DE2415402A1

DE2415402A1 - Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen

Info

Publication number: DE2415402A1
Application number: DE2415402A
Authority: DE
Inventors: Keiji Henmi; Takashi Kamiya; Kunihiko Tanaka; Tsutomu Teraji
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-03-29
Publication date: 1974-10-03
Also published as: DE2415402C2; BE812951A; AU6735374A; NO801402L; FR2223002B1; SE428297B; AR207752A1; CH610903A5; FR2223002A1; NL7404330A; CH595388A5; SE7404306L; NZ173837A; NO741137L; NL180422C; CH610902A5; NL180422B; GB1461948A

Description

4 9339 - Dr. T.

Cephalosporansäurederivate ₄ Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

Die brfindung betrifft neue Cephalosporansäurederivate, die eine antibakterielle Wirksamkeit aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Ccphalosporansäurederivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:

^CI) E HN -S

COQM
worin bedeuten:

R+ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe,

R„ eine aminoalkyl-, ncylaminoalkyi- oder hydroxy-

alkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende hBterocyclische Gruppe und

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M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation.

Unter den hier für R₁ verwendeten Ausdruck "Acyl" ist eine Acylgruppe zu verstehen, die von einer organischen Carbonsäure, beispielsweise einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, in der die Kohlenstoffkette unverzweigt oder verzweigt oder cyclisch sein kann und die durch ein Eauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann; einer durch eine aromatische Gruppe substituierten aliphatischen Carbonsäure, einer durch eine aromatische Gruppe oxysubstituierten aliphatischen Carbonsäure , einer durch eine aromatische Gruppe thiosubstituierten aliphatischen Carbonsäure, einer durch eine heterocyclische Gruppe substituierten aliphatischen Carbonsäure, einer heterocyclisch-oxy-substituierten aliphatischen Carbonsäure oder einer heterocyclisch-thio-substituierten aliphatischen Carbonsäure, in der die oben erwähnte aliphatische Carbonsäure gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom mit einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder einer heterocyclischen Gruppe verbunden ist; einer aromatischen Carbonsäure, einer heterocyclischen Carbonsäure und dergl. abgeleitet sein kann. Beispiele für diese aliphatischen Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure, Isopentansäure, Pivalinsäure, Hexansäure, Cyclohexancarbonsäuren Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cycloheptylessigsäure, Cyclohexylpropionsäure, Cyclohexenylessigsäure, Cyclohexadienylessigsäure, Methoxyessigsäure, Cyclohexyloxyessigsäure, Methylthioessigsäure oder dergl. Bei dem aromatischen Kohlenwassersto ffrest (d.h. der aromatischen Gruppe), die incien eben genannten organischen Carbonsäuren enthalten sein kann, kann es sich ur.t Phenyl, Naphthyl, Tolyl, XyIyI, Mesityl, Cumyl oder dergl. handeln. Die heterocyclische Gruppe, die in den oben genannten organischen Carbonsäuren enthalten sein kann, kann ein Rest einer gesättigten oder ungesättigten ir.ono- oder ρ ο Iy cyclischen

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Verbindung nit einem oder mehreren Heteroatomen, wie z. B. Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Iiaidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isoxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol, Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Eenzothiophen, Benzofuran, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzoxazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imalidazolidin, Piperidin, Piperazin oder dergl., sein. Die aliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Reste dieser organischen Carbonsäuren können einen oder mehrere , gegenüber der Reaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens inerte Substituenten, wie z. B. Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Nitro, Sulfo, Amino, Alkylasiino, Dialkylamino, Cyano, Alkanoyl, Aralkanoyl, Aralkanoyloxy, Arylcarbonyloxy und dergl.,aufweisen. Unter diesen Substituenten können die Hydroxy-, Sulfo-, Mercapto-, Carboxy- und Aminogruppen jeweils durch eine übliche Schutzgruppe geschützt sein.

Der hier verwendete Ausdruck "Aminoalkyl", bei dem es sich um einen Substituenten für die N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe handelt, steht für Aminomethyl, 1-Aminoäthyl, 2-Aminoäthyl, 1-Aminopropyl, 2-Aminopropyl, 3-Aminopropyl, 1-Aminobutyl, 2-Aminobutyl, 3-Aminobutyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 2-Aminoisopropyl, 3-Aminoisobutyl und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck "Acylaminoalkyl", bei dem es sich um einen Substituenten der N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Gruppe handelt, steht für eine acylsubstituierte Aminoalkylgruppe, in welcher die Aminoalkylgruppe die oben angegebenen Bedeutungen hat und in welcher die Acylgruppe die gleiche Bedeutung hat wie für R. angegeben, und Beispiele dafür sind eine alkoxycarbonyl-substituierte Aminoalkylgruppe, in der die/vlkoxycarbonylgruppe für Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Cutoxycarbonyl, Isobutoxy-

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carbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und dergl. steht; eine alkansulfonyl-substituierte Aminoalkylgruppe, in der die Alkansulfonylgruppe für Me than sulfonyl, A'thansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, Isobutansulfonyl, tert,-Butansulfonyl, Pentansulfonyl, Kexansulfonyl und dergl. steht; eine N-alkylcarbamoyl-substituierte Aminoalkylgruppe, in welcher die N-Alkylcarbamoylgruppe für N-Methylcarbamoyl, N-Xthylcarbamoyl, N-Propylcarbamoyl und dergl. steht; eine 1-guanidinocarbonyl-substituierte Aminoalkylgruppe und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxyalkyl", bei dem es sich um einen Substituenten der N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Gruppe handelt, steht für Hydroxymethyl, 1-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxyäthy1, 1-Hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-llydroxypropyl, 1-Hydroxybutyl, 2-Kydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Kydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Hydroxyisopropyl, 3-Hydroxyisobutyl und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck "N enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für einen Rest einer mono- oder polycyclischen Verbindung', die ein oder mehrere Stickstoffatome enthält, wie z. B. Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Triazol, 1H-Tetrazol, 2H-Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Isoindol, 3K-Indol, Indol, 1H-Indazol, Purin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Pteridin, ß-Carbolin, Benzimidazol und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck "N und S enthaltende heterocyclische Gruppe" steht für einen Rest einer mono- oder polycyclischen Verbindung, die ein oder mehrere Stickstoff- und Schwefelatome enthält, wie z. B. Thiazol, Isothiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, Benzothiazol und dergleichen.

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Der hier verwendete Ausdruck "nicht-toxiscnes, pharmazeutisch verträgliches Kation" steht für ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium und dergleichen.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Cephalosporansäurederivate der weiter oben angegebenen Force1 I können hergestellt werden durch Umsetzung von 7-substituierten Cephaiosporansäuren der allgemeinen Formel:

E₁-HN--_r—^ S ν.. ■

J-E^-CH₂O-R₃

¹¹ ' COOM

worin R- eine AIkanoylgruppe bedeutet und R. und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit aminoalkyl-, acyIaminoalkyl- oder hydroxyalkyl-substituierten, N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Thiolverbindüngen der allgemeinen Formel:

III R₂-SH

worin R₂ wie oben definiert ist, oder eines Alkalimetallsalzes davon.

Der hier für R^ in der Formel II verwendete Ausdruck "Alkanoyi" steht für Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl und dergleichen.

Bei dem Alkalimetallsalz der Thiolverbindung der Formel III kann es sich um das Natrium-, Kaliumsalz oder dergleichen handeln.

Die Umsetzung der 7-substituierten Cephalosporansäuren der Formel II mit den Thiolverbindungen der Formel III oder den Alkalimetallsalzen davon kann in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, oder irgendeinem anderen gegenüber der Umsetzung inerten organischen Lösungsmittel,

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vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, durchgeführt werden. Unter den Lösungsirtitte In können hydrophile Lösungsmittel in. Mischung mit Wasser verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsveise in einem etwa neutralen Medium durchgeführt. Wenn die Verbindung der Formel II oder die Thiolverbindung der Formel III in freier Form verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z. B. eines Alkaliiaetallhydroxyds, Alkalimetallcarbonats, Alkalimetallbicarbonats, eines Trialkylamins und dergl.., durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist in keiner Yveise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Methoden aus der Reaktioasmischung isoliert werden.

Wenn die Umsetzung unter Verwendung der Verbindung der Formel II mit Aminogruppen für R^-HN- oder der Thiolverbindung der Formel III mit einer Aminoalkyl-substituierten, N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Gruppe für R₂ durchgeführt wird, können diese freien Aminogruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt werden. In diesem Falle kann die Aminoschutzgruppe erforderlichenfalls aus dem Reaktionsprodukt entfernt werden und dieses Verfahren soll ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.

