DE2422068A1

DE2422068A1 - Cephalosporin-verbindungen, ihre salze und ihre n-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2422068A1
Application number: DE2422068A
Authority: DE
Inventors: John Russe Eugenel Hoover; Jerry Arnold Weisbach
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1973-05-07
Filing date: 1974-05-07
Publication date: 1974-11-28
Also published as: US4007173A; FR2228475B1; AR206315A1; ATA369374A; IE39549B1; US4067977A; GB1456144A; FR2299318B1; AT329753B; FR2299318A1; BE814546A; HU168312B; CH595389A5; SE430506B; LU69997A1; AU475779B2; US4067976A; IE39549L; IN141295B; DD114267A5

Description

SralthKline Corporation
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

"Cephalosporin-Verbindungen, ihre Salze und ihre N-Oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Priorität: 7. Mai 1973, V.St.A., Nr. 357.763

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

CHCNH

(D

COOH

in der die RpNOXNR-Gruppe entwedex* in der p⁵- oder der m-Stellung angeordnet ist, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrestrait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,· X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, Methylmercapto-, Kethoxy-, Azido- oder SHet-Gruppe bedeutet, wobei

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Het einen gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxyreste, Allyloxy-, Oxid-, Carboxamido-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppen , Halogenatome, Mercapto-, Methylmercapto-, Trifuormethyl-, .' Hydroxyl-, Amino-, Alkylaraino- oder Dialkylaminogruppen mono- oder disubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der Kohlenstoffatome und 1 bis 4- Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, und sämtliche Alkylreste und -Alkoxyreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und ihre Salze und N-Oxide. ■ .

Der Ausdruck "Het" umfaßt auch N-Oxidderivate der genannten heterocyclischen Reste, wo immer solche Derivate möglich sind, wie beispielsweise die Pyridyl-N-oxid-Gruppe.

In- den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet Het eine Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Diazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinylgruppe.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet. In besonders bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I haben Het und R die vorstehend als bevorzugt angegebene Bedeutung^und X stellt Sauerstoffatom dar.

Wegen der Gegenwart von Amino— und Carbt ^: säuregruppen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Zwitterionen oder als Salze einer Säure oder Bjfb vorliegen. Diese Salze werden nach Standardmethoden unter Verwendung einer Vielzahl bekann-, ter Säuren und Basen hergestellt. _j

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— ^) —

Auf Grund des Vorliegens eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms
in der Ureidophenylglycin-Seitenkette können die Verbindungen . - in Form von optischen Isomeren vorliegen, von denen die Diastereomeren mit D-Konfiguration in der Seitenkette bevorzugt sind. Die Verbindungen- mit der L-Konfiguration und die diastereomeren Gemische, die durch Acylierung unter Verwendung eines racemi-' sehen Gemisches eines Acylierungsmittels erhalten werden, werden ebenfalls beansprucht.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II

(II)

COOH

in der A die vorstehend angegebene Bedeutung hat und in der
die Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt ist, mit einer
Garbonsäure der allgemeinen Formel III

NB₂

in der R und X die vorstehend angegebene* Bedeutung haben und in der die Aminogruppe geschützt ist, oder deren reaktionsfähigern Derivat acyliert und anschließend die Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindiing mit einer Base oder

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_₄_

Säure in ein Salz überführt.

Als reaktionsfähige Derivate kommen beispielsweise gemischte Anhydride, Säurechloride oder aktivierte Ester in Frage. Außerdem kann die Acylierung mit Hilfe einer Kupplungskomponente, wie Dicyclohexylcarbodiimxd, durchgeführt werden, sofern die Carboxylgruppe am Cephemkern durch eine leicht abspaltbare Schutzgruppe geschützt ist. Die Aminogruppe des Glycinrestes muß .während der Acylierung ebenfalls geschützt werden. Beispiele für bekannte Schutzgruppen sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl- und Benzyloxycarbonylgruppe, der Rest des Enamins mit beispielsweise Acetessigsäuremethylester (vgl. E.

Bd.
Dane et al., Ghem. Ber./98 (1965), S. 789) oder ähnliche Grup-.

pen, wie sie allgemein bei Peptid.synthesen verwendet werden.

Weiterhin können Verbindungen, in denen A die Gruppe SHet darstellt, durch Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem N-geschützten Ureidophenylglycin und anschließende Substitution der Acetoxygruppe durch das entsprechende heterocyclische Mercaptan hergestellt werden. Nach Abspaltung der Schutzgruppe wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten.

Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der ' allgemeinen Formel I sind bekannt,.werden nach bekannten Verfahren hergestellt oder sind nachstehend beschrieben. Ureidophenylglycine, und zwar sowohl die p- als auch die m-Verbindungen, werden aus p-Aminophenylglycin bzw. m-Aminophenylglycin hergestellt (vgl. US-PS 3 4-79 539), indem zunächst die Glycinaminogruppe geschützt und dann die am Benzolkern stehende ,

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Aminögruppe rait einem Cyanat umgesetzt wird. Die Thioureidophenylglycine werden in ähnlicher Weise durch Umsetzen mit tert.-Butylisothiocyanat und anschließende hydrolytische Abspaltung der tert.-Butylgruppe hergestellt. Die Monoalkylureido-Verbindungen werden durch Umsetzen mit einem Alkylisocyanat oder durch Umsetzen von N-Alkylaminophehylglycinen mit Cyanaten hergestellt, nachdem man vorher die Aminogruppe des Glycinrestes .geschützt hat. Die Dialkylureidöderivate werden durch.Umsetzen mit einem Dialkylcarbamylchlorid hergestellt. Die in der 3-Stellung durch einen heterocyclischen Mercaptomethylrest substituierten 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäuren werden dadurch hergestellt, daß man die Acetoxygruppe der 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) nach dem in der US-PS 3 516 997 beschriebenen Verfahren durch den Rest eines heterocyclischen Mercaptans austauscht.

