DE2330307A1 - Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Description

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
11 Cephalosporinerbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"
Priorität: 14. Juni 1972, V.St.A., Nr. 262 903 15. September 1972, V.St.A., Nr. 289 499 11. Mai 1973, V.St.A., Nr. 359 567
Cephalosporinverbindungen mit.einer Phenylglycylacetamidogruppe in der 7-Stellung sind bekannt. Beispiele für Verbindungen, die on der Phenylgruppe neben einer Hydroxylgruppe zusätzlich noch ein Chloratom tragen, sind in der US-PS 3 634 418, 3 579 514 und 3 489 751 beschrieben. Keine dieser Druckschriften beschreibt jedoch an der Phenylgruppe durch eine Hydroxylgruppe und ein Fluoratom substituierte Verbindungen. Ferner sind keine Verbindungen beschrieben, die neben einer Hydroxy-halogenphenylglycylacetamidogruppe in der 7-Stellung noch eine Heterocyclomercaptomethylgruppe in der 3-Stellung aufweisen. Verschiedenartig substituierte, u.a. durch eine Hydroxylgruppe und ein Chloratom substituierte aromatische α-Aminosäuren sind in der BE-PS 774 029 und NL-OS 71,06054 beschrieben. Nicht beschrieben sind 4-Hydroxy-2- oder -3-fluorphenylglycine.
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Eine Aufgabe der Erfindung ist es, neue Cephalosporinverbindun- gen mit einer Hydroxyhalogenphenylglycylacetamidogruppe in 7-Stellung und einer Heterocyclomercaptomethylgruppe in 3-Stellung zu schaffen. Weitere Aufgaben der Erfindung sind ein Verfahren zii ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, neue 4-Hydroxy-2- oder -3-fluorphenylglycine und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind somit Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
CHCONH
N fS^ (D
CH2SHet 0 COOH
und ihre Salze, in der
X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring bedeutet, der unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-
/pro Alkyl- bzw.Alkoxyrest alkyl- oder Alkoxyalkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen / TrifLuormethyl- oder Hydroxygruppen, Halogenatomen oder RS-Resten substituiert ist, wobei R ein Wasserstoffatom- oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet» Bevorzugte Beispiele für Reste Het sind gegebenenfalls substituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl- oder 1,2,4-Thiadiazolylreste. X ist vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom. Ein bevorzugter HydroxylalJcyl-substituent des Het-Restes ist l_die Hydroxymethylgruppe. _j
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Die Salze leiten sich vorzugsweise von basischen Alkalimetallverbindungen oder Ammoniak ab.
Wenn der Substituent an dem heterocyclischen Rest eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe ist, kann dieser auch in seiner tauto meren Form - der Oxo- oder Thionoform - vorliegen. Die Verbindungen liegen entweder ausschließlich in einer der beiden tautomeren Formen vor oder in einem Gleichgewichtsgemisch. Alle
drei Möglichkeiten liegen im Rahmen der Erfindung.
Aufgrund des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoras bei dem 7-Acetamidorest gibt es zwei optische Antipoden. Ob ein razemisches
Gemisch oder eine der beiden Antipoden erhalten wird, hängt
davon ab, ob das eingesetzte Phenylglycin als razemisches Gemisch oder als reine optische Antipode vorliegt. Die reinen
optischen Antipoden kann man in an sich bekannter V/eise leicht durch Auftrennen der razemisehen Gemische erhalten, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Salzes mit einer optisch
aktiven Säure oder Base. Sowohl die optischen Antipoden, als
auch die razemischen Gemische der erfindungsgemäßen Verbindungen liegen im Rahmen der Erfindung.
Bevorzugte Beispiele für Cephalosporinverbindungen der Erfindung
7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-
(2-methyl-1,3,z*~thiadiazol~ 5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-A-
carbonsäure,
. J 309881/1216
7-/DL-oc-Amino-a- (3-fluor-4-hydroxyphenyl) -acetamido/-J5- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbon- säure,
7-/DL-a-Amino-a-(3-£luor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-/DL-a-Araino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-(imethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbon- säure.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der CephalosporinverMndungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) eine 7-Amino-3-heterocyclomercaptomethyl-cephalosporansäure der allgemeinen Formel II
no
CH2SHet (II)
COOH
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Phenyl glycin der allgemeinen Formel III
in der X die vorstehende Bedeutung hat und die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat acyliert und gegebenenfalls eine vorhandene Schutz gruppe abspaltet oder
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(b) ein 7-Phenylglycyl-3-acetoxymethyl-cephalosporin der allgemeinen Formel IV
X
CHCONHx ι
NH
c \y— "^
COOH
NCH2OCOCH3
in der X""die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Mercaptan
der allgemeinen Formel V
Het - SH (V)
umsetzt, in der Het die vorstehende Bedeutung hat, und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base oder Säure in ihr Salz überführt.