Die Entfernung der Aminoschutζgruppe kann auf übliche Weise durchgeführt werden, beispielsweise durch Zersetzen durch eine Saure, durch katalytiscne Reduktion und dergl., wobei die jeweils angewendete Methode ausgewählt wird in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe an der Aminogruppe. Die Zersetzung durch eine Säure ist eine der zweckmäßigsten Methoden und sie kann für die Entfernung von Substituenten, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, ildamantyloxycarbonyl, Trityl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Alkyliden, substituiertem Cyclo-

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alkyliden und dergl., angewendet werden. Die in der obigen Umsetzung verwendete Säure wird ausgewählt je nach Art der Aminöschutzgruppe und Beispiele für geeignete Säuren sind Ameisensäure, Trifluoressigsäure und dergl., die unter vermindertem Druck leicht verdampfen. Wenn die Zersetzung durch eine Säure in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird als Lösungsmittel gelegentlich ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon verwendet. Die katalytische Reduktion kann zur Entfernung der Amino schutz gruppe, wie Benzyloxycarbonyl, substituiertem Benzyloxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl und dergl., angewendet werden. Ein geeigneter Kata-. lysator ist Palladium, es können aber auch andere Katalysatoren, wie sie üblicherweise für die katalytische Reduktion verwendet werden, eingesetzt werden.

Die Trifluoracetylgruppe kann durch Eehandeln des Reaktionsprodukts mit Wasser entfernt werden und die halogen-substituierte Alkoxycarbonylgruppe und 8-Chinolyloxycarbonylgruppe kann durch Behandeln des Reaktionsprodukts mir-t einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink und dergl., entfernt werden. Die Reaktion zur Entfernung der Aminoschutζgruppe kann ohne Isolierung und Reinigung des Reaktiohsproduktes von dem Reaktionsmedium" durchgeführt werden.

Einige der erfindungsgemäßen y-acylamino-S-aminoalkyl-, acylaminoalkyl- oder hydroxyalkyl-substituierten, N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel

COOM

worin R^· eine Acylgruppe bedeutet und R_ und M die oben angegebenen Bedeutungenjhaben, können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel

IV . 0-^h "Y* ^0Η2-°"^Η2

COOiJ

worin R„ und M wie oben definiert sind, oder ihrer Derivate an der Amino- und/oder Carboxygruppe mit organischen Carbonsäuren der Formel:

'-OH

worin R- · wie oben definiert ist oder ihre.n reaktionsfähigen Derivatoran der Carboxygruppe.

Das Derivat an der Carboxygruppe der Verbindung der Formel IV kann ein Salz, wie z. B. ein Magnesium-, Calcium-, Triäthylaxiinsalz und dergl., ein Ester, wie z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Trimethylsilyl-, 2-Mesyläthyl-, 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, ^•^Nxtrobenzyl-, Phenacyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Bis(metnoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, (1-Cyclopropyl)äth^.-, Äthinyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butylbenzylester und dergl., ein aktiviertes Amid, ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid oder dergleichen, sein.

Das Derivat an der Aminogruppe der Verbindung der Formel IV kann das Reaktionsprodukt der Verbindung der Formel IV mit einer Silylverbindungi wie z. B. Bis(trimethylsilyl)acetamido oder dergl., sein.

Das reaktionsfähige Derivat an der Carboxygruppe der organischen Carbonsäure der Formel V kann ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester oder dergl. sein. Beispiele dafür sind ein Säurechlorid, ein Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure^wie

Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäurs, halogenierter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthy!buttersäure oder Trichloressigsäure) oder einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure), oder ein symmetrisches Säureanhydrid, ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol,oder ein Ester, (z.B. Cyanoinethyl-, Methoxyisethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrdphenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfonylphenyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymetiiylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, 8-Chinolylthioester oder ein Ester mit N,N-Bimethy!hydroxylamin, 1 -Hydroxy-2-(1II)pyridon, N-IIydroxysuccinimid oder N-IIydroxyphthalimid) oder dergl. Das geeignete Derivat lann gegebenenfalls je nach Art der praktisch

verwendeten organischen Carbonsäure der Formel V unter ihnerr —

ausgewählt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Metäylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Athylacetat, Dimethylformamid, Pyridin,oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, durchgeführt. Unter diesen Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit Wasser verwendet werden.

Kenn die organische Carbonsäure der Formel V in Form der freien Säure oder in Form ihres Salzes bei dieser Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsnittels, wie NjN'-Dicyclohexylcarbodiiiaid, N-Cyclohexyl-K'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclonexyl-N'-(4-diäthylairänocyciohexyl)carbodiiinid, Ν,Ν'-Diäthylcarbodiimid, N^'-Diisopropylcarbodiimid, N-ivthyl-N'-^-diiaethylaminopropyl)-

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carbodiimide N.N'-Carbonyldi (2-niethyliimidazol) , Pentanethylenketen-M-cyclohexyliniin, Diphenylketen-JI-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-ΐ-chloräthylen, Trialkylphosphit, üthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phospäoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, des Z-Äthyl-T-hydroxybenzisoxazoliumsalzes, des intermolekularen 2-Äthyl-5-(ia-sulfophenyl) isoxazolii33siiydroxydsalzes, ( Chlorine thylen) dime thy laEssoniumchlo rid und dergl., durchgeführt.

Die Umsetzung kann, in Gegenwart einer Ease, wie z» B. eines Alkalimetal!bicarbonates, Trialkylamins, Ν,Ν-Dialkylbenzylamins, Pyridin und dergl., durchgeführt werden. Kenn die F-ase oder das Kondensationsnittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die P^eaktionstesperatur ist in keiner Weise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen oder bei RauiateRperatur durchgeführt»

Einige Arten der Aisinoschutzgruppen an der aminoalkyl -substituierten N odsr K und S enthaltenden heterocyclischen Gruppe, ^ie^Hörch—das-Syabol R₀ in dej Verbindung der Formel IV dargestellt ist,' können in Verlaufe der Umsetzung oder der Nachbehandlung entfernt werden und liefern so direkt die erfindunrsgemäße Verbindung in der Formel I' mit einer freien Aininogruppe.

Wenn das Reaktionsprodukt die Airiinosdiutzgruppe aufweist, kann die Aminoschutzgruppe gewünscntenfalls durch Anwendung einer geeigneten Entfernungsreaktion, wie sie oben erwähnt ist, aus deia Reaktionsprodukt entfernt werden.

Außerdem können einige der er fin dun!» s gemäßen 7-acylamino-3-acylaminoalkyl-substituierten, M oder 2s und S enthaltsnden heterocyclischen Thio3iethyl-3-cephem-4-carbcnsäuren der allgemeinen Formel:

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S₁' -HIJ--

worin R₁' und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und R~' eine acylaminoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe bedeuten, hergestellt werden durch Acylieren von y-acylamino-S-aranoalkyl-substituierten, N oder B und S enthaltenden heterocyclischen Thionethyl-3-cepheia-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel:

Till Si Λ --^y^ vy^p u-it„

-*■ 0 ι ^ ^d

COOK

worin R^ ' und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und R₂" eine aminoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe bedeuten, oder ihrcnDerivatenfem der Carboxygruppe hergestellt werden. Die Derivate an der Carboxygruppe der Verbindungen der Formel I"¹ sind die gleichen wie oben erwähnt. . „ , ,

Bei dem bei der Umsetzung verwendeten Acylierun^sraittel kann es sich um die oben erwähnten organischen Carbonsäuren der Formel V, organische Sulfonsäuren, organische Kohlensäureester oder organische Carbaminsäuren oder Thiosäuren davon oder um reaktionsfähige Derivate davon, wobei die reaktionsfähigen Derivate die gleichen sind wie oben erwähnt, handeln und die organischen Sulfonsäuren, organischen Kohlensäureester, organischen Carbaminsäuren und Thiosäuren davon können die gleichen organischen Reste wie die organischen Carbonsäuren der Formel V aufweisen.

Die Acylierungsreaktion der Verbindungen der Formel I^fli kann in einem Lösungsmittel wie Benzol, Äther, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran,

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5 Λ Ο 2

Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen gegenüber der Acylierungsreaktion inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Unter den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel in Mischung mit V.'asser verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist in keiner Weise beschränkt und die Umsetzung wird in der Regel bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt. Die Umsetzung kann in Gegenwart des oben erwähnten Kondensationsmittels oder der oben erwähnten Base durchgeführt werden.

Alle in den verschiedenen erfindungsgemäisen Verfahren verwendeten Reaktanten sind im Handel erhältlich oder können nach an sich bekannten üblichen Verfahren oder nach verschiedenen analogen Verfahren, die auf die Herstellung dieser Reaktanten anwendbar sind, hergestellt werden.