Seit der Entdeckung der Cephalosporine als neue Gruppe von antibakteriell wirksamen Verbindungen wurde eine große Anzahl von halbsynthetischen Analogen hergestellt. Zahlreiche dieser Verr bindungen haben zwar eine hohe Aktivität bei parenteraler Verabreichung, doch war es schwierig, Cephalosporine mit hoher Aktivität bei oraler Verabfolgung zu schaffen. Die einzigen Verbindungen, die als orale Antibiotika Eingang in die Therapie gefunden haben, sind Cephaloglycin (US-PS 3 560 489), Cephalexin (US-PS 3 507 861) und Cephradin (US-PS 3 485 819).

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I sich durch hohe antibiotische Aktivität bei oraler Verabreichung auszeichnen.

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— ο —
Die Verbindungen der -allgemeinen Formel I sind sowohl gegen

gram-positive als auch gram-negative Organismen wirksam und können deshalb zur Behandlung oder zur Verhütung von bakteriel-■ len Infektionen verwendet werden. Die antibakterielle Aktivität tritt sowohl bei parenteraler als auch bei oraler Verabreichung in Erscheinung. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) werden nach der Standard-Röhrchenverdünnungsmethode bestimmt. Beispielsweise· hat 3-Methvl-7-(^ot-Amino-p-ureidophenylaceta!nido) 3-cephem-4-carbonsäure (93916) und 3-(5-Methyl-1,3,A-thiadia-"zol-2-ylthiomethyl)-7-(*-amino-p-ureidophenylacetaraido)-3-

cephem-4-carbonsäure (88026) gegenüber den verschiedensten Bakeine MIC
terien/von 3>1 bis mehr als 200 '-γπιΐ bzw. 0,4 bis mehr als 200 ""■/ml. Die in vivo-Aktivität (ED™ in mg/kg nach oraler und subkutaner Verabreichung) einiger Verbindungen der Erfindung wurde an mit E. coli und Kleb, pneumoniae infizierten Mäusen nachgewiesen. In Tabelle I sind die Ergebnisse dieser Versuche zusam- . mengefaßt. Als Vergleichsubstanz wurde Cephalexin verwendet.

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Verbindung

95916 55256 88026 66056 56156 66156 Cephalexin

Tabelle	I
E. coil
S.C.	p.p.
37	45
7,5 ·	25
2	V
<3	5
4	7
<5,2	9,6
15	25

K. Pneumo.	p.p.
S. C.	19
22	45
11	2
3	5
5	7
5	10,3
<3,2	16
25

Anm. :

Siehe Tabelle II hinsichtlich der Strukturen

Tabelle II

CHCONH--1 (^

NHo

Verbindung 95916 55236 88026

66056

56136 . ·

66156

p-Ureido p-Ureidp p-Ureidp

p-Ureidp m-Ureidp

m-Ureidp Wasserstpff
Acetoxy

5-Methyl-1,3,4--hiadiazpl-2-ylthip

1-Methyltetrazol-5-ylthio

5-Methyl-1,3»4~-thiadiazol-2-ylthio'

1-Methyltetrazpl-5-ylthio

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behandlung von bakteriellen Infektionen oder zur Vorbeugung gegen solche Infektionen wie andere Cephalosporin-Verbindungen parenteral als sterile wässrige Lösungen oder oral als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen verabfolgt werden. Die verabreichten Mengen hängen ab vom Alter, der Größe und dem Zustand des Patienten sowie von der Schwere der Infektion,

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

. -Butoxycarbonylamino-p-ureidophenylessigsäure

Ein Gemisch aus 27,73 g (0,17 Mol) p-Aminophenylglycin, 46,94 g (0,23 Mol) 2,4,5-Trichlorpbenylkohlensäure-tert.-butylester, 67,25 ml Triäthylamin, 165 ml tert.-Butanol und 110 ml Wasser wird 2 Stunden auf 62 C erwärmt und gerührt. Das tert.-Butanol wird bei 40 C unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 190 ml Wasser verdünnt, mit 4-Oprozentiger Phosphorsäure bis zu einem pH-Wert von 3 angesäuert und dann mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird dreimal mit je 175 ml mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Waschlösungen werden abgekühlt, mit 4-Oprozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3»0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das N-tert.-Butoxycarbonylde-

rivat. Ein weiterer Anteil der Verbindung wird aus einer Emulsion erhalten, die sich während der Extraktion gebildet hat. Ausbeute 14,5 g·

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8,18 g (0,03 Mol) der erhaltenen Verbindung werden mit 3_r3 g (0,04 Mol) Kaliumcyanat in 8 ml Essigsäure und 105 ml Wasser 8 1/2 Stunden bei 55° C umgesetzt. Danach wird die Reaktionslösung abgekühlt, mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom i\ 137 bis 139° C (Zersetzung).

Beispiel 2

•3-(5-Methyl-1,3,A-thiadiazol-2-ylthiometh,yl)-7-(«'-amino-p-■ ure idophenylac et amido )-3~cephem-^/<—carbonsäure

Eine Lösung von 3,1 g (0,01 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 1,4 ml Triäthylamin und 2 Tropfen N-Methylmorpholin versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf -15° C abgekühlt und mit 1,3 ml (0,01 Mol) Chlorameisensäureisobut3^rlester versetzt. Nach 25minütigem Rühren bei -10° C wird das Reaktionsgemisch mit einer kalten Lösung von 3,44 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(5-methyl-1,3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in einem Gemisch von 80 ml 50prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran und 1,4 ml Triäthylamin versetzt. Weiteres Triäthylamin wird hinzugegeben, um die Reaktionslösung auf einen pH-Wert von 6,8 bis 7 einzustellen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wässrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird verworfen. Sodann wird die

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wässrige Lösung mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Nach Zusatz von Äthylacetat wird das Gemisch gerührt. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, - getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das feste N-geschützte Derivat. Diese Yerbindung wird durch Auflösen in 50 ml Methanol und anschließendes Ausfällen mit 500 ml Äther gereinigt.

