DE2265798C2

DE2265798C2 - Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten

Info

Publication number: DE2265798C2
Application number: DE2265798A
Authority: DE
Inventors: Masashi Toyonaka Hashimoto; Takashi Suita Kamiya; Osamu Osaka Nakaguchi; Hitoshi Toyonaka Nakamura; Teruo Kyoto Oku; Yoshihisa Takarazuka Saito; Tsutomu Hirakata Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-06-24
Filing date: 1972-06-21
Publication date: 1985-09-26
Also published as: NL8403479A; FR2143211B1; US3993646A; US4410458A; CH593294A5; CH578571A5; GB1403001A; US4036847A; GB1403004A; CA1012972A; GB1403002A; CH593293A5; NL7208671A; US4009159A; CH578576A5; US4071527A; US4435321A; GB1403003A; CH578522A5; US4931555A

Description

Ri-C Ν — CH- COOH

γ ι_

O C-CH₂

worin Ri und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit Benzothiazolthiol, Thiazolthiol, Thiadiazolthiol, welche durch Alkyl substituiert sein können, Benzoxazolthiol, Chinolinthiol, Thioessigsäure, Benzylthiol oder Thiophenol in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, und, falls erwünscht, 2 Mol des so erhaltenen Oxo-40 azetidin-Derivats in Gegenwart einer Base zu einem Bis-Derivat der Formel

45 HOOC —CH-N V-Ri Ri-< Ν —CH-COOH

CH₂=C \ _ο C = CH₂

CH₃ CH₃

worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt werden.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten der allgemeinen Formel

65 CH₃

worin R₁ eine Amino- oder übliche Acylaminogruppe darstellt und R₃ für eine der folgenden Gruppen steht: Carboxy, eine übliche geschützte Carboxygruppe, eine übliche Estergruppe oder ein Carboxysalz, und R,

25 CH₃

ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein oxidiertes Penam-Derivat der Formel β

Benzothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, welche durch Alkyl substituiert sein können, Benzoxazol, Chinolyl, Acetyl, Benzyl, Phenyl oder ein Rest

Ri--< Ν —CH-COOH (III)

_w C = CH₂

CH₃

ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oxidiertes Penam-Derivat der allgemeinen Formel

	CH	₂—CH	CH₂	O-	CH I	₂ —CH I	CH₂ I
o-	-C-	N	-CH₂	I -c-	I N	I CH₂

20

worin R, und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben haben, mit Benzothiazolthiol, Thiazolthiol, Thiadiazolthiol, welche durch Alkyl substituiert sein können, Benzoxazolthiol, Chinolinthiol, Thioessigsäure, Benzylthiol oder Thiophenol in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, und, falls erwünscht, 2 Mol des so erhaltenen Oxoazetidin-Dcrivats in Gegenwart einer Base zu einem Bis-Derivat der allgemeinen Formel

HOOC —CH-N JV-R₁ R₁^Zn-CH-COOH (V)

CH₂=C J. J. C = CH₂

I ° °l

CH₃ CH₃

35

worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat, umgesetzt werden.

Die Pcnam-Nomcnklatur für die Penicilline ist beschrieben von Sheehan, Henery-Logan, und Johnson in J. Am. Chem. Soc, 75,3293, Fußnote 2 (1953), und sie wurde für die Cephalosporine angenommen von Morin, Jackson, Flynn, und Roeske in J. Am. Chem. Soc, 84, 3400 (1962). Gemäß diesem System der Nomenklatur bezeichnen »Penam« und »Cepham« jeweils die folgenden gesättigten Ringsysteme:

/-» IT

Penam Cepham ²

50

Die Bezeichnungen »Penem« und »Cephem« definieren die gleichen Ringsysteme mit einer Doppelbindung. In dem Ausdruck »übliche Acylaminogruppe« sind geeignete Acylgruppen u. a. aliphatische Acylradikale und Acylradikale, die einen aromatischen oder heterozyklischen Ring enthalten. Zu den geeigneten aliphatischen Acylradikalen gehören gesättigte oder ungesättigte Alkanoylradikale, die verzweigt sein und einen zyklischen Ring enthalten können, wie aliphatische Acylradikale, z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Acryloyl, Crotonoyl, 2-Methylacryloyl, Cyclopentylcarbonyl, Cyclohexylcarbonyl, Cycloheptylcarbonyl, Cyclohexylacetyl, Cycloheptylacetyl, Cyclohexylpropionyl, Cycloheptylpropionyl, Dihydrobenzoyl, 2,4,6-Cycloheptatrienylacetyl und Dihydrophenylacetyl, und die gesättigten oder ungesättigten Alkanoyl-Radikale, die Sauerstoff oder Schwefel enthalten, z.B. Methoxyacetyl, Methylthioacetyl, 2-Propenylthioacetyl, Cyclohexylthioacetyl, Cyclohexyloxyacetyl, Dihydrophenoxyacetyl, Dihydrophenylthioacetyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Dihydrophenoxycarbonyl und Cycloheptyloxycarbonyl. Geeignete Acylradikale, die einen aromatischen Ring enthalten, sind beispielsweise ';> Aryloyl- (z. B. Bcnzoyl-, Toluoyl-, Naphthoyl-, ff-Methylnaphthoyl-, Phthaloyl- und Tetrahydronaphthoyl-) oder

'' Aralkanoyl- (z. B. Phenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Phenylbutyryl-, Tolylacetyl-, Xylylacetyl-, Naphthylacetyl-

ii und Tetrahydronuphthylacetyl-J-Gruppen. Das Kohlenstoffatom im Alkylteil von diesen Aralkanoyl-Radikalen

U kann durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie bei Phenoxyacetyl, Benzyloxycarbonyl,

ψ Xylyloxycarbonyl, Naphthoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl. Der hetero-

Ψ, zyklische Ring eines solchen Acylradikals kann gesättigt oder ungesättigt, monozyklisch oder polyzyklisch sein,

und er kann mindestens ein Heteroatom wie Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder ein ähnliches Atom enthalten, insbesondere zum Beispiel Thiophen, Benzothiophen, Furan, Pyran, Isobenzofuran, Cromen, Xanthen, 2H-Pyrrol,3H-Pyrrol, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Isoindol, indol, Indazol, Chino-Hn,' Isochinolin, Isoxazol, Oxadiazol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Imidazolidin, Piperidin. Piperadin, Diazol, Triazol, 5 Oxazol, Thiazol, Thiadiazol, Tetrazol, Benzoxazol, Benzoxadiazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzotriazol und Benzimidazol. Beispiele für Acylradikale dieser Art, die einen derartigen heterozyklischen Ring enthalten, sind IH (oder 2H)-Tetrazolylacetyl, Thienylacetyl, Thienylpnpionyl, Furylacetyl, Piperazinylacetyl, Pyrrolidinylacetyl, Pyrrolidinylpropionyl, Benzothiazolylacetyl, Cxazolylacetyl und Benzoxazolylacetyl. Ein oder mehr Kohlenstoffatome des Alkylteils dieser Alkanoyle enthaltend einen heterozyklischen Ring können durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein, wie Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl. Außerdem können die aliphatischen Acylradikale und die einen aromatischen oder heterozyklischen Ring enthaltenden Acylradikale geeignete Substituenten aufweisen wie Alkyl (ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl), Alkoxy (ζ. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy), Alkylthio (z. B. Methylthio, Äthylthio), Aryl (ζ. B. Phenyl, Xylyl, Tolyl), Aralkyl

(z. B. Benzyl, Phenäthyl), Amino, Mercapto, Nitro, Carboxy oder Hydroxyradikale oder ein Halogen (z. B. Chlor, Brom, rluorin).