Erfindungsgemäß wird der während der Umsetzung gebildete Niederschlag nach an sich bekannten Methoden aus der R.eaktionsmischung abgetrennt und das dabei erhaltene Reaktionsprodukt kann einem der üblichen Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Umkfistallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Mischung solcher Lösungsmittel, unterzogen werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Säuren in ihre pharmazeutisch verträglichen, im v/es entlichen nicht-toxischen Salze überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkalimetallhydroxyd, einem Alkalimetallbicarbonat, einem Alkalimetallcarbonat oder einer organischen Base, wobei das Natriumsalz bevorzugt ist. Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Salze besteht darin, die Säure in einen Lösungsmittel zu lösen, in/dem das Salz unlöslich ist, und dann eine Lösung der salzbildenden Verbindung oder der Base zuzugeben. Dadurch fällt das Salz aus der Reaktionsmischung aus.

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Die erf in dungs gemäßen Verbindungen weisen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit (Aktivität) auf und verhindern das Wachstum einer Reihe von Mikroorganismen, z. B. gram-positiver und gram-negativer Bakterien. Für die therapeutische Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen in Forin eines pharmazeutischen Präparates verwendet, das die Verbindungen in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthält und für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutiscnen Präparate können in fester Form, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, z. B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gewünschtenfalls können die Präparate noch Ililfssubstanzen, Stabilisatoren, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise verwendete Zusätze enthalten.

Obgleich die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert und auch von dem Alter und dem Zustand des Patienten abhängt, hat sich eine durchschnittliche Einzeldosis von etwa 100 mg, 250 mg und 500 rag der erfindungs gemäßen Verbindungen als wirksam, zur Behandlung von durch bakterielle Infektion hervorgerufenen Erkrankungen erwiesen. Im allgemeinen können Mengen zwischen etwa 10 und etwa 1000 mg oder noch mehr verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

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Beispiel 1

2,03 g 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure, 0,93 g 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol~2-thiolhydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml eines Phosphatpuffers (pH 5,2) gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Nach der Reaktion -wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,3 g 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(5-aminomethy"l-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-cärbonsäure, F. 198 bis 2O2°C (Zers.).

(D₂O+NaKCO₃) ppm: 3,28(lH,d,J=18Hz), 3,72(lH,d,J=ISHz), 3,87(2H,s), 4,0 - 4,45 (2H, breit s), 4,56 (2H,s), 5,01(lH,d,J=5Hz), 5,58(lH,d,J=5Hz), 6,88 - 7,40(3H,m).

Beispiel 2

3,82 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamidocephalosporansäure, 1,89 g 5-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol und 1,68 g Natriumbicarbonat wurden in 100 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt. Die Pveaktionsmischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt und dann mit 150 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der wäßrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die erhaltene Mischung wurde gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,8 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(5-acetamidomethyl-1,3,4-thiadiazo1-2-y1)thimethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 141 bis 144°C (Zers.). Die obigen Äthylacetatwaschwasser

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und die Mutterlauge wurden vereinigt und dann unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt. Die ausgefallen Kristalle wurden gesammelt und man erhielt 0,4 g der oben angegebenen Verbindung, Gesamtausbeute 2,2 g. IR-Sgektrum: NujolV max'cm"¹: 3500, 3275, 1765, 1725, 1670

(DMS0-d₆)ppm:l,92(3H,s), 3,73(2H, breit s), 4,15 - 4,73(2H,m), 4,59(2H,d,J=6Hz), 5,15(1K d,J=4,5Hz), 5,42(2H,s), 5,69(d,J=4,5Hz). 5,83(d,J=5Hz)lH, 6,10 - 6,40(lH,m),8,50 8,65(lH,m), 9,18(lH,s), 9,35(lH,d,J=7Hz)

Beispiel 3

3,2 g 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure, 1,42 g 5-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol und 1,26 g Natriumbicarbonat wurden in 75 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde 4,5 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und man erhielt 2,15 g 7~(2-Thienyl) acetamido-3-(5-acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-5'-l)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 146 bis 151 C (Zers.). IR-Spektrum: Nujolymax cm"¹: 3250, 1760, 1700, 1650

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NMR-Spektrum:

(EI.ISO-d₆)r.j^:2.83(5H,s), 5.70(211, breit s), 3.78(2Η,ίΟ, 4. 21(111, d,J-=14Hz), 4. ₅e(i:E_; d , J= 14Hz), 4.59(2H,d,J==S»z), 5-O^(lH,d,J=JHz), 5.63(d,J=SHz), 5-77(d,J=5Hz)lH, 6.88 - 7.42 (3H,m), 8.60 - 9.00(2H₅IIi).

Beispiel 4

1,9 g 7-(lH~Tetrazol-l-yl)acetamidocephalosporansäure, 1,24 g 5-tert.-Butoxycarbo^laminomethyl-1,3,4-thiadiazo1-2-thioi und 840 rag Natriumbicarbonat wurden zu 50 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Äther viermal gewaschen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde mit 5 /öiger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit 70 ml Äthylacetat dreimal extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann vrurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und man erhielt 1,48 £ 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyi-l,3,4-thiadiazol-2-3⁷'l) thicmethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 192 bis 196°C (Zers.)·

4098 4Μ/1ΙΠ2

(K-S3O-d₆)FPin:l. 38(QH, s), 3.75a", breit ·.-,,

d,J=13Hz), ^.6^(lH,d,J=ISHz), iI,d,J=6Hz), 5- 17(lH,d, J=^Hz) , 5.42(2H,s), 5.69(d,J=5Hz). 5.82(d,J=5Hz)lH, 7-5^ - 7.9O(1H,e), 9.23(1H,s), 9.35(lH,d,J=SHs).

300 mg der oben erhaltenen 7-(IH-Tetrazo1-1-yl)acetamido-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 1,5 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben, wobei 245 mg eines braunen Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde in einer Mischung aus 1 ml Wasser und 1 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden 6 ml Äthanol zugegeben, wobei 140 mg 7-(lH-Tetrazol-lyl)acetamido-3-(5-aminomethyl-l,-3,4-thiadiazol-2-yl)thimethyl-3-cephem-4-carbonsäure in Form eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden. Das Produkt wurde zusammen mit dem in Beispiel 6 erhaltenen Produkt durch DunnschicVfchroaatographie identifiziert.

Beispiel 5

3,9 g y-Phenylacetamidocephalosporansäure, 2,40 g 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol und 1,93 g Natriumbicarbonat wurden zu 85 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) zugegeben und

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die Lösung wurde 5 Stunden.lang bei 60 C gerührt. Die in der Reaktionsmischung ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei man 3,3 g 7-Phenylacetamido-3-(5-aiainomethyl-l,3,4-thiädiazol-2-yl)thiraethyl-3-cephem-4-earbonsäure, P. 208 bis 210°C (Zers.), erhielt.

IR-Sgektrum: '--.-^n

^ ^° cm"¹ :· 3250, 1760, 1665

NMR-Sgektrum£

(D₂O-HlTaHOO^)ppm: 3. 24(IH₁ d, J=ISHz),

3.67(lH,d,J=ISHz), 3.68(2rl, breit..),

H,s), 5.03(lH,d₁J=4Hz>₁

Analyse für

ber. C^7.78,H-,01,Nl^.57,320.14
gef. 47.38, 5.35, 14.C0, 20.36

Beispiel 6

3,82 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamidocephalosporansäure, 1,85 g 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiolhydrochlorid und 2,52 g Natriumbicarbonat wurden zu 150 ml eines Phosphatpuffers (pH 5,2) zugegeben und die Lösung wurde in 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 5,0 bis 5,2 eingestellt. Nachdem die

409840/1042

Lösung 8 Stunden lang bei 60 C gerührt worden war, wurden 70 ml MethylisobutyJketon zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 60 C gerührt. Die Methylisobutylketonschicht wurde entfernt und die wäßrige Schicht wurde in einer Kühlkammer stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,91 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-(5-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol«2-yl)thxmethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 193 bis 198 C (Zersetzung). Zu der Mutterlauge wurden 50 ml Äthanol zugegeben und die Lösung wurde in einer Kühlkammer stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt weitere 1,30 g der oben angegebenen Verbindung. Die Gesamtausbeute betrug 3,21g.
IR-Spektrum:

^max° ^Cir"^{1: 5280}' ^1?55' ¹⁶⁷⁵

ξ (D₂O+NaHCC₃)rrni: 3.4l(i:r,d, J=ISHa), 3.85(lH,d, J=ISHz), 4.03(1",I,J=I^Hz), 4.50(lH,d,J=14Hz),

4.59(211,3), 5.i3(iH,a,j^ls), 5.5?(2H,s), 5.69(.lH,d,J=5Hz), 9.35(lH,s)

Beispiel 7

2,86 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamidocephalosporansäure, 1,49 g 5-(2-Aminoäthyl)-l,3,4-thäadiazol-2-thiolhydrochlorid und 1,89 g Katriumbicarbonat vmrden in 100 ml eines Phosphatpuffers (pH 5,2) gelöst und die Lösung wurde 8 Stunden lang bei 60 bis 65 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann an 200 ml Amberlite XAD-4 in einer Säule adsorbiert. Die Säule, wurde mit 2,7 1 Wasser

409840/1042

gewaschen und dann mit 2 1 Methanol eluiert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck aus dem Eluat abgedampft
und man erhielt 1,7 g 7-(lH-Tetrazol«2-yl)acetamido-3-[5-(2-aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carboiisäure. Das Produkt wurde durch Waschen mit wäßrigem Methanol gereinigt, F. 187 bis 191°C (Zers.).

