
2. A talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeverjük.
3. Megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.

Claims (16)

1. Eljárás (I) általános képletű pirimido-2-benzazepin-származékok (mely képiében
A jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, melyekben
Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, —XR4R5 általános. képletű csoport; —CH2—CO—R7 általános képletű csoport, —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoport, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-csoport, ahol
R4 és R5 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 6 tagú, egy />N— (kis szénatomszámú)-alkil-csoportot tartalmazó telített heterociklikus csoportot képeznek ;
R7 jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxivagy egy —NR8R9 általános képletű csoport;
R8 és R9 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
m jelentése 1—5;
R3 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkanoiloxi- vagy hidroxil-csoport;
X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; n jelentése 0 vagy 1; azzal a feltétellel, hogy (i) amennyiben R3 kis szénatomszámú alkanoiloxivagy hidroxil-csoportot jelent, akkor A egy (a) általános képletű csoportot képvisel, n jelentése 0, X és R1 jelentése a fenti, de amennyiben R1 egy —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoportot jelent, R8 és R9 külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel;
(ii) amennyiben A egy (d) általános képletű csoportot jelent és R1 egy —ΝΗ(0Η2)π,ΝΗ8Η9 általános képletű csoportot képvisel, úgy R8 és R9 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport ; és (iii) amennyiben n = l, akkor R1 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoportot, klóratomot, brómatomot vagy egy —CH2—CO—R általános képletű csoportot ahol R7 jelentése a fent megadott) és A egy (a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy*
a) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy valamely —NR8R9 általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y, X, R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R11 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport, ahol R8 és R9 a fenti jelentésű); vagy
b) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy valamely —NR8R9 általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y, X, R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), egv (III) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben X, Y jelentése a fent megadott, és R11 jelentése az a) eljárás szerinti) — előnyösen enyhe oxidálószerrel, célszerűen mangándioxiddal vagy levegővel történő kezeléssel; vagy
c) A helyén valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot ; R1 helyén amino- illetve di-(kis szénatomszámú alkil)-amino-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) 'általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; p jelentése 0 vagy 1 és R21 jelentése di-(kis szénatomszámú/-alkil-amino-csoport) ciánamiddal reagáltatunk, elkülönítjük és a keletkezett amino-, illetve dialkilamino-vegyületeket egymástól; vagy
d) A helyén valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, merkapto-, kis szénatomszámú alkilmerkapto-csoportot vagy valamely —NR8R9 általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0, Y, X, R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettelreagáltatunk (mely képletekben X, Y jelentése a fenti p értéke 0 vagy 1, RZ1 jelentése a c) eljárásnál megadott, R12 jelentése hidrogénatom, merkapto-, kis szénatomszámú alkil-merkapto- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport, ahol R8 és R9 jelentése a fent megadott); vagy
e) A helyén valamely (c) általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y, R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben X, Y és R1 jelentése a fent megadott )— előnyösen cinkkel ecetsavban vagy nátrium-ciano-bórhidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel —; vagy
f) A helyén valamely (d) általános képletű csopor23
-23182662 tót és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol r jelentése 0 és Y, R1 és X jelentése a tárgyi körben megadott, az ii) feltételt is figyelembe véve), valamely (Ib) általános képletű vegyületbe (mely képletben X, Y és R1 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkil csoportot viszünk be — előnyösen formaldehiddel hangyasavban vagy a megfelelő kis szénatomszámi;, alkil-halogeniddel, -szulfáttal, -alkil-szulfonáttal vágj -toziláttal történő kezeléssel vagy a megfelelő aldehid dél reduktív körülmények között történő reagál tatás sál —; vagy