12 ml eiskalte Trifluoressigsäure werden mit 1,12 g des N-geschützten Derivates versetzt. Das Gemisch wird 7 Minuten ohne weiteres Kühlen gerührt. Danach wird'das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Das feste Salz wird abfiltriert, mit Wasser verrührt und die Lösung von unlöslichem Material abfiltriert. Die wäss-~ rige Lösung wird mit einem basischen Ionenaustauscherharz behandelt ("Amberlite IR-45"), bis ein pH-Wert von 4,7 erreicht wird, und dann filtriert. Nach dem Filtrieren wird die wässrige Lösung lyophilisiert, wobei "die Titelverbindung vom F.>300° erhalten wird.

Beispiel 3

3-Methyl-7-fo-amino-p-ureidophenylaccta;nido)-3-cepheni-4-carbon säuie

Eine Lösung von 4,8 g (0,0154 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung uad 4,12 g (0,016 Mol) 7--^nino-3-desacetoxycephalosporansüure-tert.-butylester in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 3,5 S (0>017 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raum-

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wird
temperatur gerührt. Sodann/der gebildete Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt ein . Schaum, der mit einem Gemisch aus Äther und Äthy.lacetät digeriert wird. Es werden 4,5 g des tert.-Butylesters der' Titelverbindung erhalten.

Ein Gemisch von 4,4 g des Esters und 45 ml eiskälter Trifluor- ' essigsäure wird 1 Stunde unter fortgesetztem Kühlen durch Eis gerührt. Das Seaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Äther versetzt und das gebildete Salz abfiltriert. Das Salz wird in Wasser gelöst und mit einem basischen Ionenaustauscherharz ("Amberlite IR-45") behandelt, bis ein pH-Wert von 4,75 erreicht wird. Nach dem Filtrieren wird-die wässrige Lö- . sung lyophilisiert, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wird, die einen Schmelzpunkt von >3OO° G besitzt.

Beispiel 4

$~(1-Methyltetrazol-5'-.ylthioinethyl)-7-( ' -amino-p-ureidophenyl acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 2 werden 5,28 g (0,01 Mol) 7-Amino-3~(1-methyl-. tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit 3,1 g (0,01 Mol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung acyliert. Man erhält die Titel\^erbindung vom F. von >300° G.

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Beispiel 5

3-(1,2,3-Triazol-4-ylthiomethyl)-7-(o^amino--p--ureidophen.ylacetamido)-3-cephem-4~carbonsäure

Eine Lösung.von 10,1 g (0,0375 Mol) -Gittert.-Butoxycarbonylaminop-ureidophenylessigsäure in I50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran Wird mit 5»2 ml (0,0375 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf -10 C abgekühlt und dann tropfenweise mit ⁷I-,92 ml (0,0375 Mol) Chiorameisensäureisobutylester innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 70 Minuten bei -10° C gerührt und hierauf mit einer kalten Lösung von 10,1 g (0,0375 Mol) 7-ACA in 140 ml 50prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran und 6,75 ml (0,0487 Mol") Triäthylamin innerhalb eines Zeitraums von 15 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5 bis 0° G und danach 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die organischen Lösungsmittel werden abdestilliert, und der Rückstand wird mit I50 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und die wässrige Phase abgetrennt, mit frischem Äthylacetat überschichtet, bis zu einem pH-Wert von 2,8 angesäuert und filtriert. Die Phasen werden getrennt und die wässrigsaure Lösung nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte der angesäuerten wässrigen Lösung werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das N-tert.-Butoxycarbonylderivat der 7-(A.-Amino-p-ureidophenylacetamido)-cephalo-sporansäure.

Ein Gemisch von 2,77 S (4,93 mMol)der erhaltenen Verbindung und 30 ml Phosphatpuffer vom pH-Wert 6,4 wird mit 1,085 g _j

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(12,33 mMol) Natriumbicarbonat und anschließend mit 0,748 g (7,4 mMol) 4-Mercapto-1,2,3-triazol versetzt. Die Lösung wird auf 70° C erwärmt und 2 3/4 Stunden bei 70 + 3° G gerührt. Die Lösung wird abgekühlt, filtriert und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert, wobei eine Fällung erhalten wird. Die Lösungsmittel werden dekantiert und der Feststoff wird mit V/asser gewaschen. Die erhaltene Verbindung wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wird das N-geschützte Produkt erhalten.

Das erhaltene N-geschützte Produkt wird 70 Minuten bei 0 bis 5° C mit einem Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol (9:1) gerührt. Anschließend werden die Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird unter .starkem Rühren in 350 ml Äther eingegossen. Das Trifluoracetatsalz der Verbindung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen, in Wasser gelöst und- dann mit einem basischen Ionenaustauscherharz gerührt. Die wässrige Lösung wird lyophilisiert, wobei das Produkt erhalten wird.

C H-N
ber.: 40,78,· 3,42, 18,12,

gef.: 40,96, 3,87, 17,85.

