SU1181547A3 - Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант) - Google Patents

Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант) Download PDF

Info

Publication number
SU1181547A3
SU1181547A3 SU802879255A SU2879255A SU1181547A3 SU 1181547 A3 SU1181547 A3 SU 1181547A3 SU 802879255 A SU802879255 A SU 802879255A SU 2879255 A SU2879255 A SU 2879255A SU 1181547 A3 SU1181547 A3 SU 1181547A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydrogen
compound
amino
group
halogen
Prior art date
Application number
SU802879255A
Other languages
English (en)
Inventor
Йан Фрайер Родней
Вашбэрн Гильмен Нормэн
Джон Трибульски Ойген
Вальзер Армин
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма) filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Унд Ко,Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1181547A3 publication Critical patent/SU1181547A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
    • C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
    • C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Способ получени  пиримидо2-бензазепинов общей формулы 1 . о ипи Вц- амино- или динизший алкиламйногруппа; X - водород или галоид; У - водород или галоид. или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивнмх солей, о тличающийс  тем, что соединение общей формулы II О CH-RI где X и У имеют указанные з-начени , Р О или 1; R- динизший Алкиламиногруппа, § подвергают взаимодействию с цианСО амидом в среде С -С4-спирта или диметилформамида при 65-120 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ получени  пиримидо-2бензазепинов общей формулы 00 N где А - одна из групп ИЛИ водород, низший алкил, амино- или динизший алкиламиногруппа или меркаптогруппа-;

Description

Изобретение относитс  к новым производным пиримидо-2-бензазепинов, которые могут быть использованы в медицине в качестве успокоительных и устран ющих чувство страха средств
В литературе широко описано получение пИримидинов реакцией циклизации с использованием производных гуанидина, тиомочёвины или 8-низшей алкилтиомочевины 03- 5 . .Цель изобретени  - создание на основе известного метода способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами с улучшенным действием.
Поставленна  цель достигаетс  ,согласно способу получени  пиримидо2-бензазёпинов общей формулы
где А - одна из групп
амино- или динизший алкиламиногруппа; X - водород или галоидi У - водород или .галоид их фармакологически совместикислотно-аддитивных солей, за (0,015 моль) метилата нлтрн . После10-минутного перемешивани - добавл ют 30 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать смесь. Через 2 ч добавл ют еще 0,8 г (0,015 моль) метилата натри  и 0,7 г (0,0075 моль) ацетамидингидрохлорида. Еще через 2 ч добавл ют еще раз 0,015 моль метилата -натри и 0,0075 моль ацетамидингидрохлорида и пе1:1емешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. После разбавлени  смеси 50 мл метиленхлорида ее промывают водой, высушивают над сульфатом натрн  и упаривают при пониженном, давлении. После растворени  остатка в 20 мл теплового гексана и охлаждени  происходит кристаллизаци . Упариванием растворител  полунают еще одну порцию продукта. Рекристаллизацией из гексана (древесного угл ) получают беловатые кристаллы с т.пл. 120-122°С.
Пример 4. 9-Хлор-7-(2-фторфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-d 2}-бензазепин.
К суспензии, содержащей 5,1 г (0,015 моль) 8-хлор-1-(2-фторфенил)3 ,А-дигидро-4-t(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она и 2,1 г (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида в 150 мл метанола, перемешиваемой при комнатной температуре в среде аргона, добавл ют одной порцией 2,4 г (0,045 моль) метилата натри . После 10-минутного переме ,щивани  добавл ют 90 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать. Через 2ч добавл ют еще 2,4 г (0,045 моль) метилата натри  и 2,1 (0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида . После 2-часового интервала повтор ют добавку, в которую входит 0,045 моль метилата натри  и 0,0225 моль ацетамидингидрохлорида, и продолжают перемешивать смесь в течение ночи при комнатной температуре . Разбавив смесь 150 мл метиленхлорида , ее промывают водой, высушивают над сульфатом натри  и упаривают при пониженном давлении. Рекристаллизаци  остатка из гексана (древесного угл ) дает белые кристаллы с т.пл. 104-107 С.
Пример 5. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d3 (2 бензазепин-2-амин и 9-хлор-7-(2фтopфeпмл )-N,N-димeтил-5H-пиpимилo f5,4-d 3 23-бе зазепин-2-амин.