g) A helyén valamely (b) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot, egy —NR41R51 általános képletű csoportot — ahol R41 és R51 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, 6 tagú, egjT %N—(kis szénatomszámú)-alkilcsoportot tartalmazó telített heterociklikus csoportot képeznek —, vagy klóratomot, brómatomot vágj' egy .—CH2—CO—R7 általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R7, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ic) általános képletű vegyületet — előnyösen m-klórperbenzoesavval — oxidálunk (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott és R13 jelentése hidrogéntom, kis szénatomszámú alkil-, hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, egy —NR41R51 általános képletű csoport — ahol R41 és R31 jelentése a fenti vagy klóratom, brómatom vagy egy —CH2—CO—R7 általános képletű csoport — ahol R jelentése a fentiekben megadott); vagy
h) A helyén (a) vagy (b) általános képletű csoportot; R1 helyén kis szénatomszámú alkil-merkaptovagy kis szénatomszámú alkoxi-csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vagyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Id) általános képletű vegyületbe (mely képletben X, Y jelentése a fent megadott és p értéke 0 vagy 1 és R14 jelentése merkapto- vagy hidroxilcsoport) kis szénatomszámú alkilcsoportot viszünk be, előnyösen a megfelelő alkil-halogeniddel vagy a megfelelő dialkilszulfáttal történő kezeléssel; vagy
i) A helyén valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot, R1 helyén hidroxilcsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0, Y és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (le) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y és p jelentése a h) eljárásnál megadott) a megfelelő 2hidroxi-vegyületté alakítunk, előnyösen savas vagy lúgos hidrolízissel vagy a megfelelő diazónium-só megbontása útján; vagy
k) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot, R1 helyén klór- vagy brómatomot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű ve- 24 gj'ületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (If) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott) a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-származékká alakítunk — előnyösen foszfortrikloríddal, foszforil-bromiddal vagy foszfor-pentabromiddal történő reagáltatással —; vagy
1) A helyén valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot; R1 helyén merkapto-, kis szénatomszámú alkil-merkapto-, kis szénatomszámú alkoxicsoportot vagy valamely —NR4R5, —NH(CH2)mNR8R9, —CH2COOAlkil vagy —CH2CON(alkil)2. általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y, X és R4, R5, m, R® és R9 jelentése a tárgyi körben megadott és az alkilcsoportok kis szénatomszámúak), valamely (lg) általános képletű vegyületet (mely képletben X, Y jelentése a fent megadott, p értéke 0 vágj' 1 és R15 jelentése klór vagy brómatom) kénhidrogénnel, egy kis szénatomszámú alkilmerkaptánnal, egy kis szénatomszámú alkanollal, egy HNR4R5 általános képletű vegyülettel (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott), egy H2N—(CH2)mNR8R9 általános képletű vegyülettel (mely képletben R8, R9 és m jelentése a fent megadott), vagy egy (XX) vagy (XXI) általános képletű vegyület karbanionjával reagáltatunk (mely képletben R71 jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és R21 jelentése a c) eljárásnál megadott); vagy
m) A helyén valamely (a) vagy (b) általános képletű csoportot, R1 helyén —CH2C00H, —CH2CONH2, —CH2CONHAlkil vagy —CH2CON(alkil)2 csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y és X jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ih) általános képletű vegjdiletet (mely képletben R71 jelentése az 1) eljárás szerinti, X, Y jelentése a fent megadott, p értéke 0 vagy 1) a megfelelő szabad savvá — előnyösen lúgos hidrolízissel —, vagy a megfelelő amiddá, kis szénatomszámú alkil-amiddá vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-amiddá alakítunk — előnyösen ammóniával vagy a megfelelő mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkil-aminnal való reagáltatással, vágj' oly módon, hogy elkészítjük a szabad karbonsavat, azt előbb reakcióképes származékává, különösen előnyösen sav-kloriddá vagy vegyes anhidriddé alakítjuk és ezt a vegyületet ammóniával vagy a megfelelő mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal hozzuk reakcióba —; vágj'
n) A helyén valamelj’ (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogén-, klór- vagy brómatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, égj’ —NR4R5, —CH2CO—R7 vagy —NH(CH2)mNR81R91 általános képletű csoportot vagy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkil-merkaptocsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkanoiloxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0; Y, X, m, R4, R5 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott és R81 és
-24182662