IR-Spektrum: „ . ,

"¹I 176C, 169'O₅ 1

cm

max

NMR-Spektrum:

£ (D₂0+UaHC0*)ppm:3.2 - 3.8(6H,-), 4. OS(IH, el, J=15.5Hz), 4.52(lH,d,J=15.5Hz), 5.17(lK,d, J=4.5Hz), 5.59(2H,s), 5.7O(lK,d,J=4.5Ha), 9-3S(IH,s)

Beispiel 8

2,03 g 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure, 1 g 5-(2-Aminoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-2-thiolhydrochlorid und 1,26 g Natriumbicarbonat wurden zu 100 ml eines Phosphatpuffers
(pH 5,2) zugegeben und die Lösung wurde mit 5 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 5,2 eingestellt und dann 9 Stunden lang bei 60 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde
über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die entstandene ölige Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann durch Zugabe einer Mischung von Äthylacetat und Acetonitril pulverisiert, wobei man 0,50 g rohe 7-(2-Thienyl)acetamido-3-[5-(2-aminoäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhielt. Die wäßrige Lösung wurde nach der Entfernung der öligen Schicht unter

ein
vermindertem Druck bis auf/Volumen von etwa 20 ml eingeengt:.

Die ausgefallene ölige Substanz wurde auf die gleiche Weise

409840/1042

wie oben behandelt und man erhielt weitere 1,00 g der oben angegebenen rohen Verbindung. 1,5 g dieser rohen Verbindung wurden in 100 ml Methanol suspendiert und zu der Suspension wurden 3 ml Wasser zugegeben. Die wäßrige Suspension wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und man erhielt 1,1 g des gereinigten Produkts, F. 177 bis 179⁰C (Zers.).
IR-Spektrum:

»j !Iu j öl -,

^ ein"¹: 1750, 1650, 1610

nax

NMR-Sgektrum:

(BI.'S0-d₆)_Ppm:3.1 -3-7 (6H,m), 3.?6(2H,s), 4.05(ltI,d,J=14Hz), 4.68(lH,d,o=14Hz), 5.02(lH,d,J=4.5Hz), 5_:.10-5.^5(3H,m), 6.85-7.40(3H), Q.03(lH,d,J=SHz)

Beispiel 9

1,36 g 7-Aminocephalosporansäure, 1,04 g 5-Acetamidomethyll,3,4-thiadiazol-2-thiol und 885 mg Natriumbicarbonat wurden in 70 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde 5 Stunden lang bei 60 C gerührt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf pH 5 eingestellt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,03 g 7-Amino-3-(5-acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 195 bis 197 G (Zers.).

IR-Spektrum:

L ΟΙΰΐiol -,

cm"¹: 1795, 1640

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₂Cl)ppm:2.12( JH,s) , 5.33.(2H,s), 4.3C(IH,d, J=14Hz ) , 4.64- (IH, d, J=14Hz ) , 4.70.(2H,s), 5-22(lH,d,J=4.5Hz-), 5-57(lH,d,J=4.5Hz)

Beispiel 10

1,44 g 7-Methylthioacetamidocephalosporansäure, 740 mg 5-Aminomethy 1-1,3,4-thiadiazol-2-thiolhydrochlorid und 1,02 g Natriumbicarbonat wurden in 40 ml eines Phosphatpuffers (pH 5,2) gelöst. Die Lösung wurde in 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,5 eingestellt und 7 Stunden lang bei 60 bis 65 G gerührt. Der Niederschlag der Reaktionsmischung wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und dann mit Aceton gewaschen und man erhielt 1,13 g 7-Methylthioacetamido-3-(5-amidomethyl-l,3,4-thiadiazol· 2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 201 bis 205 C (Zers.).
IR-Sp_ektrum£

Nu j öl -,

cm"¹: 1790, 1625

max

KMR-Sgektrum:

Γ (D₂0+NaHC0,)ppm:2.18(3H,s), 3-3

3.44(lH,d,J-ISHz), 3.87(lH,d,J=ISHz), 4.05(lH,d,J=14Hz), 4.55(lH,d,J=14Hz), 4.62(2H,s), 5.17(lH,d,J=4.5Hz), 5.67(lH,d,J=4.5Hz)

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Beispiel 11

1,24g5_tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol wurden in 10 ml Aceton gelöst. Die Lösung wurde zu 40 ml einer wäßrigen Lösung zugegeben, die 0,84 g Natriusbicarbonat enthielt. Die gemischte Lösung wurde auf einem Wasserbad auf 70 bis 75 C erwärmt. Zu der Lösung wurden auf einmal 1,35 g 7-Aminocephalosporansäure bei 55 C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 65 bis 70 C gerührt und dann mit Eis auf 0 bis 5 C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 bis 5,2 eingestellt. Die ausgefallene blaßgelbe Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet und man erhielt 1,28 g 7-Amino-3-(5-tert.-buto?ycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thi3aethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 22O⁰C.
IR-Sgektrum:

P ^SudO1 cn,'¹: 1805, 1700, 1625 max

NMR-Sgektrum:

ξ (S₂0+NaKCG_?)ppia:1.41(r.3_jS)_j 3.39(^,1,

J=ITHz), 3.79(lH,d,J=17Kz), .^.OS(1H,1,J= 14Hz), ^-.55ClH,d,J=I^-Hz), 4.60(2H,s), 5.08(lH,ä,J=4..5Hz), 5.

Beispiel 12

2,02 g Natrium-7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamidocephalosporanat, 0,90 g l-(2-Aminoäthyl)-lH-tetrazol-5-thiol und 0,84 g Natriumbicarbonat wurden in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung

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wurde auf pH 3,4 bis 3,6 eingestellt und 5,5 Stunden lang bei 60 bis 65 G gerührt. Die Reaktionsmischung wurde lyophilisiert und der Rückstand wurde in 10 ml Wasser gelöst und dann an 100 ml Arnberlite XAD-2 adsorbiert. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Äthanol, das 20 % Wasser enthielt, eluiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aus dem Eluat abgedampft und man erhielt 0,60 g 7-(lH-Tetrazol-l-yl)acetamido-3-[l-(2-arainoäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 173 bis 176 C (Zers.). IR-Spektrum:

NMR-Spektrum:

J J liu j öl -ι , .

Γ cn"¹: 1767, 16?0, 1590 (breit) max

Γ (D₂0+ffaHC0₅)ppm: 3.4-5-3.75 (4H,m), 4.22, 4.43(2H,AB-q, J=IAHz), 4.5-4.7 (2H,Si), 5.16(lH,d,J=5Hz), 5-6l(2H,s), 5.7O(lH,d,J=5Kz), 7-7O(lH,s)

Beispiel 13

3,94 g 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure, 2,45 g 1-

2-tert.-Butoxycarbonylaminoäthyl-lH-tetrazol-5-thiol und 1,68 g Natriucibicarbonat vrarden in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 60 bis 63 C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit 50"ml Äther ge\;aschen, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 bis eingestellt und dann mit 150 ml Atliylacetat unter Eiskühlung extrahiert. Die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat zweimal gewaschen. Der Äthylacetatextrakt, und das Waschwasser wurden vereinigt, mit einer Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das

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Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und man erhielt 5,28 g eines gelben Pulvers. Das Pulver vnirde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und man erhielt 3,18 g 7-(2-Thienyl)acetamido-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-IH-tetrazol-5-yl]thiomethy1-3-cephem-4-carbonsäure, F. 88 bis 93 G (Zers.)· IR-Spektrum:

r cm"¹: 5300, 1700 (breit;

max

NMR-Spektrum:

£ (DlioC-cLg+DgO)??^:!. 55(9H,s), 3-35

(2H, broad s), 5.6-5-85(4H,n,) 4. -4.50(4H,m), 5.C3(lH,d,J

, 6.80-7

2,70 g der oben erhaltenen 7-(2-Thienyl)acetamido-3-[l-(2-tert.-butoxycarbonylaminoäthyl)-IH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 15 ml Ameisensäure gelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter verminder tem Druck eingedampft und der Rückstand wurde mit Acetonitril behandelt, wobei ein Pulver erhalten wurde. Das Pulver wurde mit Acetonitril bzw. Äther gewaschen und dann getrocknet und man erhielt 1,86 g 7-(2-Thienyl)acetamido-3-[l-(2-aminoäthyl)-lII-tetrazol-5-yl]thiomethyl-3-cephem- 4-carbonsäure, F. 158 bis 162°C (Zers.).