Beispiel 6

Gemäß Beispiel 2 werden äquimolare Mengen der nachstehend aufgeführten 7-Amino-5-heterocyclischen Thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäuren eingesetzt. Es werden die entsprechenden

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7-Q-Amino-p-ureidophenylaeetamido)-3-heterocyclische Thioiaethyl-J-cephem-^-carbonsäuren erhalten, die nachstehend aufgeführt sind:

■ 7-Aniiiio-3-(tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carl)on-

säure
7-itoino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl-3-cephem-4-ca.e-

bonsäure
7-Amino-3-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-

3-eephem~^£l~carbQnsäure 7-Amino-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3H

cephem-^-carbonsäure 7-Amino-3-(5-n-but3/l-1,3,4~thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure 7-Αΐηΐηο-3-(-5-<3. imethyl amino-1,3,4-thiadi azol-2-ylthiomethyl )-

3-cephera-i{— c arbonsäux^e 7-Amino-3-(5-niercapto-1,3 ,^-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-

cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(3-inethylthio-1,2,4-thiaclia2;ol-5-ylthioniethyl)-

3-cephera-4-carbonsäure 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5~ylthiomethyl)-3-' " cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-( 1,2₁ ^f-triazol^-ylthioraethyl) -J-cephem-f-carbonsäure
7-Amino-3-(5-ffiethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)—3—cephem-

4-carbonsäure 7-Amino-3-(^zt—methyl-1,2,^—triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure

40984^/1082

7-Amino-3-(4, 5~dimethyl-1,2,4-teiazol-3-ylthiomethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2,5-dimethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiometliyl)-3~ "

c ephem-4-c artonsäure "7-Amino-5~(4-methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-yl-

tliioraethyl)-3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3-(3-äthyl-1,2V^z^-tΓiazol-3-ylthiomethyl)-3-cepheπl-

^—carbonsäure 7-Amino-3-(4-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-c arbonsäur ο ^-Amino^-Ci-methyl-i^,^—triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4-carbonsäure 7-Aminö-3-(1-methyl-1 ^^-triazol^-'ylthiomethyl^-cephem-

4-cai"bonsäure · 7-Amino-3-(1-äthyl-1,2,4-triazol-5-ylthioraethyl)-3-cepheni-

4-carbonsäure 7-Amino-3-(1-ätliyl-i ,2,4-triazol-3-ylthiometliyl)-3-cephem~

4-carbonsäure 7~ATnino-3-(4-allyl-1 ^^-triazol^-ylthiomethylO^-cephem- '

4-carbonsäure 7-Amino-3-(5-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-

7-Amino'-3~(3>-cyclopropyl-1,2,4-triazol-3-ylthioinethyl)-

3-cephem-4-carbonsäure 7-Ainino-3~(i5-brom-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-r3-cephem-

4-carbonsäure 7-AmInO-J-(5-hydroxy-4-methyl-1,2-,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

A098A8/1082 ■· ■ :

7~Amino-3-(5-hydroxy-4-äthyl-1,2,4—triazol-3-ylthionlethyl)-3-cephem-^z^—carbonsäure
7-Amino-3-(5-hydroxy-1,2,4— triazol-3-ylthiomethyl) -J5-

cephem-^zl— carbonsäure
7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-

4—carbonsäure
'7-Amino-3-(4—methyl-1,2,3-triazol-5~ylthiomethyl )-3-cephe:ii-

4-carbonsäure
7.-Amino-3-( 1,3,4— oxadiazol-2-ylthiomethyl) -3-CePhOHi-^l—

carbonsäure
7-Araino-3-(5-methyl-1,3, A--oxadiazol-2-ylthiomethyl )-3-cephera—^-carbonsäure

7-Amino-3-C^/+-pyrimidylthiomethyl)-3-cephem—4—carbonsäure 7-Amino-3-(2-pyrazinylthiomethyl)-3-cephein-4—carbonsäure 7-Amino-3-(3-pyridylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure 7-Amino-3-(4-pyridylthiomethyl)-3-cephem-4-~carbonsäure 7~Amino-3-(1-oxid-2-pyr idyl thiomethyl)-3-cephem-^/l—carbonsäure

Beispiel 7 QL-tert. -Butoxycarbonyü amino-m-ureidophen.ylessigsäure

Ein Gemisch von 58,0 g (0,296 Mol) m-Nitrophenylglycin, 23,92 g (0,6 Mol) Magnesiumoxid und 85,2 g (0,6 Mol) tert.-Butoxycarbonylazid in 700 ml 50prozentigem wässrigen Dioxan wird 17 Stunden auf 45° C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 750 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit 1000 ml Äther gewaschen,

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mit 40prozentiger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Äthylacetat extraliiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 70,3 g
ct-tert.-Butoxycarbonylamino-m-nitrophenylessigsäure.

Eine Lösung von 50,0 g (0,17 Mol)-der Verbindung in 900 ml

2 '
Methanol wird 1 Stunde bei 3,52 kg/cm mit 4 g 5prozentigem

Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert. Sodann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Es werden 4-4,8 g ot-tert.-Butoxycarbonylamino-m-aminophenylessigsäure erhalten.

Eine Lösung von 2,66 g (0,01MoI) der erhaltenen Verbindung
und 0,81 g (0,01 Mol) Kaliumcyanat in einem .Gemisch von 35 ml Wasser und 2,5 ml Essigsäure wird 3 Stunden auf 5&° C erwärmt. Danach wird die. Lösung abgekühlt, mit 4-Oprozentiger Phosphorsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung vom Έ. 93 bis 95 C (Zersetzung).

