SU453830A3 - Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина - Google Patents

Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина

Info

Publication number
SU453830A3
SU453830A3 SU1406184A SU1406184A SU453830A3 SU 453830 A3 SU453830 A3 SU 453830A3 SU 1406184 A SU1406184 A SU 1406184A SU 1406184 A SU1406184 A SU 1406184A SU 453830 A3 SU453830 A3 SU 453830A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
isopropanol
dichlorophenyl
acid
acetyl
Prior art date
Application number
SU1406184A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Иностранцы Джон Бернард Брим , Клод Вольфганг Пикард
Иностранна фирма А. Вандер
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH257569A external-priority patent/CH511815A/de
Application filed by Иностранцы Джон Бернард Брим , Клод Вольфганг Пикард, Иностранна фирма А. Вандер filed Critical Иностранцы Джон Бернард Брим , Клод Вольфганг Пикард
Application granted granted Critical
Publication of SU453830A3 publication Critical patent/SU453830A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D247/00—Heterocyclic compounds containing rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D229/00 - C07D245/00
    • C07D247/02—Heterocyclic compounds containing rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D229/00 - C07D245/00 having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/16—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical acylated on said nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  замещенного адетилгуанидина общей формулы I
/
Х
V-CH -CO-N-C
Иц
-В.5
N
R,
Кг,
или его кислотноаддитивнои соли,
где RI - водород, хлор или метил, R2 - хлор или метил,
RS-Re - одинаковые или различные и обозначают водород, алкил, оксиалкил, алкоксиалкил, содержащий до щести атомов углерода, причем по меньщей мере один из остатков Rs-Re не обозначает водород или R4 с RS образуют цепь диметилеиа или триметилена, причем Rs и Re - водород.
Полученные предлагаемым способом соединени  биологически активны.
Известен способ получени  замещенного ацетилгуанидина формулы
/R
.- о-кн- ||
Б. где R - хлор или метил,
заключающийс  во взаимодействии соответственно замещенной фенилуксусной кислоты или ее реакционноспособного функционального кислотного производного с гуанидином.
Предложенный способ основан на известной химической реакции. Однако использование соответственно замещенной фенилуксусной кислоты или ее кислотного производного и соответственно замещенного гуанидина позволило получить новые биологически активные соединени  с лучшими свойствами.
Предложенный способ состоит в том, что соответственно замещенную фенилуксусную кислоту формулы
/R, //
0
сно-с:
он
где RI, R2 имеют указанные значени ,
30
или ее реакциониоспособиое функциональное производное, например галоидангидрид или низший алкиловый эфир, подвергают взаимодействию с соответственно замещенным гуанидином формулы
к/1.
т с
R;-.
В,,
где Ra-Re имеют указанные зиачени .
В качестве галондангидрида используют иреимущественио хлориды или бромиды.
Процесс можно проводить либо в среде инертного органического растворител , например изопропанола, толуола, либо без растворител , при температуре от комнатной (20- 25°С) до кипени , предпочтительно при 20- 80°С, до тех иор, пока все исходное вещество не прореагирует, что устанавливают, например , методом тонкослойной хроматографии.
Если в качестве исходного вещества используют галоидангидрид и если нужно получить свободные основани , то реакцию следует проводить в присутствии св зывающего кислоту средства, например триэтиламина, или употребл ть по крайней мере 100%-ный избыток гуанидина. Полученные соединени  общей формулы I выдел ют известным способом, например экстракцией, осаждением, образованием солей, и затем очищают известным приемом , например нерекристаллизацией.
Употребленные как исходные соединени  замещенна  фенилуксусна  кислота или ее реакционноспособные производные, а соответствующие гуанидины  вл ютс  известными продуктами или могут быть получены известным способом. Соединени  формулы I при комнатной температуре  вл ютс  твердыми, кристаллическими основани ми, которые можно переводить в кислотноаддитивные соли реакцией обмена с органическими или неорганическими кислотами, например толуолсульфокислотой , уксусной, малоновой,  блочной, малеиновой,  нтарной, винной или галоидводородной , серной, фосфорной, азотной кислотой .
Пример 1. (2,6-Дихлорфенил)-ацетилимино -имидазолидин.