IR-Sgektrum: ^J j

^cm ^: 5250, 1760, 1655, 1625,

3.83(211, s), -4.10-"-.6

Beispiel 14

4·»59 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)thioEiethyl-3-cepheia-4-car'bonsäure und 2,52 g Hatriumbicarbonat wurden zu einer Mischung von 50 ml Wasser und 40 ml Aceton zugegeben und die erhaltene Mischung wurde iO Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt· Zu der Mischung wurden 10 ml einer Acetonlösung, die 1,926 g 4-Hethyl-1,2,5-oxadiazol-3-acetylchlorid enthielt, 20 Minuten lang bei O bis 3°C zugegeben und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur eine Stunde lang und dann bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Brück aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurden 150 ml Äthylacetat zugegeben. Die Lösung wurde durch Zugabe von 10 %iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung und unter Rühren auf pH 2 eingestellt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die zurückbleibende wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äthylacetat extrahiert· Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt und mit einer gesättigten wäßrigen Hatriumchloridlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und zu dem Rückstand wurden 10 ml heißes Aceton zugegeben· Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert· Das ÜPiltrat wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluierungsmittel:50 T_eile Äthylacetat plus 1 Teil Essigsäure) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde zu 10 ml Methanol zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt«» ü±e unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen und man erhielt 1,65 g 7-(4~Methyl-1,2,5-oxadiazol-3-yl)acetamido-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminoraethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, P· 154,5 bis 156°C (Zers.).

JR_zS£ektrum:_ Uuool cm"¹: 3340, 1775, WO (Schulter) V max 1690, 1660

409840/1042

. 27 -

(ELlCCd₆)pp:.v. 1.4(9H,

3.72(2H, broad s), 3.

4.23, 4.60C2H,AE-q, J

J=6Ez), 5.13(lH,d^:, J=4.5Hz), 5.6

J=4.5Hz, 7-5Hz), 7.67(IH, breit

9.38(lE,d, J=7.5Hz)

1»5 6 der oben erhaltenen 7-(4-Methyl-1,2,5-oxadiazol-3~yl)-acetamido-3-(>-tert.-butoxycarbonylaainomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4--carbonsäure wurden zu 8 ml 98 bis 100 %iger Ameisensäure zugegeben und die Lösung wurde 3 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührte Vie Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmiscinmg abdestilliert· Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äthylacetat pulverisiert. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen, wobei man 1,272 g 7-C^-Methyl-1,2,5-oxadiaaol-3-yl)acetamido-3-( 5-aininomethyl-i ,3,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4~carbonsäure erhielt· Dieses Produkt wurde zu 26 ml Acetonitril zugegeben. Zu der Lösung wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1,3 ml Wasser zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch Absaugen gesammelt, dann mit Acetonitril -und anschließend mit Äther gewaschen. Die Kristalle wurden zu 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden durch. Filtrieren abgetrennt, mit Methanol und dann mit Äther gewaschen und man erhielt 1,106 g des gereinigten Produkts, F. 171 bis 173⁰C (Zers.).

409840/1042

-ze-

j Nujol er:!"¹: 325O, 1760, 1660

max

(D₂O₊IIaHGO₃ )ppm: 2.40 ( 3H, s ) , 3.42 , 0 3.84(2H,AB-q, J=17*5Kz), 4.03(2H,s),

4.07, 4.54-(2H, AB-q, .J=IAHz) , 4.60(2H,s), 5.W(IH,d, J=4'5Hz), 3.66(lH,d, J=4.5Hz)

Beispiel 15

Eine Mischling von 0,85 g Dimethylformamid und 1,95 S thionylchlorid wurde 30 Minuten lang auf 40 bis 50⁰C erhitzt und das überschüssige !Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ial Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,84 g D-Mandelsäure bei -5 bis -10⁰C auf einmal zugegeben. Each 15-minütigem Rühren der Mischung bei der gleichen Temperatur wurden 3 nl einer Methylenchloridlösung, die 1,11 g Triethylamin enthielt, innerhalb von 10 Minuten bei -50 bis -6O⁰C zu der Mischung zugetropft. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 2,30 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cepkem-4-carbonsäure, 2,0 g K,0~Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 20 ml Methylenchlorid auf einmal bei -50 bis -6O⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann eine Stunde laug bei Raumtemperatur gerührt· Unter vermindertem Druck vnirde das Methylenchlorid aus der Eeaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von I50 ml Äthylacetat, 50 al Aceton und 50 ml 5 %iger Chlorwasserstoffäure gelöst. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml üthylacetat zweimal extrahiert· Die Extrakte und die oben erhaltene Äthylacetat-

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schicht vrarden vereinigt und mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft unter Bildung eines Pulvers, Das Pulver und Jg Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung von 50 al Wasser und 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Aceton abgedampft. Die so erhaltene wäßrige Schicht wurde mit Jlther gewaschen, auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert· Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft· Der Rückstand wurde durch Sillcagel-Säulenchromatographie gereinigt und man erhielt 1,52 g 7-(D-Mandelamido)-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3 »4—thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carbonsäure, F. II5 bis 121⁰G (Zers.).

IR-Spektrum: ι

χ mijol.cm : 3350, 1780, 1710 (Schulter)

max 1690

(DM80-d₆+D₂0)ppm: 1.39(9H,s), 3.62(2H, broad s), 4.23, 4.51(211,ΑΒ-ς, J= 14Hz) , 4.49(2H,s), 5.04(lH,d, J=5Hz), 5.13(lH,s), 5.65(lH,d, J=5Hz), 7.2O-7.5O(5H,m)

800 mg der oben erhaltenen 7-(D-Mandelamido)-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 4 ml Ameisensäure, gelöst und die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druckaus der Reaktionsmischung abdeatilliert und der Rückstand wurde durch Behandeln mit Acetonitril gepulvert. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Acetonitril und dann mit Äther gewaschen, wobei man 620 mg

409840/1042

7-(D-Mandelamido)-3-C5-aminomethyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-eephem-4-carbonsäure, P. 168 bis 173°G (Zers.) erhielt·

IiUjO₁ crh 3300 (toeit), _{1765i 1570} ^max ' ' 1600 (breit)

m: 3.IS(IH,d, J=IBHz), 3.65(lK,d, J=I₈K₂), /!.-0(lH,d, J=14Mz ^.4₉(lH,d, J=14H₂), 4.;3(2H,8), 5-01 (IH,d, J=5Hz), 5.33(lH,s), 5.64(lH,d, J=5Hz), 7.20-7

Beispiel 16

Eine Mischung von 2,4-2 g Dimethylformamid und 5,85 g Thionylchlorid wurde 30 Minuten lang auf 40 bis 50°C erhitzt. Das überschüssige Ihionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 60 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden bei -5 bis -10⁰G auf einmal 2,61 g 2-Thienyl-DL-glykolsäure zugegeben und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen !Temperatur gerührt· Zu der obigen Mischung wurden innerhalb von 10 Minuten bei -50 bis -6O⁰G 10 ml einer Methylenchloridlösung von 3»33 g Iriäthylamin zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt· Zu der Mischung wurde auf einmal eine Lösung von 6,9 g 7-Amino-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3~cepheia-4-carbonsäure, 6,1 g N,O-Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 60 ml Methylenchlorid bei -50

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bis -6O⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei der gleichen (Temperatur und dann eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Methylenchlorid wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml.Aceton und 30 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde in JOO ml Äthylacetat gegossen. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt, mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure bzw. Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet· Die Lösung wurde mit Aktivkohlepulver behandelt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft» wobei ein Pulver (7?36 g) erhalten wurde. Das Pulver und Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung von 50 ml Aceton und I50 oil Wasser gelöst« Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 400 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde unter Kühlen mit; 10 %iger Chlorwasserstoff säure auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit I50 ml A'thylacetat sweinal extrahiert. Der Extrakt und die oben erhaltene Ithyli..cetatschicht wurden vereinigt und mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet.

Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulencbromatographie gereinigt, wobei man 1»50 g 7-(2-T⁴hienyl-DL-glykolamido)-3-( 5-t ert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2~yl)thioiaethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 119 bis 125⁰C (Zers.), erhielt.