Beispiele für solche Acylradikale sind: Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Chloracetyl, 2-Chlorpropionyl, Trifluoracetyl, Phenylglycyl, p-Aminophenyiacetyl, p-Niirobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl^^- Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Hyd^roxyphenylacetyI, 2,6-Dimethoxybenzoyl, S-Phenyl-S-methyM-oxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyl, S^.o-DichlorphenyO-S-methyl-^oxazolylcarbonyl und 3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-oxazolylcarbonyI. Wenn das Acylradikal eine funktionelle Gruppe wie eine Amino·, Hydroxy-, Mercapto- und Carboxy-Gruppe enthält, kann die funktionelle Gruppe durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt sein. Geeignete Schutzgruppen für die Aminogruppe sind die üblichen Schutzgruppen, beispielsweise Acylgruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyi, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-MeIhoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2-rnethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, oder andere Gruppen, die leicht abgespalten werden können, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbonyl-2-propyliden, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden,3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyIiden (von diesen seien l-Methoxycarbonyl-2-propyliden- und 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden-Radikale beispielsweise genannt als l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl- und 2-Äthoxycarbonyl-l-cyclohexenyl-Radikale) und Mono- oder Disilyl. Geeignete Schutzgruppen für die Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen sind die üblichen Schutzgruppen für Hydroxy- oder Mercapto-Gruppen, wie Acylradikale, die leicht abgespalten werden können, wie Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Phenylazobenzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromäthoxycarbonyl, 3-Jodpropoxycarbonyl, 2-Furfuryloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, l-Cyclopropyläthoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Trifluoracetyl und solche Radikale, die keine Acylgruppen sind, aber leicht abgespalten worden können, wie Benzyl, Trityl, Methoxymethyl, 2-Nitrophenylthio und 2,4-Dinitrophenylthio. Die Schutzgruppen für das Carboxyradikal können solche übliche Schutzgruppen sein, wie sie zum Schutz von Carboxyradikalen eingesetzt werden, wie eine Estergruppe, z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert-Butyl-, Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzoylmethyl-, Acetylmethyl-, p-Nitrobenzoylmethyl-, p-Brombenzoylmethyl-, p-Methansulfonylbenzoylmethyl-, Phthalimidomethyl-, Trichloräthyl-, Tribromäthyl-, !,l-Dimethyl-2-propynyl-, Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, !,l-Dimethyl-2-propenyl-, S-Methyl-S-butenyl-, Succinimidomethyl-, 1-Cyclopropyläthyl-, 3,5-Di(tert)butyl-4-hydroxybenzyl-, Methylsulfenylmethyl-, Phenylsulfenylmethyl-, Methylthiomethyl-, Phenylthiomethyl-, Dimethylaminomethylchinolin-l-oxid^-methyl-, Pyridin-l-oxid-2-methyl- und Di(p-methoxyphenyl)methylester, die Silylestergruppcn, die von Silyl-Verbindungen stammen, wie Dimethyldichlorsilan (vergl. japanische Patentanmeldung Nr. 7332/1971, veröffentlicht unter Nr. 7073/1971, und niederländische Patentanmeldung Nr. 71 05 259), und nicht metallische Verbindungen am Carboxyradikal, die von solchen nicht metallischen Verbindungen wie dem Titantetrachlorid, abgeleitet sind, welche in eier DE-OS 20 62 925 veröffentlicht wurden.

Die Schutzgruppe in dem Ausdruck »geschützte Carboxygruppe« kann eine Silylgruppe oder eine nicht metallische Gruppe sein, zum Beispiel solche, die oben als nützliche Schutzgruppen für die Carboxygruppe erwähnt wurden. Der Ausdruck »übliche Estergruppe« kann zum Beispiel die folgenden Bedeutungen haben: ein gesättigter oder ungesättigter Alkyl-, (ζ. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, 1-Piopenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenyl-,)ester, Aryl- (ζ. B. Phenyl-, Xylyl-, ToIyI-) Naphthyl-,)ester, Aralkyl- (z. B. Benzyl-, Phenäthyl-, ester oder ein Ester, bei dem eines der Kohlenstoffatome des Alkylteils ersetzt ist durch ein Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom, oder durch ein Carbony !radikal wie ein Methoxymethylester, Ä'.hoxymethylester, Methylthioäthylester, Methylthiomethylester, Dimethylaminoäthyl-

ester, Diäthylaminoäthylester, Phenoxymethylester, Phenylthiomethylester, Methylsulfenylmethylester, Phenylsulfcnylmethylester, Benzoylmethylester, Toluoylmethylester, oder ein Ester, der ein oder mehrere geeignete Suusiitücnicn enthält (ζ. B. Halogen, Alkoxy, Alkansulfonyl, Phenylazo) beispielsweise Chlormethylester, Brommethylester, Trichloräthylester, Cyanomethylester, p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, p-Methansulfonylphenylester, 4-Phenylazophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, p-Chlorbenzylester, o-Nitrobenzylesier, ρ-Methoxybenzylester, p-Nitrobenzylester, 3,4,5-Trimethoxybenzylester, Bis(p-methoxyphenyl)methylester, Pentachlorbenzylester, Trichlorbenzylester, 3,5-Di(tcrt)butyl-4-hydroxybenzylester, p-Nitrophenylthiomethylester, p-Nitrobenzoylmethylester und p-Chlorbcnzoylmethylesler, oder ein Ester, der zum Beispiel gebildet ist aus einem Thioalkohol, einem substituierten Thioalkohol, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, Tetrahydrofuran, 1-Cyclopropyläthanol, 1-Phenyl-3-methyl-S-pyrazolon, 3-Hydroxypyridin, 2-HydiOxymethylpyridin-l-oxid, l-Hydroxy-2(lH)-pyridin, Dimethylhydroxyamin, Diäthylhydroxyamin, Glycolamid, 8-Hydroxychinolin, 2-Hydroxymethylchinolin-l-oxid, Oxim, Methoxyacetylen, Äthoxyacetylen, tert-Butyläthynyldimethylamin, tert-Butyläthynyldiäthylamin, Älhyläthynyldiäthylamin oder einem inneren Salz von 2-Äthyl-5-(3-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid.

Zur Hersteilung des oxidierten Penam-Derivais der allgemeinen Formel (III) als Ausgangsmateria! für das erfindungsgemäße Verfahren kann ein Penam der allgemeinen Formel (II)

20

(ID

oxidiert werden.

Die oxidierten Penam-Derivate (III) können mit Benzothiazolthiol, Thiazolthiol, Thiadiazolthiol, welche durch Akyl substituiert sein können, Benzoxazolthiol, Chinolinthiol, Thioessigsäure, Benzylthiol oder Thiophenol umgesetzt werden zu einem Oxazetidin-Derivat der allgemeinen Formel:

30

S-S-R₂

(IV)

35

Γ ΓΗ

worin R|, R₂ und R₁ die gleiche Bedeutung wie oben haben.

Hs wurde gefunden, daß diese Oxoazetidin-Derivate nicht nur nützliche Zwischenprodukte für weitere Reaktionen sind, sondern daß sie auch bemerkenswerte und nützliche antibakterielle Eigenschaften besitzen. Es wird weiterhin angenommer., daß unter gewissen Anwendungsbedingungen, wenn die Oxoazetidin-Derivate dem Menschen oder dem Tier verabreicht werden, sie in die entsprechende Penam-Derivatform zurückverwandelt werden können. Es ist deshalb möglich, daß diese Derivate anstelle der entsprechenden Penam-Derivate mit bemerkenswerten Vorteilen verwendet werden können. Es ist allgemein bekannt, daß die Isolierung und Reinigung der Penam-Derivate sehr kompliziert und kostspielig ist.

Hs ist nun möglich diese Schwierigkeiten dadurch zu umgehen, daß das Penam-Derivat in sein entsprechendes Oxoazctidin-Derivat übergeführt wird, daß dann außerordentlich einfach und wirtschaftlich abgetrennt und gereinigt und in dieser Form verwendet werden kann. Um das Penam-Derivat in ein Oxoazetidin überzuführen, so muß das Penam-Derivat zunächst oxidiert werden, wie oben erläutert wurde, und dann wird das Oxid mit einem thiophiicn Schwefcl-Nucleophil der Formel R₂-SH umgesetzt, worin R₂ wie oben definiert ist.

