KR810001451B1 - 피리도 벤조디아제피논의 제조방법 - Google Patents

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Description

피리도 벤조디아제피논의 제조방법

본 발명은 기관지천식 치료제로 유용한 다음 구조식(Ⅰ)의 신규의 피리도벤조 디아제피논 및 약학적으로 무독한 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

R₁은 수소, 탄소수 1내지 6의 직쇄 및 측쇄알킬그룹, 또는 벤질 그룹이며,

R₂는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸그룹이거나,

R₁및 R₂는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴티노 또는 메틸 피페라지노 그룹을 형성하며 이 그룹들은 탄소수 1 내지 3의 알킬그룹 하나 또는 두 개 또는 메톡시그룹 1개 또는 두 개로 치환될 수 있고,

R₃, R₄및 R₅는 같거나 다를 수 있으며 수소, 또는 메틸그룹이고,

R₆는 탄소수 1 내지 4의 알킬그룹이고,

A는 탄소수 2 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹이다.

독일연방공화국 공개명세서 제2424811호에는 2-위치가 메틸 그룹으로 치환되지 않은 구조식(Ⅰ)의 피리도 벤조디아제피논이 기술되어 있는데 이 화합물은 우수한 기관지 근이완 작용을 가지고 있으며 이들중 몇 개는 또한 기관지 분비 억제작용을 가지고 있다.

우리는 2-위치에 메틸그룹으로 치환된 상응하는 화합물이 기관지근 이완작용 이외에 놀라운 기관지 분비 억제작용을 갖고 있어 기관지 천식 치료제로 가치가 있음을 발전하였다.

R₁및 R₂에 언급된 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급부틸, 3급부틸, 아밀, 이소아밀, n-헥실이 있다.

구조식(Ⅰ)의 피리도벤조디아제피논은 다음과 같이 제조한다.

1. 다음 구조식(Ⅱ)인, 피리도벤조 디아제피논의 알칼리염을 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서,

R₁-R₆및 A는 전술한 바와 같으며,

M은 알칼리 금속원자이고,

X는 무기산 또는 강유기산의 반응성 에스테르 성분, 예를들면 할로겐원자 또는 토실 그룹이다.

이 반응은 중성 유기용매 존재하에 20°내지 250℃에서 수행하며 중성 용매로는 크실렌, 톨루엔, 디옥산, 디메틸 포름아미드 및 아세톤이 적합하다.

상기 구조식(Ⅱ)의 알칼리 금속염은 반응시키기 직전에 반응혼합물중에 발생되도록 하는 것이 바람직하다. 즉, M이 수소원자로 치환된 상용하는 구조식(Ⅱ)의 피리도 벤조디아제피논에 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리듐, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화리듐 또는 나트륨 아마이드를 첨가 반응시켜 구조식(Ⅱ)의 알칼리 금속염을 발생시킨다.

2. 다음 구조식(Ⅳ)의 피리도 벤조디아제피논을 다음 구조식(Ⅴ)의 아민과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서,

R₁-R₆및 A는 전술한 바와 같고,

Y는 할로겐(바람직하게는 염소) 또는 토실그룹이다.

이 반응은 중성 유기용매 존재하 또는 구조식(Ⅴ)의 아민 과량 존재하에 -20° 내지 80℃에서 수행하며 중성 용매로는 크실렌, 톨루엔, 디옥산, 디메틸 포름아미드 및 아세톤이 적합하다.

3. 다음 구조식(Ⅵ)의 피리도 벤조디아제피논을 열적 탈카복실화시켜 제조한다.

상기 구조식에서,

R₁-R₆및 A는 전술한 바와 같다.

상기 탈카복실화반응은 150°내지 250℃에서 임의로 디에틸렌 글리콜, 설폴란, O-디클로로벤젠 또는 테트라에틸렌 글리콜-디메틸에테르 같은 중성용매 존재하에 수행한다.

상기 반응들에 따라 수득된 R₁이 벤질그룹인 구조식(Ⅰ)의 화합물은 벤질 그룹을 수첨분해로 제거하여 R₁이 구조식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있다. 수첨분해로 벤질 그룹을 제거하는 반응은 20°내지 100℃ 및 1 내지 100atm의 수소압에서 촉매적으로 활성이 있는 수소를 이용하여 수행하는 것이 효과적이다. 촉매에는 특히 Pd/C 같은 귀금속 촉매가 적합하다.

필요한 경우, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 무기 또는 유기산과 반응시켜 생리학적으로 무독한 염으로 전환시킬수 있다. 산으로는 특히 염산, 브롬산, 황산, 인산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타타르산, 말산이적합하다.

출발물질로 사용되는 M이 수소인 구조식(Ⅱ)의 피리도벤조 디아제피논은 다음 구조식(Ⅶ)의 2-할로겐-니코틴산을 150℃ 이상에서 임의로 불활성의 고비점 용매(예 : 테트라하이드로나프탈린, 디클로로 또는 트리클로로벤젠, 글리콜, 부틸 글리콜 또는 설폴란)존재하 및 불활성 가스존재하에 다음 구조식(Ⅷ)의 O-페닐렌 디아민과 반응시켜 먼저 다음 구조식(Ⅸ)의 6,11-디하이드로-5H-피리도[2.3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온을 얻고 이어서 이 화합물을 수산화나트륨 용액 존재하에, 에탄올에 녹인 알킬요오다이드와 반응시키거나 또는 디메틸 포름 아마이드에 녹인 알킬요오다이드 및 무기유에 녹인 수소화나트륨과 환류온도로 가열하에 반응시켜 M이 수소 원자인 사응하는 구조식(Ⅱ)의 피리도벤조디아제피논을 얻는다[참조 : 독일연방공화국 특허명세서 제1,238,479호 및 제1,251,767호]

상기 구조식에서,

R₃-R₅는 전술한 바와 같고,

Hal의 할로겐 원자이다.