Beispiel 8

D-'y—tert. -Butoxycarbonylaniino-p-(3-niethylui'e j do^phenylessigsäure ^:

• Eine Lösung von 1,35 g (5 mMol) # -t er t .-But oxy carbonyl amino-p-aminopheriylessigsäure in 100 ml Aceton wird mit 0,314 g (5,5 mMol) Methylisocyanat versetzt. Das Reakbionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0,2 g Methylisocyanat wird die Lösung weitere 2 Stunden gerührt. Sodahn wird das Lösungsmittel abdestilliert und der
L . -

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Rückstand in Natriumbicarbonat enthaltendem Wasser bei einem pH-Wert von 8 gelöst. Die basische Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 9

D-<X-t ert. -Butoxycarbonylamino-p-Q, 3-dimethylureido )-phenylessigsäure

• Eine Lösung von 2,66 g (0,01 Mol) D-iA-tert.-Butoxycarbonylamino-p-aminophenylessigsäure in 50 ml Dioxan, das 2,02 g (0,02 Mol) Triethylamin enthält, wird mit .1,07 S (0,01 Mol) Dimethylcarbarnoylchlorid langsam versetzt.. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Geraisch auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert auf 8 eingestellt. Nach der Extraktion mit Äther wird die wässrige Phase auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 10

. -But oxy carbonylamino-p-thioureidophCTiy !essigsäure

Eine Suspension von 1,04 g (5 mMol) cX-Acetamido-p-aminophenyl-L .-*

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essigsäure in 5 ml Wasser-wird.so lange mit lOprozentiger Natronlauge versetzt, bis eine Lösung entsteht. Die Lösung wird mit einem gleichgroßen Volumen von Äthanol verdünnt und dann mit 1,64g (15 mMol) tert.-Butylisothiocyanat in Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und die wässrige Phase angesäuert und filtriert. Das wässrige FiI-trat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Λ-Acetamidop-(5-tert.-butylthioureido)-phenylessigsäure.

0,1 g (Q,31 mMol) der erhaltenen. Verbindung werden mit 1 ml 12n Salzsäure I5 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt, sobald die Gasbildung beendet ist. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gemischt und weitere 3 mal konzentriert und dann mit Isopropanol digeriert. Es wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 11

ureidophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,2 g (3 mMol) 7-AmXnO^-(5-methyl-1 »3»4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butylester und 0,93 g (3 mMol) sl-tert.-Butoxycarbonylamino-m-ureidophenylessigsäure in 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,61 g (3nMol) üicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird

40984 8/1082

3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird der gebildete· Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Äther digeriert. Das feste Produkt wird an Kieselgel chromatographiert, wobei ein Gemisch gleicher Teile Benzol und Aceton als Laufmittel verwendet wird. Das Eluat wird eingedampft. Εε hinterbleibt der tert.-Butylester.

Ein Gemisch von 0,88 g der erhaltenen Verbindung und 12 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 30° C eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert. Es wird das Trifluoressigsauresalz der Titelverbindung in einer Ausbeute von 0,75 g vom F. 158 bis 165° C (Zersetzung) erhalten. Die Zwitterionenverbindung wird aus dem Salz nach üblichen Verfahren, beispielsweise gemäß Beispiel 2, erhalten.

Beispiel 12

^-C1,2,5-Triazol-4~ ylthiometh,yl)-7-(^-amino-m-ureidophGnylacetainido)-5-cephem-^/4--carbonsäure

Gemäß Beispiel 5 wird ^-AG A mit 4—Kercapto-1,2,3-triazol und ix-tert.-Butoxycarbonylamino-m-ureidophenylessigsaure umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

CHN C₁₉Ii₂₀N₈O₅S₂ · C₂HF₅O₂ ; ber..: 4-1,47, 3,79, 17,58

gef.: 41,16 3,81 17,08 L J

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21 -

Beispiel 13

ac et amido) -3 -eephem-4— carbonsäure

Gemäß Beispiel 4 wird Di.-tert.-Butoxycarbonylamino-m-ureidophenylessigsäure eingesetzt'. Man erhält die Titelverbindung als Trifluoressigsauresalz vom F. von 158 bis 165° C.

Beispiel 14 " · -

$-Methyl·-7-(c<■-aIi)ino-m-u^reidophenylacetamido)-3-cephem-4-c^.rboII-

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von ct-tert.-Butoxycarbonylamino-in-ureidophenylessigsäure und 7~^^mino-desacetoxycephalosporansäure-tert.-butylester, wird die Titelverbindung vom F. 25O bis 255° C (Zersetzung)hergesteilt.

Beispiel 15

Wenn die im Beispiel 6 aufgeführten 7-Aminocephem-Verbindungen mit Ot-tert. -Butoxycarbonylamino-m-ureidophenylessigsüure acy-liert werden und anschließend die Aminogruppe gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 freigelegt wird, erhält man die entsprechende 7-($<-Amino-m-ureidophcnylacetainido)-cephalosporin-V'erbindung. ■ "

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- 22 -

Beispiel 16

3-(1-Meth,yltGtraaol-^-yl·thiometh,yl)-7-Z■"^--amino-p-C3-met>I,vl ureido)-phenylacetamidoJ7-3-cephem-4--carbonsäure

Eine Lösung von 2,1 g (6,5 mMol) iX,-tert.-Butoxycai'bonylaminop-(3-methylureido)-phenylessigsäui'e in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,89 ml Triethylamin und 5 Tropfen N-HetLylmorpholin versetzt, wobei ein Niederschlag entsteht. Die erhaltene Suspension wird auf -10° C abgekühlt und.mit 0,84 ml Chlorameisensaureisobutylester· versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4-5 Minuten bei -10 C gei'ührt und dann in einem Zeitraum von Minuten mit einer Lösung von 2,1j5 g (6,5 mMol) 7^--Amino-3-(1-methyltetrazol~5-ylthiomethyl)-3-cephem-^/l--carbonsäure in einem Gemisch von 25 ml 50prozentigem wässrigem Tetrahydrofuran und 0,89 nil Triethylamin versetzt. Das Reaktionssemisch wird "im Eisbad 1 Stunde und danach 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden die organischen Lösungsmitte], abdestilliert, und der Rückstand wird in I50 ml V/asser gelöst. Die wässrige Phase v/ird mit Äthylacetat gewaschen, auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und mit 800 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und auf ein Volumen von 100 ml eingedampft. Es werden 1,63 g des N-geschützten Produktes abfiltriert.

10 ml eiskalte Trifluoressigsäure werden mit 1,2 g des erhaltenon Produktes versetzt und 8 Minuten unter Kühlung gerührt.