IR-Spektrum: _-i , -

* * ITujol ca : 3350, 1780, 1710 (Schulter),

r.ax 1690

(DMSO-Cl₆₊D₂O)ppm: l.-0(9H,s), 3· breit s), 4.20, *.47(21:,AB-q, J₈ 5.01(111,d, J=5Hz), 5.24(l/2H,s),' 5.28(1/2K,_C), 5.%(1H,q, J 6.80-7.3^(>H,m)

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g der oben erhaltenen 7-(2-Thienyl-DL-glykolajaido)-3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl—1,3,4-thiadiazol~2-yl)~ thiomethyl^-cephem-^-carbonsäure wurden in 8 ml Ameisensäure gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt· Unter vermindertem Druck wurde die Ameisensäure aus der Reaktionsmischung abdestilliert· Der Rückstand wurde in Acetonitril gegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Acetonitril bzw. Äther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,14 g 7-(2~iDhienyl~ DL-glykolamido)-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio~ methyl^-cepheia-^-carbonsäure, F, 173 bis 175⁰C (Zers.), erhielt·
IR-S£ektrum:_ ^ ^₀₁ ^-1. _{33OO (} breiig 1768, 1675

max 1600 (breit)

(B₂O^HaECO₇)PPn: 3o5-3 .80(2H,m) , 3.90-4.60(2H,e), 4.63(2H,s), 5.05(lH,d, J=5Hz), 5.70(111,5), LH,ei, J= 5Hz), 6.9O-7.5O

Beispiel 17

5 ml einer getrockneten Acetonlösung von 1,45 S Pivalylchlorid wurden zu einer Lösung von 3»25 g 3-(2-Thienyl)-3-(tert.-butoxycarbonylamino-DL-propionsäure, 1,21 g Triäthylamin und 60 ml getrocknetem Aceton innerhalb von 20 Minuten bei -10 bis —15°C zugetropft und die Mischung wurde eine Stunde lang bei der gleichen (Temperatur gerührt. Daneben wurden 4,5 g 7-Amino~ 3-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2~yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 3,03 g Triäthylamin in einer Mischung von 15 ml Wasser und 60 ml Aceton gelöst und diese wurde auf einmal zu der oben erhaltenen Lösung bei -f-0

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bis -60⁰C zugegeben· Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Eeaktionsmischung vmrden Wasser zugegeben und das Aceton wurde abgedampft· Zu der zurückbleibenden wäßrigen Schicht wurde Äthylacetat zugegeben und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure wurde auf pH 1 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat (100 ml) zweimal extrahiert· Der Extrakt und die oben erhaltene Äthylacetatschicht wurden vereinigt und mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure bzw· Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet· Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck aus- der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, wobei man 4,96 S 7-C3-(2-Thienyl)-3-t ert. -but oxycarbonylamino-DIi-propionamido] -3- ( 5-t ert. -but oxycarbonylaminomethyl-1,3 »4-thifcdiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, P. 145 "bis 149^UC (Zers.)» erhielt. IR-S£ektrum:_ NuiJol cm*"¹: 3350, 1780, 1710 (Schulter) V max 1690, 1660 (Schulter)

C (K:80-d₆+D₂0)ppm: 1.?8(18H,s), 2.60-2.90 (2Ii,m), 3.60(211, breit s), 4-.30-4.55 (211,in), 4.50(211,s), 4.90-5.30(2H,m), 5.50-5.70(IH,α), 6.4 5-6.85(3K,η)

2,0 g der oben erhaltenen 7-C3-(2-Thienyl)-3-tert.-butoxycarbonylamino-Dlr-propionamido] -3-(5-tert. -butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in I5 nil Ameisensäure gelost und die Lösung wurde 3»5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ameisensäure wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde durch Behandeln mit Acetonitril pulverisiert. Der erhaltene Niederschlag wurde durch

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Filtrieren abgetrennt und in einer Mischung von 70 ml Acetonitril und 1,4 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt und filtriert und man erhielt 1,2 g 7-"C3-*(2-Thienyl)~3-amino-DL-propionamido] -3-( 5-aminomethyli »3»^thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure,. Έ. 183 bis 187°C (Zers.).
IB-S£ektrum:__

ITu j öl cn"¹: 1770, 1660 _v 158O (.-^.^ '

max
ϊ-Spektrunu.

Γ (D_o0+DGl)ppm: 5.54(2H,s, J=SHz). O ² -

3.72(2H, broad s), 4.40(2H, breit3),

4.78(2K,s), 5.15(iH,d, J=5Hz),

5.22(lH,t, J-SKz), 5.5 5.62(l-2H,d, J=5Hz), 7.ÖO-

Beispiel 18

2,44 g 7-(2-Thienyl)acetamidocep"halosporansäure und 0,97 S 5-(2-Hydroxyäth3Tl)-1,3,4-thiadiazc»l-2-thiol und 1,01 g Na-■fcriumbicarbonat wurden in 60 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt· Nach Beendigung der Umsetzung wurde die Reaktions-Bischung mit 30 ml Äthylacetat dreimal gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und dann mit Ithylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen ITatriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft· Der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert und man erhielt 2,03 g 7-(2-Thienyl)acetamido-3-E5-(2-hydroxy~ äthyl)1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiom9thyl-3-cephem-4-carbonsäure, P. 84 bis 88⁰C (Zers.).

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IR— "peiccrum: _]_

ITudol cn'¹: 1770, 1710, 1660

max

r (DMS0^d6)ppm: 3-17 (211,t,J=!

3.55-4.O5(6H,m), 4.20(lH,d, J=13-5Kz), 4.58(lH,d, J=13.5Hz), 5-10(lH,d, J=5Hz), 5.69(lH,d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.88-7.05(21I,iTx), 7.28-7.43(lH,ir0, Beispiel 19 9-12 (lH,d,J=8Hz)

2,29 g 7-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamidocephalosporansäure, 0,97 g 5-(2-Hydroxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol~2-thiol und 1,01 g Uatriumbicarbonat wurden in 60 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 60 bis 65°C gerührt. Die Reaktionsraischung wurde mit ^thylacetat gewaschen und an 100 ml XAD-4-Harz (ein Produkt der Firma Rohin und Haas) adsorbiert. Das Earz wurde mit 1,3 Wasser gewaschen und mit 800 ml Methanol eluiert. Das Eluat wurde auf übliche Weise behandelt und man erhielt 1,2g 7-(1E-Tetrazöl-1-yl)acetamido-3-C5-(2-hydroxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol^-ylithiomethyl^-cephem-^-carbonsäure, F. 111 bis 116⁰C (Zers.).
IR_zSjDektrum:__ Nu j öl cm"¹: 1?60, 1685

max

NJlR-S Eeitrum^

(K!S0-d₆)ppm: 2.92(?H,t, J=^Hz), 3.0-3.9(411,m), 4.20-4.60(2H,n), 5.12(lH,d, J=5IIz), 5.42(2H,s), . 5.7KlH,d,d J=5Hs, 8Hz), 9.36(lH₅s), 9.55(lH,d, J=SHz). ■

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Beispiel 20

4,06 g 7-(2-Thienyl)acetamidocephalosporansäure, 1,48 g 5-Hydroxymethyl-1,3_i^thiadiaaol-2-thiol und 1,76 g Iiatriurabicarbonat wurden in 100 ml eines Phosphatpuffers (pH 6,4) gelöst und die Lösung wurde 7-'Stunden lang bei 60⁰C gerührt· Die Reaktionsmischung wurde mit Äthylacetat gewaschen und die wäßrige Schicht wurde abgetrennt, mit 5 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,6 g 7-(2-0}hienyl)acetamido-3-(5-hydroxy~ methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wurden, P. 84 bis 87⁰O (Zers.).

IE-Sp ektrum: _-,

. _ττ_._{λΊ cm} χ. _177Ο? I₇₁₀. 1665

max

(KiS0-d₆)ppm: 3.7O (2H, breit s), 3.78 (2H,s), 4.22 (lH,d,J=13Hz), 4.60 (lH,d,J=13Hz), 4.83 (2H,s), •5.O9 (lH,d,J=5Hz), 5-69 (lH,d,d,J= 5Hz, 8Hz), 6.85-7.^2 (3E,n), 9-10 (IH,d,J=SHz)

Beispiel 21

2,88 g 7-(1H-Tetrazol-1-yl)acetamidocephalosporansäure, 1,11 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol und 1,13 g Natriumbicarbonat wurden in 75 ^- eines Phosphatpuff ex's bei pH 6,4 gelöst und die Lösung wurde 7 Stunden lang bei 60⁰C gerührt. Die Reaktionsraischung wurde mit iLthylacetat gewaschen, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf pH 5 eingestellt und dann

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an 100 ml XAD-4-Harz (ein Produkt der Firma Rohm und Haas) adsorbiert. Das Harz wurde mit 700 ml Wasser gewaschen und mit 600 ml Äthanol eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt 1,08 g 7-(1H-£etrazol-1-yl)-acetamido-3-(5-hydroxymethyl-1,3 ,4-thiadiazol~2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 179 Ms 187⁰C (Zers.).