구조식(Ⅶ)의 화합물은 2-할로겐-3-시아노-피리딘을 황살, 질산과 같은 진한 무기산으로 검화시켜 제조한다[참조 : Jahine, J.prakt. Chemie 316, 337 (1974)].

구조식(Ⅳ)의 피리도벤조 디아제피논은 알칼리염의 형태에 상응하는 구조식(Ⅱ)의 피리도벤조 디아제피논을 수소화나트륨 또는 수산화나트륨 존재하에 디할로겐-알칸, 예를들어 1-브로모-3-클로로-프로판과, 바람직하게는 실온에서 불활성용매 존재하에 반응시켜 제조한다.

구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 기지이거나 또는 문헌중에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

구조식(Ⅵ)의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 다음 구조식(Ⅹ)의 피리도벤조 디아제피논을 피리딘 존재하에 50°내지 110℃에서 톨루엔 또는 디에틸 케톤내에서 포스겐으로 처리하여 카복실산클로라이드를 얻고 이를 다음 구조식(ⅩⅠ)의 아미노알콜과 100 내지 150℃에서 중성 유기용매존재하에 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서,

R₁-R₆및 A는 전술한 바와 같다.

구조식(Ⅰ)의 피리도벤조디아제피논은 가치있는 약학적 활성, 즉 매우 소량에서도 강력한 기관지 분비억제작용을 갖는다. 또한 이 화합물은 우수한 기관지근이완작용을 기초로 하여 치료학상 유효한 항천식제로 작용한다. 예를들어 다음 A, B의 화합물을 독일연방공화국 공개명세서 제2424811호에 기술된 다음 X, Y, Z의 화합물과 비교하여 분비억제작용과 정맥내의 득서에 대한 실험을 하였다.

A=11-(3-디에틸아미노 프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1, 5] 벤조디아제핀-5-온-염산염,

B=11-(3-메에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]

X=11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-6-메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온-염산염,

Y=11-[3-(N-에틸-N-이소프로필아미노)-프로필]-6,11-디하이드로-6-메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온-염산염,

Z=6,11-디하이드로-11-(3-디이소프로필아미노 프로필)-6-메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온-염산염.

급성독성실험은 체중 20g의 양성(兩性)의 NMRI-생쥐에 정맥주사를 하여 관찰한다. 담체로는 0.9% 염화나트륨용액 0.1㎖/동물 10g를 사용한다. LD₅₀온 리치필드-윌콕손(Litchfield and wilcoxon)의 방법에 따라 여러 종류의 용량을 투여한 후 14일 이내에 죽는 동물의 백분율로부터 산출된다.

객담실험은 체중 450 내지 550g을 갖는 기니픽(b)을 사용하여 다음 참조에 있는 방법에 따라 25% 우레탄용액(1.0g/kg)을 복강내 투여하여 관찰한다[참조 : Perry, W. 및 Boyd, E.M. Pharmacol. exp. Therap. 73,65(1941), Engelhorn R 및 Puschmam, S;Arzneimittel Forsch 21, 1045(1971)].

화합물은 지시된 용량에 따라 각각 증류수 2㎖에 섞어 위까지 들어가는 튜브를 사용하여 경구로 투여한다. 용량당 5번 시험을 한다. 분비는 증가는 물질을 투여한후, 2시간 이내에 분비되는 양으로부터 산출하여 역시 2시간이내에 분비된 대조동물의 양과 비교해 본다.

실험에서 얻은 결과는 다음 표에 요약되어 있다. 이 표는 급성 독성의 값뿐만 아니라 용량에 따라 분비되는 양의 값(백분율)을 나타낸다.

[표]

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명한 것이다.

다음 실시예는 출발물질의 제법에 관한 것이다.

[실시예 A]

6, 11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6, 11-디하이드로-2-메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤제디아제핀-5-온 1.3g(0.05몰) [C.A 74, 53868g, 1971에 따라 제조], 디메틸 포름아마이드 150㎖ 및 무기유증의 50% 수소화나트륨 2.8g을 30℃에서 질소기류하에 1시간 동안 교반한 다음 메틸 요오다이드 10.7g(0.075몰)을 디메틸포름아마이드 30㎖에 녹인 용액을 천천히 교반하면서 적가한다. 혼액을 100℃ 유욕중에서 교반하면서 3시간동안 가열한 후 진공에서 증발시키고 탄산나트륨 용액을 잔사에 가하면서 교반한다. 혼합물을 흡인 여과하고 물로 세척한 후 크실렌으로 재결정한다. 융점 : 192°내지 194℃ 수율 : 이론치의 80%

원소분석 : C_l4H₁₂N₃O (239.3)

계산치 : C 70.28 H 5.47 N 17.56

실측치 : 70.10 5.50 17.62

[실시예 B]

6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,8,9-트리메틸-5H-피리도[2,3b]-[1,5]-벤조디아제핀-5-온 38g(0.15몰), 디메틸포름 아마이드 300㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 8.4g(0.18몰)을 질소기류하에서 30분간 실온에서 교반한 다음 메틸 요오다이드 31.4g(0.22몰)을 디메틸포름아마이드 50㎖에 녹인 용액을 적가하고 혼액을 교반하면서 100℃, 오일욕상에서 2시간동안 가열한다. 혼액을 진공에서 증발시키고 얼음을 가한 후 오일상 잔류물이 결정화될 때까지 교반하고 결정물을 흡입여과한 다음 n-프로판올로 재결정한다.