Die Lösung wird teilv/eise eingedampft und dann mit Äther verdünnt. Das Trifluoracetatsalz wird abfiltriert, in loo ml War,-

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■ π

ser gelöst und mit einem basischen lonenaustauscherharz ("Amberlite IR-45") behandelt, bis ein pH-Wert von 5,4 erhalten wird. Danach wird die wässrige Lösung filtriert" und das i'iltrat lyophilisiert. Ausbeute 0,4-4- g der Titelverbindung.

Beispiel 17 "

Die Acylierung von 7-ADGA, 7-Amino-3-(5-nietbyl-1,3,4-thiadi azol-2-ylthiomethyl)^-cephem-A—carbonsäure oder irgendeiner anderen der im Beispiel 6 aufgeführten Cephem-Verbindungen mit C-tert. -But oxy carbonyl amino-ρ- (3 -met Ιί ylureido) -phenylessigsäure, und anschließendes freilegen der Ami.Tior;ruppe gernäß dem Verfahren von Beispiel 2 ergibt die entsprechende 7-/X-A^m-T-no-p-(3-methylureido) -phenyl acetamido_7-cephe'Ti~Verbindung. 7~/ λ-Aminop-(3-inet]jylureido)-phenylacGtaraido_7-3'('l ,2,3-triazol-4-~ylthiomethyl)-3-cephem-^/4-corbonsäure wird hergestellt, indem man 7-Λ0Λ mit ^;-tert.-Butoxycarbonylamino--p-(3-methylureido)-pheriylesoigßäure und on schließend mit 4-Mercapto-1,2,3-triazol umso bzt und hierauf die Aminogruppe gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 freilegt.

l~/_ P^ -Ainino-p-(3-iTiothylureido)-phenylacetamido_7-3-(5-rnöthy 1-1,3 ,4—thiadi az.ol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure-Tx^>i-

fluoracobatsalz: _n „

ο Ii N

^C21^H23^K7°b^S3 * ^C2^HF3°2 * ¹'^ ^H2^{0; bGr}* 3%99, 3,9'+, 1^,19

gef. A-0,16 3,88 13,62

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" _ 24 -

Beispiel 18

Bei Verwendung von <X-tert.-Butoxycarbonylamino-p-(3,3-dimethylureido)-phenylessigsäure zum Acylieren- der 7-Aminocephem-Verbindungen der Beispiele 2, 3,4 und 6 .gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, erhält man die entsprechenden 7-Z~St~"Ami^rLO~P-(3,3-dimethylureido)-phenylacetamido_7-cephalosporansäure. Wenn man N-tert.-Butoxycarbonyl-p-(3,3-dimethylureido)-phenylglycin als Acylierungsmittel gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 verwendet, erhält man 7-Z~0C-Amino-p-(3,3-d.iraethylureido)-phenylacetamido_7-3-(1,2,3-triazol-4—ylthiomethyl)-3-cephem-4-tcarbonsäure als Endprodukt".

7-/~V-Amino-p-(3,3-cLiniethylure.ido)-phenylacet amido_7-3-(5-niethyl-1,3,4-thiadiaaol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-ⁱ]—carbonsäure;

CHN ₇O₅S₇ · 2 H₂O; ber.: 44,06, 4,87, 16,36,

gef.-: 44,06 4,60, 16,01

Beispiel 19

Bei der Umsetzung von 7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephern-4-carbonsäure mit ß^-tert.-Butyoxycarbonylamino-p-thioureidophenylessigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man 3-(5-Methyl-.1,3»4-thiadiazol--2-ylthicmethyl)-7-(0C-amino-p-thioreidophenylacet amido )-3-cephem-4-

carbonsäure.

On IN

C₂₀H₂₁N₇O₄S₄; 2,5 H₂O;-ber.: 40,25 4,39 16,43

gef.: 40,40 4,19 16,10

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25 -:■...

-Beispiel 20

Bei der Umsetzung von 7-ACA mit ci.-tert.-Butoxycarbonylaminop-thioureidophenylessigsäure und A--Mercapto-1 ,2,3-triazol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 erhält man 3~(1,2,3-Triazol-4-ylthiomethyl)-y-Co^amino-p-thioureidophenylacetamido)-3-cephem-A—carbonsäure.

Beispiel 21

Bei Verwendung von oL-tert.-Butoxycarbonylamino-p-thioureidophenylessigsäure zum Acylieren einer der in den Beispielen 3» A- und 6 angegebenen 7-Aminocephem-Verbindungen erhält man die entsprechenden 7-(d-Amino-p-thioureidophenylacetamido)-cephalosporansäuren.

Beispiel 22 Ol-tert. -Butoxycarbonylamino-p-methylaminophenylessigsäxire Verfahren A

£in Gemisch von 26,6 g (0,1 Mol) o^-tert.-Butoxycarbonylaminop-aminophenylessigsäure, 1,8 ml einer 37prozentigen wässrigen Lösung von Formaldehyd und 14-,7 g (0,1 Mol) Phthalimid in 200 ml wasserfreiem Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit einem Raney-Nickelkatalysator versetzt und· anschließend 2 Stunden bei 100° C und einem Druck von A-,22 kg/cm mit Wasserstoff hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Lö-

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sungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Man erhalt die Titelverbindung. · ■

Verfahren B .

Eine Lösung von 13,5 g (0,05 Mol) d-tert.-Butoxycarbonylaminop-aminophenylessigsäure in'50 ml 50prozentigem wässrigem Methanol, das '2,4- g (0,06 Mol) Natriumhydroxid enthält, wird mit 1,26 g (0,01 Mol) Dimethylsulfat langsam versetzt. Mach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Titelverbindung wird durch Säulenchromatograghie an Kieselgel gereinigt und isoliert.