Alkyl in dem Alkylsubstituenten ist zum Beispiel Methyl oder Äthyl.

Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, tert-Butanol, Isopropanol, Methylisobutylkelon, Methyläthylketon, Dioxan und Dimethylformamid, oder Mischungen davon, oder Gemischen mit anderen inerten Lösungsmitteln durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb des Siedepunkts des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 150⁰C. Das thiophile Schwefelnucleophil kann in mindestens äquivalenter Menge eingesetzt werden, jedoch ist es auch möglich einen Überschuß zu verwenden. Die jeweils zu verwendende besonders geeignete Menge bei einer bestimmten Reaktion hängt naturgemäß von dem jeweils verwendeten Nucleophil und den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen und Reaktionsbedingungen ab.

In den belgischen Patentschriften 770,726, 770,729, 770,730 und 770,731 sind zwar in breitem Umfang Isomere der Oxoazetidin-Derivate gemäß der Erfindung offenbart. Die dort offenbarten Isomeren können jedoch nicht weiter im Sinne der besonderen Oxoazetidin-Derivate gemäß der Erfindung umgesetzt werden, und sie besitzen eine geringere antibiotische Wirksamkeit.

Wenn R₁ in der Formel IV für die oben beschriebenen Oxoazetidin-Derivate gemäß der Erfindung eine Carboxygruppc darstellt, können diese Verbindungen weiter in die bis-Form der folgenden Formel überführt werden:

S-S

O=! Ν —CH-COOH HOOC —CH-N i=O (V)

5 C = CH₂

CH₃

ίο worin R, die gleiche Bedeutung wie oben hat.

Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base bei Zimmertemperatur oder unter mildem Erwärmen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete basische Stoffe, die angewandt werden können, um diese Reaktion zu bewirken, sind beispielsweise die Hydroxide von Alkalimetallen (z. B. Natrium, Kalium), die Alkalimetallcarbonate, die Alkalimetallbicarbonate, die Alkalimetallalkoxide (z. B. Kaliumäthoxid, Natriumäthoxid), Silberoxid, Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin), Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N-Dimclhylbenzylamin/Pyridin, oder irgendwelche konventionelle basische Ionenaustauscherharze. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Isopropanol oder tert-Butanol durchgeführt werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Bis-Derivate sind Verbindungen, die eine bemerkenswerte antibiotische Wirksamkeit besitzen.

Von Interesse ist die Beobachtung, daß dann, wenn das Symbol R₃ in der Formel IV für die Oxoazclidin-Dcrivate nicht für eine Carboxygruppe steht, unter den gleichen Reaktionsbedingungen ein unerwünschtes Isomer erhalten wird, das für die weiteren Reaktionen gemäß den Verfahren der Erfindung nicht brauchbar ist, und das eine geringere antibakterielle Wirksamkeit besitzt. Die bis-Derivate werden also nur dann erhalten, wenn R₁ für eine Carboxylgruppe steht.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Oxoazetidin-Derivate der allgemeinen Formel IV, oder die bis-Oxoazetidin-Derivate der allgemeinen Formel V können mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt werden, um ein dicyclisches/-Lactam der nachfolgenden Formeln zu erhalten:

35 oder

O=! N A-X (VII)

worin R₁ und R₃ die gleiche Bedeutung wie oben haben und X für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, Chlor oder Jod steht.

Das halogenierte Penam-Derivat der allgemeinen Formel VI oderdas halogenierte Cepham-Derivat der allgemeinen Formel VII kann in die 2- oder 3-Cephem-Derivate der nachstehenden allgemeinen Formel I durch Reaktion mit einem Halogenwasserstoffsäure bindenden Mittel wie nachstehend beschrieben übergeführt werden.
3- und 2-Cephem-Derivate vom Typ (I):

-CH₃ (I)

worin R, für eine Aminogruppe oder eine übliche Acylaminogruppe steht, und R₄ ein Wasserstoffatom oder das vorstehend definierte R₃ darstellt, und worin die gestrichelten Linien die alternativen Bindungsstrukturen für die 3-Cephem- oder 2-Cephem-Isomeren darstellen, sind als Verbindungen mit vorteilhafter antibakterieller Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien bekannt.
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Herstellung der oxidierten Pcnam-Ausgangsderivate

Reaktion:

	S	\	CH₃ S	—► Ri-r	O ΐ S	I	CH₃
R,-7			O=L		^CH₃
o=i-	Lr₃		-R₃
		-γ
-γ	I N-
I N

IO

Herstellungsbeispiel 1

Natriumwolframatdihydrat (500 mg) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenyiacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxy!at (31,5 g) in Essigsäure (150 ml) gegeben, und zu der Mischung wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (9,1 ml) gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde Wasser zugefügt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle (33,2 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid, F. 165,5-168,5°C erhallen wurden.

Herstellungsbeispiel 2

2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (466 mg) wurde zu Essigsäure (2 ml) gegeben, und Natriumpercarbonat (377 mg) wurde zugefügt, wobei mit einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und dann wurden Natriumwolframatdihydrat (40 mg), Essigsäure (1 ml) und Wasser (1 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt.

Dann wurden 50 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohe Kristalle (400 mg) von 2,2.2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimcthylpenam-3-carboxylat-l-oxid, F. 165-167°C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 3

Vanadiumpentoxid (22 mg) wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (466 mg) in Essigsäure (2 ml) gegeben, und dann wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (0,12 ml) tropfenweise zugefügt, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die Äthylacetatschicht wurde mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser nacheinander gewaschen. Dann wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei rohe Kristalle (440 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamid)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid erhalten wurden.

Herstellungsbeispicl 4

Kalium-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (32,7 g) wurde in Wasser (200 ml) gegeben, und Natriumwolframatdihydrat (1,2 g) wurde dann zugefügt. Zu diesem Gemisch wurde weiterhin tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (12 ml) unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei dergleichen Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert, wobei als Rückstand rohe Kristalle (33 g) von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäurc-1-oxid erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacelat und η-Hexan umkristallisiert, wobei reine Kristalle mit dem F. 143-145°C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 5

Essigsäure (10 ml) und Wasser (2 ml) wurden zu Kalium-6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat (1,86 g) gegeben. Hierzu wurde Natriumwolframatdihydrat (120 mg) und Natriumpercarbonat (1,85 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit Wasser (50 ml) und 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert, und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand rohe Kristalle (1,38 g) von 6-(2-Phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 6

Essigsäure (10 ml) wurde zu 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (3,50 g) gegeben, und hierzu wurde Natriumwolframatdihydrat (100 mg) zugefügt. Zu dieser Mischung wurde 30%iges Wasserstoffperoxid (1,2 ml) unter Kühlen mit einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Zum Gemisch wurde Wasser gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei Kristalle (3,24 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-1-oxid. F. 166-167°C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 7

Essigsäure (10 ml) wurde zu 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1,75 g) gegeben. Dann wurde Natriumpercarbonat (1,89 g) bei 10-15⁰C zugefügt. Zu diesem Gemisch wurde Wasser (2 ml) und Natriumwolframatdihydrat (120 mg) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Dann wurde mit Wasser (50 ml) und 10%iger Salzsäure auf pH-3 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei rohe Kristalle (1,31 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-l-oxid, F. 160-161⁰C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 8

6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1,06 g) wurde in Wasser (6 ml) suspendiert, und dann wurde Natriumwolframatdihydrat (10 mg) zugefügt. Zum gerührten Gemisch wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (0,8 ml) unter Kühlen in einem Eisbad während eines Zeitraumes von 20 Minuten gegeben. Dann wurde das Gemisch eine Stunde bei dergleichen Temperatur gerührt. Zu dieser Mischung wurde tropfenweise gekühltes Acetonitril (90 ml) gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein schwach gelbes Pulver (0,85 g) von 6- Amino^^-dimethylpcnam-i-carbonsäure-1-oxid erhalten wurde.