Die Verbindungen der Erfindung werden gemäß Verfahrensvariante (a) durch Acylierung einer T-Amino-^-heterocyclomercaptomethylcephalosporansäure der allgemeinen Formel II mit einem Phenylglycin der allgemeinen Formel III hergestellt. Die Acylierung wird vorzugsweise mit einer an der oc-Aminogruppe des Phenylglycinrests geschützten Verbindung durchgeführt, die eine leicht wieder abspaltbare übliche Schutzgruppe aufweist, wie die tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Trichloräthoxycarbonylgruppe oder eine andere, bei Peptidsynthesen gebräuchliche Schutzgruppe. Zur Acylierung wird die Carboxylgruppe des Phenylglycins vorzugsweise in ein Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid mit z.B. einem niederen Chlorameisensäurealkylester übergeführt. Die Carboxylgruppe kann aber auch durch Überführung in den j2,4-Dinitrophenyl- oder N-Hydroxysuccinimidylester reaktions- j
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fähiger gemacht werden. Sofern ein Ester des entsprechenden Cephalosporins, z.B. der Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl- oder Benzylester, eingesetzt wird, kann das geschützte Phenylglycin auch direkt zur Acylierung der 7-ständigen Aminogruppe unter Verwendung eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, verwendet werden. Das geschützte Phenylglycin kann aber auch zur.Kondensation mit dem entsprechenden Cephalosporin ebensogut vorher durch Umsetzung mit einem Carbonyldiimidazol oder einer äquivalenten Verbindung in eine reaktionsfähigere Form gebracht werden.
Anschließend an die Acylierung werden die Schutzgruppen vorzugsweise mit Trifluoressigsäure wieder abgespalten. Das erhaltene Salz wird durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Salzes mit einem Anionenaustauscherharz in der Basenform, wie Polystyrol -Amin-Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-45), oder mit einer anderen Base in das Betain übergeführt.
Die Verbindungen der Erfindung können ferner gemäß Verfahrens-Variante (b) durch Austausch der Acetoxygruppe in einem 7-Phenylglycyl-3-acetoxymethyl-cephalosporin der allgemeinen Formel IV gegen eine Heterocyclomercaptogruppe entsprechend der allgemeinen Formel V hergestellt werden. Dieser Austausch wird vorzugsweise in einer schwach alkalischen wäßrigen Lösung durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Phenylglycine werden aus den entsprechenden Halogenphenolen in an sich bekannter Weise hergestellt; vgl. BE-PS 774 029. Die 7-Amino-3-heterocyclomercapto- j
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methylcephalosporansäuren werden in an sich bekannter Weise aus 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) und einem entsprechenden Heterocyclomercaptan hergestellt.
Die Anwesenheit sowohl einer Aminogruppe als auch einer Carboxylgruppe in den Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I ermöglicht es, in an sich bekannter Weise Salze mit Säuren und Salze mit Basen sowie die Betaine dieser Verbindungen herzustellen. Die Salze lassen sich in an sich bekannter Weise in die entsprechende Betainform überführen. Die vorstehenden Salzformen liegen im Rahmen der Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Antibiotika, die sowohl gegen gram-positive als auch gegen gramnegative Bakterien wirksam sind. Die minimale Hemmkonzentration (MIC), liegt gemäß in-vitro-Bestimmungen in einem Bereich von 1,6 bis 100 ug/ml. In Tabelle I sind die Ergebnisse für 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/^-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)^-cephem^-carbonsäure (i), 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamide^- 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (II), 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido7-3-(1»2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (III) und 7-/DL-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido_7-3-(1 -methyl-1,2,3» 4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure (IV) zusammengestellt. In Tabelle II sind die Ergebnisse der Bestimmungen der Schutzwirkung an Mäusen zusammengestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auf die gleiche Weise wie andere Cephalosporin-Antibiotika zu injizierbaren oder oral verabreichbaren Arzneimitteln verarbeitet. Die Höhe der Dosis
hängt von der Natur und der Schwere der Infektion und vom Alter, Gewicht und Allgemeinzustand des Patienten ab.