Изготовленный из 3,45 г натри  и 200 мл изопропаиола изопропанолат натри  в 200 мл изопропанола прибавл ют к раствору 31,95 г гидройодида 2-амино-2-имидазолина в 300 мл изопропанола, затем приливают при перемешивании 32,85 г сложного метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 72 ч при комнатной температуре и затем выпаривают. Два раза обрабатывают остаток 100 мл изопропаиола и каждый раз выпаривают раствор в вакууме. Раствор ют остаток в воде, промывают водный раствор простым эфиром и прибавл ют ii нему гидроокись натри . Отфильтровывают осажденное основание, промывают водой и сушат над п тиокисью фосфора. Получают -(2,6-дихлорфенил)-ацетилимино -имидазолидин в форме белого порошка с т. пл. 235- 236°С. Гидрохлорид этого основани  имеет т. пл. 265-267 0. Пример 2. (2,6-Дихлорфенил)-ацетилимино -гексагидрониримидин.
Раствор 21,9 г сложного метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты в 100 мл изопропанола приливают при перемещиванип к раствору 11,9 г 2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина в 200 мл изопронанола. Реакционную смесь, просто вшую ночь, выпаривают в вакууме, остаток раствор ют несколько раз в нзопропаноле с последующим выпариванием раствора в вакууме. Полученный остаток
промывают простым эфиром, перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира, содержащей 0,15 моль сол ной кислоты, и перекристаллизовывают его из метанола. Получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил) -ацетилимино -гексагидропиримидина в форме белых иголок с т. пл. 285-287°С.
Пример 3. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1-метилгуанидин 32,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты прибавл ют к раствору метилгуанидина в изопропаиоле и выдерживают реакционную смесь четыре дн  при комнатной температуре. После выпаривани  реакционной смеси раствор ют остаток четыре раза в 150 мл
изопропанола и выпаривают этот раствор в вакууме. Раствор ют полученный остаток в этаноле и подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3. Полученный раствор отфильтровывают от нерастворимой части , к фильтрату прибавл ют немного воды, отфильтровывают выделеииый осадок, выкристаллизовывают из этанола и перекристаллизовывают из воды. Получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил)-ацетил - 1-метилгуанидина в форме белых иголок с т. пл. 254- 256°С.
Пример 4. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1,1 -диметилгу аиндин
13,6 г мелко распыленного сульфата 1,1-диметилгуанидина приливают к раствору изопропанолата натри  в изопропаноле, после чего прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6дихлорфенилуксусной кислоты. Перемещивают реакционную смесь одну ночь и затем отфильтровывают сульфат натри . Нагревают фильтрат на паровой бане и выдерживают 65 ч при комнатной температуре. Упаривают реакционную смесь в вакууме досуха, раствор ют остаток в изопропаноле и подкисл ют
раствор по капл м серной кислотой. После отфильтровывани  осадка охлаждают фильтрат до 0°С. Снова отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают его два раза из смеси этанола и простого эфира. Получают сульфат
(2,6-дихлорфенил) - ацетил -1,1-диметилгуанидина в форме белых плиточек с т. пл 201-204°С (разложение).
Пример 5. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил )-1,1,3,3-тетраметилгуанидин
Раствор 11,15 г хлорангидрида 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты в 50 мл толуола ирибавл ют при перемешивании к раствору 11,5 г 1,1,3,3-тетраметилгуанидина в 50 мл толуола, после чего нагревают реакционную смесь 1,5 ч до 50-60°С. После охлаждени  отфильтровывают гидрохлорид 1,1,3,3-тетраметилгуаиидииа . Фильтрат подкисл ют раствором 4,9 г сериой кислоты в 75 мл изопропанола. Выдерживают полученную суспензию одну ночь и фильтруют ее. Промывают остаток на фильтре эфиром и перекристаллизовывают из смеси этаиола и изопропанола. Получают сульфат (2,6-дихлорфеиил)-ацетил - 1Л,3,3-тетраметилгуанидина в форме больших призматических иголочек с т. пл. 173-175°С.