_2Ü Analyse: C₈H₁JN₄O₄S · V: H₂O:

berechnet: C 39,83, H 5,22, N 11,61;
gefunden: C 40,03, H 5,33, N 11,81.

Herstellungsbeispiel 9

o-Phenylglycylamino^^-dimethylpenam-S-carbonsäure (1,87 g; Reinheit 89%) wurde in Wasser (8 ml) suspendiert, und dazu wurde Natriumwolframatdihydrat (0,01 g) gegeben. Zur gerührten Mischung wurde tropfenweise Wasserstoffperoxid (0,9 ml) gegeben, was 20 Minuten in Anspruch nahm. Dabei wurde in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wurde dann 2 Stunden bei dergleichen Temperatur gerührt. Zum Gemisch wurde das lOfache Volumen Acetonitril gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei ein farbloses Pulver (1,3 g) von 6-Phcnylglycylamino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-l-oxid erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Nujol): 1780, 1688, 1600 cm"¹.

Herstellungsbeispiel 10

6-(2-Phenoxacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (1,0 g) wurde in Eisessig (3 ml) suspendiert. Dazu wurde Natriummolybdat (0,01 g) gegeben. Zum gerührten Gemisch wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (0,7 ml) unter Kühlung in einem Eisbad während eines Zeitraumes von 5 Minuten gegeben. Nach einer Stunde wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei farblose Kristalle (0,85 g) von o-Q-Phenoxyacetamido^^-dimethylpenam-S-carbonsäure-l-oxid, F. 166,5°C erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 11

l-Cyclopropyläthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenarn-3-carboxylat (1,55 g) wurde in Essigsäure (8 ml) gelöst, und Natriumwolframat (10 mg) wurde zugefügt. Zum gerührten Gemisch wurde tropfenweise 30%iges Wasserstoffperoxid (0,53 g) unter Kühlen in einem Eisbad gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde Wasser zum Gemisch gegeben, und die wäßrige Lösung wurde

mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Ätherlösung wurde stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (1,53 g) von l-Cyclopropyiäthyi-6-(2-pher.ylacetamido^^-dimethylpenam-S-carboxylat-l-oxid, F. 158-159°C erhalten wurden.

Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher Weise wie in den obigen Herstellungsbeispielen beschrieben hergestellt:

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carb-

oxylat-1-oxid, F. 166-168°C.

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-2,2-dimethy]penam-3-carboxylat-1-oxid, F. 178-180⁰C.

(c) 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-acetoxy-2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid,
F. 178-18O°C.

(d) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid,
F. 153-154°C.

(e) Methyl-6-tN-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyi]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid, F. 155-158°C.

(f) 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-cyanoacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid, F. 171-172°C (Zcrs.).

(g) 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(th!ophen-2-yl)-acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid,

F. 167,5-168,5°C.
in) 2,2,2-Triehloräthy' o-U-tsydnon-S-yDacctamidoP^-dimcthylpenam-S-carboxylat-l-oxid, F. 141-142°C

(Zers.).

(i) Methyi-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid, F. 126,5-127,5°C.
(j I 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylaminoacetamido]-2,2-di-

methylpcnamO-carboxylat-l-oxid, F. 145°C.

Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren

S-S-R₂

Reaktion:	O S	I	CH₃
			^CH₃
		Lr₃
Ri-T-
O=J-



-C
N-

:h₃

Beispiel 1

Ein Gemisch aus Methyl-o-^-phenoxyacetamido^^-dimethylpenam-S-carboxylat-l-oxid (3,80 g) und 5-Mcthyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,32 g) in t-Butanol (50 ml) wurde 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Äthylacclat (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung 3 x und anschließend mit Wasser gewaschen. Dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand (4,4 i g) erhalten wurde. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei Pulver von Methyl-4-(5-mcthyl-l,3,4-thiadiazoi-2-yl)dilhio-3-(2-phenoxyacetarnido)-o'-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Infrarolspektrum (Chloroform): 3430, 1779, 1742, 1692 cm"¹.

Beispiel 2

Hin Gemisch aus 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-l-oxid (2,18 g) und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol (1,00 g) in t-Butanol (100 ml) wurde 25 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und zum Rückstand wurde Athylacetat gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Athylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle (1,60 g) von 4-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoa/ciidin-1-essigsäure, F. 142-144°C erhalten wurden.

Beispiel 3

Hin Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (3,80 g) und Bcnzothiazol-2-thiol (1,67 g) in Methylisobutylketon (25 ml) wurde 80 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Athylacetat (20 ml) unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt wurden. Das Filtrat wurde mit 5%iger wrßriger Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Niederschlag wurde mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle (3,92 g) von Methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacctamidoj-a-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat, F. 146-147°C erhalten wurden.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,18 g) und Benzothiazol-2-thiol (0,08 g) in Toluol (4 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde stehengelassen, und die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde in Athylacetat (3 ml) unter Erwärmen gelöst. Das Filtrat wurde stehengelassen, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt, wobei Kristalle (186 mg) von Methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 146-147°C erhalten wurden.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus Methyl-o-^-phenoxyacetamidoJ^-dimethylpenam-.i-carboxylat-l-oxid (0,180 g) und Bcnzothiazol-2-thiol (0,084 g) in Benzol (4 ml) wurde 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch

wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 4 beschrieben behandelt, wobei Kristalle (185 mg) von Methyl-4-(benzothiazoW-yOdithio-S-^-phenoxyacetamidoJ-a'-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat, F. 146-147°C erhalten wurden.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-l-oxid (10,9 g) und Benzothiazol-2-thiol (5,01 g) in t-Butanol (500 ml) wurde 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei Kristalle (11,95 g) von 4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-lessigsäure, F. 146-148°C erhalten wurden.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (1,14 g) und Bcnzylthiol (620 mg) in Methylisobutylketon (20 ml) wurde 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Äther gelöst. Dann wurde Pctroläther zugefügt. Die ölige Schicht wurde durch Dekantieren abgetrennt und über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, wobei ein Öl (180 mg) von Methyl-4-bcnzyldithio-3-(2-phenoxyacetamidoJ-a-isopropenyl^Oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Chloroform): 3400, 1780, 1750, 1697 cm"¹.

Beispiel 8

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,48 g) und Benzothiazol-2-thiol (0,17 g) in trockenem Toluol (15 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Rciiktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und zum Rückstand wurde Äther gegeben. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei Kristalle (0,57 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacclamido)-6risopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 140-14I⁰C erhalten wurden.

Beispiel 9

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,38 g) und Thioessigsäure (0,08 g) in trockenem Benzol (7,5 ml) wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Rcaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Lösungsmittel wurde aus dem Eluat abdestilliert, wobei ein Öl (0,15 g) von MethyM-acetyldithkK}-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum: 1780, 1745, 1690 cm"¹.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (1,84 g) und Thiophenol (0,552 g) in Benzol (80 ml) wurde 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die Lösung wurde 3 x mit einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit einem Gemisch (300 ml) aus Äther und Pclroläther (1 : 3) und dann mit Äther eluiert. Als Fraktionen wurden jeweils 50 ml des Eluats abgetrennt, und die 5. Fraktion wurde konzentriert, wobei ein farbloses Öl (0,58 g) von Methyl-4-phenyldithio-3-(2-phenoxyaeclamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 1780, 1747, 1690 cm"¹.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,368 g), Thiazol-2-thiol (117 mg) und t-Butanol (15 ml) wurde 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, und der Rückstand wurde Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden jeweils Fraktionen von 50 ml des Eluats entnommen, und die erste und die zweite Fraktion wurden konzentriert, wobei ein farbloses Öl (0,405 g) von Methyl 4-(thiazo!-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 1780, 1747, 1687 cm"¹.