융점 : 217°내지 219℃ 수율 : 이론치의 65%

원소분석 : C_l6H₁₇N₃O (267.3)

계산치 : C 71.89 H 6.41 N 15.72

실측치 : 72.05 6.57 15.94

[실시예 C]

2-클로로-4,6-디메틸-니코틴산

2-클로로-3-시아노-4, 6-디메틸-피리딘 15g(Jahine J.prakt. Chem 316, 337(1974))을 농황산 40㎖ 및 발연질산 13㎖에 녹히고 교반하면서 가열한다.

95℃에서 발열반응이 일어난다. 이때 얼음물로 냉각시켜 온도를 95°내지 100℃로 유지시킨다. 발열반응이 끝난후 혼액을 얼음에 붓고 암모니아를 가해 pH 3 내지 4로 맞춘다. 얻은 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척한 후 수분리기 펀넬이 장치된 기구내에서 톨루엔으로 비등시켜 탈수화시킨 다음 톨루엔으로 재결정하여 융점이 159° 내지 160℃인 물질을 얻는다. 수율 : 이론치의 80%

원소분석 : C₈H₈Cl NO₂(185.6)

계산치 : C 51.77 H 4.34 Cl 19.10 N 7.55

실측치 : 51.85 4.36 19.25 7.56

[실시예 D]

6,11-디하이드로-2,4-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온

2-클로로-4,6-디메틸-니코틴산 9.3g과 0-페닐렌디아민 5.41g을 부틸글리콜 25㎖에 녹이고 교받하면서 90분간 170℃로 가열한다. 혼액을 60℃로 냉각시키고 얼음에 붓는다. 암모니아로 pH 8로 맞춘 후 혼액을 흡인 여과한 후 물로 세척한 다음 70% 수성산으로 재결정하여 융점이 297°내지 299℃인 표제화합물을 얻는다. 수율 : 이론치의 53%

원소분석 : C_l4H₁₃N₃O (239.3)

계산치 : C 70.25 H 5.47 N 17.56

실측치 : 70.50 5.55 17.75

[실시예 E]

6, 11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6, 11-디하이드로-2,4-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 24g, 디메틸포름아마이드 300㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 5.7g을 질소기류하에서 1시간 동안 교받하다. 이어서 메틸요오다이드 21.3g을 디메틸포름아마이드 50㎖에 녹인 용액을 적가한후 혼액을 100℃의 오일욕중에서 3시간 동안 교반하고 진공에서 증발시킨후 잔사에 물을 가하고 교반한다. 혼합물을 흡인 여과하고 동시에 형성된 2,4,6,11-테트라메틸유도체를 실리카겔 칼럼으로 분리시킨 후 크실렌으로 재결정한다.

융점 272°내지 273℃ 수율 : 이론치의 36%

원소분석 : C_l5H₁₅N₃O (253.3)

계산치 : C 71.13 H 5.97 N 16.59

실측치 : 71.40 6.06 16.73

[실시예 F]

11-(3-클로로프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 2.47g을 디메틸포름아마이드 15㎖에 녹이고, 무기유에 50% 수소화나트륨 0.7%을 녹인 용액을 가한후 혼액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 이어서 1-브로모-3-클로로-프로판 1.7㎖를 가하고 혼액을 실온에서 5시간동안 교반한후 철야 방치하고 메틸렌 클로라이드 100㎖를 가한 다음 반응혼액을 물로 3번 세척한다. 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시키고 진공하에 실온에서 증발시킨다. 결정성 잔류물을 클로로포름 7㎖의 에틸 아세테이트 7㎖의 혼합물로 처리한 후 흡인여과하고 여과물을 무수에탄올로 재결정시켜 융점이 161°내지 163℃인 11-(3-클로로 프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온을 얻는다. 수율 : 이론치의 52%

원소분석치 : C_l8H₂₀Cl N₃O (329.8)

계산치 : C 65.54 H 6.11

실측치 : 66.0 6.19

[실시예 G]

(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온-11-카복실레이트

a) 톨루엔에 녹인 포스겐 20% 용액 50㎖를, 이에틸케톤 100㎖, 톨루엔 50㎖ 및 피리딘 5㎖ 혼액에 6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 10.0g을 녹인 용액에 10분에 걸쳐 적가한 다음 혼액을 교반하면서 2시간동안 60℃로 가열한 후 1시간 동안 80℃로 가열하고 다시 한시간 동안 110℃로 교반하여 가열한다. 실온에서 냉각시킨 후 물 100㎖를 가하고 유기층을 황산나트륨상에서 탈수시킨 후 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에탄올로 2번 재결정하여 융점이 205°내지 207℃인 11-클로로포밀-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온-7.3g을 얻는다.

원소치 : C_l6H₁₄Cl N₃O₂(315.76)

계산치 : C 60.86 H 4.46 N 13.30 Cl 11.22

실측치 : 61.00 4.53 13.35 11.13

b) 상기에서 수득된 클로로포르밀 화합물 5.0g을, 클로로벤젠 50㎖에 3-디에틸아미노프로판을 4.2g을 녹인 용액과 함께 4시간동안 비동시킨다. 냉각시킨 용액을 20% 아세트산 100㎖에 혼합한 후 산성층을 분리시키고 탄산나트륨을 가해 알칼리성으로 만든다. 침전된 염기를 에테르에 취한후 용액을 황산나트륨으로 탈수, 증발시키고 잔류 물을 사이클로헥산으로 재결정하여 융점이 93°내지 94℃인 (3-디에틸아미노프로필)-6, 11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도-[2,3-b]벤조디아제피 카복실레이드를 얻는다.