Пример 6. 2- 2- {2,6-Дихлорфеиил) -ацетил -1-этилгуаиидии
Раствор 0,11 моль изопроиаиолата натри  в 300 мл изопропанола наливают в теплый раствор 16,5 г нитрата этилгуанидина в 100 мл пзопропанола и выдерживают реакционную смесь 30 мин при посто нных услови х. Отфильтровывают осал денный нитрат натри  и прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты к фильтрату и выдерживают в течение семи дней. В это врем  периодически отгон ют выделившийс  метанол с небольшим количеством изопропанола , причем периодически прибавл ют изопропанол . Полученный после почти полного выпаривани  реакционной смеси густой сироп суспендируют в сухом эфире и подкисл ют суспензию этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3. Отфильтровывают осажденное твердое веш,ество, иромывают эфиром и обрабатывают гор чим этанолом. Образовавшийс  белый порошок перекристаллизовывают из водного изопропанола, получают гидрохлорид 2- 2- (2,6-дихлорфенил) -ацетил -1 -этилгуанидина в форме иголочек с т. пл. 228- 231°С.
Пример 7. (2-Хлорфенил) - ацетитимино -имидазолидин
Суспензию 13,4 г сульфата 2-амино-2-имидазолина в 100 мл абсолютного этаиола, содержашую 0,1 моль алкогол та натри , перемеИ1ивают 1 ч при комнатной температуре и затем прибавл ют к ней раствор 18,5 г метилового эфира 2-хлорфенилуксусной кислоты в 50 мл абсолютного этанола. Перемешивают реакционную смесь 18 ч, фильтруют и выпаривают фильтрат досуха. Растирают полученный резиноподобиый остаток с эфиром, получают светло-желтое твердое вешество, которое суспендируют в гор чем изопропаноле. Подкисл ют суспензию 25%-ной этанольной сол ной кислотой, обрабатывают углем, фильтруют и разбавл ют эфиром. Выделенное вещество иерекристаллизовывают из водного этанола и получают гидрохлорид (2-хлорфенил)ацетилимиио -имидазолидина с т. пл. 238- 240°С (разложение).
Пример 8. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1-изопропилгуанидии
Раствор 18,2 г нитрата изопропилгуанидина в 75 мл изопропанола прибавл ют к теплому раствору 0,11 моль изопропанолата натри  в 200 мл изопропанола. Выдержав реакционную смесь 30 мин, отфильтровывают образовавшийс  нитрат натри , к фильтрату прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты и дают ему сто ть шесть дней при комиатиой температуре. В это врем  периодически отгон ют образовавшийс  метанол с небольшим количеством изопропанола, причем периодически прибавл ют изопропанол . После этого выпаривают реакционную смесь почти досуха, разбавл ют ее эфиром и подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3. Отфильтровывают полученное белое твердое веш,ество и перекристаллизовывают его из этанола и получают гидрохлорид (2,6-дихлорфеиил) -ацетил -1-изопропилгуанидина в форме белых призм с т. пл. 236-238°С.
Пример 9. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1 -пропилгуанидин
Раствор 18.2 г нитрата пропилгуанидина в 75 мл изопропанола приливают к теплому раствору 0,11 моль изопропанолата натри  в 200 мл изопропанола. Отфильтровывают образовавшийс  нитрат натри , прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты к фильтрату и дают ему сто ть семь дней при комнатной температуре. В это врем  периодически отгон ют образовавшийс  метанол с небольшим количеством изопропанола , причем периодически прибавл ют изопропанол . После этого выпаривают реакционную смесь досуха, растирают остаток с эфиром и подкисл ют его этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3. Отдел ют полученное твердое вешество и перекристаллизовывают его три раза из смеси эфтфа и изопропанола . Получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил )-ацетил -1-пропилгуанпдина в форме белых иголочек с т. ил. 224-225°С.
Пример 10. (2,6-Диметилфенил)-ацетил имино -имидазолидин
8,45 г сухого порошкообразного сульфата 2амино-2-нмидазолина прибавл ют к раствору 0,063 моль этилата натри  в 150 мл абсолютного этанола и перемешпвают реакционную смесь 3 ч при комнатной температуре. После этого фильтруют, приливают 11,2 г метилового эфира 2,6-диметилфенилуксуспой кислоты м дают ему сто ть 96 ч при комнатной температуре . В это периодическт отгон ют образующийс  метанол с этанолом и замен ют его изопропанолом. Отфильтровывают выкристаллизовавшеес  основание, выпаривают фильтрат досуха и раствор ют остаток в разбавленной сол ной кислоте. Экстрагируют сол нокислый раствор эфиром и водные фракции подкисл ют разбавленным NaOH до ще7
лочной реакции, при этом выдел етс  основание . Соединенные основани  раствор ют два раза в разбавленной сол ной кислоте и осаждают их NaOH. Получают (2,6-диметилфенил ) ацетилимино -имидазолидин в форме белого порошка с т. пл. 205-206°С.