Beispiel 12

Ein icmisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,736 g), Benzoxazol-2-thiol (0,302 g) und Benzol (20 ml) wurde 19 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch _(l5 wurde ähnlich wie in Beispiel 11 beschrieben behandelt, und die sechste Fraktion wurde konzentriert, wobei ein farbloses Öl von Methyl-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ö'-isopropenyl-2-üxoazetidin-lacctat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 1780, 1742, 1685 cm '.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2^-dimethylpenam-3-carboxyIat-l-oxid (ö,368 g), Chinolin-2-thiol (0,161 g) und Methylisobutylketon (10 ml) wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch würde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert j und mit Chloroform eluiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 50 ml Eluat entnommen, und die achte und die neunte Fraktion wurden konzentriert. Der Rückstand wurde wiederum über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Es wurden Fraktionen von jeweils 30 ml Eluat entnommen. Die achte Fraktion wurde konzentriert, wobei ein Öl von MethyM-ichinolin^-yOdithio-S^-phenoxyacetamidoJ-a-isopropenyl^-oxoazetidin-1-acetat erhallen wurde.

Infrarotspektrum (Nujol): 1775, 1745, 1685 cm"¹.

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (497 mg), Benzothiazol-2-thiol (167 mg) und Toluol (10 ml) wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen schieden sich Kristalle ab, die durch Filtration gesammelt wurden. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und mit den vorher erhaltenen Kristallen vereinigt. Die so vereinigten Substanzen (insgesamt 500 mg) wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 171-174,5°C erhalten wurden.

Beispiel 15

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenyIglycyl]amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (500 mg), Benzothiazol-2-thiol (125 mg) und Toluol (20 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in üblicher Weise gereinigt, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(2,2,2-trichloriilhoxycarbonyOphenylglycyllamino-a-isopropenyW-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Analyse für C_2KH₂₄N₄O„S,C1₍,:

berechnet: C 40,94, H 2,94, N 6,84, Cl 25,89;
gefunden: C 40,91, H 2,76, N 6,67, Cl 26,01.

Beispiel 16

Ein Gemisch aus Mcthyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,736 g), Benzoxu/.ol-2-thiol (0,604 g) und Toluol (20 ml) wurde sieben Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, wobei ein öliger Rückstand (1,25 g) von Methyl-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-a-isopropcnyl-2-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde. Diese Substanz wurde als die gemäß Beispiel 2 erhaltene Substanz durch Infrarotspektrum identifiziert.

Beispiel 17

liin Gemisch aus Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (0,736 g), Benzoxa/.ol-2-thiol (0,604 g) und Methylisopropylketon (20 ml) wurde fünf Stunden am Rücknuß erhitzt. Das Reaklionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Aktivkohle entfärbt, wobei ein Öl (1,19 g) von Methyl-3-(2-phenoxyacetamido)-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-i2-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.

Beispiel 18

liin Gemisch aus Acetoxim-ester (1,69 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure-loxid, Bcnzothiazol-2-thiol (0,67 g) und Toluol (30 ml) wurde fünf Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei ein Öl (1,25 g) des Acetoximester von 4-(Benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phcnoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-essigsäure erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Chloroform): 3430, 1780, 1695 cm"¹.

Beispiel 19

liin Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,3-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (2,41 g), 5-Mcthyl-l,3,4-thiudiazol-2-thiol (0,66 g) und Toluol (30 ml) wurde 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Toluol wurde abdcstillicrt, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform cluierl. Das Eluat wurde konzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde aus Äther kristallisiert. Die erhaltenen t>5 Kristalle wurden aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (1,80 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(5-methyl-l,3,4-ihiadiazol^-yO-dithio-S-^-phenylacetamidot-ff-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat, F. 108-109⁰C erhalten

Beispiel 20

o-^-Phenylacetamido^^-dimethylpenamO-carbonsäure-l-oxid (1,0 g), Benzothiazol-2-thiol (480 mg) und

t-Butanol (50 ml) wurden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck

S abdestilliert, und der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei ein schwach rötliches Pulver (1,85 g) von 4-(2-Benzothiazol-2-y!)-dithio-3-(2-phenylacetamido)-fl-isopropenyI-2-oxoazetidin-l-essigsäure, F.

76-80⁰C erhalten wurde.

Beispiel 21

Amorphismen von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(t-butoxycarbonyl)phenylglycyl]-

amino-ff-isopropenyW-oxoazetidin-l-acetat wurden nach dem ähnlichen Verfahren wie im Beispiel 15 beschrieben unter Verwendung von 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(t-butoxycarbonyl)phenyl-glycyl]amino-2,2-dirncthylpenam-3-carboxylat-l-oxid anstelle von 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglyis cyl]-amino-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid erhalten.

Beispiel 22

Ein Gemisch aus l-Cyclopropyläthy;-6-(2-phenylacetamido-2,2-dimethylpenarn-3-carboxylat-l-oxid (0,70 g) und Benzothiazo)-2-thiol (0,28 g) in Toluol (14 ml) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch unter vermindertem Druck konzentriert, und Äther wurde zum Rückstand gegeben. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0,59 g) von l-Cyclopropyla'thyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-iz-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 114—117°C erhalten wurden.

Beispiel 23

Eine Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2,2-dimethyIpenarn-3-carboxyiat-l-oxid (1,0 g)

und Benzoxazol-2-thiol (0,32 g) in Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert,

wobei ein Öl (1,1 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-<z-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum: 3280, 1785, 1765, 1660 cm"¹.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(l-äthoxycarbonyl-l-propen-2-yl)amino-2,2-dimethylpenarn-3-c;irb-

oxylat-1-oxid (0,95 g), Benzothiazol-2-thiol (0,34 g) und Toluol (10 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß crhit/.t.

Das Toluol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform

eluiert, wobei ein Öl (0,49 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(l-äthoxycarbonyl-l-propcn-2-yl)amino-a^r-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3250, 1770, 1655 cm"'.

Beispiel 25

2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-l-oxid (4,39 g) und Benzothiazol-2-thiol (1,51 g) wurden in Toluol (44 ml) gelöst, und das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde getrocknet, während es noch warm war, und stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Niederschlag im Rest wurde durch Filtration gesammelt. Beide Niederschläge wurden vereinigt und aus Benzol umkristallisicrt, wobei Kristalle (3,50 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thiophen-2-y!)-acetamido]-aisopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 136-137⁰C erhalten wurden.

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 4-Hydroxy-3,5-di(tcrt)butylbenzyl-6-(2-phenylacetarnido)-2,2-dimethylpenam-3-carboxylat-1-oxid (0,73 g), Benzothiazol-2-thiol (0,22 g) und Toluol (10 ml) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und die Ätherlösung wurde stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0,67 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-a-isopropenyl-2-oxo- azetidin-1-acetat erhalten wurden.

Infrarotspektrum: 1785, 1748, 1650 cm"¹.

Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise hergestellt:

(a) 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(sydnon-3-yl)acetamido]-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acetat.

Infrarotspektrum (Nujol): 3250, 1780, 1735, 1650 cm"¹.

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(l-cycIopropyläthoxycarbonyl)phenylglycyl]arnino-aisopropenyl-2-oxoazctidin-l-acetat, F. 164-165°C.

(c) 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazoI-2-yl)dithio-3-(2-cyanoacetamido)-a-isopropcnyl-2-oxoazetidin-l-acetat, F. 117-119°C.

(d) 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylaminoacctamidol-a-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat, F. 175-176°C.