R81 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) valamely (Ii) általános képletű vegyületet (mely képletben Y jelentése a fent megadott; R16 jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy —NR4R5 általános képletű csoport, egy — CH2—CO—R7 vagy —NH(CH2)mNR81R91 általános képletű csoport vagy egy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-esoport; X' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; R81 és R81 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R4, R5 és R7 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú acilezőszerrel — előnyösen a megfelelő kis szénatomszámú alkánkarbonsav kloridjával vagy anhidridjével — reagáltatunk; vagy
o) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogén-, klór- vagy brómatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, egy —NR4R5, —CH2—CO—R7 vagy —NH(CH2)mNR81R91 általános képletű csoportot vagy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-merkapto- vagy kis szénatomszámú alkil-merkapto-csoportot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0; Y, X, m, R4, R5 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott és R81 és R81 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (Ik) általános képletű vegyületet — előnyösen alkálifém-karbonáttal, alkálifém-hidroxiddal vagy vizes ásványi savval — hidrolizálunk (mely képletben X' és R1® jelentése az n) eljárásnál, Y jelentése a fent megadott és R31 jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxicsoport); vagy
p) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, vagy egy —NR4R5, —CH2—CO—R7 vagy —NH—(CH2)m—NR8R8 általános képletű csoportot vagy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkil-merkaptocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentése 0 és Y, X, R4, R5, m, R7, R8 és R9 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R17 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy egy —NR4R5, —CH2—CO—R7 vagy —NH—(CH2)m—NR8R9 általános képletű csoport vagy hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-esoport és R4, R5, R7, R8 és R9 jelentése a fent megadott) — előnyösen foszfor-trikloriddal, tri-(kis szénatomszámú }-alkil-foszfittal vagy hexaklór-diszilánnal vagy Raney-nikkellel — dezoxigénezünk; vagy
q) A helyén valamely (a) általános képletű csoportot; R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoportot, klóratomot, brómatomot vagy egy —CH2—CO—R7 általános képletű csoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n jelentés 1 és Y, X és R jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (III') általános képletű vegyületből (mely képletben X és Y jelentése a fent megadott; R18 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-csoport, klóratom, brómatom, vagy egy —CH2—CO—R általános képletű csoport; R7 jelentése a fent megadott és Z jelentése hidrogénatom vagy könnyen lehasítható acilcsoport) egy H—Z általános képletű molekulát lehasítunk, mimellett Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (III') általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót előnyösen N-halogénezés, majd hidrogén-halogenid lúgos közegben történő lehasítása, illetve Z helyén könnyen lehasítható acilcsoportot tartalmazó (III') általános képletű vegyületek felhasználása esetén a reakciót előnyösen lúgos kezeléssel végezhetjük el; majd kívánt esetben egy, az a)—q) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1980. január 22.)
2. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A jelentése egy (b) általános képletű csoport; R1 jelentése aminocsoport; n = 0; X és Y jelentése hidrogénatom, vagy 35-nél nem nagyobb atomszámú halogénatom és R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (IV) és (V) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben X és Y jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott; R21 jelentése dimetilamino-csoport, p=l és R12 jelentése aminocsoport. (Elsőbbség: 1979. február 7.)
3. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), e), f), g), h), i), k), 1), n), vagy o) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, brómatom,kis szénatomszámú alkilcsoport, egy —NR8R8 általános képletű csoport (ahol R8 és R9 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), egy —CH2—CO—R7 általános képletű csoport, (ahol R7 jelentése kis szénatomszámú alkoxiscsoport vagy dialkilamino-csoport), hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi-, merkapto- vagy kis szénatomszámú alkilmerkapto-csoport; A, X, Y, n, R3 az 1. igénypont szerinti, az ott megadott feltételekkel, azzal a további feltétellel, hogy (i) amennyiben A jelentése egy (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport vagy amennyiben A jelentése egy (a) általános képletű csoport és R3 jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi- vagy hidroxilcsoport, úgy R1 hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy egy —NR8R9 általános képletű csoportot képvisel és (ii) amennyiben n = 1, úgy A egy (b) általonos képletű csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy az a), b), k) eljárásoknál a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk; a c) eljárásnál olyan (IV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R21 jelentése dimetilamino-csoport és p = 0; a d) eljárásnál olyan (IV) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyekben R21 jelentése dimetilamino-csoport és R12 jelentése hidrogénatom, merkapto-, kis szénatomszámú alkilcsoport
