SU458131A3 - Способ получени шифровых оснований 7-амино-3-дезацфетоксицефалоспорановой кислоты - Google Patents

Description

гидрид, бензойный ангидрид и фталевый ангидрид ) ; четыреххлористое олово и хлористый алюминий. Аминные солевые катализаторы включают, например, пиридиновые соли метапсульфокислоты , /7-толуолсульфокислоты, дихлорметанфосфорной кислоты, нафталин-2сульфокислоты и трифторуксусной кислоты. Могут быть использованы различные соли азотистых оснований фосфорной и серной кпслот с , предпочтительно выше 7. Могут примен тьс  различные первичные, вторичные и третичные моно- и полифункциональные азотистые основани , включающие хинолин, бензимидазол и их замещенные аналогии; анилин и диметиланилин.

Растворители, пригодные дл  данного процесса , содержат толуол, диметилформамид, диглим, ксилол, диметилацетамид, бензол, этилендихлорид и тетраметилмочевина.

Продукты выдел ют известными способами.

Конечный продукт, представл ющий собой Шиффово основание, может быть гидролизован дл  получени  7-аминоцефалоспорановой кислоты.

Пример 1. N-Бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты. Сульфоксид метилового эфира.

A.Получение N-бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

73,8 ммолей третичнооктиламиновой соли N-бензилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты добавл ют к 240 мл метиленхлорида, охлажденного до О-5° (водно-лед на  бан ). После диспергировани  добавл ют 158,4 ммол  бензальдегнда. Вслед за этим следует добавление в течение более 30 мин 8 мл тетрагидрофуранового раствора, содержащего 76,2 ммол  трифторуксусной кислоты. В процессе добавлени  этого раствора реакционна  смесь постепенно делаетс  прозрачной и, наконец , превращаетс  в светлый, слегка желтый раствор. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в течение более, чем одного часа перед концентрированием ее до Уз первоначального объема в вакууме при температуре, не превышающей 30°С. При охлаждении концентрата в холодильнике выкристаллизовываетс  желаемый продукт с выходом около 82 мол. %.

B.Получение метилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

35 ммолей N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты раствор ют в 25 мл диглима и к раствору добавл ют избыток диазометана в эфире. Смесь оставл ют на 15 мин перед упариванием ее до Vs первоначального объема. Охлажденный эфир выкристаллизовываетс  с 82%-ным выходом.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты .

3,2 ммол  метилового эфира N-бензилиден6-аминопенициллановой кислоты раствор ют в 50 мл абсолютного диоксана и к раствору прикапывают 3,2 ммол  ж-хлорпербензойной кислоты , растворенной в 20 мл диоксана. Реакционную смесь оставл ют при комнатной температуре до полного отсутстви  реакции на надкислоту. Затем реакционную смесь разбавл ют хлороформом и промывают водным раствором при рН 7,2. Органический слой сушат и выпаривают до получени  коричневого масла. Его очисткой получаетс  желаемый продукт приблизительно с 20%-ным выходом.

Пример 2. Сульфоксид метилового эфира N-салицилиден-б - амииопенициллановой кислоты .

А. Получение N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

25,2 ммолей третично-октиламиновой соли N-салицилиден - 6-аминопенициллановой кислоты добавл ют к 100 мл метиленхлорида и охлаждают до 5°. После диспергировани  добавл етс  50 ммолей салицилового альдегида с последующим добавлением 25,7 ммолей трифторуксусной кислоты. Продукт выкристаллизовывают во врем  реакции приблизительно с 78%-ным выходом. Б. Получение метилового эфира N-салицилиден-6-аминопенициллановой кислоты.

25 ммолей N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты раствор ют в 26 мл метанола и к полученному раствору добавл ют избыток эфирного раствора диазометана. Смесь

оставл ют сто ть в течение 15 мин перед упариванием досуха дл  получени  желтого масла . Масло промывают разбавленным холодным основанием дл  получени  сложного эф1Ира с приблизительным выходом 92%.

