DE2429229A1

DE2429229A1 - 7-trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2429229A1
Application number: DE2429229A
Authority: DE
Inventors: Robert Michael Demarinis; John Russel Eugene Hoover
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1973-06-18
Filing date: 1974-06-18
Publication date: 1975-01-09
Also published as: BE816398A; GB1434174A; ZA743837B; CA1027556A; JPS5035189A; FR2233068A1; AU7005374A; US3880848A; FR2233068B1; AU476265B2

Description

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania., V.St.Ä.

μ y-Trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 18. Juni 1973, V.St.A,, Nr. 371 081

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es sind Cephalosporine mit den verschiedensten Acylgruppen in der 7-Stellung bekannt, beispielsweise 7-Alkylmercaptoacetamido- ·cephalosporansäurederivate aus den US-PSn 3 573 298 und

'3 297 692. In der 7-Stellung substituierte Alkylsulfinylacetamidocephalosporansäuren, die in der 3-Stellung die verschiedensten Substituenten, Jedoch keine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂SHet tragen, sind in der US-PS 3 382 238 und der DT-PS 2 000 878 beschrieben. Es sind aber keine Cephalosporine . mit einer Trifluormethylsulfinylgruppe in der 7-Stellung bekannt.

Erfindungsgemäß sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevor-_Lzugt, in denen A eine Acetoxymethylgruppe oder eine Gruppe der _j

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allgemeinen Formel -CI^SHet bedeutet. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen der heterocyclische Ring Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte 1,2,3-Triazolyl-, 1,2,4-Triazolyl-, 1,2,3,4-Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Oxadiazolyl-, 1,3,4-Thiadiazolyl-, oder 1,2,4-Thiadiazolylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise durch Acylieren einer 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA)- der allgemeinen Formel II mit Trifluormethylsulfinylessigsäure hergestellt, die gegebenenfalls zur Erhöhung ihrer Reaktivität vor ihrer Verwendung in an sich bekannter Weise in ein Derivat, vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen Ester überführt wird. Ester des Cephalosporins können unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, acyliert werden.

Im Anschluß an die Acylierung können vorliegende Schutzgruppen mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Das erhaltene Salz wird durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscherharz, wie einem Polystyröl-Amin-Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-45), oder durch Versetzen einer wäßrigen Lösung des Salzes mit einer Base, vorzugsweise mit einem Alkalimetalloder Ammoniumhydroxid, in eine zwitterionische Verbindung überführt. ·

Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Umsetzen eines in der 7-Stellung acylierten 3-Acetoxymethylcephalosporins in schwach alkalischer wäßriger Lösung mit einem Heterocyclomercaptan hergestellt werden.

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Trifluormethylsulfinylessigsäure wird in an sich bekannter Weise durch Oxidation von Trifluormethylmercaptoessigsäure mit Wasserstoffperoxid erhalten. Dieses Verfahren ist in der Zeitschrift • Zh. ObShCh. Khim. 35, Bd. 9 (1965), S. 1628, beschrieben. .'_■■ \ V

Die Verbindungen der Erfindung besitzen in vitro eine antibakterielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) liegt im Bereich von 0,1 bis >200 y/ml. Die Ergebnisse entsprechender Versuche sind IQ in der Tabelle zusammengefaßt. Bei subkutaner Verabreichlang in vivo zeigt Verbindung A einen EDcQ-Wert von 29 mg/kg gegenüber E.coli sowie >200 mg/kg gegenüber Klebs. pneumo. Die entsprechenden EDcQ-Werte für Verbindung B betragen 4,6 bis 22 mg/kg bzw. bis 56 mg/kg.

Tabelle

MHK (y/ml)
Bacterium A B-

S. aureus HH 127 1,6 0,8

S. aureus SK 23390 l_t6 0,8

Strep, pyog. C203 0'2 o'l

Strep, faecalis HH 34358 löO 100

E. coXi SK 12140 6.3 0,8

E. coil HH 33779 1215 116

Kleb, pneumo. SK 4200 3,1 0,8 Kleb, pneumo. SK 1200 3,1 ■ 0,8 Pseudomonas sp. HH 63 > 200 N 200 Salmonella 3,1 '0.4

Shigella ⁶/3 0/4

Entero. aerogenes 50 . 1.6

_0K Serratia marc. ATCC 13880 \ 200 > 200

-^Ä . S, villaluz SK 70390 ' 100 ' 50

Entero. cloaca HH 31254 12 _; 5 . —

\ . A = 7-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

B = 7^Trifluormethylsulfinylacetamido-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetra-

zol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
L -J

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Die Verbindungen der Erfindung können ebenso wie aridere Cephalosporine in Form von Injektionspräparaten in Dosen von 250 bis 500 mg verabreicht werden. Die genaue Dosis hängt von Alter und Gewicht des Patienten sowie der Art seiner Infektion

' ab. . .