-25182662 49 vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport azzal a feltétellel, hogy amennyiben R12 jelentése merkaptocsoport, úgy p = 0 és amennyiben R12 jelentése aminocsoport, úgy X és Y hidrogénatomot, vagy legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot képvisel; az e) vagy f) eljárásnál olyan (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, melyekben R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport; a g) eljárásnál olyan (Ic) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyekben R13 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport; a h) vagy i) eljárásnál olyan (Id) vagy (le) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyekben p=0; az 1) eljárásnál egy p = 0 jelentésnek megfelelő, (Tg) általános képletű vegyületet alakítunk a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkoxi, kis szénatomszámú alkilamino-, di-(kis szénatomszámú)-alkil-amino-, dialkil-amino-alkilamino-csoportot vagy egy —CH2COOAlk vagy —CH2CON(AIk)2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté; az n) vagy o) eljárásnál olyan (li) és (Ik) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyekben Rle jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy egy —NR8R9 általános képletű csoport. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
4. A 2. igénypont szerinti a), b), c), d), h), i), k), 1), n) és o) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A jelentése egy (a) általános képletű csoport és n=0, és R1, R3, X jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
5. A 4. igénypont szerinti a), b), c), d), k) és 1) eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R3 jelentése hidrogénatom; R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, egy —NR4R5 általános képletű csoport (ahol R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport), vagy hidroxilcsoport, klóratom, brómatom vagy egy —NH(CH2)mNR8R9 általános képletű csoport (ahol R8 és R9 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoprt) vagy egy —CH2—CO-—R7 általános képletű csoport, mely utóbbiban R rövid szénláneú alkoxi- vagy dialkilaminocsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
6. Az 5. igénypont szerinti a), b), c), d) és 1) eljárás foganatosítási módja R1 helyén hidrogénatomot, aminocsoportot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
7. A 4. igénypont szerinti o) eljárás foganatosítási módja R3 helyén hidroxilcsoportot és R1 helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot vagy egy —NR4R5 általános képletű csoportot (ahol R4 és
R5 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
8. A 4—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja X helyén klóratomot tartalmazd (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
10. A 4—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Y helyén hidrogén-, klór- vagy fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
11. Az 1. igénypont szerinti a), b) és d) eljárás foganatosítási módja 9-klór-7-(2-klór-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
12. Az 1. igénypont szerinti a), b) és d) eljárás foganatosítási módja 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
13. Az 1. igénypont szerinti a), b) és d) eljárás foganatosítási módja 9-klór-7-(2-klór-fenil)-2-metil-5H-pirimido[5,4-d][2]benzazepin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
14. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás foganatosítási módja 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-5H-pirimido [5,4-d ][2] benzazepin-2-ol előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.(Elsőbbség: 1979. március 1.)
15. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d) és 1) eljárás foganatosítási módja 9-klór-N,N-dimetil-7-(2-fluorfenil)-5H-pirimido[5,4-d][2] benzazepin-2-amin előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. március 1.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen anxiolitikus és szedatív hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R3, A, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1980. január 22.)
HU80271A 1979-02-07 1980-02-06 Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives HU182662B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1011879A 1979-02-07 1979-02-07
US1670979A 1979-03-01 1979-03-01
CH51080 1980-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182662B true HU182662B (en) 1984-02-28

Family