IE-S pektrum: __Ί

Kuc-ol cn : 1750, 1690

•ν

max KMR-Sp ek tr um:

η (mS0-d₆+D₂0)ppm: 3·52(2Ε, breit 3), . · 4.22(lH,d, J=I3Hz), 4.60(lE,d, J= 13Hz), 4.77(2H,s), a.98(lH,d, J= 5Hz), 5.34(211,s), 5.57(lH,d, J= 5Hs)₅'9.3O(lH,s)

Beispiel 22

0,84 g Natriumbicarbonat und 0,74 g 5-Hydroxymethyl-i,3,4-thiadiazol-2-thiol wurden in 40 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde auf einem Wasserbad erwärmt. Zu der Lösung wurden auf einmal bei 45°C 1,36 g 7--&taino-cephalosporansäure zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 70 bis 73⁰C gerührt· Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 0 bis 5⁰C abgekühlt und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt· Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 1,20 g 7-^Amino-3-(5-hydroxynethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, F. 194 bis 199°C (Zers.)·

IR-Spektrum: _i

x. _ IIujol ce : -3200, ISO5, 1625

max

J=14HiO, 4.7C (HI,d, J=I-Hz), 3Λ2 (2H,s), 5.20 (lK,;I,J=^r>·:?.), SoS (IH,d, .'-->ίίζ).

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Beispiel 25

1,8 g .7-AmInO-S-(5-hydroxyir.ethyl-i ,3,4-thiadiazol-2-yl3thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Mischung von 40 ml Wasser , und 40 ml Aceton und 1,26 g Natriumbicarbonat gelöst.

Daneben wurden 1,06 g 2-(Methylthio)essigsäure in einer Lösung von 5 ml Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 5 Minuten lang bei 40 bis 50⁰C gerührt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das so erhaltene 2-(Methylthio)acetyl-chlorid wurde in 5 ml getrocknetem Aceton gelöst. Die Acetonlösung wurde zu der oben erhaltenen Lösung innerhalb von 15 Minuten bei 0 bis 5°C zugetropft. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 1 Stunde lang und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. I'or Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen- und dann wurden 200 ml ..tiiylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit lOliger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 100 ml Äthylacetat viermal extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriunchloridlösung gewaschen und-über Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt 1,91 g 7-Methylthio-acetamido-3-(5-hydroxymethyl-1,5,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbcnsäure, F. 134-139⁰C (Zers.)·

Nujol cm"¹: 3500, 3300, 1780, 1710, max 1660

(23) PP^{m: 2}»²⁰ (3H,s,) 3,37 <5(2H,s), 3,42 (1Ii,d, J=18Iiz), 3,84 (IH,d, J=ISHz), 4,0a (111, d, J= 13Hz), 4,58 (1H,d, J=13Hz), 5,01 (211,s), 5,14 (1K,d, J=4,5Kz), 5,67 (Ui,d, J=4,5IIz)

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- 39 Beispiel 24

2,0 g 7-Methylt.'.ioacetamido-3- (5-aminomethyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thioiiiethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer Mischung von 0,9 g Triethylamin, 20 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 0,53 g Acetylchlorid in 10 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 5°C zugetropft. Die Mischung wurde bei der gleicnon Temperatur 1 Stunde lang gerührt und dann wurde das Tetrahydrofuran unter verminderten Druck abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, mit 10biger Chlorwasserstoffsäure auf pli 1 eingestellt und dann mit 200 ml Äthylacetat extahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen ..atriumchloridlösung gewaschen und das Athylacetat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton und dann mit Äther" gewaschen und man erhielt 1,4 g 7-Methyltnioacetamido-3-(5-acetamidomethyl-1, S^-

thiOiiiethyl-S-cephem-^-carbonsäure, F. 145-15O⁰C (Zers.). ^: y-^:>uJ^o1 cm"¹: 3250, 1765, 1705, 1650

(I^O+NahCO^ppm: 2,10(311,s) , 2,2O(31i,s), 3,3S(2L,s), 3,4O(1L,d,J = 18Iiz), 3,80 (1H,d,J-=1 8Lz) , 4,10(1K,d,J=MSLz), 4,55(1L,d,J=13Iiz), 4,75(2H,s), 5,5(1 Ii, d,J=5Hz), 5 , 70 (1L,d, J=5hz)

Beispiel 25

2,46 g 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(5-aminomethyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomcthyl-3-cephem-4-carbonsäurc wurden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu der Suspension wurden 4,06 g Bis(trimethylsilyl)acetamido zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis eine Lösung entstanden war. Zu der Lösung wurden 1,15 g Methansulfonylchlorid zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerüJirt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 bis 5⁰C zu 5^? _oiger Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die in der Lösung entstandenen weißen Niederschläge wurden duren Filtrieren gesammelt, ge-

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trocknet und dann aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 910 mg 7-(2-Thienyl)acetamido-3-(5-mesylaminomethyl-1, S^-tniadiazol^-yl) thiomethyl-S-cephem^ -carbonsäure, F. 1 39-1 45⁰C (Zers.)_terhalten wurden.

IR-Sgektrum:y Nujol max cm" : 3310, 1772, 1720,1655

(ÜMS0-d₆)ppm: 3,00(3K,s)_t 3,7O(2K, breit s), δ 3,75(2H,s), 4,2O(1H,d,J=13Hz), 4,58 (Ui,d, J=1 3Hz) , 4,57(2H,d,J=6Kz), 5 ,07 (1H,d, J=51iz) , 5,68(1H,d,d, J=SHz, 8Hz), 6,85-7,4O(3H,m), 8,07 (111,t, J=6Hz) , 9,12(1h,d,J=BHz)

Beispiel 26

0,9 g N-tert.-Butoxycarbonylglycin wurden in einer Lösung von 0,5 2 g Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran, gelöst. Zu der Losung -- . rde eine Lösung von 0,6 2 g Pivaloylchlorid in 6 ml Tetrahydroiuran unter Rühren bei O⁰C zugetropft und die Mischung wurde eine Stunde lang bei O⁰C gerührt.

Daneben wurden 2,0 g 7-Methylthioacetamido-3-(5-aminomethyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl) thioinethyl-3-cephen-4-carbonsäure in 40 ml einer wässrigen Lösung von 1,36 g Triäthylamin gelöst. Zu der Lösung wurde auf einmal das oben erhaltene gemischte Säureanhydrid unter Rühren bei O⁰C zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0⁰C und dann 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmisehung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Athylacetat gewaschen, mit 10biger Chlorwasserstoffsaure auf pH 1 eingestellt und dann riit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und man erhielt 2,1 g 7-tfethylthioacetamido-3-(5-N-tert.-butoxycarb ony 1 g Iy cinanii dome thy 1^-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl) thi omc thy 1-3-ce υ her.-4-carbonsäure, F. 9U-95°C (Zers.).

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^{max cm :} 1770

(D-O+KaliCO^ppm: l»38(9h,s), 2,20(311,S), 3,35(2ii,s), 3,45, 3,75 (2H,AB-q,J=ISHz) , 3,83(2H,s), 4,1-4,6(2H,m), 4,8O(2H,s), 5,15(1K,d,J=4,5Hz), 5,6.8 (111,d,J=4,5Hz)

Beispiel 27

2,24 g 7-Methylthioacetamido~3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thionethyl-3-cephem-4-carbonsäure wurden in 40 ml Wasser suspendiert und bei 0 bis S⁰C wurde zu der Suspension Triätnylamin zugegeben zur Herstellung einer Lösung. Zu der Lösung wurden innerhalb von 15 Minuten 30 ml einer wässrigen Lösung von .1,92 g 1 -Guanidinocarbonylazido zugetropft, wobei die Mischungauroh Zugabe von Triäthylamin bei pH 8,6 bis 9,0 gehalten wurde. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5°C gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und c^;'-^vnn mit Aceton gewaschen und man erhielt 2,62 g 7-Methylthioitcetamido-3-/ 5-(1 -guanidino)carbonylaminoinethyl-1 ,3,4-thiadiazol 2-yl7thiomethyl-3-cephem-4-carbonsaure, F. 182-186⁰C (Zers.).