원소분석 : C₂₃H₃₀N₄O₃(410.5)

계산치 : C 67.29 H 7.37 N 13.65

실측치 : 67.50 7.51 13.45

[실시예 H]

6,11-디하이드로-2,4,8(또는 9)-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온

2-클로로-4,6-디메틸-니코틴산 93g과 3,4-디아미노 톨루엔 61g을 설폴란 60㎖에 녹여 오일욕상에서 교반하면서 가열한다. 200°또는 210℃로 20분간 가열한 후 혼액을 100℃로 냉각시키고 플라스크의 내용물을 교반하면서 얼음을 붓는다. 조생성물을 20% 아세트산 500㎖의 혼합한 후 불용성 부분을 흡인여과한후 활성탄 존재하에 90% 아세트산으로 재결정시키고 다시 90% 디메틸포름아마이드로 재결정하여 융점이 272°내지 276℃인 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 32%

원소분석치 : C_l5H₁₅N₃O (253.3)

계산치 : C 71.13 H 5.97 N 16.59

실측치 : 71.00 5.89 16.75

[실시예 I]

6,11-디하이드로-2,4,6,8(또는 9)-테트라메틸-5H-피리도-[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,8(또는 9)-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 12.7g, 디메틸포름아마이드 130㎖ 및 무기유에 녹인 50% 수소화나트륨 2.4g을 60℃에서 질소기류하에 오일욕상에서 30분간 교반한다. 이어서 디메틸포름아마이드 30㎖에 메틸요오다이드 8.5g을 녹인 용액을 적가한 후 혼액을 120℃의 오일욕상에 1시간동안 교반하고 질공하에 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 암모니아성으로 만든후 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출액을 황산나트륨상에서 탈수시키고 클로로포름을 수증기 증류 제거한 후 잔류물을 석유 에테르(비점 : 100°내지 140℃) 및 크실렌혼액(1 : 1)으로 재결정하여 수율이 이론치의 65%이며 융점이 200°내지 204℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C_l6H₁₇N₃O (267.3)

계산치 : C 71.89 H 6.41 N 15.72

실측치 : 71.90 6.42 15.85

[실시예 J]

6,11-디하드로-2,4,8,9-테트라메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온

2-클로로-4,6-디메틸-니코틴산 52.0g과 4,5-디메틸-0-페닐렌디아민 38.0g을 설폴란 150㎖에 가하고 220℃의 오일욕중에서 가열한다. 45분 후 혼액을 100℃로 냉각시키고 얼음에 부은 다음 암모니아로 중화시키고 수시간 방치한 후 침전물을 흡인여과한다. 이 침전물을 묽은 아세트산과 혼합하고 1시간후 흡인여과한 후 80% 아세트산으로 재결정하여 수율이 이론치의 34%이며 융점이 264°내지 268℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C_l6H₁₇N₃O (267.3)

계산치 : C 71.89 H 6.41 N 15.72

실측치 : 72.00 6.52 15.80

[실시예 K]

6,11-디하이드로-2,4,6,8,9-펜타메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,8,9-테트라메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 6.7g, 디메틸포름아마이드 150㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.4g을 질소기류하에 30분간 50℃에서 교받한 다음 디메틸포름아마이드 30㎖에 메틸요오다이드 7.1g을 녹인 용액을 실온에서 적가하고 120℃의 오일욕상에서 1시간 동안 가열한 다음 혼액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 암모니아성으로 만든후 클로로포름으로 추출한다. 동시에 형성된 2,4,6,8,9,11-헥사메틸 화합물을 실리카겔 칼럼으로 분리시키고 석유에테르(비점 : 100°내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 63%이고 융점이 225°내지 227℃인 화합물을 얻는다.

원소분석치 : C_l7H₁₉N₃O (281.4)

계산치 : C 72.57 H 6.81 N 14.93

실측치 : 72.50 6.80 15.00

다음 실시예는 최종 생성물의 제조를 설명하는 것이다. 정제용으로 실리카겔 칼럼을 사용할 경우 용출제로는 클로로포름+메탄올+사이클로헥산+농암모니아(68 : 15 : 15 : 2 용적부)를 사용한다.

[실시예 1]

11-(2-디에틸아미노에틸)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도-[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-7-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 7.2g을 디메틸포름아마이드 50㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.9g과 혼합한 후 질소기류하에서 30분간 30°내지 50℃에서 교반한다. 디메틸포름아마이드 30㎖에 2-디에틸아미노에틸 6.8g을 녹인 용액을 상기 용액에 적가하고 2시간동안 100℃에서 교반한 후 혼액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 탄산칼륨용액과 혼합하고 에테르로 추출한 후 합한 에테르추출물의 잔류물을 황산나트륨상에서 탈수시키고 실리카겔 칼럼으로 정제시킨 다음 석유에테르(비점 : 100°내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 62%이며 융점이 91°내지 93℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O (338.5)

계산치 : C 70.98 H 7.74 N 16.55

실측치 : 71.05 7.73 16.30

[실시예 2]

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-11-(3-디메틸노미노 프로필)-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 7.2g을 디메틸포름아마이드 70㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.9g과 혼합하고 질소기류하에 30분동안 30°내지 50℃에서 교반한다. 이어서 3-디메틸아미노 프로필 클로라이드 6.1g을 디메틸포름아마이드 30㎖에 녹인 용액을 적가하고 120℃의 오일욕상에서 3시간동안 가열한 후, 혼액을 진공하에 증발시키고 탄산칼륨용액과 혼합한 다음 에테르로 추출한다. 에테르층을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시키고 잔류물을 석유에테르(비점 : 100°내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 76%이고 융점이 130°내지 131℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C_l9H₂₄N₄O (324.4)

계산치 : C 70.34 H 7.46 N 17.27

실측치 : 70.35 7.45 17.34

[실시예 3]