Tabelle I Bacteria Tabelle I 6 ,5 /ml ) in vi ) tro 3,1
MIC S. aureus HH 127 ED50 6 ,6 II III IV <12
S. aureus SK 23390 Verbindung E. coli 50 6 3,1 6
S. Villaluz 50 I 6 3,1 6
Strep, faecalis 50 50 25
HH 34358 25 LOO 50 50
E.coli SK 12140 25
E.coli HH 33779 13 6 6,3 6
Kleb. pneuino. 6 lh 12
SK 4200 25 3 3,1 3
Kleb, pneumo.
SK 1200 6 6 3,1 6
Sal. paratyphi
ATCC 12176 13 1 ι 6 6,3 3
Shig. paradys
HH 117 25 3 3,1 1,6
Entere aerogenes
ATCC 13048 II 13 25 12
(mg
12140
subcutan per os Ag
II <0,78 3 Kleb. rmeumo.^OO
III 1,8 1 subcutan per os
0,78
<3
IV <3;1,7 6,2;5,5 3,5;3,5 <12,5;β,2
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Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die eine Cephalosporinverbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
7-Amino-3-(i-methyl-1«2,3.4-tetrazol-5-vlmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsöure
Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-ACS in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 18,9 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf dem Dampfbad erwärmt und mit einer Lösung von 14,5 g (0,125 Mol) i-Methyl-5-mercapto-i,2,3,4-tetrazol in 200 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Ί/2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gleichzeitig durch Zugabe einer 5prozentigen Natriumbicarbonatlösung auf einem pH-Wert von 7,4 bis 8,0 gehalten. Durch Ansäuern des abgekühlten Reaktionsgemisches mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 wird die 7-Amino-3-(i-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure ausgefällt. Nach dem Abfiltrieren wird sie mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 16 g (49 % d. Th.).-
Beispiel 2
Das Verfahren wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch werden anstelle von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3t^-"fcetrazol andere Heterocyclomercaptane eingesetzt. Man erhält dementsprechend die nachstehenden 7-Amino-3-heterόcyclomercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren.
309881/1216 J
- ίο -
7-Amino-3- (5-methyl-.1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(1»3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3- (.5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(5-trifluormethyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Araino-3-(5-n-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-c ephem-4- carbonsäure ,-7-Amino-3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephern-4- carbonsäure,
7-Araino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylmercaptoraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(3-äthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylmercaptoraethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(thiazol-5-ylmercaptoraethyl)~3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(2-methylthiazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,
7-Amino-3- (4-methylthiazol-5-ylmercap tomethyl) -3-cephem~4-carbonsäure,
7-Amino-3- (2,4-dimethylthiazol»5~ylmercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3- (1 > 3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl) O-cephem-^-car bonsäure,
7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Ainino-3-(oxazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
_J 309881/1216
7-Amino-.3-(2-methyloxazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-methyloxazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(2,4-dimethyloxazol-5-ylmercaptoraethyl)-3-cephem-4-> carbonsäure,
7-Amino-3-(i,2,3»4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,
7-Amino-3~(1-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(1-methoxymethyl-1 ,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-hydroxymethyl-1,2,3,4-oxadiazol~2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3- (1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl) -^-οθρΙΐΘΐΐ^-οαΓοοη-säure,
7-Amino-3-(4-methyl-1,2,4~triäzol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Araino-3-(i-methyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(1,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4~carbonsäure,
7-Amino-3-(i,3-dimethyl-1,2,4-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure t
L 309881/1216
- 12 7-Amino-3-(4,5-dimethyl-1, 2,4-ΐriazol-3-yln]ercaptomΘthyl)·■-3-
7-Aroino-3- (5-mercapto-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl) -3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-methylmercapto-i,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-hydroxy-1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-methyl-5-trifluormeth3'-l~1,2,4-triazol-3-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylniercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-hydroxy-4-methyl-1,2,4-triazol-3-ylniercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Ainino-3-(4-äthyl-5-hydroxy-1,2,4-triazol-3-ylmercaptornethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(i-methyl-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-methyl-1,2,3-triazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(i,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-mercapto-1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(5-methylmercapto-1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
309881/1216 -1
7-Amino-3-(5-methoxyraethyl-1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäüre,
7-Amino-3-(5-hydroxy-1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Amino-3-(4-pyridylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(3-pyridylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(4-pyrimidylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(2-pyrazinylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 3
N-tert.-Butoxvcarbonyl-3-fluor-4-hvdroxvphenvlglycin Eine Suspension von 16,7 g (0,09 Mol) 3-Fluor-4-hydr*oxyphenyl~ glycin und 7,2 g (0,18 Mol) Magnesiumoxid in 200 ml V/asser wird im Verlauf von 15 Minuten bei 40 bis 500C mit 11,5 g (0,09 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei 40 bis 50°i'gerührt und anschließend in 1,5 Liter Wasser eingegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die verbleibende wäßrige Phase wird mit 40prozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 19 g (74 % d. Th.).