Reaktion:

4-(Bcn7.othiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-(7-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-essigsäure (1,0 g) wurde in Wasser enthaltend Natriumbicarbonat (126 mg) bei 30⁰C gelöst. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit 10%iger wäßriger Phosphorsäure auf pII-2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand Kristalle (620 mg) von 4,4'-Dithio-bis-[3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropcnyl)-2-oxoazetidin-l-essigsäure], F. 189-190⁰C (Zers.) erhalten wurden.

Weiterverarbeitung der erfindungsgemäß hergestellten Oxoazetidinderivate

Reaktion:

HOOC- CH- N V-R,

CH₂=C

S-S-R₂

CH₃

CH-COOH	oder	R₁^Tn-	-CH-R₃
C = CH₂		Y O	C = CH₂
CH₃			CH₃

oder

Verarbeitungs-Beispiel 1

2,2,2-TrichloräthyI-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (1,20 g) wurde in Chloroform (20 ml) gelöst, und zur gerührten Lösung wurde Acetamid (0,36 g) gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wurde. Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (1,92 g), die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstanü wurde in Äther gelöst, und die Atherlösung wurde filtriert und dann konzentriert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (0,89 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat, F. 90-93⁰C erhalten wurden.

Infrarotspektrum (Nujol): 3320, 1790, 1767, 1658 cm"¹.

13

Verarbeitungs-Beispiel 2 j^

4-(Benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-essigsäure (2,06 g) j|j

wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und zur gerührten Lösung wurde tropfenweise eine Tetrachlorkohlcn- |_;i

Stofflösung (3,2 g) gegeben, die 10 Gew.-% Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde gerührt, φ

und der Niederschlag wurde dann durch Filtration abgetrennt. Das FiUrat wurde unter vermindertem Druck i|j

konzentriert, und zum Rückstand wurde eine geringe Menge Äthylacetat gegeben. Die Äthylacctatlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstand

wurde eine geringe Menge Äthylacetat gegeben, und dann wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (1,6 g) von 6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure, F. 164,5 bis

165,5°C erhalten wurden. 1

Infrarotspektrum (Nujol): 1790, 1745, 1650 cm"'¹. ['■

Verarbeitungs-Beispiel 3 ;.·

4-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-essigsaure 5

wurde in gleicher Weise wie im Verarbeitungs-Beispiel 2 beschrieben umgesetzt, wobei Kristalle von 6-(2- ''■;,

Phenoxyacetamido)-2-melhyl-2-brommethylpenam-3-carbonsäure, F. 164,5-165,5°C erhalten wurden. Vi

Verarbeitungs-Beispiel 4

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenyl- ;_:

glycylJamino-tf-isopropenyW-oxoazetidin-l-acetat (2,0 g), Acetamid (0,408 g) und absolutem Chloroform (37 ml) wurde auf eine Temperatur unter 4°C abgekühlt, und dann wurde dazu tropfenweise eine Tctrachlorkohlcn-

stofflösung (3,93 g) gegeben, die 10 Gew.-% Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei der ■

gleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in ψ

Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein Pulver (1,7 g) von 2,2,2-Trichloräthyi-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]-umino-2-metliyl^-brommethylpenamO-carboxylat erhalten wurde.
Infrarotspektrum (Nujol): 1788, 1760, 1735, 1687 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 5

Zu einem gerührten Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacctamido)-a- \

isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (647 mg), Acetamid (150 mg) und Chloroform (10 ml) wurde unter Kühlung :';

in einem Eisbad eine Tetrachlorkohlenstofflösung (960 mg) gegeben, die 10 Gew.-% Brom enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur und dann 30 Minuten bei 15⁰C gerührt und ;■ anschließend filtriert. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung und dann mit Wasser

gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und die Ätherlösung wurde nitriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert, wobei ein viskoses Öl (500 mg) von 2,2,2-Trichloräthyl- \ 6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Chloroform): 3430, 1792, 1768, 1692 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 6

Eine Tetrachlorkohlenslofflösung (800 mg), die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde tropfenweise unter Kühlung in einem Eisbad zu einer gerührten Lösung von Methyl-4-(benzothiazol-2-yl)-dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-

ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (530 mg) und Acetamid (120 mg) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das j.

Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in t

Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbo- I

nat und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und konzentriert, wobei ais Rückstand ein Oi (430 ϊ

mg) von Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde. '

Infrarotspektrum (CDCl₃): 3350, 1785, 1748, 1690 cm"¹. ρ

I

Verarbeitungs-Beispiel 7 |

'4 2.2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-<z-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat I

(2,0 g) wurde in absolutem Chloroform (40 ml) gelöst, und zur Lösung wurde tropfenweise bei 2°C eine Lösung |

von o-Nitrobenzolsulfenylchlorid (0,9 g) in absolutem Chloroform (20 ml) gegeben. Die Reaktionstemperatur |

wurde während einer Stunde allmählich auf 20 bis 25°C erhöht, und das Gemisch wurde dann 6 Stunden bei die- |

scr Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde I

aus Äther umkristallisicrt, wobei Kristalle (1,24 g) von 2,2,2-TrichloräthyI-6-(2-phenylacetamido)-2-mcthyl-2- f

chlormcthylpenam^-carboxylat, F. 104-105⁰C erhalten wurden. J

Infrarotspektrum (Nujol): 1785, 1763, 1656 cm"¹. I

Verarbeitungs-Beispiel 8

2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (1,9 g) wurde in Dichlormcthan (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde auf -25°C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurde Phosphorpcntachlorid( 1,0 g) gegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden gerührt und dann in Wasser (20 ml) eingegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonal neutralisiert, und die organische Schicht wurde mil Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstund wurde über Silicagcl chromalograficrt, wobei als Eluicrmitlel ein Lösungsmittelgemisch aus Benzo! und Äthylacetat (1:1) verwendet wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand Kristalle von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 103-105⁰C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 9

Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (7,0 g), die 10 Gew.-% Chlor enthielt, wurde tropfenweise während 10 Minuten zu einem Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (2,1 £), Acetamid (0,4 g) und Chloroform (20 ml) bei Zimmertemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat (20 ml) gelöst, und die Lösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne konzentriert, und zum Rückstand wurde Diisopropyläther gegeben. Der Rückstand wurde durch Filtration gesammelt, wobei ein schwach gelbliches Pulver (1,2 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phcnylacetamido)-2-methyl-2-chlormethyIpenam-3-carboxylat, F. 104-105⁰C (Zers.) erhalten wurde.

Verarbeitungs-Beispiel 10

2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-cr-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat '1,Og) wurde in Dichloräthan(15 ml) gelöst, und zur Lösung wurde Acetamid (0,1 g) gegeben. Eine Lösung von Schwcfeldichlorid (0,11 g) in Dichloräthan (3 ml) wurde bei -10 bis -15⁰C tropfenweise zu dieser Lösung gegeben, und es wurde 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei farblose Kristalle (0,71 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethyipenam-3-carboxylat, F. 1O3-1O5°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 11

2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (1,0 g) wurde in Acetamid (0,1 g) gelöst, und zur Lösung wurde tropfenweise bei -10 bis - 15⁰C eine Lösung von .Sehwcfelmonochlorid (0,17 g) in Dichloräthan (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 80 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, und die Kristalle wurden dann aus Äther umkristallisiert, wobei farblose Kristalle (480 mg) von 2,2,2-Trich!oräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat. F. 103-105⁰C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 12

Hin Gemisch aus Thionylchlorid (0,64 g) und Methylenchlorid (3 ml) wurde bei -10 bis -15°C tropfenweise zu einer Lösung von 2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetarnido)-a-isopropeny]-2-oxoazetidin-1-acctat (5,05 g) und Acetamid (0,5 g) in absolutem Methylenchlorid (25 ml) gegeben, und das Gemisch wurde drei Stunden bei 0⁰C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer geringen Menge Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (2,41 g) von 2,2,2- so Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat, F. 102-105⁰C erhalten wurden.