11-(3-디에틸아미노 프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 6.8g을 디메틸포름아마아드 100㎖ 및 무기유 중의 50% 수소화나트륨 1.9g과 혼합하고 질소기류하에 30°내지 50℃에서 45분간 교반한다. 3-디에틸아미노프로필 클로라이드 7.5g을 디메틸포름아마이드 35㎖에 녹인 용액을 25℃에서 적가한 후 혼액을 120℃의 오일욕상에 2시간 동안 교반한다. 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 암모니아와 혼합하고 에테르로 추출한 다음 유기층을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시키고 잔류물을 석유 에테르로 재결정하여 수율이 이론치의 81%이고 융점이 76°내지 78℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₈N₄O (352.5)

계산치 : C 71.56 H 8.01 N 15.89

실측치 : 71.40 8.10 15.97

하이드로클로라이드는 아세토니트릴내에서 염산을 사용하여 염기로부터 제고되며 에탄올로 재결정하여 융점이 274°내지 275℃(분해)인 하이드로클로라이드를 얻는다.

하이드로클로라이드 : C₂₁H₂₉Cl N₄O (388.9)

계산치 : C 64.85 H 7.51 N 14.40 Cl 9.11

실측치 : 64.60 7.77 14.18 9.12

수소화칼륨 수소화리듐을 수소화나트륨대신 사용할 경우 동일한 화합물이 동일한 수율로 얻어진다.

[실시예 4]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-은 2.39g, 분말형의 수산화나트륨 3.5g, 아세톤 25㎖ 및 2-디에틸아미노프로필클로라이드 6㎖를 2.5시간동안 환류시킨다. 뜨거운 용액을 여과하고 여액을 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 상기 실시예 3에 기술된 방법에 따라 처리하고 정제하여 수율이 이론치의 56%이고 융점이 76°내지 78℃인 11-(3-디메틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5온을 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₈N₄O (352.5)

계산치 : C 71.56 H 8.01 N 15.89

실측치 : 71.36 8.12 16.02

[실시예 5]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

11-(3-클로로프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5은 2.5g을 디에틸아민 50㎖에 가하고 12시간동안 환류시킨다. 디에틸아민을 진공하에 증류, 제거하고 잔류물을 클로로포름으로 용해한다.

이 용액을 묽은 염산으로 추출하고 수성층을 탄산칼륨으로 포화시킨 후 클로로포름으로 추출하고 유기층을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시킨다음 석유에테르(비점 : 100°내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 43%이고 융점이 76°내지 78℃인 생성물을 얻는다. 아세톤중에서 염화수소를 가해 염기로부터 하이드로클로라이드를 얻으며 융점을 274°내지 275℃(분해) (에탄올로 재결정)이다.

[실시예 6]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀

(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-은-11-카복실레이트 2.5g을 225℃의 오일욕상에서 1시간동안 가열한다. 이산화탄소의 발생은 약 190℃의 온도에서 시작한다. 60℃로 냉각시킨 후 에틸아세테이트 30㎖를 가하고 혼액을 환류시킨 다음 냉각시키고 침전된 결정을 석유에테르(비점 : 100°내지 140℃)로 재결정시켜 융점이 76°내지 78℃인 생성물을 얻는다. 수율이론치의 68%

하이드로클로라이드 는아세톤중에서 염화수소를 가해 염기로부터 제조하여 융점은 274°내지 275℃(분해)(메탄올로 재결정)이다.

탈카복실화 반응을 디에틸렌글라이콜, 설폴란, 0-디클로로 벤젠 또는 테르라에틸렌글리콜-디메틸에테르중에서 수행할 경우 동일한 화합물이 동일한 수율로 얻어질 수 있다.

[실시예 7]

11-[3-(N-에틸-이소프로필아미노)-프로필]-6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b](1,5)벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-은 4.5g을 디옥산 60㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.27g과 혼합하고 1시간동안 90℃에서 교반한다. 3-(N-에틸-이소프로필아미노)-프로필클로라이드 4.3을 적가하고 혼액을 17시간동안 환류시킨 다음 진공하에 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 정제한 후 석유에테르로 재결정하여 수율이 이론치의 36%이며 융점이 104°내지 105℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C₂₂H₃₀N₄O (366.5)

계산치 : C 72.10 H 8.25 N 15.29

실측치 : 71.80 8.42 15.50

[실시예 8]

6,11-디하이드로-11-(3-디이소프로필아미노프로필)-2,6-디메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 4.5g을 디메틸포름아마이드 60㎖ 및 무기유중의 50%수소화나트륨 1.27g과 혼합하고 1시간동안 90℃에서 교반한다. 3-디이소프로필아미노프로필 클로라이드 4.6g을 적가하고 용액을 2시간동안 120℃에서 교반한 후 진공하에 증발시키고 잔류물을 에테르와 희암모니아혼액을 용해시킨다. 유기층을 황산나트륨상에서 탈수, 증발시키고 오일성 잔류물을 증류한다. 수득된, 비점 (0.13)189내지 190℃인 회분을 석유에테르로 재결정하여 융점이 118°내지 119℃인 생성물을 얻는다. 수율 : 이론치의 31%

원소분석 : C₂₃H₃₂N₄O (380.5)

계산치 : C 72.60 H 8.48 N 14.72

실측치 : 72.90 8.51 14.80

[실시예 9]

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-11-(3-피롤리디노프로필)-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 7.2g 및 무기유중의 50%수소화나트륨 1.9g을 디메틸포름아마이드 100㎖에 가하고 45분간 60°내지 70℃에서 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후 3-피롤리노프로필클로라이드 7.4g을 적가하고 혼액을 3시간동안 환류시킨다음 용매를 진공하에 증류시키고 잔류물을 아세토니트릴로 2번 재결정한다. 융점 : 134°내지 136℃