Beispiel 25

c\-tert .-But oxy carbonyl amino-p-(1 -methylureido) -phenyl essigsäure

Gemäß Beispiel 1 wird iXr-tert.-Butoxycarbonylamino-p-methylaminophenylessigsäure mit Kaliumcyanat umgesetzt. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 24

3-(1,2,3 -TriazoI-^zl-ylthiomothyl)-7-/ <^i-amim>-p-(1 -methylureido)- phenylacetamido 7-3-cephem-4~carbonsäure

jC-tert.-Butoxycarbon^larnino-p-O-methylureido^-phenylessigsäüre \>drd mit Y-AGA und ^-Mercapto-1,2,3-'i-'riazol gemäß dem Verfahren von Beispiel 5 umgesetzt. Man erhält die Titelverbindun

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Beispiel 25 .

Beim Acylieren einer der 7-Ami*¹°cephem-Verbindungen, cLie in den Beispielen 2, 3, 4 oder 6 genannt sind, mit cC-tert.-Butoxycarbonylamino-p-(1-methylureido)-phenylessigsäure gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 erhält man die entsprechenden 7-Zöc~^Ami-^no~ p-(1-methylureido)-phenylacetamido_7^3-cephem-Verbindungen·

Beispiel 26 ■

Gemäß Beispiel 5 wird 7-ACA mit ct-tert.-Butoxycarbonylaminop-(3-methylureido)-phenylessigsäure oder mit Ct-tort.-Butoxy~ carbonylamino-p-(3,3-dimethylureido)-pheii^^rlessigsäure acyliei't und das Produkt mit 4-Mercapto-i,2,3-triäzol umgesetzt. Man erhält die entsprechende 3-(1 »2,3-Triazol~4-ylthiornethyl)-7-(psubstituierte -ureidophenylacetamido)-3-cephem-4--carbonsäure.

Beispiel 2?

Wenn das K-tert.-Butoxycarbony!derivat der 7-(i/--Amino-p-ureidopheny.lacetamido)-ceph'alosporansäure aus Beispiel 5 gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 gespalten wird, erhält man 7~(Oc-Aminop~ureidophenylacetamido)-cephalosporansäure.

C H K* C₁₉H₂₁N₅O₇S · 1,5 H₂O; ber.: 46,53, 4,95, 14,28

gef.: 46,59 4,72 14,36

Bei der Acylierung von 7-ACA mit 9C-tert.-Butoxycarbonylam.inom-ureidopheriylessip;säure gemäß dem Verfahren von Beispiel 5

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• - π

und anschließendem Abspalten der Schutzgruppe erhält man 7-(öt-Amino-m-ureidophenylacetamido)-cephalosporansäure. Das Trifluoracetatsalz schmilzt bei 14-5 bis 155° C (Zersetzung).

Beispiel 28

.Gemäß Beispiel 2 wird 7-ACA mit den N-tert.-Butoxycarbonylderi vaten der cx.-Amino-p-(3-methylureido)-phenylessigsäure, Ol-Amino p-(3»3-dimethylureido)-phenylessigsäure, ^-Amino-p-(1-methylureido ^phenylessigsäure oder QJ.-Amino-p-thioureidophenylessigsäure umgesetzt. Man erhalt die entsprechenden 7-(A.-Amino-psubstituierten-ureidophenylacetamido-cephalosporansäuren.

Beispiel 29

Gemäß Beispiel 2 wird 7--^in.o-3-methylthiomethyl-3-ceρhem—^ί^— carbonsäure mit den N-geschützten Derivaten von oc-Amino-i)-ureidophenylessigsäure, oC-Amino-m-ureidophenylGssigsäure, Oi-Amino-p-(3-methylureido)-phenylessigsäure, ^-/^ΐηο-ρ-(3,3-dimethylureido)-phenylessigsäure, c^—/unino-p-(1 -methylureido)-phenylessigsäure oder iX^Amino-p-thioureidophenylcossigsäiire acyliert. Man erhält die entsprechenden 7-('Ji-Aniino-ok-ur-eidophenylacetamido)-3-methylthiomethyl-3-cephem-4,-carbonsäuren.

Beispiel 30

Gemäß Beispiel 2 wird 7-Amirlo-3-metho>:yInethyl-3-cephem-^/^-carbonsäure mit den in Beispiel 29 aufgeführten Essigsäureverbin dimgen acyliert. Han erhält dio entsprechiendcn 7-(c^-Amir;o-'/-

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ureidophenylacet amido)-J-methoxymethyl-J-cephem-A— carbonsäuren.

Beispiel 31

Durch Auflösen von 500 mg des Natriumsalzes der 3-(5-Methyl-1,3,A--thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-(oi--amino-p-ureido.phenylacet^amidc}-'3-cephem—4—carbonsäure in sterilem Wasser oder in einer sterilen normalen physiologischen Kochsalzlösung (1 bis 2 ml) wird ein Injektionspräparat hergestellt. Andere Cephalosporin-Verbindungen der Erfindung können in ähnlicher Weise verarbeitet v/erden.

Ein Arzneimittel in. einer Kapsel wird aus folgenden Bestand- ..

teilen hergestellt:

•Cephalosporin 500 mg

Lactose 250 mg

Magnesiumstearat 75 mg

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Claims

Patentansprüche

Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel I

(I)

;h₂a

COOH

in der die RpNGXNR-Gruppe entweder in .der p-ode'r in der m-3tellung angeordnet ist, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- "Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, A ein Wasserstoffatom, eine Acetoxy-, Kethylmercaptc-, Methoxy-, Azido- oder SHot.-Gruppe bedeutet, wobei Het einen üO^ebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxyrostej Allyloxy-., Oxid-, Carboxamido-, Carboxyl- oder Carbalkoxygruppeü,. Halogeiiatome, Mercapto-, Hethyl;,-iercapto-, Trif luorniethyl-, Hvclroxyl-, Amino-,

oder

Alkylamino- /Dialkylaminogruppen mono- oder disubstituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, der Kohlenstoff atome und 1 bis 4- Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält, und sämtliche Alkylrestc- und Alkoxyt-cste 1

und
bis 6 Plohlensto ff atome enthalten, /ihre Salze und K-Oxide.