Раствор, содержащий 7,0 г (0,0204 моль) о-хлор-1-(2-фторфенил) 3,4-ДИГИДРО-4-(диметиламиио)метилен -5Н-2-бензазепин-б-она и 3,5 г (0,0833 моль-) цианамида в 300 мл абс. зтанола, нагревают 18 ч с обратным холодильником и упаривают досуха . Остаток промывают водой, отфильтровывают и дважды пеГЬКристаллизовывают из метанола с получением N,N-диметиламиносоединени . Фильтраты концентрируют, отфильтровывают перекристаллизовывают из метанола с получением аминосоединени . Фильтраты упаривают, раствор ют в дихлорметане и подвергают хроматографии на флоризиле (Florisil). Колонку элюируют дихлорметаном, который упаривают, выкристаллизовывают из метанола и получают другую порцию, N,N-диметиламиносоединени . Пробу этого продукта перекристаллизовывают из дихлорметана и эфира с получением игольчатых кристаллов с т.пл. 175-180 С. Затем колонку элюируют 5%-ным раствором эфира в дихлорметане и эфиром. Эфирную фракцию упаривают , и выкристаллизовывают из метанола с получением другой порции аминосоединени , част-ь которой перекристаллизовывают из метанола с пол-учением белых призматических кристаллов 9-хлор-7-(2-Лторфенил)5Н-пиримидо-1 5 ,4-dj 2 -бензазепин-2амина с т.пл. 242-247 0, содержащему 0,2 г (0,5 ммоль) N,N-диметиламиносоединени  в 5 мл метанола, добавл ют 0,05 г (0,5 моль) метансулфокислоты . Метанол упаривают, а масл кристаллизуют из изопропанола и пере кристаллизовывают из метанола и эфира с получением желтых призматически кристаллов 9-хлор-7-(2-фторфенил)N ,N-димeтил-5H-пиpимидo 5, 2 бензазепин-2-амина с т.пл. 190-195 0
Пример 6. 9-Хлор-7-(2-хлорфенил )-2-метил-5Н-пиримидо 5,4-dJ 2jбензазепин .
5,5 г (58 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 15 мл (62 ммоль) 4,12 М этанолового раствора метилата натри  добавл ют п тью одинаковыми порци ми в течение3 ч к раствору, содержащем 3,5 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил )-3,4-дигидро-4 (диметиламино)метилер1 -5Н-2-бензазепин-5-она в 140 м метанола и 140 мл хлористого метилена . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлорид ный раствор промывают водой и высушивают безводным сульфатом натри после концентрировани  которого при пониженном давлении получают желтое масло. Масло раствор ют в 10 мл (10 ммоль) 1 М метанолового раствора метанеульфокислоты с получением соли , которую осаждают добавкой эфира после чего получают желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198 С. Перекристаллизаци  из смеси метанола и эфира дает желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198С. П р и м.е р 7. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-б .бензаз пин. 21 г (200 ммоль) формамидинацета та и 32,5 мл (135 ммоль) 4,12 М метанолового раствора метилата натри  добавл ют п тью одинаковыми порци м в течение 3 ч к раствору 7,2 г (20 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 270 мл метанола и 270 мл хлористого метиле Раствор разбавл ют водой, экстрагиру ют хлористым метиленом, промывают водой, высушивают над безводным сул фатом натри  и концентрируют при пон женном давлении с получением желтого масла. После очистки путем колоночной хроматографии (100 г силикагел ), растворитель - хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1 .получают целевой продукт с т.пл. 122-124 С. Перекристаллизаци  из эфира дает светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 122-125 0. Пример 8. 9-хлор-7-(2-хлорфенил )-2-изопропил-5Н-пиримидо 5,4d С23-бензазепин. Смесь, содержащую 3,5 г( 10 ммоль) t-(2-xлopфeнил)-3,4-дигидpo-4-(диметш1амино )метилен -5Н-2-бензазепин-5-она , 4,8 г (40 ммоль) изобутирамидинхлоргидрата , 10 мл (41 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натри  и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Кристаллизацией масла эфиром получают светло-желтое вещество с т.