수율 : 이론치의 46%

원소분석 : C₂₀H₂₆N₄O (350.5)

계산치 : C 71.97 H 7.48 N 15.99

실측치 : 72.00 7.54 15.68

[실시예 10]

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-11-(3-피페리디노프로필)-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 7.2g과 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.9g을 디메틸포름아마이드 100㎖에 가하고 60°내지 70℃에서 1시간동안 교반한다. 3-피페리디노프로필 클로라이드 8.1g을 실온에서 적가하고 혼액을 5시간동안 환류시킨다음 용매를 진공하에 증류, 제거하고 잔류물을 아세토니트릴로 재결정한다. 융점 : 145°내지 146℃ 수율 : 이론치의 54%

에테르성 염산을 사용하여 에틸아세테이트에 용해시킨 염기로부터 하이드로클로라이드를 제조한다. 아세토니트릴로 재결정한 후 하이드로클로라이드는 융점이 260°내지 261℃(분해)이다.

하이드로클로라이드 : C₂₂H₂₉Cl N₄O (400.96)

계산치 : C 65.90 H 7.29 N 13.97 Cl 8.84

실측치 : 65.70 7.25 13.95 8.84

[실시예 11]

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-11-(3-헥사메틸렌아미노프로필)-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 7.2g과 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.9g을 디메틸포름아마이드 100㎖에 가하고 60°내지 70℃에서 1시간동안 교반한후 이용액에 3-헥사메틸렌아미노프로필클로라이드 8.7g을 실온에서 적가하고 혼액을 5시간동안 환류시킨다음 용매를 진공하에 증류, 제거하고 잔류물을 사이클로헥산으로 3번 재결정한다. 융점 : 114°내지 115℃ 수율 : 이론치의 48%

원소분석 : C₂₃H₃₀N₄O (387.5)

계산치 : C 72.98 H 7.99 N 14.80

실측치 : 73.30 7.88 14.90

[실시예 12]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b] [1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6,8.9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 8.0g을 디메틸포름아마이드 100㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.9g과 혼합한 후 실온에서 질소기류하에 30분 간 교반한다. 디메틸포름아마이드 35㎖에 3-디에틸아미노프로필클로라이드 7.5g을 녹인 용액을 적가한 후 혼액을 120℃의 오일욕중에서 2시간동안 교반하고 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 회염산에 용해시키고 활성탄과 함께 가열한다음 여과한다. 여액을, 탄산칼륨을 가해 알칼리성으로 만들고 에테르로 추출한다음 증발시킨 에테르 추출물의 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 약산성 반응이 일어날 때까지 푸마르을 가한다. 침전된 하이드로겐 푸마레이트를 이소프로판올로 재결정하여 수율이 이론치의 75%이며 융점이 167°내지 169℃인 생성물을 얻는다.

하이드로겐푸마레이트 : C₂₇H₃₉N₄O₅(496.6)

계산치 : C 65.30 H 7.31 N 11.28

실측치 : 65.20 7.26 11.45

[실시예 13]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 9.9g, 디메틸포름아마이드 100㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 2.4g을 질소기류하에 1시간 동안 50°내지 60℃에서 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 디메틸포름아마이드 35㎖에 3-디에틸아미노프로필 7.5g을 녹인 용액을 120℃의 오일옥상에 3시간동안 가열한다음 혼액을 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 탄산칼륨 용액과 혼합하고 클로로포름으로 추출한 후 황산나트륨상에서 탈수시키고 클로로포름을 증류, 제거한 후 잔류물을 아세토니트릴로 재결정하여 수율이 이론치의 76%이고 융점이 149°내지 151℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C₂₂H₃₀N₄O (366.5)

계산치 : C 72.10 H 8.25 N 15.29

실측치 : 72.20 8.30 15.31

이소프로판올에 녹인 에테르성 염산을 사용하여 상기의 염기로부터 하이드로클로라이드를 제조하며 이것은 융점이 281 내지 283°(분해)이다.

하이드로클로라이드 : C₂₂H₃₁Cl N₄O (403.0)

계산치 : C 65.57 H 7.75 N 13.90 Cl 8.80

실측치 : 65.30 7.63 14.08 8.83

[실시예 14]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

11-(3-클로로프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 1.0g을 디메틸아민 30㎖에 가하고 14시간동안 환류시킨다. 디에틸아민을 진공하에 증류제거시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 이 용액을 희염산과 혼합하고 추출한 후 수성층을 탄산칼륨으로 포화시킨다. 크로로포름으로 추출한 후 유기층을 황사나트륨상에서 탈수, 증발시켜 수율이 이론치의 35%이고 융점이 149내지 151℃인 11-(3디에틸 아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온을 얻는다.

원소분석치 : C₂₂H₃₀N₄O (366.5)

계산치 : C 72.10 H 8.25 N 15.29

실측치 : 72.23 8.34 15.42

[실시예 15]

11-(3-에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

a) 6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 12,3g을 디메틸포름아마이드 12㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 3.0g에 가하고 2시간 동안 60℃에서 교반한다음 3-(N-에틸-벤질아미노)-프로필 클로라이드 17g을 적가하고 용액을 120℃에서 2시간동안 교반한 후 진공하에 증발시키고 잔류물을 증류시켜 수율이 이론치의 68%이고 비점이 236내지 238℃/0.3 torr인 11-3(N-에틸-벤질아미노)-프로필-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온을 얻는다.

