SU576928A3 - Способ получени производных 1он-тиено(3,2-с) (1) бензазепина или их солей - Google Patents

Description

реакдаонной среде без дополнительного pacisopHтел  или целесообразно примен ть инергаый органический растворитель, как бензол, ксилол ют толуол. Предпочтительный вид исполнени  данного .фособа состоит в том, что соединени  формулы I Г; нагревают в течение приблизительно 20 ч до температуры кипени  в присутствии хлорокиси фосфора или в присутствии хлорокиси фосфора и фосфорного ангидрида. Соответственно выбранным услови м реакции соединени  формулы II диклизуют с гидролитически отщепл емой группой Нз например карбэтоксигруппой , с гидролизом этой группы непосредственно в 11- (1 - пиперазинил) соединени . Другие отщепл емые группы Вз, например карбобензоксигруппу , удал ют после циклизации известным образом, например гидрогенолитически. Полученные по изобретению соединени  формулы I можно выдел ть известным образом, например выделением из реакционной смеси упариванием реакционной смеси, образованием соли и т.д. и очищать известным образом, например, путем перекристаллизации. Полученные таким образом соединени  формулы I можно переводить известным образом в их кислотноаддитивные соли. Полученные по изобретению соединени  формулы t при комнатной темпера-уре твердые, в соответствующем случае кристаллические основани , которые путем взаимодействи  с подход щими неорганическими или органическими кислотами можно перевести в их соль. В качестве органических кислот пригодны толуолсульфокислоты, малонова ,  нтарна ,  блочна , малеинова , винна  кислота и т.д. и в качестве неорганических кислот - галогенводорощ1а  кислота, серна , азотна , фосфорна  и т.д. В примерах комнатна  температура составл ет 20-30°С, вакуум - 8 - 20 мм рт.ст. Пример 1.4- (4- метил - 1 - гшперазинил) -ЮН-тиено 3,2-с 1 - бензазепин. 4,0 г 2 - 2 - (4 - метил - 1 - пиперазинил) карбонамидобензил теофена 18ч кип т т с обратным холодильником с 25 мл хлорокиси фосфора . Двухфазную реакционную смесь в вакууме высущивают досуха, в остаток прибавл ют лед ную воду и аммиак и затем экстрагируют эфиром. После повторного промывани  эфирной фазы водой основные составные части отдел ют путем исчерпывающего извлечени  с 1 н. уксусной кислотой, освобождают из экстрактов концентрированным аммиаком и раствор ют эфиром. Эфирный раствор промьшают водой, высущивают сульфатом натри , фильтруют через окись алюмини  и упаривают . Путем кристаллизации остатка из эфира (петролейного эфира) получают 4 - (4 - метил - 1 Пиперазинил ) - ЮН- тиено 3-2-с 1 бензазепин в виде бесцветных зерен т.пл. 145-147° С. Употребл емый в качестве исходного соединени  2 12 - (4 - метил - 1 - пиперазинил) карбонамидобензил - тиофен получают следующим образом. 14,8 г 2 - (2 - аминофенил) - тиенона, 23,8 г твердой гидроокиси кали  и 19,6 г гидразингидрата нагревают 3 ч до кипени  с обратным холодильником в 180мл диэтиленг икол . После разбавлени  лед ной водой реакционную смесь экстрагаруют эфиром. Эфирную фазу промывают три раза водой, высушивают над сульфатом натри  и концентрируют . Получают 2 - (2 - аминобензил) тиофен в виде светло-желтого масла, т.кип. 128-130°С (0,1 торр). К раствору 9,8 г этого продукта в 60 мл толуола прибавл ют по капл м при (-3)°С при перемещивании 46мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Затем реакционную смесь нагревают при введении фосгенного потока до комнатной температуры (20-30°С) и затем нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником до кипени . После удалени  избыточного фосгена потоком азота реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток отгон ют. Получают 10,8 г 2 - (2 - изоцианатобензил) - тиофена, кип. (0,05 торр). Раствор 4,5 г этого продукта в 17 мл абсолютного бензола прибавл ют по капл м в течение 30 мин к раствору 5 N-метилпиперазинила в 17мл абсолютного бензола. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником до кипени  и затем полностью концентрируют в вакууме. Остаток раствор ют в разбавленной уксусной кислоте, раствор фильтруют с углем и довод т концентрированным аммиачным раствором при охлаждении льдом до щелочной реакции. Вьщеленное основание экстрагируют хлороформом, экстракты промывают водой, высущивают над сульфатом натри , фильтруют окисью алюмини  и упаривают. Путем кристаллизации остатка из ацетона-петро линейного эфира получают 2 - 12(4метил - 1 - пиперазинил)- карбонамидобензил) тиофен в виде белых игл, т.пл.: 117-119° С. Примен   описанный в примере 1 способ и подход щие исходные вещества, полученные аналогично способу примера 1, в приблизительно эквивалентных дол х, получают соединени  общей формы представ ленные в таблице.