В. Получение сульфоксида сложного эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты .

27,2 ммол  метилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты раствор ют в 360 мл абсолютного дихлорметана. К полученному раствору медленно добавл ют 27,2 ммол  л-хлорпербензойной кислоты, растворенной в 40 мл абсолютного дихлорметана . Реакционную смесь выдерживают в течение 45 мин перед разбавлением дихлорметаном и промыванием водным раствором при рН 7,2. Органический экстракт сушат и выпаривают дл  получени  желаемого сульфоксида с выходом около 78%. После однократной

перекристаллизации вещество имеет т. пл. около 146-149°С.

Пример 3. Сульфоксид трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

А. Получение трихлорэтилового эфира Nсалицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты .

29,9 ммолей N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты раствор ют в 150 мл дихлорметана и добавл ют 165 ммолей 2,2,2трихлорэтанола с последующим добавлением 29,9 ммолей дициклогексилкарбодиимида. Последний раствор ют быстро, после чего следует осаждение дициклогексилмочевины. После перемешивани  в течение 90 мин мочевину отфильтровывают и промывают дихлорметаном . Фильтрат разбавл ют дихлорметаном и промывают холодной водой при рН 3,5 и снова при рН 7,2. Органический слой выпаривают досуха и обрабатывают бензолом. После удалени  твердого вещества бензол выпаривают в вакууме. Получающеес  масло перекристаллизовывают из смеси хлороформа с эфиром дл  получени  желаемого продукта, имеющего т. пл. около 145-150°С с выходом около 69%.

Б. Получение сульфоксида трихлорэтилового эфира N-салицилидеи-б-аминопенициллаиовой кислоты.

Следу  методике примера 2В, но замен   эквивалентное количество метилового эфира N-салицилиден - 6-амипопенициллановой кислоты , получают сульфоксид трихлорэтилового эфира с выходом около 77% и т. пл. около 138-155°С.

Пример 4. Сульфоксид N-салицилиден6 - аминопенипнллановой кислоты.

312 ммолей (1,00 г) N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты раствор ют в 300 мл метиленхлорида. К полученному раствору при комнатной температуре в течение более 20 мин добавл ют раствор 312 ммолей  -хлорпербензойной кислоты в 100 мл метиленхлорида . Реакнию заканчнвают в течение 30 мин. Смесь концентрируют и растирают с эфиром. Выход составл ет около 90%.

Пример 5. Сульфоксид 2,2,2-трнхлорэтилового эфира N-салинилиден-б-аминопенициллановой кислоты.

22,5 ммолей сульфоксида N-салицилиден-баминопенициллановой кислоты раствор ют в дихлорметане и 112,5 ммол х пиридипа. К хорошо перемешиваемому раствору добавл ют 112,5 ммолей трихлорэтанола и 22,5 ммол  дициклогексилкарбодиимида . Через 90 мин выпавшую в осадок дициклогексплмочевину отфильтровывают , промывают слабой кислотой и основанием, сушат и выпаривают в вакууме. Обработкой бензолом и выпариванием фильтрата получают желаемый продукт с выходом около 75%.

Пример 6. Сульфоксид метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопениииллановой кислоты.

А. Получение сульфоксида 6-аминопеннниллановой кислоты.

9,26 ммолей 6-аминопенициллановой кислоты смешивают со 100 мл воды. К полученному шламу нри 5°С добавл ют 9,26 мл 1 н. раствора сол ной кислоты. В течение более 20 мин добавл ют 9,3 ммол  .м-хлорпербензой ой кислоты в 100 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 2 час. После этого анализ методом тонкослойной хроматографии на силикагеле показывает, что все исходное вещество вступило в реакцию и определ етс  только один продукт. Диоксан удал ют при пониженном давлении и ж-хлорбензойную кислоту экстрагируют эфиром. Продукт сушат при температуре ниже 0° дл  удалеин  воды.

