SU555854A3 - Способ получени производных 1,3,4-тиадиазола или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3,4 ТИАДИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относитс  |с способу получени  2,5-бис-аамещенньио..амино-1,3,4 чтнадиазопсш, обладающих прошвовирусным действием.,. Известны методы дл  синтеза вторнч ных амнн( моноалквлированием первичных аминов действием алкилгалогенйдов. . Известно получение пиперазинш1бенэтиа зопов взаимодействием галоидлроизводного бензтиазопа с различными монозамешенным пиперазина в присутствии основани  2. Использование известных реакций приме нительно к 1,3,4-гиадиазолам позволило получить неописанные ранее производные тиадиазола, обладающие противовирусным действием. Предлагаетс  основан.ый на известной реакции способ получени  проис-йодных 1,3 4-тиадиазопа общей форму/пы1 Щ R где R - циклопентиламино, циклогексил , акшно или N -(низший алкш1)-пиперазин или их солей, заключающийс  в том, что соединение общей формулы II №-il &. х где X - хлор, бром, йод, алкйлт«|о, адайлсульфинил или алкилсульфонил,. подвергают взаимодействию с соединением, формулы , где R имеет указанные значени  |при, 40-130 С в течение 2-50 час с прследующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солв. Предлагаемые соединени  можно получать по методике, которую схематически можно I представить следующим образом: -N . „ж-N .Л,,.. - Л 1. ЛВГ § К-:N -- . А А Н Л А 2НВГ РВг 1 jr где R имеет указанное значение. П р и м ер 1. Поттучение 2-амино-5;-бром-1 ,3,4-чиадиазола. : Продажный 2-амино-1,3,4-та адиазоп (5t 0,5 моли) раствор ют в 5О мл уксусной 1а1слоты при комнатной температуре, К раст вору добавл ют сразу 25 мл (0,5 мол ) ёрома. Температура псюышаетс  до 55 С, после чего раствор выдерживают при комнатной температуре в течение часа. Затем раствор разбавл ют раствором 40 г ацетата натри  в 400 мл воды. Продукт кристаллизуетс  очень быстро. После охлаждени  в течение ночи продукт собирают, промьшают водой и сушат. Получают 80 г продукта с torn. 176°С, П р и м е р 2, Получение 2,5-дибром-1 ,3,4-.тиадиааола. 27 г (О,15 мол ) 2-aM HO-S. бром 1-1,3,4-тиадиаэала раствор ют , в 200 мл 85%-ной фосфорной кислоты, ox лаждают до 5 С и добавл ют 4О мл концентрированной азотной кислоты. Смесь охлаждают до О С и по капл м при перемешивании добавл ют pacTsqp 11,4 (О,-165 мол ) нитрита в 2О мл воды при температуре от -5 до 0°С, Раствор церемешивают еще 15 мин, затем) медленно добавл ют к хорошо перёмешиваемок у разтвору 28г сульфата меди и 78 г бромистстго натри  в 2ОО мл воды при температуре от О до 5 С, Лед ную баню снимают и смесь nepet мешивают 2 часа при комнатной температуре . Затем смесь выливают в 1600 мл воды. Смесь охлаждают в течение ночи, продукт собирают и сушат на воздухе, затем смешивают с 125 мл хлс оформа, обрабатывают активированным углем и фильтч руют. Раствор выпаривают досуха при пони женном давлении и собирают 21,5 г желтого продукта с Т.ПЛ, 111-112 С, П р и м е р 3. Получение 2,5-бист(ци клогексш1амино)-1,3,4-тиадиазола. Раствор 29,2 г (0,12 мол ) 2,5-дибром-1 ,3,4-тиадиазола и 62 мл (53,5 г, 0,532 мол ) циклогексиламина в 360 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 45 мин, обрабатьтают ак тивирсюанным углем и фильтруют. Фильтрат медленно разбавл ют водой при охлаждении до 680 мл. Эту смесь охлаждают в течение ночи к получают 21,0 г кристаллического продукта. Этот продукт раствор ют в 15О мл гор чего этанола, обрабатьшают 7,5 г активированного угл  и фильтруют. | Осадок на фильтре промьшают 30 мл гор чего этанааа. Объединенный фильтрат нагревают до кипени , обрабатьшают 105 мл воды и охлаждают, получают 16,9 г продукта . Этот продукт перекристаллизовьша- ют из 330 мл смеси (5:1) этилацетата этанола, примен   3 г активированного гл . Получают 1О,2 г продукта с т.пл. 202-204 С. Приме р 4. Получение 2,5-бис циклотентипамино )-1,3,4-тиадиааола Рас-гескр 12,20 г (О,О5 мол ) 2,5-дИ1 бром- 1,3,4-тиадиазхэта и 17,03 г (0,3 мол ) циклопентиламина в 1ЕО мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 15 час. Реакционнуго смесь вы паривают досуха и остаток смешивают с 150 мл воды. После перемешивани  в течение 3 час оставшеес  нерастворенным .