Verarbeiiungs-Beispicl 13

l-CyclopropyläthyW-ibenzothiazoW-yOdithio-S-il-phenylacetamidoJ-fl-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat (0,76 g) wurde in Chloroform (15 ml) gelöst, und Acetamid (0,22 g) wurde zu dieser Lösung gegeben. Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (2,4 g) die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde tropfenweise unter Kühlen zu der gerührten Lösung gegeben, und das Gemisch wurde dann 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Lösung wurde filtricrt und konzentriert, wobei als Rückstand ein Öl (0,76 g) von l-Cyclopropyläthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyW-brommethylpenam-S-carboxylat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3500, 1780, 1730, 1660 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 14

Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyI-2-brommethylpenam-3-carboxylat, welches auch das Endprodukt von Verarbeitungs-Beispiel 6 war, wurde in ähnlicher Weise wie in Verarbeitungs-Beispiel 6 beschrieben

erhalten, wobei jedoch jeweils anstelle von Methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat die folgenden Ausgangsverbindungen eingesetzt wurden:

(a) Methyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropeny!-2-oxoazctidin-lacetat;

(b) Methyl-4-benzyldithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat;

(c) MethyM-phenyldithio-S-b-phenoxyacetamidoVa-isopropenyW-oxoazetidin-l-acetat;

(d) MethyM-ithiazoW-yOdithioO^-phenoxyacetamidoJ-ff-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetal;

(e) Methyl-4-(benzoxazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ir-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat;
ίο (0 MethyM-tchinolin^-yOdithio^-ü-phenoxyacetamidoJ-a-isopropenyl^-oxoazetidin-l-acetat.

Verarbeitungs-Beispiel 15

2,2,2-Trichloräthyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-o'-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-acctat (0,96 g) wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst, und Acetamid (0,09 g) wurde dazugegeben. Zum gerührten Gemisch wurde unter Kühlung mit einem Eisbad eine Tetrachlorkohlenstofflösung gegeben, die K) Gew.-% Brom enthielt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur eine Stunde gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei als Rückstand ein Öl (0,85 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-2-rnethyl-2-brommethylpenam-3-carboxylal erhalten wurde.
Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3250, 1780, 1760, 1655 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 16

Eine Tetrachlorkohlenstofflösung (0,202 g), die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)-butylbenzyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenylacetamido)-ff-isopropcnyl-2-oxoazetidin-1-acetat (0,164 g) und Acetamid (0,0135 g) in Methylenchlorid (10 ml) unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde bei dergleichen Temperatur gerührt, und der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit absolutem Äther behandelt, und die Ätherlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde getrocknet, wobei farblose Kristalle (0,12 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl-6-(2-phenylacclamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylal erhalten wurden.

Infrarotspektrum: 1786, 1744, 1660 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 17

Pyridiniumhydrobromidperbromid (320 mg) wurde zu einem Gemisch aus 4,4'-Dithio-bis[methyl-3-(2-phenoxyacetamido)-ö'-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat](670mg), Pyridin(158 mg) und 1,2-Dimethoxyäthan (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde fünf Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Lösung von Phosphorsäure, einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagcl chromatografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (360 mg) von Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Tetrachlorkohlenstoff): 3450, 1794, 1745, 1703 cm"¹.
Verarbeitungs-Beispiel 18

Meihyi-4-(benzotniazoi-2-yi)diiniu-3-(2-puenoAyacetarnido)-u-i3opropcny!-2-oxoazetidin 1 -acetat (2,0 g) wurde in trockenem Dioxan (60 ml) gelöst, und Jod (0,51 g) wurde zugefügt. Das Gemisch wurde 42 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Äthylaretat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde dadurch gereinigt, daß er über Silicagel chromatografiert wurde, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Dabei wurde ein Öl (1,70 g) von Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jodcepham-4-carboxylat erhalten.

Infrarotspektrum: 1780, 1740, 1693 cm"¹.

Verarbeitungs-Beispiel 19

Methyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat (123 mg) wurde in absolutem Benzol (5 ml) gelöst, und dazu wurden Pyridin (40 mg) und Pyridiniumhydrobromidperbromid (80 mg) gegeben. Das Gemisch wurde vier Stunden unter gelindem Erwärmen gerührt, mit Wasser und dann mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Dann wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagcl

chromalografiert, wobei mit Chloroform eluiert wurde. Das Eluat wurde konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (70 m°) von Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat erhalten wurde.

Mittels Infrarotspektrum u:id N.M.R.-Spektrum wurde festgestellt, daß dieses Endprodukt identisch mit dem Endprodukt von Verarbeitungs-Beispiel 17 ist.

Analoge Endprodukte wurden jeweils in gleicher Weise wie im Verarbeitungs-Beispiel 19 beschrieben erhallen, wobei jeweils die folgenden Verbindungen anstelle von MethyI-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-acetat als Ausgangsprodukt verwendet wurden.

s—r;

Verbindung R$ Eigenschaft

a Benzylthio- Öl

b Phenylthio- Öl

c Thiazol-2-ylthio Öl

d Benzoxazol-2-ylthio- Öl

c Chinolin-2-ylthio Öl

Verarbeitungs-Beispiel 20

Ein Gemisch aus Methyl-4-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-1-aectat (247 g), N-Bromsuccinimid (89 mg) und absolutem Benzol (5 ml) wurde 40 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in gleicher Weise wie im Verarbeitungs-Beispiel 19 beschrieben behandelt, wobei ein amorphes Material (130 mg) von Methyl^-^-phenoxyacetamidoJ-S-methyl-S-bromcepham-4-carboxylat erhalten wurde.

Durch Infrarotspektrum und N.M.R.-Spektrum wurde festgestellt, daß dieses Endprodukt identisch mit dem nach Verarbeitungs-Beispiel 17 erhaltenen Produkt ist.

Verarbeitungs-Beispiel 21

4-(iicii/othiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-ff-isopropenyl-2-oxoazetidin-l-essigsäure (1,03 g) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine Tetrachlorkohlenstofflösung (1,6 g), die 10 Gcw.-% Brom enthielt, unter Kühlung mit einem Eisbad gegeben. Das Gemisch wurde sechs Stunden bei dergleichen Temperatur gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (0,8 g) von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure erhalten wurde.

Infrarotspektrum (Chloroform): 3400, 1780, 1739, 1690 cm"'.

Verarbeitungs-Beispiel 22

fiinc Tetrachlorkohlenstofflösung (800 mg), die 10 Gew.-% Brom enthielt, wurde unter Kühlung mit eirem Kisbad tropfenweise zu einem Gemisch aus Methyl-4-(benzothiazol-2-yl)dithio-3-(2-phenoxyacetamido)-a-isopropcnyl-2-oxoazetidin-l-acetat (530 Tig), Acetamid (120 mg) und Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde danach filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde ix Äthylacetat gelöst, und die Äthylacetatlösung wurde nacheinander mit Wasser, einer Nalriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand ein amorphes Material (430 mg) von Methyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat erhalten wurde.

Infrarotspektrum: 3350, 1785, 1748, 1690 cm"¹.