Б. Получение сульфоксида метилового эфира 6-аминоненициллановой кислоты. 4 ммол  сульфоксида 6-аминоненицнллановой кислоты раствор ют в 75 мл метанола. К полученному раствору нри 5°С добавл ют 12 ммолей диазометана в 40 мл эфира. Раствор перемешивают в течение 30 мин и растворнтели удал ют при пониженном давлении дл  выделени  желаемого продукта.

В. Получение сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты.

Суспензию 0,1 мл сульфоксида метилового эфира 6-аминопенидиллановой кислоты в 200 мл хлороформа обрабатывают 0,11 мол ми салицилового альдегида и к смеси добавл ют 0,1 мл триэтиламина. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 4 час смесь нромывают холодным 1%-ным водным раствором бнкарбоната натри  и холодрюй водой. После сушки над сульфатом натри  примерно около часа раствор выпаривают досуха дл  выделени  продукта, который образует порошок при растирании с эфиром .

П р и м е р 7. Сульфоксид N-салицилнден6-аминопенициллановой кислоты.

9,26 ммолей 6-амннопенициллаиовой кислоты раствор ют в 100 мл воды и охлаждают до 5°С. К полученному раствору добавл ют 9,26 мл 1 н. раствора сол ной кислоты. Затем в течение более 20 мин к раствору добавл ют 9,20 млюлей .w-хлорпербензойной кислоты в 100 мл дноксана. Смесь перемешивают в течение 2 час при 5°С. По данным анализа методом тонкослойной хроматографии, не остаетс  никакого исходного вещества и образуетс  сульфоксид 6-аминопеннцнллаповой кислоты . Растворители концентрируют выиариванием и л-хлорбензойную кислоту экстрагируют эфиром. Раствор сульфоксида 6-аминопепицнллановой кислоты перемешивают с салициловым альдегидом в течение 30 мин и затем выпаривают досуха при пониженном давлении . Остаток раствор ют с хлороформом и отфильтровывают . Выпаривание хлороформа н растирание с эфиром приводит к выделению

конечного продукта.

П р и м е р 8. Сульфоксид бензилового эфира N - салицилиден-6-аминопенпциллановой кислоты. Замен   2,2,2-трихлорэтанол (см. прнмер 5)

на 0,112 молей бензилового снирта, получают желаемый продукт.

П р и мер 9. Сульфоксид р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллаиовой кислоты.

Замен   2,2,2-трихлорэтанол (см. пример 5) па 0,112 молей р-метоксибензилового спирта получают желаемый продукт.

