SU552902A3 - Способ получени производных триазоло (4,3- )пиридо(2,3- )-1,4-диазепина, или их таутомерных форм, или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛО 4,3-а ПИРИДО 2,,4-ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ ТАУТОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений, а именно производных триазоло 4 ,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепина, которые про вл ют биологическую активность и могут найти применение в медицине. Новые соединени  про вл ют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Известен способ получени  производных триазолопиридо - 1,4 - диазепииа, основанный на реакции циклизации соответствующих производных диазепина с гидрозиновыми производными при «агревании.

Описываетс  основанный на известной в органической химии реакции способ получени  новых производных триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепина общей формулы

н.-с,/

.N-(

f

Ш,

I

С1 К-

алкил с 1-6 атомами углерода,

где RI Кг атом водорода, галогена.

или их тазтомерных форм, или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы

II

10

где R2 и.меет указанные значени ,

X - атом кислорода, серы, NH-, бензила .мИНогруипа,

или в тауто.мериых формах алкилтиогруппа, алкилоксогруппа с 1--5 атомами углерода, алкиламиногруппа с алкильным остатком, содержащим 1-6 атомов углерода, подвергают

взаи.модействию с соединением общей формулы

H,N-NH-COR.Ш

где RI - имеет указанное значение, и зате.м циклизуют при 40-250°С, предпочтительно при 50-160°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли.

Соединени  формулы I могут быть в таутомерных формах, когда водород диазепин - СН2-группы переходит к атому азота в положении 3 или в положении 5 при соответствующем смещении двойных св зей. Обычно при нормальных услови х работы и хранени  имеет место равновесное состо ние.

Предлагаемый способ обычно осуществл ют в среде растворител  или расплава, или в виде суспензии. В качестве растворител  или суспендирующего средства используют, например , уксусную кислоту, алифатические спирты (этанол, гексанол), циклоалканы (циклогексан ), диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид , алифатические эфиры, хлороформ, углеводороды , такие как толуол, ксилол, бензол, хлорированные углеводороды (хлорбензол), растворитель типа эфира, такой как диэтиленгликольдиметиловый или -диэтиловый эфир, или амид, такой как триамид фосфорной кислоты .

В качестве средства способствующего циклизации можно примен ть полифосфорную кислоту, сложный эфир полифосфорной кислоты , серную кислоту, хлористый цинк, пиридин , соль пиридина или третичный амин.

Если X в формуле II означает алкилтиогруппу , алкилоксигруппу или диалкиламиногруипу , соединение формулы II будет существовать в таутомерной форме, в основе которой лежит

Х

структура-N C . Наличие соответствующих таутомерных форм и таутомерного равновеси  возможно и при других значени х X. В качестве алкилтио- или алкоксигрупп, представл ющих X, имеютс  в виду предпочтительно метилтио- или этилтиогруппа или же метокси- или этоксигруппа.

Основные соединени  общей формулы I могут быть переведены в соответствующие соли кислот по известным сиособам. Примерами таких кислот служат серна  кислота, фосфорна  кислота, галоидоводородные кислоты, этилендиаминтетрауксусна  кислота, сульфаминова  кислота, бензолсульфокислота, п-голуолсульфокислота , камфоросульфокислота, метансульфокислота, малеинова ,  нтарна , винна , молочна , лимонна , аскорбинова , гликолева , салицилова , уксусна , пропионова , глюконова , бензойна , ацетаминоуксусна  кислоты, а также оксиэтансульфокислота.

Из солей соединений возможно снова получить свободные основани , пользу сь известными приемами, например путем обработки раствора в среде органического средства, такого как спирты (метанол), содой или раствором гидрата окиси натри .

Те соединени  формулы I, которые содержат асимметрический атом углерода и, как правило, выдел ютс  в виде рацематов, могут быть разделены на оптически активные изомеры с помощью оптически активпых кислот . Однако ВОЗМОЛ4НО также с самого начала использовать оптически активное исходное вещество .