пл. 127-Т29С. Перекристаллизаци  из смеси эфира с петролейным эфиром дает бесцветные палочкообра зные кристаллы с т.пл. 127-129°С, Пример 9. 2-Амино-9-хлор7- (2-хлорфенш1)-5Н-ПИРИМИДО ГЗ,4-d f2 3-бензазепин. 14,4 г (80 ммоль) гуанидинкарбоната и 20 мл (82 ммоль) (V) 4,12 М метанолового раствора метилата натри  добавл ют двум# одинаковыми порци ми в течение 90 мин к раствору , содержащему 3,6 г (10 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4- (димётиламино) метилен J-5H-2бензазепин-5-она в 100 мл метанола. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиоенхлоридньй раствор высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении . с получением желтого масла. Кристаллизацией масла хлористым метиленом получают белое твердое вещество с т.пл. 240-241 С. Перекристаллизаци  из смеси эфира с хлористым метиленом дает бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 240-241 С. Пример 10. 7-(2-Хлорфенил)2-метил-5Н-пИримидо С5, j-бензазепин-метансульфонат . 7,2 (76 ммоль) йцетамидинхлоргидрата и 18 мл (80 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метилата натри  добавл ют четьфьм  одинаковыми порци ми в течение 3 ч к раствору 4,5 г (14 ммоль) 1-(2-хлорфенил)3 ,4-дигидро-4-(диметиламино)-метилен -5Н-2-бензазепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Масло раствор ют в смеси, содержащей 15 мл изопропанола и 1,3 г (14 ммоль) метансульфокислоты , после чего удал ют изопропанол при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением светло-желтого твердого вещества с т.пл. 147-151 С. Перекристаллизацией из смеси эфира и хлористого метилена получают желтые призматические кристаллы в виде полугидрата с т.пл. 159-1бОс. Пример 11. 2-Метил-7-фенил 5Н-пиримидо 5,4-в С2 -бензаэепинДигидрэхлорид , 9,0 г (95 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 22,5 мл (0,2-0,1 мель) А,А6 М метанолового раствора метилата натри  добавл ют п тью одинаковыми порци ми в течение 3 ч к раствору, содержащему А,5 г (15 ммоль) 1-фенйл-3,А-дигидро-4 (диметиламино)метиленJ-5H-2-6eH3азепин-5-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого метилена. Смесь разбавл ют .водой и экстрагируют хлористым метиленрм. Метнленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении с получением масла , которое раствор ют в избытке 6% метанолового хлороводорода. Растворитель затем удал ют досуха при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением белого твердого вещества с т.пл. 211-221 0. Перекристаллизацией из смеси метанола и эфира получают хлопьевидные белые кристаллы с т.пл. 217-227 С. Пример 12. 9-Хлор-7-(2-хло фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d Г2 -бенза ПИН-2-ТИОЛ. Смесь, содержащую 2,8 г (7,8 ммо 8-ХЛОР-1(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-4 С(диметиламино)метиленЗ-5Н-2-бензаз пин-5-она, 2,8 г (37 ммоль) тиомочевины и 8,0 мл (32 ммоль) 4,0 .мет нолового раствора и метилата натри в 80 мл метанола, перемешивают 18 при комнатной температуре. Смесь р бавл ют водой и экстрагируют эфиро Водный слой нейтрализует уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого мети лена высушивают над безводным суль фатом натри  и концентрируют при п ниженном давлении с получением жел того твердого вещества с т.пл. 238-239 С. После перекристаллизаци из тетрагидрофурана получают желты кристаллы с т.пл. 232-234 С. Пример 13. 9-Хлор-7-(2-фт , фeнил)-5H-пиpимидoC5,4-d С2 -бенза Смесь, содержащую 34,2 г(0,1моль) 8-хлор-3,4-дигидро-1-(2-фторфенил)4-{ (диметиламино)метилен7-5Н-2бензазепин-5-она , 62,4 г (0,6 моль) формамидинацетата и 35 г (0,63 моль) метилата натри  в 700 мл метанола перемешивают 3 ч при комнатной температуре , барботиру  через раствор азота. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении с получением красного масла . Масло суспендируют в кип щем гексане, а гексанрвый раствор декантируют . После охлаждени  собирают целевой продукт путем фильтрации. Перекристаллизацией из циклогексана получают беловатые кристаллы с т.пл. 123-125 С. Пример 14. 2-Амино-9-хлор7- (2-:фтopфeнил)-5H-пиpимидo 5,4-d j 2 -бензазепин-6-оксид. В течение 2 ч к раствору, содержащему 7,0 г (20 ммоль) 8-хлор-1 (2-фторфенил)-3,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино )метш1ен -5Н-2-бензазепин5-он-2-оксида в 210 мл метанола, добавл ют двум  одинаковыми порци ми 28 г (150 ммоль) гуанидинкарбоната и 38 мл (150 ммоль) 4,09 М метанолового раствора метилата натри . Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор высушивают безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении с получением твердого красного вещества . Перекристаллизацией из смеси метанола и этилацетата получают целевой продукт в виде желтых игольчатых кристаллов с т.пл. 320-323 с. Пример 15. 9-Хлор-7-(2хлорфеНИЛ )-2-метил-5Н-пиримидо Т5,4-дУГ2 3-бензазепин-6-оксид. Смесь, содержащую 1 г (2,8 ммоль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-4- С(диметиламино )метилен -3,4-дигидро-5Н-2бензазепин-5-он-5-оксида , 1,0 г (11 ммоль) ацетамидингидрохлорида и 2,0 мл (9,9 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метоксида натри  в смеси 20 мл метанола и 20 мл хлористого метилена, 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безподным сульфатом натри  и концентрируют до суха при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси эфира и хлористого метилена получаю бесцветный твердый продукт с т.пл. 215-21бс. Пример 16. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-ЗН-пиримидо 5,4-dJ 2 бенза-зепин . Смесь, содержащую 90,5 г (0,25 моль) 8-хлор-1-(2-хлорфенил)3 ,4-ДИГИДРО-4- (диметиламино) метиленЗ-5Н-2-бензазепин-5-она , 100 г (0,96 моль) формамидинацетата и 1,0 формамида, нагревают 16 ч на парово бане. Смесь охлаждают до , полученный осадок собирают фильтрацией. Осадок промывают водой и сушат до достижени  поставленного веса, получа  кристаллы с т.пл. 120-121°С, беловатого цвета. Пример 17. 9-Хлор-7-(2-фто фенил-5Н-пиримидо)-5,4-ё 2 -бензаз пин 6-оксид. Смесь, содержащую 0,4 г (1,1ммол 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4-рдиметиламино )-метилен -5Н-2-бен азепин-5-он-2-о1 сида, 1,0 г(9,6ммол формамиденацетата и 20 мл формамида , нагревают на паровой бане 6 ч. Смесь выпивают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натри  и ко центрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют с добавлением смеси эфира и хлористого метилена, получа  кристаллы с т.пл, 186-188 С беловатого цвета. Пример 18. 9-Хлор-7-(2хлорфенил )-5Н-пиримидо 5,4-d 2 бензазепин-6-оксид . Смесь, содержащую 0,4 г (1 ,1 ммол 8-хлор-1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен2-5И-2бензазёпин-5-он-оксида и 1,0 г (9,6 ммоль) формамидинацетата в .20 мл формамида нагревают 7 ч на па ровой бане. Смесь выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натри  и концентрируют раствор при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, получают твердый про дукт с т.пл. 215-217°С беловатого цвета. Пример 19. 9-Хлпр-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-djf2 бензазепин-2-тиол-6-оксиц . Смесь, содержащую 1,5 г (4 ммол1) 8-хлор-1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро4- (диметиламино)метилен 3-5H-2-6cii4азепин-5-он-2-оксида , 1,5 г(20ммол1,) тиомочевины и 5 мл 4 М раствора метоксида натри  в 30 мл метанола, перемешивают 5 ч при комнатной температуре . Смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым метиленом. Водный раствор подкисл ют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридньй раствор сушат безводным сульфатом натри  и концентрируют при пониженном давлении . Остаток растирают с хлористым метиленом, получа  твердьпЧ продукт оранжевого цвета. Перекристаллизацией из хлористого метилена получают продукт в виде оранжевых кристаллоп с т.