Пример 10. Сульфоксид триметнлацетилоксиметиловый эфир N-салицилиден - 6 - амииопенициллановой кислоты. Пример 11. Сульфоксид метилового эфира N-триметилацетилидеиа-б-аминопенициллановой кислоты. Раствор 1 экв. триметилацетилальдегида и I экв. сульфоксида метилового эфира 6-аминопенициллаиовой кислоты в бензоле обрабатывают избытком осушающего агеита в течение ночи при комнатной температуре. Выпаривание при пониженном давлении приводит к получению продукта в виде масла. Подобным же способом, следу  процедуре примера 6 и 7 и замен   салициловый альдегид этих примеров на эквивалентное количество указанного альдегида, получают указанные Шиффовы основани  сульфоксида 6-аминопенициллановой кислоты либо в свободной форме , либо в виде метилового спирта, приведенные в табл. 1. Таблица 1 Получаемое Шиффово Альдегид основание 1-Нафтилальдегид 1-Нафтилиден л-Нитробензилиден .«-Нитробензальдегид / -Хлорбензальдегид р- Xлорбенз ил идеи /г-Карбометоксибен/ -Карбометоксибензальдегид . /)-Этоксибензилиден / -Этоксибензальдегид о-Диэтиламинобено-Диэтиламинобензизальдегид к-Октальдегид н-Октилиден Фенилацетальдегид Фенилэтилиден 2-Фурфурол 2-Фурилметилиден Пример 21. Сульфоксид бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты. А. Получение бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты . К раствору 100 ммолей N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты в 250 мл метиленхлорида добавл ют 100 ммолей триэтиламина с последующим прикапыванием 100 ммолей бензоилоксиметилхлорида в 50 мл метиленхлорида. В процессе добавлени  реакционную смесь энергично перемешивают при 20-25°С. Затем реакционную смесь разбавл ют абсолютным эфиром дл  осаждени  сол нокислого триэтиламина и фильтрат концентрируют при пониженном давлении дл  получени  желаемого продукта. Б. Получение сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты. Следу  методике примера 1 Б, но замен   метиловый эфир N-бензилиден-б-аминопенициллановой кислоты на эквивалентное количество бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-6-аминопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт. Пример 22. Сульфоксид р-метоксибензилового эфира N-салицилнден-б-аминопенициллаповой кислоты. А. Получение N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты. 300 г N-свлицилиден-б-аминопенициллановой кислоты, третично-н-октиламиновой соли смешивают с 1200 мл метилендихлорида. В течение более 15 мин периода времени в полученный шлам добавл ют раствор 51,6 мл трифторуксусной кислоты в 135 мл метилендихлорида . Соль раствор ют и через несколько минут выкристаллизовывают свободную кислоту в виде больших пр моугольных призм. Смесь охлаждают и перемешивают в течение 2 час. После фильтровани  кристаллы дважды по 160 мл промывают метилендихлоридом. Выход составл ет около 209,4 г (теоретический выход 212 г). Б. Получение сульфоксида N-салицилиден6-аминопенициллановой кислоты. 11,4 г N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты (определенное с таким расчетом, чтобы иметь 10 г чистой кислоты) раствор ют в 100 мл изобутилацетата и в течение более 30 мин добавл ют раствор 6,3 г и-хлорпербензойной кислоты (85%-ной чистоты) в 20 мл изобутилацетата. После часа перемешивани  при комнатной температуре (отрицательна  иодкрахмальна  реакци ) отфильтровывают тонкие иглы и промывают 10 мл изобутилацетата . Выход продукта составл ет около 7,66 г. Перекристаллизаци  из метанола дает продукт , отвечающий следующим данным анализа . Вычислено, .%,: С 53,55; Н 4,79; N 8,33; S 9 53 CisHieNaOsS (мол. в. 336,37). Найдено, %: С 53,66; Н 4,72; N 8,37; S 9,69. С. Получение сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллаповой кислоты. 16,8 г сульфоксида N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты взбалтывают в 200 мл метилендихлорида (высушенного на молекул рных ситах) и охлаждают до 3-5°С. Добавл ют 8,15 мл пиридина (100 ммолей) и затем 12,5 мл р-метоксибензилового спирта (100 ммолей). Раствор становитс  прозрачным . После этого в течение более 30 мин при 3-5° прикапывают раствор 12,5 г дициклогексилкарбодиимида (60 ммолей) и 50 мл высушенного метилендихлорида. Через 5 мин после начала добавлени  начинает выпадать в осадок дициклогексилмочевина, что указывает на протекание реакции. Реакцию продолжают 30 мин на холоде и заканчивают через 30 мин при комнатной температуре и 1 час при 35-40°. После выдерживани  смеси на холоде в течение часа отфильтровывают побочный продукт дициклогексилмочевины. Затем фильтрат дважды по 200 мл промывают водой - один