в воде твердое вешество оказьшаетс  маа п нистым. Добавл ют 5О мл толуола, и смесь сильно взбалтывают. Смесь фильтруют и осадок дважды промывают толуолом, сушат и промывают водой, получают 9,72 г светло-серо-коричневого вешества. Пере- , кристаллизаци  этого осадка из 30 мл толуола и применение 10 г активированного угл  дали 8,35 г коричневого твердого вещества. Перекристаллизаци  его из сме-i си 60 мл толуола и 90 мл гептана с последующим упариванием до 35 мл, однократна  промывка толуолом и дважды гёксаном дали 5,26 г коричневых кристаллов 169-172°С. с т.пл. П р и м е р 5, Получение 2,5-бис-( Nr метилпиперазин-1-ил)-1,3,4-тиадиазола. Раствор 18,3 г (0,075 мол ) 2,5-дибром-1 ,3,4-тиадиазола в 6О мл N -метилпиперазина нагревают на паровой бане в те. чение 4,5 час, за это врем  выпадает кристаллический продукт. Эту смесь нагревают на паровой бане при пониженном давлении, созданном вод ным насосом, в течение 30 мин. Остаток раствор ют в 40 мл воды при нагревании. Эту смесь охлаждают и добавл ют 16 мл Юн. раствора едкого натра. Смеси дают сто ть в течение ночи. Небольшую часть растворител  отгон ют при пониженном давлении, растврр охлаждают, и вьшавший продукт собирают фильтрованием. Фильтрат повторно выпаривают и охлаждают, при этом выпадает дополнительное количество продукта Весь осадок (17,3 г) соедин ют и экстрагируют 40 мл кип щего метанола. Экстракт; нагревают, обрабатьшают активированным углем, фильтруют и охлаждают, получают 6,0 г продукта . Его перекристаллизовывают из 2О мл этанола, получают 2,0 г продукта . Этот продукт снсва перекристаллиаовыва-. ют из 10 мл этанола, получают 1,4 г-продукта с т.пл, 154-156°С. П р и м е р 6. Получени,б 2,5-бис-(циклогексиламино}- ,3,4-тиадиазола. Раствор 7,75 г (50 ммолей) 2,5-дихлор-1 ,3,4-тйадиааола и 23,2 мл (20 г. 2ОО ммолей) циклогексиламинв в 1ОО мп этилового спирта нагревают с обратным хо лодильником в течение 20 час и затем обрабатьтают аналогично примеру 3 с получением указанного соединени  ст,пл. 2О1т 2ОЗ С. Пример. Раствор 16,9г (ЗОммо- лей) 2,5-дийод-1,3,4-тиадиазола и 23,2мл (20 г 200 ммолей) цйклогексиламина в 100 мл этилового спирта нагревают с об ратным холодильником в течение 24 час и затем обрабатывают аналогично примеру 3 с получением указанного соединени  | с т.пл. 202-203°С. Примере, Раствор 8,9 г (50 ммолей)2,5-бис-{метилтио)-1,3,4- тиадиазола и 23,2 мл (20 ммолей) цйклогексиламина в 100 мл н-пропилс ого опирта нагревают с обратным холодильником в течение 48 час и затем обрабаты вают по примеру 3 с получением указанного соединени  с т.пл, 20О-2О2°С, П р и м е р 9. Раствор 12,1 г (50 ммолей) 2,6-бцс-(метилсульфонил)-1,3,4;Лиадиазопа и 23,2 мп (20,0 г, 200 ммолей ) цйклогексиламина в 100 мл н-пропилевого спирта нагреваютс обратным холодильником в течение 24 час и затем обра батьюают по примеру 3 с получением указанного соединени  с т. пл. 2О2-2О4°С Пример. 1О, Раствор 12,3 г (50 ммолей) диметил-1,3,4-тиадиазол-2,5 -дисупьфоната и 23,2 мп (20,0 г 200 ммолей ) цйклогексиламина в 1ОО мл н-пропиЯового спирта нагревают с обратным холо-, дильнкком в течение 30 час и затем обрабатывают по примеру 3 с получением указанного соединени  с т, пл. 201-2О4 С. Ф о р м ула изобретени  Способ получени  производных 1,5,4тиадказола общей формулы 1 NN 1 Л ЛбЛ где R - циклопентиламино. ииклогексиламино или N -(низший алкил)-ши1ерази -1-ил , или их |сопей, отличаюшийс   тем, что соединение обшей формулы П NN . где X хлор, бром, йод, алкилтио, ал- килсульфинил или алкилсульфонил, подвергают взаимодействию с амином формулы RH, где R имеет указанные 3Ha4e4jiHa, при4О-13О Свтечение2-50чaccпoc(e- yющим выделением целевого продукта в вободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе: 1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. Хими  , М.,1968 г.,стр, 418. 2. J.Med, Chew., 1Р72,15(б) ,693-4