пл. 323-325°С (с рапложением). Пример 20. 9-Хлор-7-(2фторфенил )-5Н-пиримидо 5,4-с1 2 бензазепин-2-амин-6-оксил и 9-хлор-7 (2-фторфенил )-N,N-димe.тил-5 И-пиримидо C554-d3 2 -бензазепин-2-амин6-оксид . Раствор, содержащий 0,5 г (1,39 ммоль) 8-хлор-1(2-фторфенил)4- (диметиламино)метиленJ 3,4дигидро-5Н-2-бензазепин-5-он-2окснда и 0,5 г (11,9 ммоль) цианамида в 6 мл Ы,К-диметилформамидл, нагревают 4 ч при 85 С. После охлаждени  смесь раздел ют на 75 мл дихлорметана и 50 мл поды. Органический слой высушивают и концентрируют. Остаток очищают толстослойной хроматографией на силикагеле с применением этилацетата/метанола (20.ri) в качестве элюента. Полосы, имеющие Кг 0,5 и 0,7, удал ют и перекристаллизовывают отдельно из дихлорметана /метанола дл  получени  9-х.пор7- (2-фторфенил)-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 }-бензазепин-2-амин-6-оксида и 9 хлор-7-(2-фторфенил)-N,М-диметил5H-пиpимидo 5 ,4-dJ 2 -бензазопи| 2-амина-6-оксида соотпетстнеино. 9-Хлор-7-( 2-фторфенил )-5Н-пиримилс) 5,4-dJ 2 -бензазепин-2-амин-6оксид получают в виде Посцпетных призм с т.пл. 310-350° и 9-хлор-7 (2-фтор.фенил)-М,М-димстил-5Н-пир11мидo 5 ,4-d 2 -бем1зазепин-2-лми 16-оксид получают в виде желтых прутков с т.пл. 212-218(1. Пиримидо-2- бензазепины общей формулы 1 и их фармакологически со местимые кислотно-аддитивные соли  вл ютс  полезнь ми фармацевтически ми продуктами и отличаютс  устюкаи вающими и устран ющими чувство стр ха и беспокойстви  средствами. Эти соединени  можно примен ть в виде обычных фармацевтических препаратов .. В табл. 1 приведены исследованные соединени , в табл. 2 результаты , полученные после прове денных на указанных соединени х ис пытаний i опыт с наклонн1Л4 экраном, ток на лапу, опыт на неанестезированной кощке и антипентаметипентет разоловый тест (метразоловый), а также указывает на соответствующую токсичность. Таблица Вещество Соединение А 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-2-ме тил-5Н-пиримидо 5, 4r-d J 2 Цбензазепин В 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5Н , пиримидо 5,4-а 23-бензазеj Таблица 2 14 Продолжение табл.1 Вещество 9-Хлор-7-(2-фтррфенил)-5Нпиримкдо 5 , j-бензазёпин-2-амин 9-Хлор-7-(2-фторфеннп)-5Нпиримидо 5 ,4-аЗ 2 -беизазе9-Хлор-7- (2-фторфенш1)-N,Nдиметил-5Н-пиримидо 5,4-dj 2 -бе зазепин-2-амйн 9-Хлор-7-(2-хлорфенил)-5НnHpmawoC5 ,4-dJC2 3-бензазеПИН-6-ОКСИД 8-Хлор-6-фенил-1,4-дигидроnHpa3 (wio-f4,3-d3 2 -6eH3a3e8-Хлор-6- (2-фторфенил)-1,4дигидро-1-метилпиразоло 4 ,3d С2 J-бензазепин 8-Хлор-2-метил-6-фенш1-2Н, 4Н-пиразоЛо- 4,3-d) Qz -бензазепин-гидрохлорид
по - перорально.
Таким образом, токсичности всех соединений наход тс  в области одного и того же пор дка величин, причем соединени  D и, в частности, Z более токсичны, чем остальные. В опыте с наклонной плоскостью за исключением соединени  F - не наблюдаетс  превосходства. В опыте на неанестезированной кошке получаемые предлагаемые соединени  - за исключением дв;ух соединений В и Е превосвод т по действенности извест ные вещества. В опыте с шоком лапы и в метразоловом опыте все предлагаемые вещества превосход т по действенности известные вещества, при этом превосходство в метразоловом опыте выражаетс  особенно  рко.
Таким образом, предлагаемые соединени  не только в общей сложности превосход т известные вещества в количественном отношении, но и обладают также иной картиной действи , в частности особенно  рко выраженной эффективностью в метразоловом опыте.