Beispiel 4
N-tert. -Butoxycarbonyl^-chlor^-hvdr.oxvphenvlglvcin Wird in Beispiel 3 anstelle von 3-Fluor-4-hydroxyphenylglycin das 3-Chlor-4-hydroxyphenylglycin eingesetzt, so erhält man die Titelverbindung.
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Beispiel 5
N-tert.-ButoxycarbonVl^-brom-A-hydroxyphenylglvcin Wird in Beispiel 3 anstelle von 3-Fluor-4-hydroxyphenyl-glyein das 3-Brom-4-hydroxyphenylglycin eingesetzt, so erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 6
7-/^L-q-Amino-»a-(3-i'luor-4-hydroxyphenvl)-acetamido/-3-(5-methyl-1,3<4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-5~cephem-4-carbonsäure
Eine auf O0C gekühlte Lösung von 3,29 g (0,010 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenylglycin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Thermometer und Trockenrohr ausgerüstet ist, mit 1,52 ml (0,011 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann auf -50°C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten unter heftigem Rühren mit 1,32 ml (0,010 Mol) Chloi'ameisensäureisobutylester versetzt. Das Rühren wird 20 Minuten bei -10°C fortgesetzt. Anschließend wird das Reaktionsgernisch im Verlauf von 30 Minuten mit einer kalten Lösung von 3,44 g (0,010 Mol) 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 1,52 ml (0,011 Mol) Triäthylamin in 50 ml 50prozentigem, wäßrigem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 5°C und sodann 1 1/2 Stunden bei 25°C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft und der gelbe Rückstand in 100 ml Wasser und 100 ml Essigsäureäthylester gelöst. Nach Zugabe von Triäthylamin bis zu einem pH-Wert von 7,4 wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird abgekühlt und _j
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mit 150 ml Äthylacetat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit 3 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,4 angesäuert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und abermals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung in amorpher Form. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und mit einem Gemisch aus Chloroforra/lsopropanol/Ameisensäure als Laufmittel (Volumenverhältnis 90 : 10 : 3) chromatographiert. Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird das erhaltene Produkt 30 Minuten bei 25°C mit einem Gemisch aus 5 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol behandelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Dispergieren des Rückstands mit Diäthyläther erhält man das Salz mit Trifluoressigsäure als gelbe Substanz.
C18H18FN5O5S3-CF3COOH.1/4 H2O.1/4 (C2H5)20
40 C 3 H 10 N
ber.: 40 ,74 3 ,42 10 ,80
gef.: ,76 ,35 ,39
Das Salz mit Trifluoressigsäure wird durch einstündiges Verrühren der wäßrigen Lösung des Salzes mit einem Polystyrol-Amin-Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-45) bei 25°C in die Betainform übergeführt. Nach dem Abtrennen des Ionenaustauscherharzes wird die wäßrige Lösung gefriergetrocknet. Man erhält die Titelverbindung in ihrer Betainform. Die Betainform kann durch Umsetzung mit einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol in das Natriumsalz übergeführt werden.
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Beispiel 7
7-/DL-a-Amino-«-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3--(1-methyl-1,2, ^,4~tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-5--cepheni-4-carbonsäure
Gemäß Beispiel 6 werden 3,29 g (0,010 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenylglycin mit 1,37 g (1,32 ml; 0,011 Mol) Chlorameisensäureisobutylester und 3» 28 g (0,010 Mol) 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umgesetzt. Zur Abspaltung der Schutzgruppe und Überfuhrung in das Salz werden 0,4 g der geschützten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml Trifluoressigsäure und 4 ml m-Dimethoxybenzol erst bei 0° und dann bei 250C 1 Stunde gerührt. Das Salz mit Trifluoressigsäure wird wie in Beispiel 6 in das entsprechende Betain übergeführt.