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispieli

7-TrifluoΓmethvlsulfinylacetamido-3-acetoxvmethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 0,264 g (1,5 mMol) Trifluormethylsulfinylessig-. säure und 0,592 g (1,5 mMol) 7-ACA-tert.-butylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,309 g (1,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 25°C wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden auf 2 bis 4⁰C abgekühlt. Anschließend wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält einen schmierigen Feststoff, der in 10 ml 1OOprozentiger Trifluoressigsäure gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Nach dem Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck erhält man die Titelverbindung als schmierigen Feststoff, der in 50 ml Äthylacetat gelöst wird. Nach dem Filtrieren der erhaltenen Lösung wird das Filtrat unter Rühren mit 1,5 ml einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol versetzt. Die erhaltene Lösung wird in 200 ml Diäthyläther eingetropft. Das ausgefällte Natriumsalz der Titelverbindung wird abfiltriert. Ausbeute 0,515 g (73 % d. Th.). Das Na-,triumsalz wird in 5 ml Acetonitril gelöst, unter schnellem Ruh- _j

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T ren in 100 ml Diäthyläther eingetropft und erneut ausgefällt. · • Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,370 g.

ber.:	30,	91	2,	58	4,	79	10,	96	19,	50
ge f.:	30,	58	2,	36	4,	73	η,	21	17,	13

B e i s ρ i e 1 2

TO 7-Amino-3~(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-;ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure

Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-ACA in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 18,9 g • Uatriumbicarbonat in 200 ml V/asser versetzt. Die erhaltene lösung wird auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend mit einer Lösung von 14,5 g (0,125 Mol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol in 200 ml Aceton versetzt. Das erhaltene G'emisch wird 3 1/2 Stunden unter Eückfluß erhitzt, wobei durch Zugabe von 5prozentiger Natriumbiearbonatlosung ein pH-Wert von y,A- bis 8,0 eingestellt wird^ Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird mit 6n SaIz- - säure bis zu einem pH-Wert von 3₅5 angesäuert, wobei die Titelverbindung ausfällt, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der .Luft getrocknet wird. Ausbeute 16 g (49 % d. Th.·).

Beispiel 3

7-Trlfluormethylsulfinvlacetamido-3-(1-methyl-1 ,2, 3,4-tetrazol-5~ylthiomethvl)--3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 1,54 g (0,004 Mol)· 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,3,4-_i_'tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-tert.-butyl-

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ester und 0,825 g (0,004 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Benzol wird mit 0,704 g (0,004 Mol) Trifluormethylsulfinylessigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden bei 25 C gerührt und dann abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wird an 4 g Kieselgel adsorbiert. Das Gemisch wird unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Äthylacetat (50:50) als Laufmittel an 100 g Kieselgel chromatographiert. Nach dem Eindampfen des EIuats erhält man 1,55 g (69 % d. Th.) des tert.-Butylesters der Titelverbindung in Form eines weißen schaumartigen Produkts. Der erhaltene Ester wird in 9 ml Trifluoressigsäure gelöst, 5 Minuten bei 25°C gerührt und dann tropfenweise zu 200 ml Diäthyläther gegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung gelöst und mit Wasser auf 150 ml verdünnt. Nach dem Extrahieren der Lösung mit Äthylacetat wird die wäßrige Lösung von der Äthylacetatlösung abgetrennt, bis zu einem pH-Wert von 1,5 angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und auf 35 ml eingeengt. Die hinterbleibende Titelverbindung wird mit einer Lösung von 1,5 g 30prozentiger Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol und nachfolgend mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung des Natriumsalzes wird abfiltriert, aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 0,680 g.

25	C	13^H12^F3^N6°	1/2 H₂O;	30	C	2	H	1	N	r
			ber.:	30	,18	2	*,53*	1	6,	24
			gef.":		,70	5,	23

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> ■ BeispieM

- 7~Trifluormethylsulfinylacetamido-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 3,1 g (0,009 Mol) 7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3--cephem-4-carbonsäure in 60 ml 3P^ozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung wird mit 60 ml Aceton versetzt. Nach, dem Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -15°C werden während eines Zeitraums von 10 Minuten 1,94 g (0,010 Mol) Trifluormethylsulfinylacetylchlorid in 20 ml Aceton zugefügt. Das erhal-. tene Gemisch wird 30 Minuten bei-45°C gerührt, wobei durch Zugabe von lOprozentiger Natriumhydroxidlösung der pH-Wert auf 7?6 bis 8,0 eingestellt wird. Nach 1 stündigem Rühren bei 25⁰C wird das Gemisch einmal mit Äther extrahiert und die abgetrennte wäßrige Lösung nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,5 mit Ithylacetat erneut extrahiert. Die erhaltenen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Titelverbindung eingedampft*

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung einer gemäß Beispiel 2 erhaltenen und nachfolgend angegebenen Verbindung, oder gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung des tert.-Butylesters einer gemäß Beispiel 2 erhaltenen und nachfolgend angegebenen Verbindung, werden die entsprechenden 7-Trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporine hergestellt.