Reaktion:

S CH₂X

Verarbeitungs-Beispiel 23

Ein Gemisch aus Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carboxylat (210 mg) in Acetonitril (5 ml) und wasserfreiem Natriumacetat (100 mg) wurde 6,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Äthylacctal gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Äther und Methanol umkristallisiert, wobei Kristalle (40 mg) von Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxyIat, F. 124-125°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 24

Ein Gemisch aus Methyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-jodcepham-4-carboxyiat (0,25 g) in trockenem Acetnitril (10 ml) und Natriumacetat (45 mg) wurde vier Stunden am Rückfluß erhitzt und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatcgrafiert und mit Chloroform eluiert, wobei Kristalle (50 mg) von Melhyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 124-125°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 25

Eine Lösung von 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-bromcepham-4-carbonsäure (860 mg) in trockenem Dichloräthan (20 ml) wurde auf -40 bis -50⁰C abgekühlt und Pyridin und eine 10%ige Dichlormethanlösung (4,7 g) von Thionylchlorid wurden zugefügt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei -40 bis -50⁰C und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde in Eiswasser eingegossen und 30 Minuten gerührt. Die Dichloräthan-Schicht wurde mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Kohlepulver behandelt und dann konzentriert, wobei Kristalle (80 mg) von 7-(2-Phe-.ioxyacetamidoJ-S-methyl-S-cephem^-carbonsäure, F. 172-175°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 26

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethyipenam-3-carboxylat (0,54 g), Chloroform (5 ml) und Pyridin (0,16 g) wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei Kristalle (0,34 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 161 -162°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 27

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)phenylglycyl]amino-2-methy 1-2-bromm MhyIpenam-3-carboxyIat (0,43 g), trockenem Pyridin (0,09 g) und trockenem Chloroform (10 ml) wurde 4,5 Stui Jen am Rückfluß erhitzt. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei Nadeln (0,23 g) von 2,2,2-Trichloräthyl-7-[N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-phenylglycyl]amino-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 99-100,5°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 28

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenoxyacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenarn-3-carboxylat (500 mg), Chloroform (10 ml) und Pyridin (170 mg) wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser, verdünnter Phosphorsäure und Wasser nacheinander gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und eluiert, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde aus einem Gemisch aus Aceton und Petroläther kristallisiert, wobei 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 111 bis 113°C erhalten wurde.

Verarbeitungs-Beispiel 29

6-(2-Phenoxyacetamido)-2-methyI-2-brommethylpenam-3-carbonsäure (429 mg) wurde in trockenem Benzol (10 ml) suspendiert, und dazu wurde Pyridin (400 mg) und Trimethylsilylchlorid (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und dann wurde Pyridin (400 mg) zugefügt. Das Gemisch wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Äthylacetat (30 ml) vermischt, mit verdünnter Phosphorsäure und anschließend mit einer wäßrigen gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Eine geringe Menge Äihylacetat wurde zum Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (250 mg) von 7-(2-Phenoxyacetaniido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurc, F. 17O,5-172°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 30

Ein Gemisch aus 2,2,2-Trichloräthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-mcthyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat (0,50 g) in 1,1,2-Trichloräthan (7 ml) und Pyridin (0,16 g) wurde 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert und mit Chloroform eluiert. Das Eluat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei Kristalle (0,12 g) von 2,2,2-Trichlorälhyl-7-(2-phenylacetamido)-3-rnethyl-3-cephem-4-carboxyIat, F. 161 bis 162⁰C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 31

Das gleiche Endprodukt wie gemäß Verarbeitungs-Beispiel 8, 2,2,2-TrichloräthyI-7-(2-phenylacetamido)-3-methylO-ecphem^-carboxylat, F. 161-162°C, wurde in ähnlicher Weise wie gemäß Verarbeitungs-Beispiel 8 erhalten, wobei 2,2,2-Trichloräihyl-6-(2-Phenylacetamido)-2-methyl-2-chlormethylpenam-3-carboxylat und l'icolin, Dimethylanilin oder Chinolin anstelle von Pyridin verwendet wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 32

Eine Lösung von l-Cyclopropyläthyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenarn-3-carboxy!at (0,5 g) und Pyridin (0,20 g) in Benzol (12 ml) wurde drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Benzolschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatografiert, wobei Kristalle (0,26 g) von l-Cyclopropyläthyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephcm-4-carboxylat, F. 108-112⁰C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 33

2,2,2-Trichloräthyl-6-[2-(thiophen-2-yl)acetamido]-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0,85 g) wurde in Benzol (12 ml) gelöst, und dazu wurde Pyridin (0,24 g) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Zum Rückstand wurde Äther gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, wobei Kristalle (0,41 g) von 2,2,2-Tn;hloräthyl-7-[2-(thiophen-2-yl)-acetamido]-3-methyl-3-cepliern-4-carboxylat, F. 151 — 152°C erhalten wurden.

Verarbeitungs-Beispiel 34

4-!Iydroxy-3,5-di(tert)butylbenzyl-6-(2-phenylacetamido)-2-methyl-2-brommethylpenam-3-carboxylat (0,12 g) wurde in Benzol (2 ml) gelöst, und hierzu wurde Pyridin (0,032 g) gegeben. Das Gemisch wurde zwei Stunden am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand ein Pulver (0,074 g) von 4-Hydroxy-3,5-di(tert)-butylbenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-ccphcm-4-carboxylat erhalten wurde.

Infrarotspektrum: 1780, 1730, 1665 cnT¹.

Verarbeitungs-Beispiel 35

Die folgenden Verbindungen wurden nach den in den vorstehenden Verarbeitungs-Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten:

(a) lister von Acetoxim mit 7-(2-Phenoxyacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 188-189°C.

(b) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2-(lH-tetrazol-l-yl)acctamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 165-167⁰C.

(c) 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-acetoxy-2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Infrarotspektrum (Chloroform): 3430, 1784, 1740, 1700 cm"¹.

(d) Ester von 2-Pyridinmethanol-l-oxid mit 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäurc. Infrarotspektrum (Nujol): 1770, 1725, 1678 cm"¹.

(e) Ester von 2-Pyridinmethanol-l-oxid mit 7-[N-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)phv;riyIglycyl|arnino-3-methyl-S-cepherrHl-carbonsäure.

Infrarotspektrum (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1685 cm"¹.

(0 7-(2-Phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 190-194⁰C (Zers.). (g) Methylthiomethyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Infrarotspektrum (Nujol): 3250, 1770, 172C, 1660 cm"¹.

(h) 2-Pyridylmethy]-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Infrarotspektrum (Nujol): 3250, 1770, 1720, 1650 cm"¹, (i) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[N-(l,l-dimethylpropoxycarbonyl)-phenyIglycyl]amino-3-methy l-3-cephem-4-carboxylat. Infrarotspektrum (Nujol): 3430, 1785, 1695 cm"¹.

Ü) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[N-(l-cyclopropyläthoxycarbonyl)-phenylglycyl]amino-3-methyl-3-cephem-4-

carboxylat, F. 111-112°C. (k) 7-[N-(l-Cyclopropyläthoxycarbonyl)phenylglycyI]-amino-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

F. 165-170°C.

(1) p-Nitrobenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 191-193°C. (m) p-Methoxybenzyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyI-3-cephem-4-carboxylat, F. 15I-152°C. (n) Benzoylmethyl-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 184-190⁰C. (o) p-Brombenzoylmethy!-7-(2-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 194-198°C. (p) t-Butyl-7-(2-phenylac,r'amido)-3-methyI-3-cephem-4-carboxylat, F. 120-123⁰C. (q) 2,2,2-Trichloräthyl-7-i2-(sydnon-3-yl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 116-199°C. (r) 2,2,2-Trichloräthyl-7-(2-cyanoacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, F. 154-159°C. (s) 2,2,2-Trichloräthyl-7-[2-(p-hydroxyphenyl)-2-(l-cyclopropyläthoxy)carbonylaminoacetamido]-3-mclhyl-3-cephem-4-carboxylat.

Infrarotspektrum (Flüssigkeitsfilm): 3300, 1775, 1740, 1675 cm"¹.

20

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten der Formel 5 S-S-R₂

^- CH-R₃

,o a C = CH₂

CH₃

worin R, eine Amino- oder übliche Acylaminogruppe darstellt und R₃ für eine der folgenden Gruppen steht: ^l

15 Carboxy, eine übliche geschützte Carboxygruppe, eine übliche Estergruppe oder ein Carboxysalz, und R₂

Benzothiazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, welche durch Alkyl substituiert sein können, Benzoxazolyl, Chino-IyI, Acetyl, Benzyl, Phenyl oder ein Rest