C18H18FN7°5S2'CF3COOH-'1//4 (C2H5)2Ö (628·°91)
CHN ber.: , 40,10 3,45 15,60
gef.: 40,76 3,68 15,73.
Beispiel 8
7-/DL-q-Amino-g-»(3-fluor-4-hydroxvphenyl)-acetamido7-3-(1.2.3-triazol-4-vlmercaptomethyl)-i3-ceDhe3i-4-carbonsäure Gemäß Beispiel .6 werden 0,010 IIel M-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenyl-glycin Γιΐΐ Γ-,. CI'" Mol Chlorameisensäureäthylester und 0,010 Mol 7-Amino-?~{i,2-3-tr:azol-4-ylmercaptomethyl)-/-cephem-4-carbonsäure umgeset;
L. " 3 0 9 8 8 1/ ■ 21 S
C13H17FN6O5S2.1,75 H2O (512.042)
CHN ber.: 42,22 4,04 16,41
gef.: 41,99 3,69 16,10.
Beispiel 9
7-ZdL-a-Amino-oc- C3-chlor-4-hvdroxyphenvl) ~acetamido7-3- (1 -methyl-1.2.5.4-tetrazol-5-vlmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 1,15 g (0,003 Mol) 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-car'bonsäure-tert.-butylester und 1,35 g (0,0035 Mol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenylglycin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,72 g (0,0035 Mol) Dicycloliexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 25°C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an 8 g Silicagel adsorbiert. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel und mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol (99 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,73 g (37 % d. Th.) der reinen Verbindung. Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird die erhaltene Verbindung 1 1/2 Stunden bei 25°Cmit einem Gemisch aus 3 ml Trifluoressigsäure und 2 ml m-Dimethoxybenzol gerührt. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemische im Vakuum erhält man als Rückstand das Salz der Titelverbindung mit Trifluoressigsäure, das beim Digerieren mit Diäthyläther kristallisiert.
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C18H18ClN705S2'CF3C00H
38 C H ■ 15 N .
ber.: 39 ,58 3,11 15 ,59
gef. : ,39 3,43 ,49
Beispiel 10
Das Verfahren, wird analog Beispiel 6 durchgeführt. Jedoch wird anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl^-fluor^-hydroxyphenylglycin das N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenylglycin eingesetzt. Man erhält die 7-/DL-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Wird anstelle der 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephera-4-carbonsäure die 7-Amino-3-(5-hydroxymethyl) -1,3,4-oxadiazol-2-ylraercaptomethyl) ^-cephem^- carbonsäure eingesetzt, so erhält man die 7-/ÖL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(5-hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 11
Wird in Beispiel 9 anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenyl-glycin oder in Beispiel 7 anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenylglycin eine äquivalente Menge des N-tert.-Butoxycarbonyl^-brom^-hydroxyphenylglycins eingesetzt, so erhält man 7-/DL-a-Amino-a-(3-brom-4-hydroxyphenylacetamido7-3-(1 -methylT1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
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- .19 -
Beispiel 12
Wird in Beispiel 8 anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenylglycin eine äquivalente Menge des N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenylglycins eingesetzt, so erhält man die 7-/ÖL-a-Mino-a-(3~chlor-4-hydroxyphenyl ^acetamido/-^-O ,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In gleicher Weise erhält man 7-/DL-a-Amino-a-(3-brom-4-hydroxyphenyl)-acetamidoZ-O-(1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, wenn in Beispiel 8 anstelle von N-tert.-Butoxycarbonyl-3-fluor-4-hydroxyphenylglycin eine äquivalente Menge des N-tert.-Butoxycarbonyl-^-brom-A-hydroxyphenylglycins.eingesetzt wird.