раз при рН 3,5 и затем при рН 7,5. После разделени  метилендихлоридный раствор сушат над 20 г безводного сульфата магни , отфильтровывают и фильтр промывают 35 мл высушенного метилендихлорида . Фильтрат концентрируют в вакууме примерно до 75 мл, фильтруют и смешивают со 100 мл изопропилового спирта. Оставшийс  метилендихлорид удал ют дальнейшим концентрированием и продукт выкристаллизовывают в течение часа при комнатной температуре и в течение часа на холоде. После фильтровани  осадок промывают 25 мл изопропилового спирта и 40 мл эфира и носле сушки получают около 17,6 г продукта. Выход продукта около 77%; т. пл. 127-129°С. Вычислено, %: С 60,51; Н 5,30; N 6,14; S 7,02. С2зН24Н2Об5 (мол. В. 456.52). Найдено, %: С 60,63; Н 5,31; N 6,06; S 7,04. Пример 23. Метиловый эфир N-салицилиден - 7 - амине - 3 - дезацетоксицефалоспоранова  кислота. 2,5 ммол  сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллаповой кислоты суспензируют в 15 мл толуола и добавл ют в достаточном количестве р-толуолсульфокислоту , котора  служит катализатором. Реакционную смесь в течение часа нагревают с обратным холодильником. После охлаждени  раствор разбавл ют хлороформом и промывают водным раствором, имеющим рН 7,2. Органический экстракт сушат и выпаривают до получени  масла. Очистка масла методом препаративной тонкослойной хроматографии па снликагеле дает желаемый перегруппированный продукт, имеющий т. пл. 167-169°С. Пример 24. Трихлорэтиловый эфир Nсалицилидеп-7-амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 1,5 ммол  сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилидеи-б-амииопенициллановой кислоты раствор ют в 50 мл диметилформамида и к полученному раствору добавл ют 1 мл уксусного ангидрида. Реакционный сосуд на один час погружают в масл ную баню при 125°С. Затем днметилформамид выпаривают в вакууме, что приводит к получению коричневого масла. Желаемый перегруппированный продукт отдел ют методом препаративной топкослойной хроматографии на силикагеле. Пример 25. Метиловый эфир N-салицилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. 0,29 ммол  сульфоксида метилового эфира N-салицилиден - 6 - аминопенициллановой кислоты раствор ют в 10 мл диметилформамида и к нолучепному раствору добавл ют 0,12 мл уксусного ангидрида. После этого реакционный сосуд на один час погружают в масл ную баню при 125°С. Затем диметилформамид выпаривают в вакууме до получени  коричневого масла. Желаемый перегруппированный продукт выдел ют при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле. Пример 26. Метиловый эфир N-бензилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следу  методике примера 23, но использу  эквивалентное количество сульфоксида метилового эфира N-бензилиден-б-амиРюпенициллановой кислоты вместо соединени  N-салицилидена , получают метиловый эфир N-бензилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспораиовой кислоты. Пример 27. р-Метоксибеизиловый эфир N-салицилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следу  методике примера 23, по использу  2,5 ммол  сульфоксида р-метоксибензилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида, примен емого в примере, получают желаемый продукт. П р и м е р 28. 2,2,2-Трихлорэтиловый эфир N-caлипнлидeн-7-aмииo - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты. Следу  методике примера 23, но примен   2,5 ммол  сульфоксида 2,2,2-трихлорэтилового эфира N-салицилиден - 6 - амииопенициллановой кислоты вместо сульфоксида, использованного в примере, получают желаемый продукт. Пример 29. Бензоилоксиметил N-eeHзилиден - 7 - амино - 3 - дезацетоксицефалоспораиат . Следу  методике примера 23, по примен   эквивалентное количество сульфоксида бензоилоксиметилового эфира N-бензилиден-баминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира N-салицнлиден-бамипопенициллановой кислоты, получают желаемый продукт. Следу  методике примера 23, но примен   2,5 ммол  указанного сульфоксида метилового эфира N-X-6-аминопенициллановой кислоты вместо сульфоксида метилового эфира N-салицилиден-б-аминопенициллановой кислоты , получают метиловые эфиры N-X-7-амино-З-дезацетоксицефалоспорановой кислоты, приведенные в табл. 2. Таблица 2 Пример 40. р-Метоксибензиловый эфир -caлицилидeн-7-aминo - 3 - дезацетоксицеалоснорановой кислоты. 500 мг сульфокснда р-метоксибензилового фира :N-caлицилидeн - 6 - аминоненицилланоой кислоты раствор ют в 75 мл бензола с оследующим добавлением к полученному ратвору 100 мг пиридиновой соли дихлорметилосфорной кислоты, 0,1 мл салицилового аль