I max cm""¹: 1760, 1725, 1695, 1645, 160Ü

Beispiel 28

1,8g 7-Methylthioacetamido-3-(5-aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 0,8 g Triäthylamin wurden in einer Mischung von 40 ml Jvasser und 40 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde bei 0 bis 5⁰C eine Lösung von 0,46 g Methylisocyanat in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt.. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck aus der Reaktionsmischung abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann mit V/asser gewaschen, wobei man 1,96 g 7-Methy 1-thioacetamido-3-/~5-(3-methylureidor.iethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl7-thiomethyl-3-cephem-4-oarbonsäure erhielt. Das Produkt wurde in

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50 ml Wasser suspendiert und zu der Suspension wurden unter Eiskühlen 0,66 g Natriumbicarbonat zugegeben zur Herstellung einer
Lösung. Die unlösliche Substanz wurde aus der Lcaing abfiltriert
und die Lösung wurde· mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf. pK 1 ,-0 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, wobei die reine gewünschte Verbindung erhalten wurde, F. 177-179⁰C (Zers.).

y Nujol ^max cm"¹: 3380, 3330, 3250, 1770, 1720, 1670

NMR-Sgektrum: (D₂O+NaHCO₃)ppm: 22O(3H,s), 2,75(3H",s), 3,38 (2K,s"J ^ 3,47, 3,77(2K,AB-q, J=18Hz), 4,12, 4,50(211,AE-q,
J=135Hz), 4,7O(2h,s), 5 ,B (1H,d, J=4,5Hz) ,
5,68(1H,d,J=45IIz)

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Claims

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

/. Cephalosporansäurederivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel:

(I) ^S

R₁ -HN —

-CK₉-S-R.

COOM

worin bedeuten:

R« ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe,

R₉ eine aminoalkyl-, acylaminoalkyl- oder ⁿydroxyalkyl-substituierte, N- oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe, und

M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₉ eine a^inoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende

- heterocyclische' Gruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R« ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₂ eine aninoalkyl-substituierte, X enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

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4. Verbindungen nach·Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R_? eine aminoalkylsubstituierte, N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daiJ R« ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R_ eine aminoalkylsubstituierte Tetrazolylgruppe und M ein Wasserstoffatcm oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₂ eine aminoalkylsubstituierte Thiadiazolylgruppe und M ein Wasserstoffatoin oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
7. Verbindungen nach Anspruch 2, dajklurch gekennzeichnet, daß R.. ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₉ 1-(2-Aminoäthyl)· 1H-tetrazol-5-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch vertragliches Kation bedeuten.
8. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₂ 5-Aminor.ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
9. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, da fs R, ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R₂ 5-(2-Aminoäthyl)· 1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffarom oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

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10. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß FL 2-Thienylacetyl, R- 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,.daß R. 2-Thienylacetyl, R₂ 5-(2-Aminoäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein 'Wasserstoff atom bedeuten.
12. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 2-Thienylacetyl, R₂ 1-(2-Aminoäthyl)-1H-tetrazol-5-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* IH-Tetrazol-1-ylacetyl, R₂ 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Kasserstoffatom bedeuten.
14. Verbindung nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, daß R-. 1H-Tetrazol-l-ylacetyl, R₂ 5-(2-Aminoäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
15. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R* in-TetrazQl-1-ylacetyl, R₂ 1-(2-Aminoäthyl)-Hi-tetrazol-5-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
16. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R-j Phenylacetyl, R₂ 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Vv'ass ers toff atom bedeuten.
17. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rj Methylthioacetyl, R₂ 5-Airiinomethyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl und K ein V.as se rs to ff atom bedeuten.

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18. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R.

4-Methy 1.-1 ,2,S-oxadiazol-S-ylacetyl, R₂ 5-Aminomethyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
19. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch.gekennzeichnet, daß R, Mandelyl, R₂ 5-Aminomethyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
20. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R. 2-Thienylglycoloyl, R- 5-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
21. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 3-Ainino-3-(2-thienyl)propionyl, R₂ 5-Aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl ind M ein Wassers to ff at out bedeuten.
7.21 Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I R₁ eine Acylgruppe, R₂ eine acylaminoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Wasserstoffatom ode'r ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
23. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acylgruppe, R_? eine acylaminoalkyl-substituierte, N enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Hasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
24. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acylgruppe, R- eine acylaminoalkyl-substituierte, N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Kasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

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25. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acylgruppe, R_ 1-Acylaminoalkyl-IH-tetrazol-S-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
26. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß Rj eine Acylgruppe, R 5-Acylaminoalkyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
27. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R.J eine Acylgruppe, R₂ 1 -/~2-(N-tert.-Butoxycarbonylamino)-äthyl7-1H-tetrazol-5-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
28. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R. eine Acylgruppe, R₂ 5-Acetamidomethyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
29» Verbindungen-nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Acylgruppe, R₉ 5-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein V/asserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
30. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R.J eine Acylgruppe, R₂ 5-iMesylaminonethyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
31. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß

R^ eine Acylgruppe, R₂ 5-Glycinamidonethyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein V.asserstoffatoin oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

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32. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R^ eine Acylgruppe, R₂ 5-(3-Methylureidomethyl) -1 ,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein lias sers to ff atom oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
33. Verbindungen nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß R- eine Acylgruppe, R- 5-(1 -GuanidinocarbonylaminoirLethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom oder ein

' nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
34. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

in der Formel I R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe, R» eine hydroxyalkyl-substituierte, N oder X und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Kasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
35. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, R 1-(2-Hydroxyäthyl)-lH-tetrazol-5-yl und M.ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten,
36. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wassers to ff atom oder eine Acylgruppe, R₇ 5-Iiydroxyalkyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl und Ά ein Wassers toffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten,
37. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, claü R₁ ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe, R₂ 5-Iiydroxymethyl-1 ,3,4-thiadiazol-2~yl und M ein Wasserstoffatoin oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.

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38. Verbindungen nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R« ein V/asserstoffaton oder eine Acylgruppe, R- 5-(2-Lydroxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-)^rl und M ein Tvasserstoffaton oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten.
39. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R. 2-Thienylacetyl, R- 5-Kydroxyir.ethyl-i ,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.
40. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ 2-Thienylacetyl, R- 5-(2-Hydroxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein !Wasserstoffatom bedeuten.
41. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R.. IK-Tetrazol-1-ylacetyl, R₇ 5-Hydroxymethy1-1,3,4-thiadiazol· 2-yl und M ein TVasserstoffatom bedeuten.
42. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R. IK-Tetrazol-1-ylacetyl, R₂ 5-(2-Kydroxyäthyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl und M ein Wasserstoffaton bedeuten.
43. Verbindung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß R. Methylthioacetyl, R- 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-1-yl und M ein Wasserstoffatom bedeuten.

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44. Verfahren zur herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel:

ο" ^l4\f

COOM

worin R₁ ein Wassersto ffatom oder eine Acylgruppe, R₉ eine aminoalkyl-, acylaminoalkyl- oder hydroxyalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein ifasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man 7-!-substituierte Cephalosporansäuren der allgemeinen Formel:

R -HN ,^"

I COOM ■

worin R- und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und R, eine Alkanoylgruppe bedeutet,

mit einem aminoalkyl-, acylaminoalkyl- oder hydroxyalkylsubstituierten, N oder N und S enthaltenden heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel:

(III) ^R2"^SH

worin R_ wie oben definiert ist, oder seinen Alkalimetallsalzen, in denen der Aminorest der Aminoalkylgruppe geschützt sein kann,

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umsetzt und gegebenenfalls die Arainoschutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt entfernt.
45. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel:

^f) B₁--HH

COOi·!

worin R-. ' eine Acylgruppe, R₂ eine aminoalkyl-, acylaninoalkyl- oder hydroxyalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man y-amino-S-aminoalkyl-, acylaminoalkyl- oder hydroxyalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel:

(IV)

COOM

worin R_n und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder ihre Derivate an der Carboxy- und/oder Aminogruppe, in denen der Aminorest der Aminoalkyl gruppe geschützt: ist,

mit organischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel:

(V) R₁ -OH

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worin R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ihren reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe umsetzt und gegebenenfalls die Aminoschutzgruppe aus dem Reaktionsprodukt entfernt.
46. Verfahren zur herstellung von Cephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel:

Ci")

COOM

worin R..¹ eine Acylgruppe, R-' eine acylaminoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe und M ein Wasserstoffatom oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Kation bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß man y-acylamino-S-aminoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Thiomethyl-3-cephejn-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel:

E.'-HN-

COOM

worin R. · und M die oben angegebenen Bedeutungen haben und R-," eine aninoalkyl-substituierte, N oder N und S enthaltende heterocyclische Gruppe bedeutet, oder ihre Derivate an der Carboxygruppe mit Acylierungsmitteln aus der Gruppe der organischen Carbonsäuren, der organischen Sulfonsäuren und organischen Kohlensäureester, der Thiosäuren und reaktionsfähigen Derivate davon acyliert.

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47. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 43 in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen, ■ im wesentlichen ni^cht-toxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

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