원소분석 : C₂₇H₃₂N₄O (428.6)

계산치 : C 75.66 H 7.52

실측치 : 75.90 7.79

b) 상기 벤질 화합물 14g을 메탄올 400㎖내에서 50℃, 50기압에서 10% pd/c 5g으로 수소화시킨다. 촉매를 분리시킨 후 반응혼액을 진공하에 증발하고 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 정제시킨다음 생성물을 석유에테르(비점 : 100내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 42%이고 융점이 101내지 103℃인 11-(3-에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온을 얻는다

원소분석 : C₂₀H₂₄N₄O (338.5)

계산치 : C 70.98 H 7.74 N 16.55

실측치 : 70.60 7.65 16.80

[실시예 16]

11-(3-디에틸 아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

(3-디에틸 아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온-11-카복실레이트 2.0g을 225℃의 오일욕중에서 1시간동안 가열한다. 이산화탄소의 발생은 약 190℃에서 시작한다. 60℃로 냉각시킨 후 에틸아세테이트 30㎖에 가하고 혼액을 환류시킨다음 냉각시키고 침전물을 아세토니트릴로 재결정하여 11-(3-디에틸 아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-은 결정을 얻는다. 융점 : 149내지 151℃ 수율 : 이론치의 76%

원소분석 : C₂₀H₃₀N₄O (366.50)

계산치 : C 72.10 H 8.25 N 15.29

실측치 : 72.12 8.10 15.08

탈카복실 반응을 에틸렌글리콜, 설폰탄, 0-디클로로벤젠 또는 테트라에틸렌글리클-디메틸에테르중에서 수행할 경우 동일한 화합물이 동일한 수율로 얻어진다.

[실시예 17]

6,11-디하이드로-11-(2-모르폴리노에틸)-2,4,6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

5,11-디하이드로-2.4.6-트리메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 5.06g 및 무기유중의 50%수소화나트륨 1.1g을 디메틸포름아마이드 60㎖에 가하고 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음 2-모르폴리노에틸클로라이드 4.5g을 가하고 혼액을 120℃에서 3.5시간동안 더 교반해준다. 침전물을 흡인여과하고 용매를 진공하에 제거한후 오일성 잔류물을 실리카겔 칼럼상에서 정제시키고 석유 에테르(비점 : 100내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 64%이고 융점이 133내지 135℃인 생성물을 얻는다.

원속분석 : C₂₁H₂₆N₄O₂(366.5)

계산치 : C 68.83 H 7.15 N 15.29

실측치 : 68.80 7.23 15.35

[실시예 18]

6,11-디하이드로-11-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필]-2,4,6-트리메틸-5H-피리드 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,6-트리메탈-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 5.06g과 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.1g을 디메틸포름아마이드 60㎖에 가하고 1시간동안 80℃에서 교반한다. 이어서 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필 클로라이드 5.28g을 가하고 혼액을 120℃에서 1.5시간동안 교반한 후 흡연여과 한다. 용매를 진공하에 증류, 제거하고 잔류물을 에테르와 혼합한 후 결정물을 흡인여과하고 활성탄을 가한다음 아세토니트릴로 재결정한다. 융점 : 157내지 159℃ 수율 : 이론치의 62%

원소분석 : C₂₃H₃₁N₅O (393.5)

계산치 : C 70.20 H 7.94 N 17.80

실측치 : 70.20 7.84 18.05

[실시예 19]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6,8-(또는 9)-테트라메닐-5H-피리도[2,3-d][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,6,8(또는 9)-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-은 7.5g 디메틸포름아마이드 100㎖ 및 무기유중의 50% 수소화나트륨 1.44g을 가하고 40℃에서 질소기류하에 30분간 교반한 후 3-디에틸아미노프로필 클로라이드 7.5g을 디메틸포름아마이드 35㎖에 녹인 용액을 적가한다. 100℃의 오일욕중에서 1시간동안 가열한 후 혼액을 진공하에 증발시키고 탄산칼륨과 혼합한다음 에테르도 추출한다. 에테르층은 황산나트륨상에 탈수, 증발시키고, 잔류물을 증류시킨다. 비점 : 186내지 190℃(0.1 토르에서) 수율 : 이론치의 63%

원소분석 : C₂₃H₃₂N₄O (380.5)

계산치 : C 72.60 H 8.48 N 14.72

실측치 : 72.30 8.35 14.80

디하이드로클로라이드는 아세톤내에서 염화 수소개스를 사용하여 아세톤중의 염기로부터 제조된다. 융점 : 222℃(분해)

디하이드로클로라이드 : C₂₃H₃₄Cl₂N₄O (453.5)

계산치 : C 60.92 H 7.56 N 12.36 Cl 15.46

실측치 : 61.10 7.55 12.60 15.38

[실시예 20]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,4,6,8,9-펜타메틸-5H-피리도[2,3-d][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,4,6,8,9-펜타메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-은 1.8g, 디메틸포름아마이드 30㎖ 및 무기유층의 50% 수소화나트륨 0.34g을 50℃에서 질소기류하에 30분동안 교반한 후 3-디에틸아미노 프로필 클로라이드 1.5g을 디메틸포름아마이드 15㎖에 녹인 용액을 실온에서 적가한다. 혼액을 120℃의 오일욕중에서 2시간동안 가열한 후 진공하에 증발시킨다. 잔류물의 희암모니아와 혼합하고 에테르로 추출한 후 합한 에테르 추출물을 황산나트륨상에서 탈수시킨다음 에테르를 증류, 제거하고 잔류물을 석유에테르(융점 : 100내지 140℃)로 결정하여 수율이 이론치에 53%이고 융점이 104°내지인 생성물을 얻는다.