Claims (2)

1. Способ получения пиримидо2-бензазепинов общей формулы £ или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей, о тличающийся тем, что соединение общей формулы II где X и У имеют указанные значения, Р = 0 или 1;
R^~ динизший -алкиламиногруппа, подвергают взаимодействию с цианамидом в среде С^-С^-спирта или диме тилформамида при 65-120*С с по- > следующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ получения пиримидо-2бензазепинов общей формулы £ » SU <«, 1181547 где А - одна из групп
Щ- амино- или динизший алкиламино группа;
X - водород или галоид;
У - водород или галоид
- водород, низший алкил, амино- или динизший алкиламино группа или меркаптогруппа*; ·
X - водород или галоид;'
У - водород или галоид, их фармакологически совместикислотно-аддитивных солей, о тч а или мых л и динение ю щ и й с я тем, что соеобщей формулы II
О CH-r’i (0)р где X и
Р.= имеют указанные значения; или 1, динизший алкиламиногруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III где R - меркаптогруппа, или с его кислотно-аддитивной солью, если R'( - водород, низший алкил, амино- или динизший алкиламиногруппа, в С^-С^-спиртовом растворе Сц-Сл-алкоголята щелочного металла, в случае необходимости в присутствии хлористого метилена или в формамиде при температуре от комнатной до . 100’С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет пд признакам:
07.02.79 - взаимодействие соединения Й , где Р=1 и R ’. - диметиламиногруппа-;
X и У - водород или галоид с атомным номером максимально 35, с соединением ffl , где R - Дминогруппа^ 1
01.03.79 - взаимодействие соединения амино, нием nt или же где R(
Ш. где R к , где Р=0 и R' - диметилс цианамидом или с соедине, где R - меркаптогруппа, взаимодействие соединения If, - диметиламино, с соединением , R” - водород, низший алкил, амино- или диметиламино, причем . Р=0, если R* - амино, а X и У - водород или галоид с атомным номером , максимально 35.
22.01.80 - взаимодействие соединения и, где Р=1, - диметиламиногруппа, с цианамидом или с соединением III, где R - меркаптогруппа.
SU802879255A 1979-02-07 1980-02-05 Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант) SU1181547A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1011879A 1979-02-07 1979-02-07
US1670979A 1979-03-01 1979-03-01
CH51080 1980-01-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1181547A3 true SU1181547A3 (ru) 1985-09-23

Family

ID=27172162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802879255A SU1181547A3 (ru) 1979-02-07 1980-02-05 Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант)

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0014470B1 (ru)
AT (1) ATE14225T1 (ru)
AU (1) AU535233B2 (ru)
CA (1) CA1138863A (ru)
DD (1) DD149066A5 (ru)
DE (2) DE3004381A1 (ru)
ES (1) ES488311A0 (ru)
FI (1) FI68832C (ru)
FR (1) FR2450833A1 (ru)
GB (1) GB2043636B (ru)
HU (1) HU182662B (ru)
IE (1) IE49630B1 (ru)
IL (1) IL59316A (ru)
IN (1) IN151574B (ru)
IT (1) IT1140535B (ru)
LU (1) LU82143A1 (ru)
MC (1) MC1314A1 (ru)
MT (1) MTP864B (ru)
NL (1) NL8000715A (ru)
NO (1) NO153138C (ru)
NZ (1) NZ192803A (ru)
PT (1) PT70794B (ru)
RO (1) RO79168A (ru)
SE (1) SE8000964L (ru)
SU (1) SU1181547A3 (ru)
YU (1) YU32380A (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA815357B (en) * 1980-08-05 1982-07-28 Hoffmann La Roche Benzazepine derivatives
EP0273697A3 (en) * 1986-12-30 1989-11-29 Merck & Co. Inc. 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings
US5013333A (en) * 1990-04-13 1991-05-07 Tennant Company Unattended air cleaning system for surface maintenance machine
WO2005113494A2 (en) * 2004-05-07 2005-12-01 Amgen Inc. Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer
ATE381566T1 (de) 2004-05-14 2008-01-15 Millennium Pharm Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase
EP2054413A2 (en) 2006-08-09 2009-05-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression
CL2007003244A1 (es) 2006-11-16 2008-04-04 Millennium Pharm Inc Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer.