2. Cephalosporin-Verbindungen iiatth Ansxjruch 1, in denen die RpKCXüR-Gruppe in der<m-Ütellung steht.

v. Co;/: filor.j.-■:.■■■: n-Vfcrb:i riauuijen nach An.^r;|vn\ch 1 , in denen ^r'iic. R₀I«G'".'I-;;i-.'!rut..po Ji. dor p-oteilung- r:i,t.:it.

L -J

409Ü48/ 1 082

- 31 - -

A-. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 3» in denen X
ein Sauerstoffatom ist. - -

5- Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 4-, in denen R ein Wasserstoffatom und A der SHet-Rest ist.

6. Gephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 5»' in denen der .Het-Rest eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Diazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Pyrazinyl-Gruppe ist.

7. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 6, in /

die 'i'etrazolylgruppe ist.

8. - Cephalospo.rin-Verbindungen nach ⁿ Anspruch 6, in denen der Het-Rest die Triazolylgruppe ist.

9. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 6, in denen der Het-Rest die Thiadiazolylgruppe ist.

10. ' 3-Methyl~7— (&--amino-p-ureidophenylacetamido)-3-cephem— ¹\ c arb onsäure.

11. 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-(0C-amino p-urej dophenylacetamido)-3-cephem-^/4—carbonsäure.

12. 3-(1 s 2,3-Triazol-4 -ylthiomethyl) -?-(-x- amino-p-ureidophc • nylacetainido)-:>-cepheni-^-carbonc.äure.

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13. 3-(4--Methyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-7-(^-amino-pureidophenylacet amido )-3-cephem-^/f-earbonsäure.

14-. 3-(5-Methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -7-(^-amino-pureidophenylacetamido)-3-cephein-4-carbonsäure.

3-(4-Methyl-1 _}2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-7-(oi-amino-pureidoplienylacetainido )-3-cepheI^l-4-caΓbonsä^lΓe.

16. 3~(1-Methyltetrazol - 5 ,-ylthioinethyl)-7-(ot-amino-pureidophenylacetamido)-3-cephera-4—carbonsäure.

17 · 3-Methyl thiomethyl-7-(^--amino-p-üreidophenylacet amido )-3-cephem-4—carbonsäure.

18. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 2, in denen R ein Wasserstoffatom, X ein Sauerstoffatom und A der Rest SHet ist.

19. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 18, in denen der Het-Rest eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Tetrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl- oder Oxadia zolyl-Gruppe ist.

20. 3-(1-i1ethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7-(o^-amino-m--ureido phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

21.' 3~(5-Methyi-1 ^,^-thiadi

m—ureidophenyla c et amido )-3-cephem—'! -carbonsäure.

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22. 3-(1_i2,3-Triazol-4-ylthiomethyl)-7-(o0-araino-m-ureido-.phönylaeetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

23. 3-Methyl-7-(cL-amino-m-ureidophenylacetamido)-3-cephem-4~' carbonsäure.

2^. 3-Methoxymethyl-7-("^-amino-m-ureidophenylacetamido)-3-c.ephem-4— carbonsäure.

25. Gephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X ein Schwefelatom ist.

26. Cephalosporin-Verbindungen nach Anspruch 25, in denen R ein Wasserstoffatom ist.

27. 3-(5-Methyl-1,3₁4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-(p(raminD p-thioureidophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

28. 3-(1,2,3-TrIaZoI-^ylthiomethyl)-7-(pC-amino-p-thioureidophcnylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

29« 3-('l-HGthyltetrazol-5-ylthiomethyl)-7-(ot-amino-p-thioureidophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.

30. 7~((X~Amino~p-ureidophenylacet amido )-cephalospor ansäure. 3'l. 7~( «X-Amino-m-ureidophenylacetarriido)-cephalof3poransäurc«

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32, Ureidopheny!glycine 'der allgemeinen Formel

in der. die RpNCXNR-Gruppe entweder in der -p- oder in der m-Stellung angeordnet ist, R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y eine- leicht entfernbare Schutzgruppe bedeutet.

33· Verbindungen nach Anspruch 32, in denen Y die tert.-Butoxycarbonyl-, Trxchloroathoxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe oder den Rest des Enamins mit Acetessigsäuremethylester bedeutet,

. Verbindungen nach Anspruch 33 , in der R ein Wasserstoffatom oder die Methylgrup.pe bedeutet.

35· ^-tert.-Butoxycarbonylamiiio-p-ureidophenylessigsäure. 36. £X-tert.-Butoxycarbonylamino-ra-ureidophenylessi^säure. 37· K-tert.-Butoxycarbonylamino-p-thioureidophenylessigsäure,

38. {X-tert.-Butoxycarbonylamino-m-thiGureidophenylessigsäure.

39. ./t-ter t. -But oxy car bony lamino-p-O-metuylureido) -phenyl - _j

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-35- , .

essigsaure«

40. öUtert .-Butoxycarbonylamino-p-O ,3-um etfrylureido)-phenylessigsäure.

41. i^tert.-Butoxycarbonylamino-p-O-methylureido^phenylessigsäure.

42. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II

(ID

in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und in der : die Carboxylgruppe^{gegebenenfalls}geschützt ist, mit einer Garbonsäure der allgemeinen Eormel III

CHCOOH

R \lJ/ 1

(IH)

in der H und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und in der die Aminogruppe geschützt ist, oder- deren reaktionsfähigem Derivat acyliert und anschließend die Schutzgruppe entfernt und gehobenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer -_j

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Base oder Säure in ein Salz überführt. «7*<ς "SS

4-3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 31 als Wirkstoff.

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