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7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-ylthiometliyl )-3-cephem-4-carbonsäure
' 7-Amino-3-(5-äthjl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ceph.em-4~carbonsäure

7-Amino-3-(5-trif luormetb.yl-1,3-4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-1πιίηο-3-(5-ΐ>πΪ3Ί-1,3,4-thiadiäzol-2-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure

7-Ämino~3-(1,2,4~thiadiazol-5-ylthiometh.yl )-3-cephem-^—carbonsäure
7-Amino-3-(3-methyl-1,2,^-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7-Amino-3-(3-ätliyl-1,2, A-thiadiazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure

7-Amino-3-(th.iazol-5-yltiiiomethyl)-3-cephem-4—carbonsäure 7-Amino-3- (2-metnyltliiazol-5-y lthiomethyl )-3-cephem-4~ carbonsäure
7-Am±no-3-(4-methyltliiazol-5-y lthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino^3-(2,4-dimethylthiazol-5-ylthiomethyl)-3~cephem-A—carbonsäure

7-Amino-3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure

7-Amino-3-(4-ätnylthiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(2,4—diäthy lthiazol-5-y lthiomethyl )-3-cephem-4—carbon-. säure

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7-Amino-3-(^/l ,3,^/i~oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-^/J— carbonsäure

7-Amino~3-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4·- carbonsäure
7-Amino-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure .7--Amino-3-(4~methyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4--carbonsäure 7-Amino-3- (1,2,4-dime thyl oxaz ol-5-ylth.iome thyl) -^-cepliein-^—car-

bonsäure ·

7--A.mino-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Αΐηϊηο-3-(^- äthyloxazol-5-yltliiomethyl)-3-cephem-ⁱ}~carbonsäure 7--A-mino-3-( 2» 4-dimethyloxazol-5-ylthiometliyl)-3-cephem-^/l— carbonsäure

7--Ajnino-3-(1,2,3»^zt~"betrazol-5-ylt]iiomethyl)-3-cepliem-4-carbonsäure

7-Amino-3-(^/l-äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3^cephem-4-carbonsäure

7--A-mino-3-(1-ffiethoxymethyl-1,2,3,^- tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-c ephem-4~ carbonsäure
7—Ä-mino-3-(1 »2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cepliein-4-carbonsäure 7--A.mino-3-(4-methyl-1,2,4-trIazol-3-yltliiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

7-Amino-3-( 5-ineth.yl-i, 2,4-triazol-3-ylthiome thyl)-3-cephem-4-carbonsäure
7--A.mino-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylth.iome thyl)-3-CePhCiIi-^- carbonsäure

7-Amino-3-('l-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephein-4— carbonsäure

L _j

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7-Amino-3-O,5-dimethyl-i,2,4-triazol-3-ylth.iomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Aniino-3-(1,3-dimethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiometliyl)-3--cepliein-4-carbonsäure ' 7-Amino-3-(4,5-cLimeth.yl-1,2,4-triazol-3-yltiiiometliyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-ätliyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(5-ätliyl-1,2₁4-triazol-3-yltliiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Ainino-3-(^>l-äthyl-1_i2,4-triazol-5-ylthioiiiethyl)-3-cep]aem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(^yl-äthyl-1₎2,4-triazol-3-ylthiomettiyl)-3-cepliein-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1,5-diäthyl-1,2-,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4,5-diätliyl-1_i2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cep]iem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1,3-diäthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiometiiyl)-5-cepliem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-metlioxyme thyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-met]ayl-5-trifluormethyl-1,2_i4-triazol-3-yltniometliy3>3-cepb.eni-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylth.iomethyl)-3-cepliem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(i»2,3-triazol-4-ylthipmethyl)-3-CePhSm-^-CaTbOnSaUrC 7-Amino-3-(3-methyl-1,2,3-triazol_4-ylthiometh.yl)-3-cephem-4-

carbonsäure L J

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carbonsäure

7-Amino-3-( 3,5-dime thyl-1,2,3~triazol-4-yltliiomethyl)-3-cepiiem-4-carbonsäure
7-Amino-3-C3-ätnyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-cephem-4-cärbonsäure

7-Amino-345-äthyi-1,2,3-triazol-4-ylthiometliyl)-3-ceplieiii-^- carbonsäure

7-Amino-3-( 3,5-diäthyl-1,2,3-triazol-^-ylthiomethyl) -3-cepb.em-4-carbonsäure

7-Amino-3-( 3-methoxymetlayl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-3-ceph.em-4-carbonsäu.re

7-Amino-3-C^z*-pyridylthioinethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-( 3-pyridylthiometliyl)-3-cephem-4-carbollsäure 7-Amino-3-(4-pyrimidylthiomethyl)-3-Qepliem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-pyrazinyltb.iomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-N-oxopyridylthiomethyl)-3-cepliein-4-carbonsäure.