Пример И. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1,3-диметилгуанидин
Суспензию 24,7 г йодида Ы.Ы.З-триметилизотиоурони  в 100 мл изопропанола обрабатывают 20 мл 20%-ного водного аммиачного раствора и нагревают на паровой бане до окончани  выделени  метилмеркаптана. Сгущают реакционную смесь досуха и сушат ее путем азеотропной перегонки с изопропанолом. 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты и раствор 0,1 моль этилата натри  в 200 мл этанола прибавл ют к раствору гидройодида 1,3-диметилгуанидина и выдерживают реакционную смесь 14 дней при комнатной температуре. В это врем  периодически отгон ют образовавшийс  метанол небольшим количеством этанола и замен ют его периодически изопропанолом. После упаривани  досуха раствор ют остаток эфиром и подкисл ют этаиольным раствором сол ной кислоты до рН 2. Отфильтровывают осадок, раствор ют в воде и подкисл ют разбавленным раствором NaOH до и;елочной реакции. Отдел ют выделившеес  основание, суспендируют в воде, прибавл ют разбавленную сол ную кислоту и нагревают до растворени . Гор чий раствор обрабатывают углем и отфильтровывают . При охлаждении фильтрата получают светло-желтые иголочки, которые перекристаллизовывают из воды, и получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил) - ацетил -1,3-диметилгуанидина с т. пл. 247-249°С.
Пример 12. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1 ,1,3-триметилгуанидин
Раствор 14,1 г хлораигидрида 2,6-дихлорфснилуксусной кислоты в 30 мл толуола прибавл ют к раствору 0,126 моль 1,1,3-триметилгуанидина в 200 мл толуола. Перемешивают смесь 5 ч, дают ей сто ть в течение 24 ч, отфильтровывают образовавшийс  осадок и удал ют гидрохлорид 1,1,3-триметилгуанидина. Разбавленной сол ной кислотой подкисл ют остаток до рН 2 и фильтруют раствор дл  отделени  нерастворимого материала. Выпаривают фильтрат досуха и растирают остаток ацетоном. Полученное твердое вещество белого цвета перекристаллизовывают два раза из небольшого количества воды, получают гидрохлорид 2- 2- (2,6-дихлорфеиил) - ацетил -1,1,3триметилгуанидина в форме мелкого белого порошка с т. пл. 214-21б°С.
Пример 13. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1 - (3-оксипропил) -гуанидин
К суспеизии 18,0 г иитрата 3-оксинронилгуанидина в 100 мл абсолютного этанола прибавл ют раствор 0,1 моль этилата натри  в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают в го:;о ::кг 10 ч при 20С. дaл ют этанол и замен ют его изопропанолом. Фильтрованием
8
отдел ют осажденный нитрат натри . К фильтрату прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты, выдерживают реакционную смесь 14 дней при комнатной температуре и затем прибавл ют к ней 20 мл 25%-ной этанольной сол ной кислоты. После отделени  небольшого количества осажденного хлорида натри  упаривают изопропанол , кристаллизуют полученный резииоподобный остаток из смеси изопропанола и эфира и перекристаллизовывают из абсолютного этанола. .Получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил)-ацетил - - (3-оксипропил)гуанидина в форме белых плиток с т. ил. 164-
166°С.
Пример 14. (2-Хлорфенил)-ацетилимино -гексагидроииримидин
18,5 г метилового эфира 2-хлорфенилуксусной кислоты ирибавл ют к раствору 0,1 моль
2-амино-1,4,5,6-тетрагидропиримидина в 200мл изопропанола. Затем выдерживают реакционную смесь в течение 6 ч при комнатной температуре и после этого выпаривают. Суспендируют остаток в эфире и подкисл ют его этаиольным раствором сол ной кислоты до рН 3. Отдел ют белый осадок и перекристаллизовывают два раза из воды. Получают гидрохлорид (2-хлорфенил) - ацетилимино -гексагидропиримидина в форме белых плиток
с т. пл. 233-235°С.