Тогда в качестве конечного целевого продукта получают соответствующую оптически активную или же диастереомерную форму.

Пример 1. 1-Метил-4Н - 6 - фенил - 8хлор - S - триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4-диазепин .

Смесь 6 г ацетилгидразина, 10 г 5 - фенил6 - аза - 7 - хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинтиона- (2) и 50мл диоксана нагревают 20 мин при температуре 50-60°С. Соединение , выдел ющеес  в виде кристаллического осадка после охлаждени  отсасывают, перекристаллизовывают из этанола и затем нагревают 30 мин в среде 40 мл н-гексанола до

температуры 140-150°С. После охлаждени  выкристаллизовываетс  вещество, которое перекристаллизовывают из гексанола; т. пл. 258-260°С. Выход 3,5 г.

Пайдено, %: С 62,3, 62,5; Н 4,1, 4,3; С1 11,3.

Вычислено, %: С 62,04; Н 3,9; С1 11,44.

Используемое исходное вещество получают следующим образом. Смесь 54 г 5 - фенил-6аза-7-хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4-бензодиазепинона- (2), 44 г п тисернистого фосфора и

600 мл толуола кип т т 2,5 час в атмосфере азота при действии обратного холодильника. Сернистый осадок отсасывают, многократно экстрагируют хлороформом, затем обрабатывают водным раствором аммиака и еще экстрагирук5т хлороформом. Из экстракта выкристаллизовываетс  иосле высущивани  тион в чистом виде. Выход 30 г; т. пл. 202°С.

Пример 2. 1 - Метил - 4Н - 6 - (о-хлорфенил ) - 8 - хлор S - триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепин.

НзС-С, / ,#:.-N-C

,CHj

tl

N

6

Это соединение получают по примеру 1, из 6 г ацетилгидразина и 11 г 5 - фенил-б-аза-7хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4 - бензодиазепинтиона - 2.

Выход 5 г, счита  на неочищенный продукт. Выход после перекристаллизации из гексанола 2 г; т. пл. 240-242°С.

Вычислено, %: С 55,8; Н 3,22; N 20,34; С1 20,6.

Найдено, %: С 55,3; 55,5; Н 3,8; N 20,3; 20,4; С1 20,1.

Тион с т. пл. 195-200°С, примен емый в качестве исходного продукта, получают аналогично тиону по примеру 1.

Пример 3. 1 - Метил - 4Н - 6 - фенил-3хлор - S - триазоло 4,3-а пиридо(2,3-/) 1,4-диазепин .

б Г ацетилгидразина и 10 г 5-фенил-6-аза-7хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиазепинтиона - (2) нагревают на вод ной бане в течение 10 мин до 100°С, при этом отщепл етс  сероводород.

Затем реакционную смесь нагревают до 220-240°С до тех пор, пока вновь не затвердеет образовавшийс  расплав (5-10 мин). После охлаждени  твердый расплав раствор етс  в диметилформамиде; добавл ют эфир до образовани  помутнени . После затравки выкристаллизовываетс  вещество. Выход 4 г. Температура воспламенени  258-260°С.

Claims (2)

1. Формула изобретени 

   Спо-соб получени  производных триазоло 4,3-a пиpидo 2,3-f 1,4 - диазепииа общей формулы

   N -

   ;н,

   -S

   где RI - алкил с 1-6 атомами углерода,

   R2 - атом водорода, галоида, или их таутомерных форм, или их солей, о т л и ч а rout и и с   тем, что .соединение общей формулы

   ж-ссн .

   г

   где R2 имеет указанные значени ,

   X - атом кислорода, серы, NH-, бензиламиногруппа или в таутомерных формах алкилтиогруппа , алкилоксогруппа с 1-5 атомами углерода, алкиламиногруппа € алкильным остатком, содержащим атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

   H,N-NH-COR,,

   где RI имеет указанное значение, и затем циклизуют при 40-250°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли.
2. 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что стадию циклизации ведут при 50-160°С.