Beispiel 6 7~Trifluormethvlsulfinvlacetamido-3-methvl-3-cephem-4-carbonsäure

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 7-Amino-3-niethyl-3-cephem-4-carbonsäure anstelle 7-ACA-tert.-butylester erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 7 ·

7-Trifluormethvlsulfinylacetamido-3-(1-pyridiniummethyl)-3-c ephem-4-carbons äüre

Eine Lösung von 4,5 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes der 7-Tri-

L ■'-.''.■■■"

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fluormethylsulfinylacetamidocephalosporansäure in 25 ml Wasser wird mit 2,25 6 (0,025 Mol) Kaliumthiocyanat und 2,2 ml (0,028 Mol) Pyridin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden auf 65 bis 70⁰C erhitzt und nach dem Abkühlen mit 100 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Losung wird an einer Säule mit vernetztem Polystyrol (Amberlite XAD-2) chromatographiert. Zunächst werden
die anorganischen Salze mit Wasser, anschließend das gewünschte Produkt mit 95prozentigem Äthanol eluiert. Nach dem Eindampfen der Äthanollösung erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 8

7-Trifluoi?methylsulfinylacetamido-3-inethylthiomethyl-3-cephem-4--carbonsäure

Nach Beispiel 1 wird T-Amino^-methylthiomethyi-^-cephem-^-carbonsäure-tert.-butylester durch Acylieren mit Trifluormethylsulfinylessigsäure in die Titelverbindung überführt. Die dem
verwendeten Ester zugrundeliegende Carbonsäure ist in der
BE-PS 743 754 beschrieben.

. B eii spiel 9

7-Trifluormethvlsulfinvlacetamido-3-methoxvmethvl-3■-cephem-4-

carbonsäure

Nach Beispiel 1 wird 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-tert,-butylester durch Acylieren mit Trifluormethylsulfinylessigsäure in die Titelverbindung überführt. Die dem verwendeten Ester zugrundeliegende Carbonsäure ist in J. Med. Chem., · Bd. 14 (1971), S. 113, beschrieben.

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Beispiel 10 7-^ΓrifluormethvIsulfinvlacetamido-3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 0,78 g (2 mMol) 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (beschrieben in ZA-PS 71/06719), 0,35 g ' (2 mMol) Trifluormethylsulfinylessigsäure und 0,4 g (2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das erhaltene Filtrat und die Waschlösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der gesamte Rückstand wird 15 Minuten mit einer kalten Lösung von 0,5 g Anisol in 10 ml Trifluoracetessigsäure digeriert und dann unter vermindertem Druck ein- \ gedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung mit 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wäßrige Lösung wird auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und die entstandene Fällung nach dem Abfiltrieren getrocknet.

■'-'■■■■ B e i s ρ i. e 1 11

Durch Zugabe von 500 mg des nach Beispiel 3 erhaltenen Salzes zu 2 ml sterilisierten Wassers oder physiologischer Kochsalzlösung wird ein Injektionspräparat hergestellt.

.

In entsprechender Weise können mit den anderen Verbindungen der Erfindung Arzneimittel hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

y-Trifluormethylsulfinylacetamidocephalosporine der allgemeinen Formel I

CF₃SCH₂CONHv -^s

in der M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Ammoniumion und A ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Acetoxymethyl-, Pyridiniummethylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂SR¹, -CH₂OR¹ oder -CH₂SHet bedeuten, in denen R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Het einen 5- oder 6gliedrigen, 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden, heterocyclischen Ring darstellen, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, ihre N-Oxide und ihre Salze mit Basen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Gruppe der allgemeinen Formel -CH₂SHet bedeutet.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

daß Het eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet.

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4. 7-Trif luormethylsulf inylacetamido^-acetoxymethyl^-cephem-. 4-carbonsäure.
5. 7-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
6. 7-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
7. 7-Trifluormethylsulfinylacetamido-3-O,2,3-triazol-4-ylthio : methyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine ^-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel II

(ID COOH

in der A die vorstehende Bedeutung hat oder ihr reaktionsfähiges Derivat mit Trifluormethylsulfinylessigsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat acyliert, die gegebenenfalls in Form des Esters erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in die freie Säure und gegebenenfalls die Säure mit einer Base in ein Salz überführt.
9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch bis 7 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/

_Loder Hilfsstoffen. y^* . _j

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