ID=27172162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80271A HU182662B (en) 1979-02-07 1980-02-06 Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0014470B1 (hu)
AT (1) ATE14225T1 (hu)
AU (1) AU535233B2 (hu)
CA (1) CA1138863A (hu)
DD (1) DD149066A5 (hu)
DE (2) DE3004381A1 (hu)
ES (1) ES488311A0 (hu)
FI (1) FI68832C (hu)
FR (1) FR2450833A1 (hu)
GB (1) GB2043636B (hu)
HU (1) HU182662B (hu)
IE (1) IE49630B1 (hu)
IL (1) IL59316A (hu)
IN (1) IN151574B (hu)
IT (1) IT1140535B (hu)
LU (1) LU82143A1 (hu)
MC (1) MC1314A1 (hu)
MT (1) MTP864B (hu)
NL (1) NL8000715A (hu)
NO (1) NO153138C (hu)
NZ (1) NZ192803A (hu)
PT (1) PT70794B (hu)
RO (1) RO79168A (hu)
SE (1) SE8000964L (hu)
SU (1) SU1181547A3 (hu)
YU (1) YU32380A (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA815357B (en) * 1980-08-05 1982-07-28 Hoffmann La Roche Benzazepine derivatives
EP0273697A3 (en) * 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5013333A (en) * 1990-04-13 1991-05-07 Tennant Company Unattended air cleaning system for surface maintenance machine
WO2005113494A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
ATE381566T1 (de) 2004-05-14 2008-01-15 Millennium Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase
EP2054413A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
ES2468391T3 (es) 2008-12-22 2014-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
BR112012020557A8 (pt) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc formas cristalinas de 4-{[9-cloro-7-(2-flúor-6-metoifenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sódio
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CA2907726A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
EP3324976A4 (en) 2015-07-21 2019-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ADMINISTRATION OF KINASE AURORA INHIBITOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
FR2450833B1 (hu) 1983-06-10
IT1140535B (it) 1986-10-01
PT70794A (en) 1980-03-01
IL59316A (en) 1983-07-31
IE800227L (en) 1980-08-07
FI800367A (fi) 1980-08-08
NO153138C (no) 1986-01-22
NL8000715A (nl) 1980-08-11
IT8019740A0 (it) 1980-02-06
FI68832B (fi) 1985-07-31
MC1314A1 (fr) 1981-03-10
DE3004381A1 (de) 1980-09-04
SE8000964L (sv) 1980-08-08
PT70794B (en) 1981-06-11
FI68832C (fi) 1985-11-11
ES8101590A1 (es) 1980-12-16
ES488311A0 (es) 1980-12-16
YU32380A (en) 1983-12-31
AU5529680A (en) 1980-08-14
SU1181547A3 (ru) 1985-09-23
IE49630B1 (en) 1985-11-13
EP0014470A3 (en) 1982-02-10
NO800316L (no) 1980-08-08
LU82143A1 (de) 1981-09-10
RO79168A (ro) 1982-06-25
DE3070847D1 (en) 1985-08-14
NZ192803A (en) 1984-08-24
CA1138863A (en) 1983-01-04
GB2043636B (en) 1983-05-11
DD149066A5 (de) 1981-06-24
ATE14225T1 (de) 1985-07-15
EP0014470A2 (de) 1980-08-20
EP0014470B1 (de) 1985-07-10
FR2450833A1 (fr) 1980-10-03
MTP864B (en) 1981-04-29
IN151574B (hu) 1983-05-28
NO153138B (no) 1985-10-14
IL59316A0 (en) 1980-05-30
GB2043636A (en) 1980-10-08
AU535233B2 (en) 1984-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0960110B8 (en) 3-ARYL SUBSTITUTED PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES; CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR RECEPTOR (CRF1) SPECIFIC LIGANDS
PL124063B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 5h-2,3-benzodiazepine
HU182662B (en) Process for producing pyrimido-2-benzodiazepine derivatives
AU708809B2 (en) 6-aryl pyrazolo{3,4-d}pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
IE55111B1 (en) Imidazo(1,2-c)pyrazolo(3,4-e)pyrimidines and their production
CH631177A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE69318563T2 (de) 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZIN-4-ONE DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND DIE SIE ENTHALTENDEN ARZNEIMITTEL
NZ508290A (en) A substituted triazolo-pyridazine derivative, pharmaceutical compostions made therefrom
US4481142A (en) Pyrimido-2-benzazepines
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
Trybulski et al. 2-Benzazepines. 5. Synthesis of pyrimido [5, 4-d][2] benzazepines and their evaluation as anxiolytic agents
HU188475B (en) Process for producing benzothiopyrano-pyridinones
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4116956A (en) Benzodiazepine derivatives
PL102153B1 (pl) A process of producing new derivatives of 2-/2-phthalimidomethylo/imidazolylo-1/-benzophenone
US4547581A (en) Pyrimido-2-benzazepines and intermediates in their preparation
CA1327572C (en) Imidazodiazepine derivatives
EP0030015B1 (de) Triazolobenzazepine, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Präparate
US4546183A (en) Pyrimido-2-benzazepines
JPS597715B2 (ja) ピリミド−２−ベンスアゼピン類
CA1053670A (en) Triazolo-benzodiazepines
KR810001451B1 (ko) 피리도 벤조디아제피논의 제조방법
US4427589A (en) Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines
US4548750A (en) Pyrimido[4,5-d][2]benzazepines useful as sedatives and anxiolytic agents