Пример 15. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил - 1 - (3-метоксипропил) -гуанидии
К суспензии 18.0 г сульфата 3-метоксипропилгуанидпна в 100 мл абсолютного этанола
прибавл ют раствор 0,1 моль этилата натри  в 150 мл абсолютного этанола и перемешивают в течение 16 ч при температуре 20°С. После этого приливают 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусиой кислоты и выдерживают реакционную смесь четыре дн  при 20°С. Выпариванием в вакууме удал ют этанол и замен ют его сухим изопроианолом. После прибавлени  2,75 мл серной кислоты в 30 мл изопропанола образуетс  твердое вещество , которое раствор ют добавлением небольшого количества воды. После этого выпаривают реакционную смесь в вакууме, растирают получеииый резиноиодобиый остаток с эфиром и получают белое твердое вещество. Растиранием с небольшим колитеством гор чей воды и кристаллизацией из воды получают сульфат (2,6-дихлорфенил)-ацетил -1-(3метоксипроиил )-гуанидина в форме белых плиточек с т. пл. 182-185°С.
Пример 16. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1 - (2-метоксиэтил)-гуанидии
К суспеизии 16,6 г сульфата 2-метоксиэтилгуанидииа в 100 мл абсолютного этанола приливают раствор 0,1 моль этилата натри  в
150 мл абсолютного этанола и перемешивают 16 ч при температуре 20°С. Центрифугированием и фильтрацией удал ют осажденный сульфат натри . К фильтрату прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной
кислоты и вы;.сржиг..П1от реакционную смесь
четыре, дн . при температуре ,20°С. Упаривают этанол в вакууме и замен ют его изопропанолом . К раствору приливают 2,75 мл серной кислоты в 30 мл изспропапола п разбавл ют эфиром. Отдел ют осадок, растирают его с небольшим количеством гор чей воды и перекристаллизовывают из воды. Получают сульфат (2,6-дихлорфенил)-ацетил - -(2метоксиэтил )-гуанидина в форме микрокристаллического продукта с т. пл. 179-180°С.
Пример 17. (2,6-Дихлорфеиил)-ацетил -1- (2-оксиэтил) -гуанидин
К суспензии 15,2 г сульфата 2-оксиэтилгуанидина в 100 мл абсолютного этанола прибавл ют раствор 0,1 моль этнлата натри  в 150мл абсолютного этанола и перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Центрифугированием и фильтрованием удал ют осажденный сульфат натри . К фильтрату приливают 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты и выдерживают реакционную смесь четыре дн  при температуре 20°С. Удал ют этанол и замен ют его сухим изопропанолом. К раствору прибавл ют 2,75 мл серной кислоты в 30 мл изопропанола и, прибавл   немного воды н нагрева  на паровой бане, раствор ют образовавшийс  осадок. Охлаждают раствор до 0°С и отфильтровывают выделенное белое твердое вещество. Перекристаллизацией из смеси изопропанола и воды и растиранием кристаллов с водой получают сульфат (2,6-дихлорфенил )- ацетил - - (2-оксиэтил)-гуанидина в форме белого микрокристаллического продукта с т. пл. 178-180°С.
Пример 18. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил -1 -изобутилгуанидин
Раствор 64,3 г хлорида S-метилизотиоурони  и 40,2 г изобутиламина в 500 мл воды нагревают на паровой бане до окончани  выделени  метилмеркаптана. Упаривают реакционную смесь в ротационном аппарате досуха, сушат остаток изопропанолом и толуолом и раствор ют его в 180 мл изопропанола.
45 мл этого раствора, содержащего 0,125 моль гидрохлорида изобутнлгуанидина, обрабатывают раствором 0,125 моль этилата натри  в 50 мл этанола, после чего отфильтровывают осажденный хлорид натри . К фильтрату прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6дихлорфенилуксусной кислоты. Затем отгон ют этанол в вакууме и замен ют его изопропанолом . Выдержав реакционную смесь семь дней при комнатной температуре, отгон ют растворитель в вакууме н приливают к остатку эфир. Раствор эфира подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3, отфильтровывают выделившийс  осадок н проплывают его сначала изопронанолом и затем ацетоном. Перекристаллизацией остатка из смеси этанола и водгл получают гидрохлорид 2- 2- (2,6-дихлорфеннл) - ацетил -1-изобутнлгуанидина с т. пл. 236-23S°C.