Beispiel 13
V/ird in Beispiel 6 anstelle von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure eine äquivalente Menge einer 7-Amino-3~heterocyclomercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus Beispiel 2 eingesetzt, so erhält man die entsprechende 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4^hydroxyphenyl)-acetamido7-3-heterocyclomercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure>
Beispiel 14
Wird in Beispiel 6 eine äquivalente Menge einer 7-Amino-3-heterocycloiaercaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus Beispiel 2 und N-tert.-Butoxycarbonyl-3-chlor-4-hydroxyphenylglycin eingesetzt, so erhält man die entsprechende 7-/i)L-a-Asaino-a-
■ (3-chlor-4~hydroxyphenyl)-acetamido7-3-heterocyclomercapto- .
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Γ ~Ί
- 20 -
methyl-3-?cephem-4-carbonsäure. -'
Beispiel 15
Wird in Beispiel 6 eine äquivalente Menge einer 7-Arnino-3-heterocyclomefcaptomethyl-3-cephem-4-carbonsäure aus Beispiel 2 und N-tert. -Butoxycarbonyl^-brom-^-hydroxyphenylglycin eingesetzt, so erhält man die entsprechende 7-/DL-or~/imino-a-(3-brom-4-hydroxyphenyl)-acetamido/^-heterocyclomercap tomethyl-3~cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 16
Ein injizierbares Arzneimittel wird durch Auflösen von 500 mg des Natriumsalzes der 7-/DL-a-Amino~a-(3--fluor-4-hydroxyphenyl )-acetamido/-^-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylffiercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml sterilem Wasser oder steriler physiologischer Kochsalzlösung hergestellt.
Injizierbare Arzneimittel, die andere Cephalosporinverbindungcn der Erfindung enthalten, können auf ähnliche Weise hergestellt werden.-
Beispiel 17
Ein Arzneimittel in Form einer Tablette oder Kapsel wird aus 500 mg der 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 250 mg Lactose und 75 mg Magnesiumstearat hergestellt.
ι
L 309881/1216 J
Tabletten oder Kapseln, die andere Cephalosporinverbindungen, vorzugsweise die aus Beispiel 8 oder 9, enthalten, können auf ähnliche Weise hergestellt werden.
309881/1216

Claims (12)

  1. P a t.e ntansprüche
    Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I X
    NH2 pT ^cH sHet (I)
    O COOH und ihre Salze, in der
    X ein Fluor-, Chlor- oder Bromaton und Het einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen im Ring bedeutet, der unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkyl- bzw. Alkoxyrest, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen, Halogenatomen oder RS-Resten substituiert ist, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  2. 2. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß Het eine Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Oxadiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet, die durch bis zu 2 Alkyl- oder Hydroxyalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.
  3. 3. Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluor- oder Chloratom ist.
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    - 23 -
  4. 4. 7-/ÖL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamidq/-3-(5-raethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylraercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  5. 5. 7-/DL-a-Amino-a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  6. 6. 7-/DL-a-Amino~a-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-(1,2,3-triazol-4-ylmercaptomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
  7. 7. 7-/DL-a-Amino-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetamido/-3-
    (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylmercaptomethyl) ^-cephem^-carbonsäure.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) eine 7-Amino-3-heterocyclomercaptomethyl-cephalosporansäure der allgemeinen Formel II
    CH2SHet
    in der Het die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Phenyl glycin der allgemeinen Formel III
    309881 /1216
    CHCOOH
    NH
    2 (HD
    in der X die vorstehende Bedeutung hat und die Aminogruppe gegebenenfalls geschützt ist, oder dessen reaktionsfähigem Derivat acyliert und gegebenenfalls eine vorhandene Schutzgruppe abspaltet oder
    (b) ein 7-Phenylglycyl-3-acetoxymethyl-cephalosporin der allgemeinen Formel JV
    X
    -CHCONH
    \
    NHo
    -CH2OCOCH3 (IV)
    COOH
    in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
    Het - SH (V)
    umsetzt, in der Het die vorstehende Bedeutung hat und gegebenenfalls die gemäß (a) oder (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I durch Umsetzen mit einer Base oder einer Säure in ihr Salz überführt.
  9. 9. Arzneimittel, enthaltend eine Cephalosporinverbindung nach Anspruch 1 oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
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  10. 10. 3-Fluor-4-hydroxyphenylglycine der allgemeinen Formel VI
    HO —(/ n—CHCOOH
    NHR (VI)
    in der R ein Y/asserstoffatom oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe ist. .
  11. 11. J-Fluor-^-hydroxyphenylglycin
  12. 12. N-tert.-Butoxycarbonyl-5-fluor-4-hydroxyphenylglycin.
    309881/1216
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