ES2468391T3 (es) 2008-12-22 2014-06-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combinación de inhibidores de cinasas Aurora y anticuerpos anti-CD20
JO3635B1 (ar) 2009-05-18 2020-08-27 Millennium Pharm Inc مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها
BR112012020557A8 (pt) 2010-02-19 2018-01-02 Millennium Pharm Inc formas cristalinas de 4-{[9-cloro-7-(2-flúor-6-metoifenil)-5h-pirimido[5,4-d][2]benzazepin-2-il]amino}-2-metoxibenzoato de sódio
US20130303519A1 (en) 2012-03-20 2013-11-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors
CA2907726A1 (en) 2013-03-22 2014-09-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
EP3324976A4 (en) 2015-07-21 2019-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. ADMINISTRATION OF KINASE AURORA INHIBITOR AND CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947585A (en) * 1974-06-03 1976-03-30 Ciba-Geigy Corporation Pyrazolobenzazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1 . Эльдерфильд. Гетероци глические соединени , т.6, М., 1960, с. 200-206. 2. Патент CUIA Р 3947585, кл. 424-273, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
FR2450833B1 (ru) 1983-06-10
IT1140535B (it) 1986-10-01
PT70794A (en) 1980-03-01
IL59316A (en) 1983-07-31
IE800227L (en) 1980-08-07
FI800367A (fi) 1980-08-08
NO153138C (no) 1986-01-22
NL8000715A (nl) 1980-08-11
IT8019740A0 (it) 1980-02-06
FI68832B (fi) 1985-07-31
MC1314A1 (fr) 1981-03-10
DE3004381A1 (de) 1980-09-04
SE8000964L (sv) 1980-08-08
PT70794B (en) 1981-06-11
FI68832C (fi) 1985-11-11
ES8101590A1 (es) 1980-12-16
ES488311A0 (es) 1980-12-16
YU32380A (en) 1983-12-31
AU5529680A (en) 1980-08-14
IE49630B1 (en) 1985-11-13
EP0014470A3 (en) 1982-02-10
HU182662B (en) 1984-02-28
NO800316L (no) 1980-08-08
LU82143A1 (de) 1981-09-10
RO79168A (ro) 1982-06-25
DE3070847D1 (en) 1985-08-14
NZ192803A (en) 1984-08-24
CA1138863A (en) 1983-01-04
GB2043636B (en) 1983-05-11
DD149066A5 (de) 1981-06-24
ATE14225T1 (de) 1985-07-15
EP0014470A2 (de) 1980-08-20
EP0014470B1 (de) 1985-07-10
FR2450833A1 (fr) 1980-10-03
MTP864B (en) 1981-04-29
IN151574B (ru) 1983-05-28
NO153138B (no) 1985-10-14
IL59316A0 (en) 1980-05-30
GB2043636A (en) 1980-10-08
AU535233B2 (en) 1984-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1181547A3 (ru) Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант)
DE69305344T2 (de) Antianginale purinone
NO145761B (no) Benzodiazocinderivater for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av benzodiazepinderivater, og en ny fremgangsmaate for fremstilling av disse benzodiazocinderivater
SU969165A3 (ru) Способ получени конденсированных пиримидинов или их солей,или их оптических изомеров
US4269980A (en) (Substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidines and (substituted-phenyl)-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidines
Chen et al. Synthesis of 7‐phenylpyrimido [5, 4‐d][1] benzazepin‐2‐ones
SU453830A3 (ru) Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
CS244107B2 (en) Method of substituted pyrdoido-(1,2-a)pyrimidines production
WO1998043973A1 (de) Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von pyrimidinderivaten
Trybulski et al. 2-Benzazepines. 5. Synthesis of pyrimido [5, 4-d][2] benzazepines and their evaluation as anxiolytic agents
US4749795A (en) Phenyl substituted pyrrolinones
Attaby Reactions with cyanothioacetamide derivatives: Synthesis of several new pyridine and annelated pyridine derivatives
Anderson et al. Pyridopyrimidines. 6. Nucleophilic substitutions in the pyrido [2, 3-d] pyrimidine series
IE46258B1 (en) 11-oxo-ii-(ih)-pyrido(2,1-b)quinazolines
US3920687A (en) 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines
DE3017564A1 (de) Geminale dihalogenderivate kondensierter pyrimidin-4-on-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische kompositionen
US4927970A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
SU656521A3 (ru) Способ получени производных тиено(3,2-с) пиридина или их солей
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
US3846412A (en) Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
NO129744B (ru)
US3763163A (en) 4-(n,o-disubstituted-hydroxylamino)-quinazolines
US3322764A (en) Process for preparing n-substituted 2-aminobenzophenones utilizing 4-phenylquinazolines
EP0410224B1 (en) Pyrrolo [2,1-b]thiazole derivatives