Пример 19. (2,6-Дихлорфенил)-ацетил - -бутилгуанидин
Раствор 64,3 г хлсрнда S-метилизотиоуронп  н 40.2 г н-бутиламина в 500 мл воды нагревают па паровой бане до окончани  выделени  метилмсркантана. Упаривают реакциопную ci.iecb досуха, сушат остаток изопропаколом п толуолом и раствор ют в ISO мл изопропанола .
45 мл этого раствора, содержащего 0,125 моль гидрохлорнда /-/-бутнлгуанпдина, обрабатывают раствором 0,125 этилата натри  в 50 мл этанола, после чего отфнльтровывают выделенный хлорнд натри . К фнльтрату прибавл ют 21,9 г метилового эфнра 2,6-днхлорфепилуксусной кислоты. Затем отгон ют этаНОЛ в вакууме и за-лен гот его нзопропанолом. Еч.тдсржав реакциониу;о смесь в течение семи дней при колшатной температуре, отгон ют растворитель в вакууме н прибавл ют эфир к остатку. Раствор эфира подкисл ют этанольным раствором сол ной кислоты до рН 3, отфильтровывают выделенный осадок и промывают его сначала нзопропанолом и затем ацетоном . Перекристаллизацией остатка нз смеси этанола и воды получают гидрохлорид 2Г2- (2,6-дихлорЛенил)-ацетил - -бутилгуанидина с т. пл. 208-209°С.
Пример 20. 2- Г2- С2,6-Дпхлорфеннл) -ацетил -1 -Д 1ЭТПЛГГаТ ИДИИ
к ргстзору 50 г йодпда 8-дтетнл-К,Ы-диэтплизотпсуроки  в 100 МП этанола прнливают норци мн при нагревании 25 мл концентрированпого водного аммиачного раствора. Пссле окоНГаппп выделенн  метилмеркаптана упапивают гастворнтель п к полученному маслу прибавл ют раствор 0,182 моль этилата натри  в 30 мл этанола. Выпаривают этанол и замен ют его толуолом, после чего отфильтрорывр .ют вы..елпвшийс  йодид натри . Перемепивают йильтрат, содер.жащий 1,3-днэтилгуанндин , п прибавл ют к нему по капл м паствор 20.3 г хлор ангидрида 2,6-дихлорфеннлуксусной кислоты. Затем перемешивают реакнионную смесь еще в течение 48 ч при комнатной температуре, разбавл ют изопропаиолом н подкисл ют этанольным раствором солгной кислоты до рН 3. Фильтрат после отделени  гидрохлорида диэтилгуанидина выпаривают досуха, остаток суспендируют в воде и эчстрагиоуют эфиром. Обработав водную
п-стивныг; углем, подкисл ют ее 20%-ным NaOH до щелочной реакцнн и отфильтровывают осажденное ос1 ованне. Основание суспендируют Б поде н нодкисл ют сол ной кислотой . Обрабатывают полученные белые нголочки активным углем, перекристаллизовывают их нз воды н получают гндрохлорид 2-Г2 (2.6-дихлорсЬенил) - ацетил - 1,3-диэтилгуанидч а с т. пл 200-202 0.