원소분석 : 106℃C₂₄H₃₄N₄O (394.6)

계산치 : C 73.06 H 8.69 N 14.20

실측치 : 73.00 8.61 13.97

[실시예 21]

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-11-(3-디메틸아미노프로필)-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]-벤조디아제핀-5-온 7.2g과 무기유중의 50%수소화나트륨 1.9g을 두수 크실렌 100㎖에 가하고 2시간동안 환류시킨 다음 P-톨루엔설폰산-3-디메틸아미노-프로필에스테르 11.2G을 가하고 12시간동안 환류시킨 후 냉각시키고 여액을 흡인여과한 다음 희아세트산으로 추출한다. 산성상으로부터 오일상으로 염기가 침전되면 오일을 에테르에 용해시키고 용매를 증류, 제거시킨 후 잔류물을 석유에테르(비점 100내지 140℃)로 재결정하여 수율이 이론치의 51%이고 융점이 130내지 131℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C_l9H₂₄N₄O (324.4)

계산치 : C 70.34 H 7.46 N 17.27

실측치 : 70.56 7.23 17.48

[실시예 22]

11-(3-디에틸아미노프로필)-5,11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

수소화리튬 0.24g을, 질소기류하에서, 디메틸포름 아마이드 100㎖에 6, 11-디하이드로-2,6-디메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 6.8g을 녹인용액에 가하고 50℃에서 20분간 교반한 후 디메틸포름 아마이드 35㎖에 3-디에틸-아미노-프로필클로라이드 7.5g을 용해시킨 용액을 적가하고 100℃에서 2시간동안 가열한다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물에 암모니아를 가한 후 혼액을 에테르로 추출한다. 에테르를 증류, 제거하고 잔류물을 비점 100내지 140℃인 석유에테르로 재결정하여 수율이 이론치의 78%이고 이융점 76 내지 78℃인 생성물을 얻는다.

원소분석 : C₂₁H₂₈N₄O (352.5)

계산치 : C 71.56 H 8.01 N 15.89

실측치 : 71.45 8.13 16.05

[실시예 23]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도[2,3-b][1,5]벤조디아제핀-5-온

11-(3-클로로프로필)-6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 5.0g을 디메틸포름아마이드 50㎖ 및 디에틸아민 10㎖와 함께 실온에서 15시간동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시킨 후 잔류물을 희염산에 용해시킨다. 수득된 용액을 활성탄을 가하고 용액을 여과한 후 탄산칼륨을, 알카리성이 될 때까지 여액에 가하고 여액을 에테르로 추출한다.

에테르추출물의 증발 잔류물을 이소프로판올에 녹이고 푸마르산을 가해 약산성으로 만든 후 침전된 히이드로겐 푸마레이트를 이소프로판올로 재결정한다. 융점 : 167내지 169℃ 수율 : 이론치의 19℃

하이드로겐푸마레이트 : C₂₇H₃₆N₄O₅(496.6)

계산치 : C 65.30 H 7.31 N 11.28

실측치 : 65.12 7.20 11.19

[실시예 24]

11-(3-디에틸아미노프로필)-6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온

6,11-디하이드로-2,6,8,9-테트라메틸-5H-피리도 [2,3-b][1,5] 벤조디아제핀-5-온 카복실산-(3-디에틸아미노프로필)-에스테르 2.0g을 테트라에틸렌글리콜-디메틸 에테르 20㎖에 가하고 230℃의 오일욕상에서 가열한다. 약 1시간후 CO₂가스 발생이 중지된다. 용매를 진공하에 증류, 제거하고 잔류물을 이소프로판올에 녹인 후 푸마르산을 가하여 용액을 약산성으로 만든다음 침전된 하이드로겐 푸마레이트를 이소프로판올로 재결정한다. 융점 : 167내지 169℃ 수율 : 이론치의 74%

하이드로겐푸마레이트 : C₂₇H₃₆N₄O₅(496.6)

계산치 : C 63.30 H 7.31 N 11.28

실측치 : 65.37 7.24 11.24

구조식(Ⅰ)의 신규화합물을 약학적 조성물, 예를 들면 임의로 다른 구조식(Ⅰ)화합물과 혼합하여 정제, 제피정, 젤라틴 캡슐제, 쥬-스 또는 에어토졸 분무액으로 만들 수 있다. 성인의 1회 투여용량은 0.05내지 500μg, 바람직하기로는 0.5내지 50μg이고 1일투여용량은 0.15μg 내지 1.5㎎, 바람직하기로는 1.5μg 내지 0.15㎎이다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 피리도벤조디아제피논의 알칼리염을 중성유기용매 존재하에 20°내지 250℃에서 다음 구조식(Ⅲ)의 아민과 반응시키거나, 다음 구조식(Ⅳ)의 피리도젠조디아제피논을 다음 구조식(Ⅴ)의 아민과 중성유기용매 또는 과량의 구조식(Ⅴ)화합물 존재하에 -20°내지 +80℃에서 반응시키거나, 다음 구조식(Ⅵ)의 피리도벤조디아제피논을 150°내지 250℃에서 열적 탈카복실화시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이의염을 제조하는 방법.

   

   

   

   상기 구조식에서

   R₁은 수소, 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹 또는 벤질그룹이고

   R₂는 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬그룹, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이거나 R₁및 R₂는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 피롤리디노, 피페리디노, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 또는 메틸피페라지노그룹을 형성하며 이 그룹들은 탄소수 1내지 3의 알킬그룹 하나 또는 두 개 또는 메톡시그룹하나 또는 두 개로 치환될 수 있고

   R₃, R₄및 R₅는 같거나 다를 수 있으며 수소 또는 메틸그룹이고

   R₆는 탄소수 1내지 4의 알킬그룹이고

   A는 탄소수 2내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬렌그룹이고

   M은 알칼리금속원자이고

   X는 무기산 또는 강유기산의 반응성 에스테르성분이고

   Y는 할로겐 또는 토실그룹이다.