П р и мер 2. (2,6-Дихлорфенил) -ацетнл -1- (2-оксипп,ппил)-гуанидин
Раствор 7.5 г ттлспронаноламина в 20 мл этанола Е:л1бпрл ; т но капл м к гор чему раствору 12,85 г хлорида 5-л:етилизотиоурони  в 100 мл ВОДЬ . ППГ.ТР о::ончанн  выделени  метнлмсркаптаг а упаривают реакционную смесь и повторной азеотропной перегонкой с изопропанолом сушат остаток. Раствор изопропанола обрабатывают 0,1 моль этилата натри  в 40 мл этанола и отфильтровывают выделившуюс  соль. К фильтрату, содержащему 2-оксипропилгуанидин, прибавл ют 21,9 г метилового эфира 2,6-дихлорфенилуксусной кислоты , упаривают растворитель и замен ют его изопропанолом. Метанол, который образуетс  при выдержке реакционной смеси в посто нных услови х, периодически удал ют азеотропной перегонкой с изопропанолом. После окончани  образовани  метанола реакционную смесь подкисл ют этанольпой сол ной кислотой, отфильтровывают осажденный резипоподобный продукт и раствор ют его в воде . Водный раствор экстрагируют эфиром, обрабатывают углем и фильтруют. Упаривают фильтрат, обрабатывают остаток ацетоном и получают гидрохлорид (2,6-дихлорфенил )-ацетил -1-(2-оксипропил) - гуанидина с т. пл. 178-180°С. Аналогично способу, указанному в примере 13, получают гидрохлориды: (2,6-дихлорфенил) - ацетил -1-(4-оксибутил )-гуанидина, т. пл. 158-160°С; (2,6-дихлорфенил)-ацетил - 1-(6-оксигексил )-гуанидина, т. пл. 152-153°С; (2,6-дихлорфенил) - ацетил -1-(5-оксипентил )-гуанидина, т. пл. 183-185°С, употребл   соответствующие нитраты 4-оксибутилгуапидина , 6-оксигексилгуанидина и 5-оксипентилгуанидина. Предмет изобретени  Способ получени  соответственно замещенного фенацетилгуанидина формулы // V. /R5 где RI - водород, хлор или метил, R2 - хлор или метил, RS-Re - одинаковые или различные, обозначают водород, алкил, оксиалкил,алкоксиалкил. содержащий до шести атомов углерода, причем по меньшей мере один из остатков Ra-Re не обозначает водород или R4 с RS образуют цепь диметилепа или триметилена, причем RS и RS - водород, или его кислотноаддитивной соли, отличающийс  тем, что соответственно замещенную фенилуксуспую кислоту формулы где RI и R2 имеют указанные значени , или ее реакционноспособное функциональное кислотное производное подвергают взаимодействию с соответственно замещенным гуанидином формулы . где RS-Re имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотноаддитивных солей. Приоритет по признакам: 20.02.69 при RI - водород, хлор или метил, R2 - хлор или метил, Rs-Re - одинаковые или различные и обозначают водород, алкил или оксиалкил, содержащие не более трех атомов углерода, алкоксиалкил, содержащий до шести атомов углерода, причем по меньшей мере один из остатков Rs-Re не обозначает водород, или R4 и Rg вместе образуют цепь диметилена или триметилена, причем Ra и Re - водород. 27.03.69 при RS-Re - одинаковые или различные и обозначают алкил с четырьм  или п тью атомами углерода. 07.11.69 при RS-Re - одинаковые или различные и обозначают алкил с шестью атомами углерода или оксиалкил с четырьм  - шестью атомами углерода.
SU1406184A 1969-02-20 1970-02-18 Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина SU453830A3 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH257569A CH511815A (de) 1969-02-20 1969-02-20 Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
CH469169 1969-03-27
CH1657569 1969-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU453830A3 true SU453830A3 (ru) 1974-12-15

Family

ID=27173786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1620864A SU508182A3 (ru) 1969-02-20 1970-02-18 Способ получени замещенного фенил-ацетилгуанидина
SU1406184A SU453830A3 (ru) 1969-02-20 1970-02-18 Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1620864A SU508182A3 (ru) 1969-02-20 1970-02-18 Способ получени замещенного фенил-ацетилгуанидина

Country Status (17)

Country Link
US (1) US3634508A (ru)
AT (2) AT309461B (ru)
BE (1) BE746168A (ru)
CA (1) CA952111A (ru)
CS (2) CS158264B2 (ru)
DE (1) DE2006895A1 (ru)
DK (1) DK129577B (ru)
ES (4) ES376661A1 (ru)
FI (1) FI48728C (ru)
FR (1) FR2034557B1 (ru)
GB (1) GB1298112A (ru)
IL (1) IL33925A (ru)
NL (1) NL7001836A (ru)
NO (1) NO134421C (ru)
PL (1) PL80868B1 (ru)
SE (1) SE352077B (ru)
SU (2) SU508182A3 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2408289A1 (de) * 1974-02-21 1975-09-11 Hoechst Ag Substituierte diaminoguanidine und ihre herstellung
DE2901362A1 (de) * 1978-01-25 1979-07-26 Sandoz Ag Guanidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE2931735A1 (de) * 1979-08-04 1981-02-19 Beiersdorf Ag Neue substituierte phenylacetylguanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4332822A (en) * 1980-02-05 1982-06-01 John Wyeth & Brother Limited Guanidine derivatives
DE3360148D1 (en) * 1982-02-10 1985-06-05 Beecham Group Plc Guanidine derivatives
DE4421536A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Hoechst Ag Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB0916163D0 (en) * 2009-09-15 2009-10-28 Shire Llc Prodrugs of guanfacine
SI2513288T1 (sl) 2009-12-16 2014-08-29 Vivabiocell Spa Naprava za neprekinjeno kultivacijo
CN102887838A (zh) * 2012-10-29 2013-01-23 河南中帅医药科技发展有限公司 盐酸胍法辛的制备方法
CN103058890A (zh) * 2012-12-27 2013-04-24 郑州大明药物科技有限公司 盐酸胍法辛的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2408694A (en) * 1942-05-29 1946-10-01 Libbey Owens Ford Glass Co Method of preparing acyl guanidines

Also Published As

Publication number Publication date
NL7001836A (ru) 1970-08-24
DK129577B (da) 1974-10-28
GB1298112A (en) 1972-11-29
SU508182A3 (ru) 1976-03-25
AT309461B (de) 1973-08-27
FI48728C (fi) 1974-12-10
ES376661A1 (es) 1972-09-16
ES384492A1 (es) 1973-06-01
PL80868B1 (ru) 1975-08-30
ES384493A1 (es) 1974-06-16
FR2034557A1 (ru) 1970-12-11
AT309460B (de) 1973-08-27
NO134421B (ru) 1976-06-28
DE2006895A1 (de) 1970-09-10
NO134421C (ru) 1976-10-06
FI48728B (ru) 1974-09-02
US3634508A (en) 1972-01-11
CA952111A (en) 1974-07-30
IL33925A (en) 1973-08-29
FR2034557B1 (ru) 1973-12-21
CS158264B2 (ru) 1974-10-15
DK129577C (ru) 1975-03-24
CS158263B2 (ru) 1974-10-15
SE352077B (ru) 1972-12-18
ES384491A1 (es) 1974-02-16
IL33925A0 (en) 1970-04-20
BE746168A (fr) 1970-08-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU577982A3 (ru) Способ получени 2-тетрагидрофурфурил6,7-бензоморфанов или их солей
SU453830A3 (ru) Способ получения соответственно замещенного фенацетилгуанидина
Buchman et al. Cyclobutane Derivatives. I. 1 The Degradation of cis-and trans-1, 2-Cyclobutane-dicarboxylic Acids to the Corresponding Diamines
SU578870A3 (ru) Способ получени -(метоксиметил) фурилметил-6,7-бензоморфанов или морфинанов или их солей
DK161966B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-aroylerede 1,2-dihydro-3h-pyrrolooe1,2-aaapyrrol-1-carboxylsyrer eller estere eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US2567651A (en) J-dialkyl-g-amino-l
SU1181547A3 (ru) Способ получени пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант)
US2705715A (en) Purine compounds and methods of preparing the same
KR840001939B1 (ko) 벤조구아나민 유도체의 제조방법
SU686616A3 (ru) Способ получени производных 3-фтор-6-пиперазинил-морфантридина или их солей
SU458131A3 (ru) Способ получени шифровых оснований 7-амино-3-дезацфетоксицефалоспорановой кислоты
Angier et al. Pteroic acid derivatives. VI. Unequivocal syntheses of some isomeric glutamic acid peptides
SU576928A3 (ru) Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей
US2768202A (en) Glycinamide derivatives
US3328395A (en) 6-halo-2-amino substituted-4-sulfanilamido-pyrimidine compounds
US2389147A (en) 4' methoxy 5 halogeno diphenylamino 2' carboxyl compound and process for producing the same
US2740785A (en) 4-hydroxy-5-alkyl-6-arylpyrimidine derivatives
SU753360A3 (ru) Способ получени 6,7-диметокси-4амино-2(4,/2-фуроил/-1-пиперазинил)хиназолина
DE1445073A1 (de) Verfahren zur Herstellung von fluorhaltigen Benzodiazepin-Derivaten
JPS5822107B2 (ja) α↓−アミノメチレン↓−β↓−ホルミルアミノプロピオニトリル及びその製法
US2463793A (en) Production of n4-acetyl sulfguanidines
SU470957A3 (ru) Способ получени производных 4-аминопирролин-3-она-2 или их солей
WO1990006918A1 (en) A process for the preparation of 2,4- or 2,4,5-substituted 6-hydroxypyrimidines
SU430554A1 (ru) Способ получения производных 2,3-бензоксазепина
SU437294A1 (ru) Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона