DE2336344A1 - Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
11 Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide, ihre Salze und
Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "
Priorität: 18. Juli 1972, Großbritannien, Nr. 33 596/72
23. Oktober 1972, Großbritannien, Nr. 48 720/72
Die Erfindung betrifft Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide,
ihre' Salze und Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Während des letzten Jahrzehntes sind Sulfoxide von 6-Aminopenicillansäure-
und 7-Aminocephalosporansäurederivaten einschließlich
7-Aminodesacetoxycephalosporansäurederivaten hauptsächlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antibiotisch
wirksamen Cephalosporinen erzeugt worden. Die Herstellung dieser Sulfoxide erfolgt im allgemeinen durch Oxidation von Derivaten
der 6-Aminopenicillansäure, 7-AminocephalosporanGäure
oder 7-Aminodesacetoxycophalosporansäure mit organischen Persäuren
oder Katriumperjodat. Bei dieser Oxidation, bei der im
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allgemeinen die Ester oder Amide der Säuren eingesetzt werden, fallen überwiegend oder ausschließlich die entsprechenden Sulfoxide
mit der S-Konfiguration an. Die erhaltenen S-SuIfoxide
haben entweder keine oder nur eine geringe antibiotische Wirkung gegenüber grampositiven Bakterien. Die entsprechenden
S-SuIfoxide der freien Penicillansäuren und Cephalosporansäuren,
die durch Spaltung der Ester- oder Amidschutzgruppe der S-SuIfoxide
nach der Oxidation oder durch direkte Oxidation der freien Säuren erhalten werden, weisen zwar eine antibiotische Wirkung
auf, doch ist diese für therapeutische Zwecke unzureichend.
Andere bereits bekannte Verfahren zur Oxidation des ringständigen Schwefelatoms in Penicillansäurederivaten oder in Dihydrocephalosporansäurederivaten
wurden mit Ozon oder Phenyljodosodichlorid
als Oxidationsmittel durchgeführt. Bei diesen Verfahren werden Gemische der Sulfoxide mit der S-Konfiguration und
der R-Konfiguration erhalten; vgl. z.B. D.O. Spry, J. Org.
Chem., Bd. 37 (1972), S. 793 und J. Am. Chem. Soc, Bd. 92 (1970), S. 5006. Diese Gemische der S- und R-Penicillin- und
-Cephalosporinsulfoxide blieben bisher als Antibiotika ohne wirtschaftliches Interesse.
Die Erfindung beruht auf dem Befund, daß die R-Sulfoxide von
6-Aminopenicillansäurederivaten und von 7-Aminocephalo (oder
-desacetoxycephaloj-sporansäurederivaten eine wesentlich höhere
antibiotische V/irkung gegenüber verschiedenen Mikroorganismen aufweisen als die entsprechenden S-SuIfoxide oder deren Gemische
mit den R-SuIfoxiden. In bestimmten Fällen ist ihre antibioti-V/irkung
mit der der nicht-oxidierten bekannten ß-Lactam-
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Antibiotika vergleichbar. Somit können diese R-SuIfoxide als
Antibiotika eingesetzt v/erden.
Die Erfindung betrifft somit allgemein die R-Sulfoxide von
6-Aminopenicillansäureverbindungen und von 7-Aminocephalo-(oder
-desacetoxycephalo)-sporansäureverbindungen, die nicht
die S-SuIfoxide dieser Penicillin- oder Cephalosporinverbindungen enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide
der allgemeinen Formeln I, II und III -
0.
Q1. Qp
Qr Q2
O=C
CH
•CH \
COOH
-CH CH
O=C N
CH,
COOH, 0 S CH CII
-CII
O=C N C-
CH
COOII 4 0 9 8 11/12 0 1
(D
(II)
(III)
in welchen X ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine
oxy
Alkanoyiferuppe, vorzugsweise die Acetoxygruppe, oder den Rest einer nukleophil reagierenden Verbindung bedeutet und die n.!Z>N-Gruppe eine übliche Penicillin- oder Cephalosporinamido-Seitenkette darstellt, sowie Salze und Ester dieser Säuren. Der Ausdruck "Rest einer nukleophil reagierenden Verbindung" bedeutet ein Halogenatom, eine Azido-, Cyan- oder Carbamoyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wie eine Pyridinylgruppe, eine -S-A-Gruppe, in der A eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridinyl- oder Purinylgruppe darstellt, oder eine CH2-COOZ1-Gruppe, in der Z-, eine niedere Alkylgruppe· bedeutet, eine Z9
Alkanoyiferuppe, vorzugsweise die Acetoxygruppe, oder den Rest einer nukleophil reagierenden Verbindung bedeutet und die n.!Z>N-Gruppe eine übliche Penicillin- oder Cephalosporinamido-Seitenkette darstellt, sowie Salze und Ester dieser Säuren. Der Ausdruck "Rest einer nukleophil reagierenden Verbindung" bedeutet ein Halogenatom, eine Azido-, Cyan- oder Carbamoyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- oder Stickstoffatom enthält, wie eine Pyridinylgruppe, eine -S-A-Gruppe, in der A eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridinyl- oder Purinylgruppe darstellt, oder eine CH2-COOZ1-Gruppe, in der Z-, eine niedere Alkylgruppe· bedeutet, eine Z9
-CH-Gruppe,
Z3
in der Z2 und Z^ gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls
durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere
Alkoxycarbonylgruppe, eine an eine niedere Alkoxygruppe gebundene Arylcarbonyl- oder Diarylcarbonylgruppe, eine niedere
Alkanoyl-, Aryloxycarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, eine
-S-C-N. -Gruppe, in der ZL eine niedere Alkylgruppe und Zr
eine niedere Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt oder Z^ und Z,- zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, eine
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-C-COZg-Gruppe, in der Zg und Zy gleich oder verschieden sind
und jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Phenyl-
oder substituierte Phenylgruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-,
eine Mono- oder Di-aryl—inieder'—-alkoxycarbonyl-, niedere Alkyl
carbonyl- oder Aryl-nieder'-alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe
mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und ZQ ein Wasserstoff
atom oder eine niedere Alkyl-, Phenyl-, oder substituierte Phenyl- oder Aryl-hieder-alkylgruppe oder eine Cycloalkvlgruppe
mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ei.ne -C=P(Z1O)^-Gruppe, in der die Z1Q-Gruppen gleich oder verschieden
sind und jeweils eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Di-{nieder)-alkylaminogruppe bedeuten und Zg ein Wasserstoffatom
oder eine Ester-, Acyl-, Nitro- oder Cyangruppe bedeutet. Der Ausdruck "nieder" bedeutet Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome.
Der Ausdruck "eine übliche Penicillin- oder Cephalosporinamido-Seitenkette"
bedeutet solche Seitenketten, wie sie im Zusammenhang mit Penicillinen und Cephalosporinen oder deren Analogen
bekannt sind, in welchen z.B. (L· ein Wasserstoffatom oder eine
durch ein Kohlenstoff- oder Schwefelatom an das Stickstoffatom gebundene Gruppe ist, Q2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkyl- oder Phenyl-(niederj-alkylgruppe darstellt oder Q^ und Q2
zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bedeuten, z.B. eine Succinimido-,
Phthalimido-, Oxazolidinyl- oder Imidazolidinylgruppe, die eine oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
Die durch Q1 in den allgemeinen Formeln I bis III wiedergegebe<ne
Gruppe kann eine der Gruppen sein, die im Zusammenhang mit
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-6- . 23363U
Penicillinen und Cephalosporinen und deren Analogen bereits bekannt sind. Somit kann GL beispielsweise eine der folgenden
Gruppen darstellen: eine Alkanoylgruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-inieder*-alkanoyl-, Phenoxy-riiederj-alkanoyl-,
Phenyl-^nieder-alkyloxycarbonyl-, nieder-Alkanoylarainocarbonyl-
oder niederyAlkoxy-inieder-alkanoylgruppe, eine gegebenenfalls
durch ein oder zwei Halogenatome substituierte SaIicylgruppe, eine Phenoxyphenyl-nieder-alkanoyl-, Isoxazolylnieder-alkanoyl-,
Isoxazolylcarbonyl-, Benzoyl-, Naphthoyl-, Formyl-, Oxazolidinyl-, Phenyl-a-amino-niedeivalkanoyl-, Thienyl-
oder Furyl-hiederyalkanoyl-, Thienyl- oder Furyl-a-amino-nieder.-alkanoyl-,
Phenylmercapto-nieder-alkanoyl-, 2-Benzofuranylniedervalkanoyl-,
Benzolsulfonyl-, 1-Piperidinosulfonyl-,
p-Tolylsulfinyl-, Cyclohexylsulfinyl-, Benzylsulfinyl-, Benzolsulf
inyl- oder Naphthalinsulfinylgruppe. Die Phenylgruppe und
heterocyclischen Reste dieser Gruppen können verschiedene Substituenten, wie Halogenatome und niedere Alkyl-, Carboxyl-,
Phenyl-nieder-alkoxy-, Tri-nieder-alkylphenyl-, Djhalogenphenyl-,
Amino-, Nitro-, Cyan-, Trifluorrnethyl- und Methylmercaptogruppen,
aufweisen. Der Substituent GU kann beispielsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Äthyl-, Isobutyl-
oder Benzylgruppe darstellen. Ferner können die Reste Q^ und
Qo zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeuten, wie die Phthalimido-, Succinimido-, Saccharinyl- oder
Imidazolidinylgruppe. Spezielle Beispiele für die in den allge-
1\ meinen Formeln I, II und III vorkommende Q ^-N-Gruppe sind die
Benzyloxycarbamoyl-, Phenylacetamido-, Phenoxyacotamido-,
3-Acetylureido-, (3f5-Dichlorsalicyl)-amino-, 2-Phenoxypropion-
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amido-, 2-Phenoxybutyramido-, 2-Phenoxyphenylacetamido-,
5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolcarboxamido-, 5-Methyl-3-(o-chlorphenyl)-^-xsoxazolcarboxamido,
5-Methyl-3-(2,6-dichlorphenyl)-4-isoxazolcarboxaraido-,
3- (2,6-Dichlorphenyl)-5-isoxazolylacetamido-,
3-Methyl-5-isoxazolylacetamido-, 3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-5-isoxazolylacetamido-,
3-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-isoxazolylacetamido-,
5-Methyl-3-(2-chlor~6-fluorphenyl)-4-isoxazolcarboxamido-,
2,6-Dimethoxybenzamido-, 2-Äthoxy-1- ^
naphtharaido-, 2- (o-Amiiiobenzamido) -phenylacetamido-N-methyl-,
2-(2-Amino-5-nitrobenzamido)-phenylacetaraido-N-methyl-,
N-Benzylformamido-, N-Methyl-2-phenoxyacetamido-, N-Methyl-2-phenylacetamido-,
N-Äthyl-2-phenylacetamido-, N-Isobutyl-2-phenoxyacetamido-,
2-Benzyliden-4,5-dioxo-3-oxazolidinyl-,
2-Butylsuccinimido-, 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl-,
Phthalimides-, Saccharinyl-, Succinimido-, a-Amino-a-(icyclohexa-1,4-dienyl)-acetamido-,
a-Aminophenylacetamido-, a-Amino-2-thienylacetamido-, 2-Thienylacetamido-, 3-Thienylacetamido-,
2-Furylacetamido-, 4-Chlorphenylacetamido-, 3-Bromphenylacetamldo-,
3-Nitrophenylacetamido-, Benzolsulfinamido-,
(2-Äthoxynaphthyl)-sulfinamido-, Benzylsulfinamido-, Cyclohexylsulfinamido-,
p-Tolylsulfinamido-, 4-Nitrophenylacetamido-,
3-Trifluormethylphenylacetamido-, 4-Cyanphenylacetamido-,
4-Methylmercaptophenylacetamido-, 3-Chlorphenylmercaptoacetamido-,
2-Benzofuranylacetamido-, Benzolsulfonamido-, Benzolsulfonylaminoacetaraido-,
p-Brbmbenzolsulfonamido- und 1-Piperidinosulfonamidogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III, insbesondere
die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, ha-
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"ΰ" 23363U
ben therapeutisch brauchbare antibiotische Eigenschaften.
Nach den Ergebnissen von Bioversuchen in vitro sind die Verbindungen
der allgemeinen Formeln I und II gewöhnlich wesentlich aktiver als die entsprechenden S-SuIfoxidverbindungen, u.zw.
insbesondere gegenüber einigen gramnegativen Bakterien. Darüber hinaus wurde in verschiedenen Fällen festgestellt, daß
diese Verbindungen auch beträchtlich aktiver als die entsprechenden
nicht-oxidierten Cephalosporine sind. In manchen Fällen konnte eine Gesamtverbesserung der ¥irksamkeit des R-SuIfoxids
gegenüber grarapositiven und gramnegativen Bakterien beobachtet werden. Beispielsweise hat 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-i-yl-acetamidoZ-desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
im Vergleich zu dem entsprechenden Desacetoxycephalosporin eine etwa zehnmal so große antibiotische Aktivität.
Es wurde unter anderem die antibakterielle Aktivität folgender Verbindungen bestimmt:
A. 7-/3-Methylisoxazol-5-yl-acetamido7-Z\ -cephalosporansäure-R-sulfoxid
B. 7-/3-Methylisoxazol-5-yl--acetamido7-/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
C. 7-Phenylacetamido-/\i -desacetoxycephalosporansäure-S-sulfoxid
D. 7-Phenylacetamido-A-desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
E. 7-Phenylacetamido-/\ -desacetoxycephalosporansäure
F. 7-(2-Thienylacetamido)-/\ -cephalosporansäure
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G. 7-(2-Thienylacetamido)-Δ -cephalosporansäure-R-sulfoxid
H. 7-(2-Thienylacetaraido)-Δ -cephalosporansäure-S-sulfoxid
I. 7-/B-(2,6-Dichlorphenyl)-ϊ3θΧ3ζο1-5^1-3θβΐ3ΐηίαο7-Δ cephalosporansäure-R-sulfoxid
J. 7-a-Aminophenylacetamido-Δ -desacetoxycephalosporansäure
K. 7-a-Aminophenylacetamido-A^-.desacetoxycephalosporansäure-
R-sulfoxid
L. 7-a-Aminophenylacetamido-/\ -desacetoxycephalosporansäure-
L. 7-a-Aminophenylacetamido-/\ -desacetoxycephalosporansäure-
S-sulfoxid
M. 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamido7-/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
M. 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamido7-/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
N. 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamido7-4/\ -desacetoxycephalosporansäure
0. 6-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methylisoxazol-^yl-carboxamido/-
0. 6-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-S-methylisoxazol-^yl-carboxamido/-
penicillansäure-R-sulfoxid
P. 6-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carboxamidq/-penicillansäure-S-sulfoxid
P. 6-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carboxamidq/-penicillansäure-S-sulfoxid
Q. ö-Phenylacetamidopenicillansäure-R-sulfoxid
R. ö-Phenylacetamidopenicillansäure-S-sulfoxid
S. 6-Phenoxyacetamidopenicillansaure-R-sulfoxid
T. ö-Phenoxyacetamidopenicillansäure-S-sulfoxid.
Die antibiotische Aktivität wurden nach dem Plattenverdünnungstest
folgendermaßen bestimmt:
Es wurde eine sterile Vorratslösung des Antibiotikums in einer Konzentration von 2000 ug/ml hergestellt. Dann wurden mit sterilem
1/20 m Phosphatpuffer (KH2PO^ - NaOH) vom pH-Wert 6,5
zweifach verdünnte Lösungen hergestellt. Hierauf wurde von jeder Lösung eine Menge von 1 ml in 19 ml eines Gehirn-Herz-
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Infusionsagars in sterilen Petrischalen eingebracht. Der erstarrte
Nährboden wurde hierauf mit dem Teststamm angeimpft und
24 Stunden bei 370C bebrütet. Die minimale Hemmkonzentration,
d.h. die geringste Konzentration des Antibiotikums, die den Teststamm vollkommen im Wachstum hemmt, ist in pg/ml ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt .
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I | o, | - | 25 .0,5 | 25 | 2336344 | 0,5 | 0,12 | o,7 | |
Testverbindungen und Teststamm A B C |
o, | >100 | minimale Hemmkonzentration | 6 | 0,25 | 0,7 | |||
- 11 - Tabelle |
Grampocitiv: Bacillus subtxlis ATOO 6633 |
3 | 50 | 6 | >100 | 0,12 | 1,5 | 0,5 | 1,5 |
Staphylococcus aureus A 55 |
6 | o, | 50 | >100 | 3 | . 100 | 0,5 | 3 | |
A 321 | - | >100 | ■ 3 | 12,5 | 0,5 | 6 | |||
A 3551) | 12 | 12 0,25 | 25 | 6 | 1 | <0,06 | 0,1 | ||
L 160 a1) | >100 | >100 | 6 | >100 | 25 | 12,5 | |||
Streptococcus haemo- lyticus A 266 |
5 1,5 | 100 | 0,06 | 3 | 0,5 | 0,4 | |||
Streptococcus faecalis L 80 |
50 | ||||||||
Diplococcus pneu- moniae L 5'+ |
!.5 12.5 | >100 | 0,12 | 100 | |||||
Gramnegativ: | |||||||||
Brucella melitensis A 488 |
0.75 |
Pasteurella multocida A 723
Klebsiella pneumoniae A 809
Salmonella dublin
P 43
Escherichia coli
Escherichia coli
U 20
Escherichia coli
Escherichia coli
M D 165
Shißella equir. T 3
Shißella equir. T 3
Pseudomonas
aeruginosa H 10
aeruginosa H 10
L 94
Pseudomonas spec.
2396
2396
Pseudomonas aerugiV/yeth A IO58
6 100 >100
- >100 3 25 0,7 0,7 3 100 0,7 12,5
12,5 50 >100 3 >100 1,5 6
>ioo >ioo 50 >ioo 3
- >100 12,5 12,5>1OO
>100 >100 >100 >100
50 100 3 δ
6 100 1,5 1,5
>100 >100 >50 >50
>ioo >ioo >50 >50
>100 >1OO >100 >100 >100 >50 >50
>100 >100 >100 >100 >100 >50 >50
Proteus rettgeri
A 821
Proteus spec. II 3
Proteus spec. II 3
Proteus mirabilis
L 93
L 93
Proteus cpoc. 2241
3 25 >100
25 100 >100
12,5>1OO >100
>100 >100 >100
<12,5>1OO <12,5 0,6
25 >ioo <1·2,5 1,5
<12,5 50 <1P,5 0,3 >100 >100 >50
>50
40981 1/1201
Testverbindungen und | Teststamm . | H | 5 | • ι | J | minimale Hemmkonzentratioi | L | M | N | 1 |
Grampositiv: | 5 | K | 0,75 | |||||||
Bacillus subtilis ATGG 6633 |
6 | 5 | 0,12 | 0,5 | 50 | 0,06 | 0,5 | |||
Staphylococcus aureus A 55 |
12, | 5 | 1 | 3 . | 1,5 | 3 | ||||
A 321 | 12, | 1 | 1,5 | >100 | 0,06 | 1,5 | ||||
A 355') | 12, | 3 | 12,5 | 12,5 | >100 | 0,25 | •0,5 | |||
L 160 a1 ) | 12, | 3 | 12,5 | 50 | - | - | 12,5 | |||
Streptococcus haemo- lyticus A 266 |
0,2 | 0,03 | 0,25 | - | 50 | 0,03 | 0,75 | |||
Streptococcus faecalis L 80 |
>50 | 3 | 100 | 1,5 | >100 | •3 | ||||
Diplococcus pneu- moniae L 54 |
6 | 0,25 | 3 | 100 | >100 | 0,06 | ||||
Gramne^ativ: | - | 2,5 | ||||||||
Bruce11a melitensis A 488
Pasteurella multocida A 723
25
Klebsiella pneumoniae
A 809
Salmonella dublin P 43
Escherichia coli U 20
Escherichia coli M D 165
6
12,5 3
3
3
50 >100
1,5 >ioö
>100
>100
>100
25 12,5 50 6
50 >ioo
>100 >100
>100 12,5 12,5 >100 >100 >100
>50 >100
equir. T 3
100
1,5 ' 1,5 >ioo
Pseudomonas aerugino-
sa H 10 >50 >100 >100 >100 >100
L 94
Pseudomonas spec. 2396
- >100
50 >ioo
>100 >100
- >100
Pseudomonas aeruginosa -Yyeth A IO58
>50
Proteus rettpjeri Λ 821
>50 >100 >100 >100
>50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
>50 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
12,5 50 12,5 1P,5>100
>100 25 12,5 >100
>100 25 12,5 >100
Proteus spec. H 3 Proteus mirabilis
L 93 25 >100 125 6 >100
Protour. spec. 2241
>50 >100 >100 >100 >100
>100
>100 >100
>100 >'KV
100 >100
>100 > 100
Λ 0 9 8 1 1/1201
Teststamm
Tabelle I - Fortsetzung 2 3 36 3 A4
Testverbindungen und minimale Hemmkonzentration OP QR ST
Grampositiv: Bacillus subtilis ATGG 6633
Staphylococcus aureus A 55
A 321 A 355') L 160 a1)
Streptococcus haemolyticus A
Streptococcus faecalis L 80
Diplococcus pneumoniae L 54
Gramnegativ:
Bruceila melitensis A 488
Pasteurella multocida A 723
Klebsiel la T>neumoniae A 809
Salmonella dublin P 43
Escherichia coli U 20
Escherichia coli M D
Shigella equir. T 3
Pseudomonas aeruginosa II 10
L 94
Pseudomonas spec. 2396
Pseudomonas aeruginosa V/yeth A 1058
Proteus rettgeri A 821 '
Proteus spec. H Proteua mirabilis L Proteus spec. '2241
50
0,12 3 1,5
1,5 25 12,5 12,5 3 25
1,5 50 25 50 12,5 25
12,5 25
0,06 1,5 0,12 1,5 12,5 1,5 50 >100 25 100 25 >100
1,5 100 0,5 6
0,5 12,5
100 >1OO 12,5 25 100 25
25
25 25
100
100 >100 100 .>100 >100
>100
>100 >100
>100 >100 >100
>100 >100 25 >100 >100 >100
50 >ioo >ioo
>100 >100 >100 >100 >100
>100
>100 >100 >100 >100 >100 >100
>100 >100 >100 >100
MOO
>100 7100 1,5 100 25 >100
>ioo >ioo 50 >ioo 100
>100 ?100 6 50 2
>100 >100 >100 >100 >100
>100
409811/1201
Aus den Ergebnissen ist ersichtlich, daß die R-Sulfoxide der
Erfindung, d.h. die Verbindungen D, G, K, 0, Q und S, wesentlich bessere antibiotische Eigenschaften aufweisen als die entsprechenden
S-SuIfoxide, daß die Verbindungen D und G eine höhere
antibiotische Wirkung haben als die entsprechenden nichtoxidierten Verbindungen, und daß schließlich die Verbindung I
gegenüber qrampositiven Bakterien eine hohe antibiotische Wirkung besitzt.
Die Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide der allgemeinen
Formeln I, II und III sind somit wertvolle Antibiotika, die gegebenenfalls zusammen mit anderen bekannten Antibiotika in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden können. Die antibiotische Aktivität einiger dieser Verbindungen der allgemeinen
Formeln I und II ist der bekannter Antibiotika mit ß-Lactam-Struktur
vergleichbar. Insbesondere haben diese Verbindlangen eine hervorragende antibiotische Wirkung gegenüber grampositiven
Bakterien, wie Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus und Str. faecalis, sowia Diplococcus
pneumoniae. Ferner entfalten sie eine gute Wirkung gegenüber penicillinresistenten Staphylokokken-Stämmen. Dies trifft insbesondere
für die Verbindungen der allgemeinen Formel II zu, in der die -N-^n -Gruppe eine Phenylacetamido-, 2-Thienylacet-
Q2
amido-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamido-, 3-Methylisoxazol-5-yl-acetamido-
oder a-Aminophenylacetamidogruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine Acetoxygruppe darstellt,
und die Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen der Erfindung sind auch gegenüber graranegativen Bakterien, z.B.
Pasteurella multocida und Klebsiella pneumoniae, wirksam. folgt s. 15 409811/1201
Die R-Sulfoxide der Erfindung werden als Arzneistoffe vorzugsweise
in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze, wie
der Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze, eingesetzt. Es können auch pharmakologisch verträgliche kristalline Salze mit organischen
Basen, z.B. Aminen, wie Trialkylaminen, Procain oder Dibenzylamin,
verwendet werden.
Bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen können die Verbindungen
der Erfindung lokal, oral oder parenteral verabreicht werden. Die Arzneipräparate enthalten den Arzneistoff und übliche
Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
Zur Verbesserung der Absorptionseigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, II und III bei oraler Verabreichung
kann es erforderlich sein, spezielle Ester herzustellen. Bevorzugte Estergruppen haben beispielsweise 'folgende allgemeine
Formeln (a), (b) und (c)
(a)
——C Yp
in der das Sternchen das mögliche Vorhandensein eines'
asymmetrische« Kohlenstoffatoms andeutet, η den Wert 0 hat
oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Yp ein Wasserstoff atom
oder eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppe oder eine durch einen aromatischen Rest substituierte aliphatische
Gruppe darstellt, Y1, Y^ und Y^ jeweils ein Wasser-
4 0 9 8 11/12 01
stoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und Y2 und Y^ zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, und in
der entweder Y, und Y^ oder Y^ und Y^ zusammen mit dem Stickstoffatom
einen heterocyclischen Ring, bilden,<jsowie Salze dieser
Estergruppe^
-CH2-O-CO-V/ (b)
in der W eine unsubstituierte oder substituierte, unv.erzweigte
oder verzweigte Alkylgruppe bedeutet;
-CH2-O-CO-(CH2)n-U (c)
in der η die vorstehende Bedeutung hat und U eine unsubstituierte
oder substituierte aliphatische Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
im Ring, eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe oder eine heterocyclische Gruppe mit 5 bis 10 Atomen
im Ring darstelltι
Die Arzneipräparate können in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen, Suspensionen, Dispersionen oder Emulsionen, oder
in fester Form, wie Pulver, Tabletten und Kapseln, vorliegen.
Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I, II oder III oder deren
Salz oder Ester sowie übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel
und/oder Hilfsstoffe enthalten. Diese Arzneimittel, kennen
ferner noch einen oder mehrere andere Arzneistoffe enthalten.
409811/1201
Die Dosis hängt unter anderem von der Aktivität des Arznei-*
stoffs, der Art und Schwere der Erkrankung und der Art der Applikation ab. Als Trägerstoffe können die üblichen pharmakologisch
verträglichen Stoffe verwendet werden, welche die Verabreichung des Arzneistoffs erleichtern. Die Trägerstoffe
können auch eine gewisse ergänzende Wirkung, z.B.. als Verdünnungsmittel,
Geschmackskorregens, Bindemittel, als Wirkungsverzögerer oder Stabilisator, ausüben. Beispiele für Träger-.stoffe
sind Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Alginate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose,
wäßriges Äthanol, Sirup, physiologische Kochsalzlösung, physiologische Glucoselösung,.Stärke, Lactose oder andere übliche
Verbindungen, die bei der Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch zur Förderung des Wachstums von Wiederkäuern, z.B. Rindern, verwendet werden.
Ferner können sie in Desinfektionsmitteln beispielsweise zur Desinfektion von Kuhställen in einer Konzentration von etwa
0,1 bis 1 Gewichtsprozent, bezogen auf die Mittel, gelöst oder suspendiert in einem geeigneten inerten Trägerstoff zum Waschen
oder Versprühen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung "
der Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide der allgemeinen
Formeln I, II und III, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden Penicillin- bzw. Cephalosporinverbindungen
in an sich bekannter Weise oxidiert und die gebildeten Ii-SuIfoxide aus dom Reaktionagemisch isoliert.
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Versuche zur Oxidation von Penicillan- und Cephalosporansäure·- derivaten mit dem Ziel, ausschließlich oder überwiegend Sulfoxide
mit der R-Konfiguration zu erhalten, haben zu dem Ergebnis geführt, daß die in der Literatur beschriebenen Oxidationsverfahren,
bei denen eine Bildung von Sauerstoff in der Singulettform erfolgt, im allgemeinen Gemische aus R- und S-SuIfoxiden
mit überwiegendem Gehalt an R-Isomer liefern. Vorzugsweise wird daher im erfindungsgemäßen Verfahren die Oxidation mit Singulett-Sauerstoff
durchgeführt. Besonders bevorzugt ist die photosensibilisierte
Oxidation, bei der eine Lösung eines Penicillansäure- oder Cephalosporansäurederivats, die eine geringe
Menge eines Sensibilisators enthält, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel mit Luft oder Sauerstoff behandelt
und gleichzeitig mit Licht bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, z.B. einer Temperatur von -30 bis -100C, bestrahlt
wird. Man erhält ein Gemisch der entsprechenden R- und S-SuIfoxide,
aus dem das R-SuIfoxid abgetrennt wird.
Beispiele für geeignete Sensibilisatoren sind Methylenblau, Eosin, Fluorescein, Rhodamin B und deren Gemische. In den nachstehenden
Beispielen wurde als Lichtquelle eine 1000 Watt-Lampe, Typ Philips PF 800 R, verwendet. Ein bevorzugtes Lösungsmittel
bei der photosensibilisierten Oxidation ist Methanol.
Andere bekannte Verfahren, bei denen Singulett-Sauerstoff erhalten
werden kann und Penicillansäure- und Cepha]osporansäurederivate
mehr oder weniger selektiv in die entsprechenden R-SuIfoxide überführt werden können, verlaufen nach folgenden Reaktionsschemata
:
A0981 1 /1201
a) (
- 19 -
O)5-^p + O3
.^0X.
^cQ-o)3>pCo>
Ό, ♦ / V-O),
- 0
0 θ
00Η
Br,
H2O2 + NaOCl-Ozon
(ην)
-> HBr + BrO
-> HoO + NaCl
·ο2
Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formeln I, II und III in verhältnismässig
hohen Ausbeuten besteht in der Umsetzung der entsprechenden Cephalosporan- bzw. Penicillansäurederivate mit NjN'-Dichlorurethan
in einem geeigneten organischen Lösungsmitte]., wie Tetrahydrofuran, N,N-Diraethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid;
vgl. M. Ochiai et al., Tetrahedron Letters, (1972), S. 3241-.
Bevorzugte Sulfoxide der allgemeinen Formeln II und III können auch durch Oxidation von 3-Acetoxy-3-methyl-cepham-4-carbon~
säurederivaten (hergestellt durch Behandlung eines Penicillinsulfoxids mit Essigsäureanhydrid unter Rückflußkochen) zu
3-Acetoxy-3-inethyl-cepham-4-carbonGäuro-R~sulfoxiden und an-
säurederivaten (hergestellt durch Behandlung eines Penicillinsulfoxids mit Essigsäureanhydrid unter Rückflußkochen) zu
3-Acetoxy-3-inethyl-cepham-4-carbonGäuro-R~sulfoxiden und an-
409811/1201
schließende Überführung des erhaltenen Produktes in Desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxide,
z.B. unter Verwendung von Triäthylamin, und Spaltung der Esterschutzgruppe des erhaltenen Produkts hergestellt werden; vgl. D.O. Spry, J. Org. Chem.,
Bd. 37, Nr. 5 (1972), S. 794.
Die Herstellung der R-Sulfoxide der Erfindung ist nicht auf die
vorgenannten Verfahren beschränkt, die im allgemeinen Gemische von SuIfoxiden in der R- und S-Konfiguration liefern.. Gemäß
einer besonderen und bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 7-substituierte Amino-/\ -cephalosporansäuresulfoxide
mit der R-Konfiguration in reinem oder nahezu reinem Zustand durch photosensibilisierte Oxidation hergestellt. Bei dieser
photosensibilisierten Oxidation werden Gemische erhalten, in denen das Gewichtsverhältnis von Cephalosporin-R-sulfoxid zu
dem entsprechenden Cephalosporin-S~sulfoxid im Bereich von 80 : 20 bis 95 : 5 liegt.
Es ist ersichtlich, daß in den verfahrensgemäß eingesetzten Penicillansäure- und Cephalosporansäurederivaten, die den allgemeinen
Formeln I, II und III entsprechen, eine Anzahl von funktionellen Atomen oder Gruppen von Atomen vorliegen kann,
die während der Oxidation zu den Sulfoxiden angegriffen werden können. Diejenigen Oxidationsverfahren , bei denen Singulett-
; Sauerstoff als Oxidationsmittel eingesetzt wird, insbesondere die photosensibilisierte Oxidation, blelen eine sehr gute Möglichkeit,
auch R-Sulfoxide νου .solchen P'-nici.Πansäure- und
insbesondere Cephalofjporansäurederivaten herzustellen, die relativ
oxidntionsempfindliehe Gruppen, :.n. eine olefini.-.elu*
A0981 1/1201
Doppelbindung und eine reaktionsfähige -S-Gruppe enthalten, ohne diese Gruppen zu schützen. Eine mögliche Ausnahme bilden
extrem oxidationsempfindliche Gruppen, wie primäre oder sekundäre
Aminogruppen.
Bevorzugte R-Sulfoxide der allgemeinen Formel I, II und III, die eine besonders bevorzugte Seitenkette n_^--N- enthalten,
können dadurch hergestellt werden, daß man die in an sich bekannter Weise zunächst hergestellten R-Sulfoxide der allgemeinen
Formel I, II oder III, die keine solche Seitenkette aufweisen, entacyliert und anschließend die besonders bevorzugte
Seitenkette durch Acylierung einführt.
Erfindungsgemäß wurde ferner festgestellt, daß man R-Sulfoxide von ' 7-Aminocephalosporansäure und ihren Derivaten und
von 6-Aminopenicillansäure in praktisch reiner Form durch Oxidation der Cephalosporansäure- und Penicillansäurederivate der
folgenden allgemeinen Formeln IV, V und VI
;N-CH CH
oder
CIL
(IV) COOH
oder
-N-CH CH
ι --■
;C ν er *
^COOH
(VI)
40981 1/1201
40981 1/1201
-CfI
■I? C-OH9 -X
^-C--" *
(V)
COOH
herstellen kann, in denen X die vorstehende Bedeutung hat und QJJ und QX zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, eine Aminoschutzgruppe bilden, die sich nach der Oxidation in an sich bekannter Weise leicht wieder unter Bildung der
freien Aminogruppe spalten läßt, wobei Jedoch QI und QA keine Wasserstoffatome bedeuten. Die Oxidation wird in
einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, und das erhaltene R-Sulfoxid wird vorzugsweise aus dem Reaktionsgemisch
abgetrennt. Sodann wird die qi^- N-Gruppe in an sich bekannter
Weise unter Bildung der Aminogruppe gespalten. Beispiele für bevorzugte Schutzgruppen, die sich leicht spalten lassen, sind
gegebenenfalls substituierte Arylidenaminogruppen, wie die Salicylidenamino-, Benzylidenamino-, p-Hydroxybenzylidenamino-,
o-Hydroxynaphthylmethylidenamino-, Naphthylmethylidenamino-
oder p-Nitrobenzylidenaminogruppe, Halogenhydroxybenzylidenaminogruppen,
Halogenbenzylidenaminogruppen, Carbo-£iieder)-alkoxybenzylidenaminogruppen,
wie die p-Carbomethoxybenzylidenamino-, o-Carbäthoxybenzylidenamino-, p-Carbohexyloxybenzylidenamino-
und m-Carbobutoxybenzylidenaminogruppe, (niedei)-Alkoxybenzylidenaminogruppen,
wie die o-Methoxybenzylidenamino-, p-Methoxybenzylidenamino-, m-Methoxybenzylidenamino-, p-Äthoxybenzylidenamino-,
o-n-Propoxybenzylidenamino- und p-n-Hexyloxybenzylidenaminogruppe,
Di-£iieder-alkyl)-aminobenzylidenaminogruppen,
wie die p-Dimethylaminobenzylidenamino-, o-Diäthylaminobenzylidenamino-,
p- (N-n-Butyl-N-methylamino ) -benzylidenamino- und m-Di-n-Pentylaminobenzylidenaminogruppe,
Alkylidenaminogruppen, wie die Äthylidenamino-, n-Butylidenamino-,
Isopentylidenamino-, Octylidenamino-, Heptylidenamino-,
2~Äthylhexylidenamino- oder Nonylidenaminogruppe, die gegebe-
folgt S. 23 + 24409811/1201
nenfälls durch Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro- oder Alkoxygruppen substituiert sind.
Die besonders bevorzugten Schutzgruppen während der erfindungsgemäßen Oxidationsreaktion sind die Salicylidenamino-, p-Nitrobenzylidenamino- und p-Hydroxybenzylidenaminogruppe.
Die als Zwischenprodukte gebildeten R-SuIfoxide der allgemeinen
Formel VII und VIII
Q2'
J S
;N-CH CH CH2 oder
-N C-CH2X
j S
:N-CH -CH ' CH
1 I I
COOH
COOH
(VIII)
sind neue .Verbindungen und bilden einen weiteren Gegenstand
der Erfindung. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IX
CH
(IX)
COOH
sind bekannt.
Die R-SuIfoxide der allgemeinen Formeln VII, VIII und IX können
in an sich bekannter Weise durch Oxidation mit einer gegebenonfaia.*;
substituierten Perbeiizoesäure hergestellt werden. Die
//09811/1201
Ausbeute an R-SuIfoxiden der allgemeinen Formeln VII, VIII und
ΊΧ hängt anscheinend erheblich von der Art des verwendeten
organischen
inerten/Lösungsmittels ab, in dem die Oxidation durchgeführt wird. Die besten Ergebnisse werden z.B. in Tetrahydrofuran oder Dioxan erhalten, wogegen die Ergebnisse bei Verwendung von Acetonitril, Aceton oder Methylenchlorid im Vergleich dazu schlechter sind. Die Oxidation wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei Temperaturen von -15 bis +15°C durchgeführt.
inerten/Lösungsmittels ab, in dem die Oxidation durchgeführt wird. Die besten Ergebnisse werden z.B. in Tetrahydrofuran oder Dioxan erhalten, wogegen die Ergebnisse bei Verwendung von Acetonitril, Aceton oder Methylenchlorid im Vergleich dazu schlechter sind. Die Oxidation wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen und bei Temperaturen von -15 bis +15°C durchgeführt.
In den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII, VIII und IX können die geschützten Gruppen m^-N- durch Hydrolyse, gegebe-
Ü2
nenfalls unter sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure, unter
Bildung der freien Aminogruppe leicht gespalten werden. Die auf diese Weise erhaltenen Endprodukte haben die allgemeinen Formeln
X, XI und XII.
H2N-CH--
-CH
(X)
ο έ
CIL
oder
COOH
oder
H2N-CH
: en
H2N-CH-
,c-
O'
-CII
-N.
.CH
(XI)
7.
CII7 3
COOH
CH
,C-CH2X
COOH
(XII)
409811/1201
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X, XI und XII können in an sich bekannter Weise zu den bevorzugten Penicillin-R-sulfoxiden
und Cephalosporin-R-sulfoxiden der allgemeinen Formeln
I, II und III acyliert werden.
Die Abtrennung und Isolierung der R-SuIfoxide aus dem Reaktionsgemisch
erfolgt in an sich bekannter Weise, d.h., das Gemisch aus dem gebildeten S-SuIfoxid und R-SuIfoxid wird z.B.
durch selektive Fällung oder Extraktion, anschließendes Eindampfen unter vermindertem Druck, Ansäuern und
Zusatz einer Base isoliert. Die erforderlichen Reaktionsstufen hängen von der Art des als Reaktionsmedium verwendeten Lösungsmittels
ab-. Die Abtrennung der R-Sulfoxide aus dem isolierten Gemisch kann durch Säu.lenchromatographie, z.B. unter Verwen-
als Sorptionsmittel
dung von Kieselsäure/und Gemischen von Aceton und Essigsäure oder Äthylacetat und Essigsäure als Laufmittel, und Gegenstromextraktion erfolgen.
dung von Kieselsäure/und Gemischen von Aceton und Essigsäure oder Äthylacetat und Essigsäure als Laufmittel, und Gegenstromextraktion erfolgen.
Auch die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V und VI, QJj
in denen die n ,,J^N-Gruppe eine gegebenenfalls substituierte
Q2
heterocyclische Gruppe bedeutet, wie eine Phthalimido-, Succinimido-,
Saccharinyl- oder 2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinylgruppe,
können zu den entsprechenden SuIfoxiden der allgemeinen Formeln VII, VIII und IX oxidiert werdenj die auch
die n,^-N-Gruppe enthalten sollen.
2
2
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
0 9 8 11/12 01
Beispiel 1
Herstellung von 7-Phenylacetamido-^-A -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid, und dessen Methylester
Eine Lösung von 5 g (15 mMol) Τ-ΡηβηγΙβοεΐΒπιίαο-Δ -desacetoxycephalosporansäure
in 1 Liter Methanol wird mit 180 mg (0,5 mMol) Methylenblau versetzt und 22 Stunden bei -280C mit
einer 1000 Watt-Lampe bestrahlt. Gleichzeitig wird Luft durch die Lösung geleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch zur
Trockene eingedampft und an einer mit 500 g Kieselgel gefüllten Säule mit einer Länge von 29 cm und einem Durchmesser von
8 cm chromatographiert. Als Laufmittel wird ein Gemisch von
Aceton und Essigsäure im Volumverhältnis 95 : 5 verwendet.
Die Fraktionen 1 bis 70 (10 ml je Fraktion) enthalten unter
anderem Ausgangsverbindung und geringe Mengen 7-Phenylacetamido-A-^-desacetoxycephalosporansäure-S-sulfoxid.
Die über der - Nummer 70 eluierten Fraktionen v/erden zur Trockene eingedampft
und mit Diäthyläther digeriert. Auf diese Weise werden 1,6g
Rohprodukt erhalten, das in 80 ml Eiswasser gelöst wird. Mit Natriumbicarbonat wird der pH-Wert auf 8 eingestellt. Die wäßrige
Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen und in Gegenwart von
Salzsäure
500 ml Äthylacetat mit 4 n/auf einen pH-Wert von 1,7 eingestellt.
Danach wird die Äthylacetatschicht mit Wasser gewascher, getrocknet und auf etwa 25 ml eingedampft. Die gebildeten Kristalle
werden abfiltriert, mit Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,1 g (3 mMol) 7-Phenylacetamido-Z\
-desacetoxycephalosporansäure-R-culfoxid.
4098 11/1201
PMR-Spektruin (als Natriumsalz in D3O; das Natriumsalz von 2,2-Dimethyl-2-silapentylsulfonat
wurde als innerer Standard verwendet) :
J (V/erte in ppm): 1,95 0B, s); 5,42, 4,00 (2H, AB-q; J = 1? Hz);
3,66 (211, s); 4,77 (1H, d; J = 4,5 Hz); 5,46 (1H, d; J = 4,5 Hz);
7,33'(5H, s). -
UV-Spektrum: A. = 256 mn. eL/0111 = 256 (in H3O, als Kaliumsalz)
UE-Spektrum (KBr): vmQV = 3340; 1780, I709, 1698; 1525» 1000 cm"1
Fp. 180° C (Zers.)j Ccc3D = -71° (c=1; 1 m-Phosphatpuffer, pH = 8)
Analyse: Berechnet: O 55,17 %, H 4,60 %, N 8,05 %, S 9,19 %
Gefunden :C 55,24 %, H 4,63 #, N 8,05·%, S- 9,10 %
Eine Lösung von 100 mg (0,3 mMol) T-Phenylacetamido-A^-desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt, bis eine
hellgelbe Farbe auftritt. Danach wird das Gemisch noch etwa 1 Stunde gerührt, mit 25 ml Diäthyläther versetzt und auf etwa
O0C abgekühlt. Der Methylester des 7-Phenylacetamido-A^-desacet~
oxycephalosporansäure-R~sulfoxids fällt in kristalliner Form
an. Ausbeute 87 mg (0,25 mMol).
PMR-Spektrum (in CDCl-^; als innerer Standard wurde Tetramethylsilan
verwendet):
/(Werte in ppm): 2,19 (3H, s); 3,34, 4,02 (2H, AB-q); 3,57 (2H,
s); 3,80 (3H, s); 4,46 (111, d, J = 4,5 Hz); 5,25 (Hi, q; J = 8 Hz
und J = 4,5 Hz); 7,18 (1H, d., J - 8 Hz); 7,26 (5II, s).
UR-Spektrum (KBr): ν max= 3300; 1780, 1730, 1658 und 1060 cm""1.
Massenspektrum: 362 (M+), 314, 286, 270,'227, 195, 152, 140, 109,
91.
4 09811/1201
Beispiel 2 Herstellung von 7-Phenvlacetamido-A^-desacetoxvcephalosporan säure-R-sulfoxid
Eine Lösung von 6,6 g (20 mMol) 7-Phenylacetamido-A^-desacetoxycephalosporansäure
in 100 ml Methanol wird bei etwa 5°C mit 6,6 ml (55 mMol) 30prozentiger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung
versetzt. Sodann werden unter Lichtausschluß unter kräftigem Rühren unter die Oberfläche aus einer Bürette mit einer
Kapillarspitze innerhalb 90 Minuten bei etv/a 50C 300 ml einer
12prozentigen .· wäßrigen Natriumhypochloritlösung eingebracht. Danach wird das Gemisch dünnschichtchromatographisch analysier.t.
Es zeigt sich, daß praktisch die gesamte Ausgangsverbindung
umgesetzt ist und daß ein Gemisch gleicher Mengen 7-Phenylacetamido-A
-desacetoxycephalosporansäure-R- und -S-sulfoxid entstanden
ist. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und bei einem pH-Wert von 1,5 mehrmals mit Äthylacetat
extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Äthylacetatlösung bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft.
Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert. Ausbeute 3,2 g (9,2 mMol) 7-Phenylacetamido-A3-desacetoxycephalosporansäure-S-sulfoxid.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Es werden 1,2 g (3,5 mMol) 7-Phenylacetamido-A5-desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
erhalten. Das Produkt wird durch sein pmr- und UR-Spektrum charakterisiert.
4098 11/1201
Beispiel 3
Herstellung von y-Plienylacetamido-A^-desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
2,1. g (6,6 mMol) Triphenylphosphit werden in 25 ml Methanol
und 50 ml Methylenchlorid., unter Rühren gelöst. Die Lösung wird in einem Trockeneis-Acetonbad auf -78°C abgekühlt und dann
unter Verwendung eines Ozonisators (Fischer-Modell OZ II) ozonisiert. Das Ozon wird in einer Menge von etwa 100 mMol/Std.
eingespeist. Sobald die blaue Farbe des überschüssigen Ozons auftritt, v/ird die Czonzufuhr abgebrochen und statt dessen
trockener Stickstoff solange eingeleitet, bis die blaue Farbe der Lösung verschwunden ist. Danach wird der Stickstoff noch
eine weitere Zeit eingeleitet. Hierauf wird die Lösung mit einer -780C kalten Lösung von 2,2 g (6,6 mMol) 7-Phenylacetamido-Δ
-desacetoxycephalosporansäure in 20 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol versetzt. Nach der Zugabe wird das Kühlbad
entfernt und die klare Lösung auf -27°C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgernisch wird bei dieser Temperatur 1 Stunde
stehengelassen und danach auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach weiterem 2 i/2stündigem Rühren, bei dem sich ein Gas entwickelt,
wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Natriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die organische
Lösung wird mehrmals mit Wasser beim pH-Wert 8 extrahiert. Die Analyse durch Dünnschichtchromatographie ergibt,
daß sich das R- und S-Sulfoxid in etwa gleichen Mengen gebildet
hat. Nach der Behandlung der vereinigten wäßrigen Extrakte mit Aktivkohle und dem Einstellen des pH-Wertes auf 1,7 in Gegenwart
von Äthylacetat wird die wäßrige Lösung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
409811/1201
(250 ml) werden unter vermindertem Druck bis zur beginnenden
Kristallisation auf etwa 30 ml eingedampft. Nach dem Abkühlen
werden die Kristalle abfiltriert. Ausbeute 600 mg (1,7 mMol) 7-Phenylacetamido-A:5-desacetoxycephalosporansäure~S-sulfoxid.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt
ein gelber Feststoff, der an einer mit 285 g Kieselgel gefüllten Säule mit einer Länge von 30 cm und einem Durchmesser
von 4,3 cm chromatographiert wird. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Aceton und Essigsäure im Volumverhältnis
95 : 5 verwendet. Die Fraktionen oberhalb Nr. 100 werden zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet.
Ausbeute 83 mg (0,24 mMol) 7-Phenylacetamido~ZA- desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid.
Das Produkt wurde durch sein UR-Spektrum und durch Dünnschichtchromatographie identifiziert.
Herstellung von 7-(2-Thienylacetamido)-A 3-cephalosporansäure-R-sulfoxid
Eine Lösung von 2,7 g 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure ("Cephalotin") in 1 Liter Methanol wird mit 10 mg Methylenblau
versetzt. Die Lösung wird 23 Stunden bei 200C mit
einer 1000 Watt-Lampe bestrahlt. Gleichzeitig wird in die Lösung Luft eingeleitet. Nach 8 bzw. 16 Stunden Bestrahlung werden
nochmals jeweils 10 mg Methylenblau zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird die Lösung zur Trockene eingedampft und
der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 15 g Kieselgel versetzt und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Die erhaltene Paste wird auf eine mit
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Kieselgel gefüllte Kolonne mit einer Länge von 30 cm und einem
Durchmesser von 1,8 cm gegeben. Als Laufmittel wird zunächst
Äthylacetat und anschließend 5 Volumprozent Essigsäure enthaltendes Äthylacetat verwendet. Die ersten drei 25 ml Fraktionen
enthalten reines Cephalotin. Die Fraktionen Nr. 4 Ms 16 enthalten ein Gemisch von Verbindungen, in der Hauptsache geringe
Mengen an Cephalotin und Cephalotin-R-sulfoxid. Da die Fraktion
Nr. 17 nur das R-SuIfoxid enthält, wird das Laufmittel gewechselt
und das Gemisch aus Äthylacetat und Essigsäure verwendet. Die Fraktionen oberhalb Nr, 17 werden aufgefangen und
unter vermindertem Druck stark eingedampft. Nach Zusatz von n-Heptan wird das Lösungsmittel abdestilliert, bis Kristallisation
erfolgt. Nach 15 bis 18-stündigem Stehen bei 3°C wird
das kristalline 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-R-sulfoxid
abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute 840 mg (29 % d. Th.).
Die Analyse des PMR-Spektrums einer Lösung des Endprodukts in
Hexadeuterodimethylsulfoxid (60 MHz, δ-Werte in ppm, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard) ergibt folgen de Vierte:
2,07 (s, 3H)
3,45, 3,73, 4,10 und 4,38 (ΛΒ-Quartett,
J**16,5 Hz)
3,83 (s)
4,57, 4,78, 4,99 und 5,20 (AB-Quartett,
J'*i12,5 Hz)
4,81 und 4,89 (ei, J^ 4,6 Hz)
5,56, 5,64, 5,69 und 5,77 (q, Jf^ 4,6 Hz
J1^ 8,0 Hz, 111) AJ
409811/1201
- 32 ■6,98 (2H);~7,4- (1H); 9,25 (d, J*«8,0 Hz, etwa
Partialanalyse des UR-Spektrums des Endproduktes (KBr-Scbeibe):
i 3350, ί 2550, 1790, 1737, - 17^8, 1680, 1230, 1040 cm"1.
Beispiel 5 Herstellung von 7-/3-(2. 6~Dichlorphcnyl)-isoxazol-5--vl-acet amido./-A -cephalosporansäure-R-sulfoxid
Gemäß Beispiel 4 werden 2,75 g 7-/S-(2)6-Dichlorphenyl)-isoxa~
zol~5-yl-acetamido/-cephalosporansäure in 1 Litex* Methanol in
Gegenwart von-, insgesamt 30 mg Methylenblau oxidiert. Das Produkt
wird in Form einer Paste auf Kieselgel auf eine mit Kieselgel gefüllte Kolonne mit einer Länge von 60 cm und einem
Durchmesser von 2,8 cm gegeben. Nicht umgesetzte Ausgangsverbindung wird mit etwa 1 Liter eines Gemisches aus Diäthylather
und Äthylacetat im Volumverhältnis 1 : 3 eluiert. Durch EIuieren mit etwa 1 Liter Äthylacetat sowie 1 Liter Äthylacetat,
das 1 Volumprozent Essigsäure enthält, v/erden gemischte Fraktionen erhalten. Schließlich wird reines 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamido7-A
-cephalosporansäurc-ü-suIfoxid
mit Aceton, das 5 Volumprozent Essigsäure enthält, eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 840 mg (28 % d. Th.).
Die Analyse des PMR-Spektrums einer Lösung des R-Sulfoxids in
Hexadeuterodimethylsulfoxid (60 MUz, δ -Vierte in ppm, 2,2-Diraethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard) ergibt folgende Werte:
folcjt S. 33-36 4 09811/1201
2,07 (a,
4,35
(3H)
4,05 (s)
4,59, 4,81, 4,99 und 5,21 (AB-q, J^12,7
4,84 und 4,92 (d, JAB*^,7 Hz)
5,7 (q, JAB*^4,7 Hz, J'^8,0 Hz, 1H)
6,60 (s, 1H) .
7,62 (schmales Aufspaltungsmuster, 3H)
9,55 (d, J'***8»0 Hz, etwa 0,8H)
Partialanalyse des im-Spektrums des Endproduktes (KBr-Scheibe):
±3400, ±2550, 1785, 1735, 17^5, 1680, 1600, 1430, 1390, 1230,
1040, 788 cm
"1
Beispiel 6
Herstellung von 1J- (3-Methylir,ouazol_r ^-yl-acetamido)-cephalosporansäure-R-sulf oxid
Eine Lösung von 5,9 g 7-(3~Methylisoxazol-5-yl-ecetamido)-cephalosporansäure
in 1,3 Liter Methanol wird mit 30 mg Methy lenblau versetzt und 21 Stunden bei -30°C mit einer 1000 Watt-Lampe
bestrahlt. Gleichzeitig wird reiner Sauerstoff durch die Lösung geleitet. Danach wird das Gemisch dünnschichtchromatographisch
analysiert. Mindestens 40 Prozent der Ausgangsverbindung sind vorwiegend in das R-SuIfoxid,und wesentlich
geringere Mengen in das S-SuIfoxid und einige Nebenprodukte
umgewandelt worden. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml eingedampft und etwa 60 Stunden bei
3°C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Ausbeute 0,7 g. Auf Grund der dünnschicht-
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chromatographischen Analyse und des PMR-Spektrums ist das
R-SuIfoxid durch etwa 5 Prozent des S-SuIfoxids veiunreinigt.
Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Es werden 3,0 g Ausgangsverbindung in reiner kristalliner
Form wiedergewonnen. Die Eluierung des verbleibenden R^-SuIfoxids ist Überraschenderweise ziemlich schwierig. Nur
ein Teil des Produkts kann wiedergewonnen werden. Dieser zweite Anteil beträgt 0,22 g. Die Verbindung fällt in reiner Form an.
Eine Analyse des PMR-Spektrums einer Lösung von 7-(3-Methylisoxazol-5-yl-acetamido)-cephalosporansäure-R-sulfoxid
in Hexadeuterodimethylsulfoxid (60 MHz, δ-Werte in ppm, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard) ergab folgende Werte:
2,07 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 3,5 —>
4,4 (AB-fr, JAB**1? Hz)
3.83 (s)
4,56, 4,78, 4,99 und 5,21 (AB-q,"
AB f (3H)
4.84 und 4,92 (d, JAß«-4,7 Hz) ,
5,7 (q, J»n^^»7 Hz, J'~8,0 Hz,
1H) Ai$
6,23 (s, 111)
9,4 (d, J1^ 8,0 Hz, etwa 0,8H)
Partialanalyse-des UB-Spektrums von 7-(3~Methylisoxazol-5-ylacetamido^ephalosporansäure-R-sulfoxjd
(KBr-Schoibe): 3350; - 2550; 180Oj 1740; 1705; 1680; 1640; 1610; 1525? 1420;
1380; 1235; - 1040 cm"1.
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Beispiel 7
Herstellung yon 7-(3-Methylisoxazol~5-yl-acetamido)-dcsacetpxycepha1osp oransäure-R-sulfoxid
Gemäß Beispiel 4 werden 3 g 7-(3-Methylisoxazol-5-yl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure
oxidiert. Es werden 770 mg reine Ausgangsverbindung und 120 mg reines, etwas feuchtes R-SuIfoxid
isoliert.
Eine Analyse des PI-IR-Spektrums einer Lösung von 7-(3-Methylisoxazol-5-yl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäurG-R"Sulfoxid
in einer Mischung von Hexadeuterodimethylsulfoxid und
einer kleinen Menge Dideuteroameisensaure (60MHz, 6-V/erte in ·■■
ppm, 2,2-Dimethyl-silapentan-5-sulfonat als innerer Standard) :-
ergab folgendes: ϊΛ
2,1.0 (s, 3fO
2,22 (s,
3,4- -^
3,83 (s)
3,83 (s)
^,74 und 4,81) s
HAB-q, Jar^^-,5 Hz, 2H)
5,61 und 5,68; .
6,24 (s, 111)
9,4 (d, J'i^-7,5 Hz), im Spektrum der Lösung ohne Zusatz von
Ameisensäure sichtbar.
Partialanalyse des Tffi-Spektrums des Endproduktes (KBr-Scheibe):
- 32I-OO; ± 2550; 1780; ± 1715; 1680; 1615; 1420? 1380; 1540; 1040
cm~ .
40981 1/1201 BAD ORIGiNAL
Beispiel 8
Herstellung von 7-Z3-(2,6-Dichlorphenyl)~isoxazol-^-yl-acetamido/-desacetoxvcephalosporansäure-R-sulfoxid
Gemäß Beispiel 4 werden 4,9 g 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxa~
zol-S-yl-acetamidoy-desacetoxycephalosporansäure in 1,3 Liter
Methanol mit insgesamt 30 mg Methylenblau oxidiert. Das Methylenblau wird in zwei Anteilen von jeweils 15 mg zugesetzt.
Nach 15 Stunden wird die Oxidation abgebrochen, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chramatographiert.
Mit einem Gemisch aus Aceton und Essigsäure im ■Volumverhältnis 99 : 1 kann eine praktisch quantitative Eluierung
erreicht werden, die Abtrennung von Ausgangsverbindung und
R-SuIfoxid ist jedoch schlecht. Es v/erden nur 220 mg praktisch
reines 7-ZB-(2,6~Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetanüdo7-des~
acetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid aus dem Gemisch beim
ersten Versuch abgetrennt werden.
Analyse des FMR-Spektrums einer Lösung des Endproduktes in Hexadeuterodimethylsulfoxid (60 MHz, δ-Werte in ppm, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard):
2,08 (3, 5H); 2,'l-5 >-4,3 (AB-q, J.^16,5 Hz) ]
Αΰ [ (')H)
4,00 (s) ■ J
4,76 und 4,85 (d, JAB~4,5 Hz, 111); -5,65, (q, JAB««^,5 Hz,
J1^ 8,0 Hz, UT); 6,60 (s, 1H) j 7,62 (schmalen Aufspaltunßsmuater,
; 9,5 (d, J1^ 8,0 Hz, etwa 0,9 H).
Partialanalyse des UR-Spektrums des Endproduktes (KBr-Scheibo) :
~ 3400, ί 2550? 1?80; ί 1700; 1680; 1600; ± I54O; 1430; 1390;
1040; 792 cm"1
409811/1201
BAD ORIGINAL
Beispiel 9
Herstellung von 7-/Ρ-(Ν-2. 2, 2-Trichloräthoxvcarbonyl)-q-aminobenzvlcarbonamidQ7-desacetoxvcepha].osporansäure~R-sulfoxid
Gemäß Beispiel 4 wird eine Lösung von 1,3 g 7-ZÖ-(N-2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl)-a-aminobenzylcarbQnamido/-desacetoxycephalosporansäure
(N-Trichloräthoxycarbonylcephalexin) in
1,3 Liter Methanol und in Gegenwart von insgesamt 30 mg Methylenblau
oxidiert. Nach 29 Stunden ergibt eine dünnschichtchromatographische
Analyse, daß mehr als 50 Prozent der Ausgangsverbindung umgesetzt sind. Die Reaktion wird abgebrochen, das
Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an 15 g Kieselgel absorbiert. Das R-SuIfoxid wird durch Chromatographie- an
350 g Kieselgel und mit einem Gemisch aus Aceton und Essigsäure im Volumverhälnis 97 : 3 als Laufmittel abgetrennt. Die allein
das R-SuIfoxid enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, unter
vermindertem Druck stark eingedampft, mit n-Heptan versetzt und zur Abtrennung von Essigsäure weiter unter vermindertem
Druck eingedampft. Da keine Ausfällung eines Feststoffes erfolgt, wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der
Rückstand in Methanol gelöst. Die Methanollösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und stark eingedampft. Der Rückstand
wird mit wasserfreiem Äthylacetat versetzt und unter vermindertem Druck stark eingeengt. Nach Zugabe von n-Heptan
zur konzentrierten Lösung des Produkts in Äthylacetat bildet sich eine feste Fällung. Das Produkt wird abgesaugt, mehrmals
mit n-Heptan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 1,04 g. Die Struktur des Endprodukts wird durch die
UR- und PMR-Spektren bestätigt.
40981 1/120 1-
UR-Spektrum (KBr): ± 35OO und - 2600; ± 3400 und ± 3300; I78O;
1725; 1685; i 1500-1540; 1240; I050 cm"1.
PMR-Spektrum (dg-DMSO + ein Tröpfchen DCOOD, 60HHz, /-Werte in
ppm): 2,1 (a, 3H); 3,3-4,1 (q, 2H); 4,7 (d, HI); 4,85 (a, 2H);
5,45 (d) und ± 5,6 (q) zusammen 2H; 7,4 (5H); 8,5 (d, etwa 1H);
9,4 (d, etwa 111).
Herstellung von 7-/P-«--AminobenzvlcarbonamidQ/-desacetoxvcer)halosporansäure-R-sulfoxid (Cephalexin-R-sulfoxid)
500 mg des gemäß Beispiel 9 hergestellten N-Trichloräthoxycar~
bonylcephalexin-R-sulfoxids werden bei O0C in 31 ml 90prozen~
tiger Ameisensäure gelöst, mit 300 mg Zinkpulver versetzt und 90 Minuten bei O0C gerührt. Dieses Reduktionsverfahren wurde
bereits bei N-Trichloräthoxycarbonylcephalexin angewandt; vgl.
R.R. Chauvette et al., J. Org. Chern., Bd. 36 (1971), S. 1267.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-trat unter vermindertem Druck etwas eingedampft, um durch Dünnschichtchromatographie
feststellen zu können, ob die Ausgangsverbindung vollständig reduziert ist. Da die Ausgangsverbindung
nicht vollständig reduziert war, wird das Volumen der Lösung mit 90prozentiger Ameisensäure erneut auf 30 ml gebracht.
Nach weiterem
■/Zusatz von 300 mg Zinkpulver wird das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten bei O0C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter vermindertem Druck stark eingedampft, mit wasserfreiem Benzol versetzt und erneut eingedampft, bis die /vuei sensäure vollständig abdestilliert ist; Der gelblich gefärbte
■/Zusatz von 300 mg Zinkpulver wird das Reaktionsgemisch weitere 90 Minuten bei O0C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert, unter vermindertem Druck stark eingedampft, mit wasserfreiem Benzol versetzt und erneut eingedampft, bis die /vuei sensäure vollständig abdestilliert ist; Der gelblich gefärbte
sirupöse Rückstand wird mit 20 ml Wasser versetzt und während
L 4 0 9 8 1 1/1201
15 Minuten wird bei O0C Schwefelwasserstoff eingeleitet. Die
Suspension wird durch Zentrifugieren geklärt und der klare Überstand vom Rückstand abgetrennt. Der Rückstand wird mit Wasser
verrührt. Die durch Zentrifugieren erhaltene klare Lösung wird mit dem ersten Filtrat vereinigt und nach Zusatz von
n-Butanol vollständig eingedampft. Der feste Rückstand wird unter vermindertem Druck stark getrocknet. Ausbeute 380 mg.
Dieses Material wird in 10 ml Acetonitril suspendiert. Beim Vermischen mit Wasser beträgt der pH-Wert der Suspension 2,1.
Anschließend wird die Suspension bei O0C mit Triäthylamin versetzt,
bis ein pH-Wert von 9,0 erreicht ist. Man erhält eine nahezu klare Lösung. Der Rückstand und die Lösung werden durch
Zentrifugieren getrennt. Der Rückstand wird in gleicher Weise mit 2 ml Acetonitril extrahiert. Die gelb gefärbten Filtrate
werden vereinigt und mit 1 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 6,0 eingestellt. Man erhält einen farblosen festen Niederschlag.
Der Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit jeweils 5 ml Acetonitril und einmal mit 10 ml Diäthyläther gewaschen.
Nach starkem Trocknen bei 1 Torr werden 160 mg der Titelverbindung
erhalten. Die Struktur der Verbindung wird durch ihr UR- und PMR-Spektrum ,bestätigt. Das Produkt ist praktisch rein,
abgesehen von der Anwesenheit von etwa 0,7 Mol Triäthylaminhydrochlorid pro Mol Cephalexin-R-sulfoxid.
UR-Spektrum (KBr): i 5420; i 3200; 1?80; 1690; i 1595; £ '155O;
1030 cm"1.
PMR-Spektrum (Mischung von d6~DMS0 und einer kleinen Menge
CF^-COOD, 60MHz, «/-Werte in ppm): 2,05 (s, JH); 3,4 - 4,25
(AB-q, J^17 Hz, 2H)5 4,8 (d, J«4,5 Hz, 1H); 5,2 (breites s,
40981 1/1201
1H)5 ί 5,8 (q-ähnlich, J #4,5 Hz5 J' v8 Hz5 IH); - 7,5 (5H);
£ 8,8 ("breit, teilweise ausgetauscht, etwa 1,1H); 9,9 (d, J1^
Bz, teilweise ausgetauscht, etwa 0,5 H). N(C2H^)^ bei 1,2 (t)
und 3,1 (q).
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,33 g (1 mMol) 7-Phenylacetamido-/V~dosacet~
oxycephalosporansäure, 0,3 κΐ (2 mMol) Triäthylamin und
0,55 g (2 mMol) Jodbenzoldichlorid in 16 ml Acetonitril und
2 ml ¥asser wird 30 Minuten gerührt und anschließend in ein
Gemisch von 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat eingegossen. Nach dem Einstellen des pH-Werts auf 1,7 v/erden die Schichten
voneinander getrennt. Die wäßrige Schicht wird mehrmals mit
Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatcxtrakte
werden auf ein Volumen von etwa 10 ml eingedampft, worauf Kristallisation erfolgt. Nach dem Abkühlen wird das kristalline S-SuIfoxid abfiltriert und die Mutterlauge mit Ligroin behandelte
Hierbei fallen 0,11 g rohes y-Phenylacetamido-A^-
desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid aus. Die Struktur
wird durch Dünnschichtchroinatographie und das UR-Spektrum bestätigt,
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,3 g (1 mMol) 7-Phenylacetamido-A, -desacetoxycephalosporancäure
und 0,1 g Natriumbicarbonat in 5 ml V/'as··
ser wird bei O0C mit 0,3 g (1 mMol) Chloramin T versetzt.
Die .üünnschichtcbromatographische AuaJvse ergibt, daß e l-wa
gleiche Mengen dor, R- und S-SuIfoxi ds der 7-11Iu-nylaccUimido-
--- -dcsacetoxycephnlosporunr.äure en! r.tnndon sind .
-40981 1/1201
Beispiel 13
Herstellung von 7-Sal.i.cvlidenamino-^ -desacetoxvcephalosporansäure-R-sulfoxid
13»23 g 7-Salicylidenaminodesacetoxycephalosporansäure werden
in 125 ml frisch destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert und unter Kühlung in einem Eisbad mit einer Lösung von 3,44 g
m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über TO0C ansteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde gerührt und mit wasserfreiem
η-Hexan versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit einem Gemisch gleicher Teile n-Kexan und Diäthyläther und sodann mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute das R-SuIfoxid. Die Struktur wurde durch die UR- und PMR-Spektren bestätigt.
m-Chlorperbenzoesäure in 25 ml Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit versetzt, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über TO0C ansteigt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde gerührt und mit wasserfreiem
η-Hexan versetzt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit einem Gemisch gleicher Teile n-Kexan und Diäthyläther und sodann mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute das R-SuIfoxid. Die Struktur wurde durch die UR- und PMR-Spektren bestätigt.
UR-Spektrum (KBr): 3430, 1780, I7IO, 16J0, IO7O, 1055, 1025 cm"1.
PMH-Spektrum (DMSO-dg): 2,05 Js, 3H); 3,60 - 4,32 (q., J= 17,0 Hz,
2H); 5,11 (d, J = 4,0 Hz, 1fl); 5,75 (d/d, J = 4,0 Hz, J1 = 1,5 Hz,
1H); 6,8 - 7,8 (arom. H, 4H); 8,87 (d, J1 * 1,5 Hz, 1H); 11,57 -.
12,23 (b, 1H).
Beispiel 14
Herstellunp; von 7-Amino-^^-desacetoxvcephalosporansäure-R-sulfoxid (7-ADCA-R-sulfoxid)
300 mg 7-Salicylidenaminodesacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
werden unter Kühlung in einem Eisbad in 4 η Salzsäure gelöst.
Nach 50iiiinütigem Rühren wird das Reakt:i onsgemisch zweimal mit
der wäßrigen Lösung
Diäthyläther extrahiert. Der pll-Wert/wird auf 2,7 eingestellt
Diäthyläther extrahiert. Der pll-Wert/wird auf 2,7 eingestellt
-409811/1201
und das Produkt ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Aceton gewaschen. Ausbeute 70 Prozent der Titelverbindung
mit folgenden Kenndaten:
UR-Spektrum (KBr): 1800, 1620, 1530, 1070, 1060, 800 cm"1.
PMR-Spektrum (CF3COOH + D2O): 2,32 (s, 3H); 3,67 - 4,58
(q, J = 17,5 Hz, 2H); 5,12 (d, J = 4,3 Hz, 1H); 5,56
(d, J = 4,3 Hz, 1H).
Beispiel 15
Herstellung von 7~Salicylidenamino—Δ^-cephalosporansäure-R-sulfoxid
Diese Verbindung wird gemäß Beispiel 13 in 94prozentiger Ausbeute hergestellt. Die Struktur der Verbindung wird durch das
UR-Spektrum bestätigt.
UR-Spektrum (KBr): 3420, 1790, 1?45, 1720, 1625, 1235, 1220,
1065, 1045, 1020 cm"1.
PMR-Spektrum (DMSO-dg + etwas DCO2D): 2,08 (s, 3H); 3,61 - 4,43
(q, J = 16,5 Hz, 2H); 4,58 - 5,25 (q, J « 15,2 Hz) und 5,21 (d,
J - 4,3 Hz, 3H); 5,80 (d/d, J = 4,3 Hz, J1 =1,5 Hz, 111); 6,8 7,8
(arom. H, 4H); 8,83 (d, J1 = 1,5 Hz, 1H).
Herstellung von 7-Amino-A -cephalosporansäure-R-sulfoxid
(7-ACA-R-SUIfQXJd)
Die Salicylidenverbindung wird gemäß Beispiel 14 in einer gerade ausreichenden Menge 4 η Salzsäure hydrolysiert. Nach dem
Extrahieren wird der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und das ausgefällte
Produkt isoliert. Ausbeute 67 % d. Th.
409811/1201
UR-Spektrum (KBr): 1800, 1740, 1620, 1550, 1510, 1240,
1070 cm~1.
PMR-Spektrum (CF3COOD): 2,30 (s, 3H); 3,97 - 4,87 (q,
J = 17 Hz, 2H); 5,00 - 5,52 (q, J = 14 Hz) und 5,42 (d, J =
4,5 Hz, 3H); 5,75 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Beispiel 17
• Herstellung von 7-/5-(2.6-Dichlorphenyl)-isoxazol~5-· Vl-acetamido/-Λ
•■desacetoxyceOhalosporansäure-R-sulfoxid
1,24 g 7-ADCA-R-sulfoxid werden mit Trimethylchlorsilan und
Triäthylamin in Ätbylacetat silyliert. Nach Zusatz von Chinolin
wird eine Lösung von 3~(2,6-Dichlorphenyl)~isoxazol-5~yl~acetylchlorid
- hergestellt aus 1,5 g 3-(2,6-Dichlorphenyl)- ■
isoxazol-5~yl-essigsäure - in Äthylacetat zugegeben. Die Temperatur
steigt auf etwa 100C an. Das Reaktionsgemisch wird eine
weitere Stunde bei. Raumtemperatur gerührt, danach mit Wasser
versetzt und mit Äthylacetat bei einem pH-Wert von 2,5 extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und der Rückstand
mit Diäthyläther versetzt. Das ausgefällte Produkt wird in 48prozentiger Ausbeute isoliert« Die Verbindung ist Im
Diinnschichtchromatogramm sowie dem UR- und PMR-Spektrusi identisch
mit der in Beispiel 8 hergestellten Verbindung.
Herstellung von 7-/^-Thicnylacetamido/--— -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfpx-id
1,24 g 7-AOCA-R-sulfoxid werden mit BistrireetJiylsiIy!acetamid
silyliert, und das erhaltene Produkt wird mit 2-iThienylacetyl ~
chloric! acyliert. l^ach Extraktion des Rcaktionagcraischcs bei
409811/1201
BADOFHQINAL
pH 2,5 mit Äthylacetat und n-Butanol können 900 mg der Titelverbindung isoliert werden. Die Struktur der Verbindung wird
durch das UR- und PMR-Spektrum bestätigt. UR-Spektrum (KBr): 3330, 1790, 1700, 1635 und 1010 cm""1.
PMR-Spektrum (DMSO-dg): 2,08 (s, 3H); 3,45 - 4,40 (q, J =
16,5 Hz) und 3,82 (s), 4H; 4,69 (d, J = 4,5 Hz, .1H); 5,58 (q, J =-4,5 Hz, J1 = 8,0 Hz, 111); 6,98 (2H); 7,4 (1H); 9,30
(d, J' = 8,0 Hz).
Beispiel 19
Herstellung von 7-Zl-(2,6-Dichlorphenvl)-5-methvlisoxazol-4~ylcarbonamido/-^
-desacetoxyce-phalosporansäure-R-sul-foxid
Gemäß Beispiel 17 werden 1,6 g 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carbonylchlorid
mit 1,24 g silyliertem 7-ADCA-R-sulfoxid
umgesetzt. Nach Extraktion der wäßrigen Schicht mit Äthylacetat bei pH 3 und Eindampfen der vereinigten organischen
Lösungen werden 600 mg der Titelverbindung erhalten. Die Struktur des Produkts wird durch das UR- und PMR-Spektrum bestätigt.
UR-Spektrum (IvBr): 3430, 1780, 1720, 1660, 1040, 795, 785 cm"1.
FMR-Spektrum (DMS0-d6): 2,07 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 3,75 -"4,22
(q, J = 16,5 Hz, 211); 4,76 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,74 (q, J = 4,5
Hz, J1 = 8,0 Hz, 111); 7,58 (arom. H, 3H); 9,27 (d, J1 = 8,0 Hz).
Herstellung von 7-Z2-Thicny!acetamido/- /-->- -cephalosporansäurc- -R-sulfoxid
1,55 g 7-ACA-R-sulfoxid v/erden unit Trimothylchlorsjlan in
Äthylacetat silyliert. Nach 1 stündiger Umsetzung bei Raumtomperatur
mit 2-ThI enyl acetyl chi ο rid und dom Aufarbeiten auf d'<v
A09811/120 1
in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden 1150 rag (52 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Aufgrund
des Dünnschichtehromatogramms und des UR- und PMR-Spektrums
ist das Produkt mit dem gemäß Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch.
Herstellung von 7-ZPhenvlacetairiido_/-A -cephalosporansäure~R-sulfoxid
0,73 ml Phenylacetylchlorid werden mit 1,55 g 7-ACA~R-sulfoxid,
das mit Trimethylchlorsilan in Äthylacetat silyliert worden ist, umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches auf die
in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise v/ird die Titelverbindung
in 67prozentiger Ausbeute erhalten. Die Struktur der Verbindung v/ird durch das UR- und PMR-Spektrum bestätigt
.
UK-Spektrum (RBr): 5550, 1785, 1750, 1720, 1660, 1250,I050 cm"1.
HIR-Spektrum (DMS0-d6): 2,06 (s, 5H); 5,45 - 4,58 (q, J = 16,5 Hz)
und 5,58 (s), 4H; 4,57 - 5,20 (q, J = I.3 Hz) und 4,85 (d, J = 4,7
Hz) 3Hi. 5,65 Cq, J = 4,7 Hz, J' = 8 Hz); 7,50 (s, 5H) 5 9,20 (d,
J1 = 8 Hz).
Beispie.1 22
Herstellung: von 7-Phenvlacetamido-A -cephalosporansäure-R-sulfoxid durch Oxidation mit N.N'-Dichlorurethan
Eine auf -6O0C abgekühlte Lösung von I60 mg (1 mMol) N,N1-Dichlorurethan
in 5 ml Tetrahydrofuran v/ird unter Rühren mit 330 mg (1 mMol-) 7-Phenylacetamido-A -cephalosporansäure versetzt.
Das Gemisch wird einige Zeit bei -600C gerührt und so-
409811/1201
dann dünnschichtchromatographisch analysiert. Nach 10 Minuten
kann keine Aus gangs verbindung mehr nachgev/iesen werden. Das Reaktionsgemisch
wird in ein Gemisch von 75 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser eingegossen, und der pH-Wert wird mit Salzsäure
auf 1 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Lösungen werden
mit Wasser versetzt, und der pH-Wert wird mit Natronlauge auf 7 eingestellt. Nach dem Trennen der Schichten wird die wäßrige
Lösung mit Äthylacetat gewaschen. Sodann wird die wäßrige Lösung mit Äthylacetat versetzt und der pH-Wert auf 1 eingestellt.
Nach dem Trennen der Schichten wird die wäßrige Lösung mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand hinterbleiben 74 mg (0,2 mMol) der kristallinen Titelverbindung,
die durch das DUnnschichtchromatogramm und die Spektren identifiziert wurde.
Beispiel 23
Herstellung des 7-Amino-A -desacetoxvcephalosporansäürepivalovloxvmethylester-R-sulfoxid-hvdrochlorids
Eine Suspension von 2,3 g (10 mMol) 7-Amino-/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
in 2 ml (14 mMol) Triäthylamin und 15 ml Dimethylformamid wird mit 3 ml (20 mMol) Pivalinsäurechlormethylester
versetzt. Nach 22stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Äthylacetat versetzt und das ausgefällte
Triäthylammoniumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25 ml eingedampft.
Die konzentrierte Lösung wird mit 7,5 ml einer 1 η Lo-
A 0 9 8 1 1 / 1 2 0 1
~ 2338344
sung von Salzsäure in Isopropanol versetzt. Danach wird n-Hexan zugegeben und das Hydrochiorid ausgefällt, abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 1,7 g (4,4 mMol)
der Titelverbindung.
PMR-Gpektrum (in DMSO-dg.und einer Spur CDOU, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard, 60 MBs, ^-Werte in ppm):
1,45 (9H, s); 2,29 (5H, s)i 3,85, 4,46 (2H, AB-q; J = 16 Hz);
4,6? OH1 d; J = .4,5 Hz); 5,32 (IH, d; J = 4,5 Hz).
UR-Spektrum (KBr): ν :" 34-50, 3000, 1795, 1740, 1160, etwa
1050 cm"1.
Beispiel 24
Herstellung des 7-ZD-g~Aminobenzylcarbonamido.7·-^-- -desacetoxycephalosporansäure-pivaloyloxymethylester-R-sulfoxid-hydrO"
Chlorids
Ein Gemisch von 1 g (5 mMol) Phenylglycylchlorid-hydrochlorid, 0,8 g (10 mMol) Natriumbicarbonat und 1.,5 g (4 mMol) 7-Amino-Δ
-desacetoxycephalosporansäure-pivaloyloxymethylester-R-sulfoxid-hydrochlorid
in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird 5 Stunden bei O0C kräftig gerührt. Danach wird das Gemisch "ab--"
filtriert, mit Dicalite und Aktivkohle behandelt, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Isopropanol und
50 ml Diäthyläther versetzt. Nach Zugabe von η-Hexan fällt das Hydrochlorid aus, das abfiltriert, mit η-Hexan gewaschen und
getrocknet wird. Ausbeute 1,3g der rohen Titelverbindung.
UR-Spektrum (KBr); ν max= 3400, 3000, 1795, 1730, 1695, 1160,
ca. 1040, 700 cm"1.
4098 11/1201
BAD ORIGINAL ..
- 4ft
Beispiel 25
Herstellung von 7-Phen-Vlacetamido-^·^-desacetoxvcephalosporan;-säure-pivaloyloxymethy]ester-R-sulfoxid
Ein Gemisch von 0,39 g (1 mMol) Kaliumsalz des 7-Phenylacet~
amido-Z-i -desacetoxycephalosporansäure-R-sulf oxids, 0,6 ml
(4 mMol) Pivalinsäurechlormethylester und 4 ml Dimethylformamid wird 43 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das
. Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat
"gegossen. Sodann wird die organische Schicht mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit l/asser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit η-Hexan digeriert
und untvir vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute
0,35 g (0,76 mMol) der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (in CDCl-z, Tetrainethylsilan als innerer Standard,
60MHz, δ-Werte in ppm): 1,47 (s, 9); 2,27 (s, 3); 3,38; 4,04
(AB-q, 2; J = 17 Hz); 4,48 (d, 1; J= 4,5 Hz"); 4,63 (s, 2);
5,26 (q, 1; J1 = 8 Hz, J = 4,5 Hz); 7,08 (d, 1; J1 = 8 Hz);
7,24 (s/5).
UR-Spektrum-(KBr): ν mQV = 3280; 2980; 1780; 1760; 1730;
1700; 1040 cm"1.
Beispiel 26 A) Herstellung von 7-(D-2t2-Di.methyl-5~oxo-4-phenyl-1 -im.idazolidinyl) -/^ -'-desacetoxycepbalosporonnäurc
Ein Gemisch von 0,95 g (2,7 mMol) Cephalexin, 0,8 ml (6 mTIol)
Triäthylamin und 5 ml Aceton wird 48 Stunden bei O0C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch zentrifugiert und die klare überstehende lösung langsam in 5 ml V/assor eingegossen, \vobo:i
A 0 98 1 1/1201
der pH-Wert mit Schwefelsäure zwischen 2,5 und 3 gehalten wird.
Nach 3stündigem Rühren bei O0C wird die Fällung abfiltriert.
Das Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der
Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Die Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,27 g (0,7 mMol) der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (in Hexadeuterodimethylsulfoxid, Tetramethylsilan
als innerer Standard, δ-Werte in ppm): 1,30 (s, 3); 1,40
(s, 3); 2,04 (s, 3); 3,27 und 3,31 (s, 1; s, 1); 4,61 (s, 1); 4,90.—>5,20 (d, 1 und q, 4; J = 4,5 Hz; J1Ai 8 Hz); ä;6,3O
(breites.Signal; 1); 7,10—>7,5O (schmales Aufspaltungsmuster,
5).
B) Herstellung von 7-(D~2,2;-pimiethvI-5~oxö-4-phenyl^
zolidinyl^-A^desacetoxycephalospj^
Ein Gemisch von 0,77 g (0,2 mMol) 7~(D-2,2-Dimethyl~5-oxo~4-phenyl-1-imidazolidinyl)-A
-desacetoxycephalosporansäure, 0,62 g (0,54 mMol) m-Chlorperbenzoesäure und 4 ml Acetonitril
wird 4 1/2 Stunden bei O0C gerührt und danach filtriert.
Das Filtrat wird langsam mit n-Heptan versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die Fällung wird abfiltriert und
getrocknet. Ausbeute 0,57 g (0,15 mMol) der Titelverbindung.
PMR-Spektrum (in Hexadeuterodimethylsulfoxid, 60 MHz, 2,2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat
als innerer Standard, δ-Werte in ppm): 1,42 (s, 3); 1,49 (s, 3); 2,01 (s, 3); 3,46 und 4,13
(AB-q, 2; J = 16,5 Hz); 4,50 (s,1); 4,68 (d,1; J=4',5 Hz); 5,55
(d,1; J = 4,5-Hz) 7,41 (s, 5); 8,33 (s, 1).
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UR-Spektrum (KBr-Scheibe, Partialanalyse): ν mav = 3400; 2950;
1790; 1710, 1020, 1040 cm"1.
Beispiel 27
Herstellung von Benzylpenicillin-R-sulfoxid
Eine Suspension von 7,1 g (20 mMol) Natriumsalz des Benzylpenicillins in 160 ml Pyridin wird bei -1O0C unter Rühren mit
5 ml Wasser und 3 g (10 mMol) Jodbenzoldichlorid in 40 ml Pyridin versetzt. Die Lösung, wird 90 Minuten gerührt und danach in
200 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat eingegossen. Nach dem Einstellen des pH-Wsrts auf 1,7 mit Salzsäure und mehrmaliger
Extraktion der wäßrigen Schicht mit Äthylacetat v/erden die vereinigten organischen Lösungen getrocknet, eingedampft und mit
Diäthyläther und η-Hexan versetzt. Die erhaltene Fällung (3 g) wird in wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung
wird mit Methylenchlorid gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure in Gegenwart
von Methylisobutylketon auf einen pK-Wert von 1,7 eingestellt und mit Methylisobutylketon extrahiert. Der Methylisobutylketonextrakt
wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand"wird mit Diäthyläther und η-Hexan versetzt. Die Fällung wird abfiltriert
und getrocknet. Ausbeute 1,9 g. Das Produkt ist ein Gemisch aus Benzylpenicillin* Benzylpenicillin-R-sulfoxid und
Benzylpenicillin-S-sulfoxid. 1,4 g dieser Fällung werden an
einer mit 180 g Kieselgel gefüllten Kolonne mit einer Länge von 65 cm und einem Durchmesser von 2,5 cm chromatographiert.
Als Laufmittel wird ein Gemisch von Aceton und Essigaäxire im
Volumverhältnis 97 : 3 verwendet. Die Fraktionen Nr. 30 bis 71 enthalten 115 mg Benzylpenicillin-R-sulfoxid, das folgerulur-
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BAD ORIGINAL
maßen isoliert wird: Das Lösungsmittel wird eingedampft und der
Rückstand in Äthylacetat gelöst. Sodann wird das Produkt durch Zusatz von Diäthyläther und η-Hexan ausgefällt.
PMR-Spektrum (in DliSÜ-dg, Tetramethyl silan als innerer Standard,
./-Werte in ppm): 1,25 (s, 3) 5 1,58; (s, 3) 5 3,58 (s, 2); 4,09 (s,
1); 4,70 (d, 1; J = 4 Hz); 5,45 (q, 1? J = 7,5 Hz und J = 4 Hz);
7,28 (s, ,5); 9,24 (d, T; J = 7,5 Hz).
UR-Spektrum (IiBr): 1?85, 1660, 1040 cm"1. · . . · ■;■■·■
B .e i .s ρ ± e 1. 28 ..
Die Titelverbindung wird auf die von.D.O. Spry, J. Am. Ohern.
Soc, Bd. 92 (1970), S. 5006, beschriebene Weise hergestellt.
E.ine Lösung von 3r5 g .(10 niMol) Phenoxyiaethylpenicillin in
1 Liter eines Gemisches gleicher Volumteile Aceton tahd Wasser
wird 2 1/2 Stunden bei 15°C mit Ozon (3,4 g/Stunde) behandelt.
Danach v/ird das Aceton abdestilliert und das Gemisch filtriert. Nach dem Trocknen werden 1,4 g S-SuIfoxid erhalten. Das Filtrat
wird bei einem pll-V/ert von 2,3 mit drei Anteilen von jeweils
100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Athylacetatex-
mifc Diäthyläther
trakte werden eingedampft. Der Rückstand wird/digeriert. Ausbeute
1,1g des R-SuIfoxids.
PMR-Spektrum (in CDCl5 und DMSO-dg, Tetramethylsilan als innerer
Standard,V-Werte in ppm): 1,32 (s,.5); 1,68 (s, 3)5 4,33 (a, 1);
4,58 (s, 2); 4,66 (d, 1; J= 4,5 Hz); 5,43 (q, 1; J = 8 Hz und-J
- 4,5 Hz); 6,8 - 7,4 (m, 5); 8,89 (d, 1; J ~ 8 Hz).
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BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Herstellung: von 6-Z3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methvlisoxazol-4-vl~carboxainido/-penicillansäure-R-sulfoxid
Ein Gemisch von 0,45 g (1 mMol) Dicloxacillin, 8 ml Pyridin
und 1 ml Wasser wird bei -100C innerhalb 10 Minuten mit 0,55 g
(2 mMol) Jodbenzoldichlorid versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei -100C noch 90 Minuten gerührt und hierauf in 50 ml
Eiswasser und 100 ml Äthylacetat eingegossen. Der pH-Wert wird
auf 1,7 eingestellt, und die Schichten v/erden voneinander getrennt.
Die wäßrige Lösung wird dreimal mit jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen
werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und η-Hexan digeriert. Das Dicloxacillin-R-sulfoxid
wird abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 0,17 g. PMR-Sp elct rum (in DMSO-dg, Tetramethylsilan als innerer Standard,
/-Werte in ppm): 1,21 (s, 3)s 1,48 (s, 3)5 2,74 (s, 3); 4,25 (s,
1); 4,72 (d, 1; J = 4 Hz); 5,50 (q, 1; J = 7,5 Hz und J » 4 Hz);
7,58 (s, 5); 9,23 (d, 1; J » 7,5 Hz)·
Beispiel 30
Λ 3
Herstellung von Phenylacetamido-/Λ -desacetoxycephalosporan säure-R-sulfoxid
Herstellung von Phenylacetamido-/Λ -desacetoxycephalosporan säure-R-sulfoxid
Ein Gemisch von 1 g (3 mMol) Phenylacetamido-Δ. -cephalosporansäure,
14,5 g (170 rnMol) Natriumbicarbonat und 150 ml Methanol
wird unter kräftigem Rühren innerhalb 2 1/2 Stunden aus einer Bürette mit einer Kap.illarspitze mit 50 ml 28prozont.ißer wäßriger
Wasscrstoffperoxidlösung und gleichzeitig mit 4 ml (16O mMol) Brom in 50 ml Methanol in solcher Geschwindigkeit
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BAD ORIGINAL
- 53 - 23363U
versetzt, daß keine braune Farbe auftritt. Die Umsetzung wird unter Lichtausschluß bei 35°C durchgeführt. Danach wird das
farblose Reaktionsgemisch in Eis abgekühlt, mit 300 ml Wasser verdünnt und das Methanol abdestilliert. Hierauf wird die Lösung
bei einem pH-Wert von 1,7 mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und der rohe Rückstand in
wäßriger Natriumbicarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit Äthylacetat
bei einem pH-Wert von 1,7 extrahiert. Der'Äthylacetatextrakt
wird eingedampft und der Rückstand mit Ligroin digeriert. Es werden 53 mg eines Gemisches von Phenylacetamido-Δ desacetoxycephalosporansäure-R-
und -S-sulfoxid erhalten. Aufgrund der Dünnschichtchromatographie, einer bioautographischen
Analyse und des UR-Spektrums enthält das Produkt etwa 80 Prozent des R-SuIfoxids.
Beispiel 31
Aus den gemäß Beispiel 1 bis 8, 10, 11, 17 bis 22 und 26 bis 30 erhaltenen Verbindungen wird in an sich bekannter Weise ein
Trockenpulver-Injektionspräparat hergestellt. 100 bis 2000 mg des sterilen Natriumsalzes der betreffenden Verbindung v/erden
aseptisch unter Stickstoff als Schutzgas in ein Injektionsfläschchen
abgefüllt. Die Injektionsfläschchen werden mit einer
Gummiplatte verschlossen, die in ihrer Lage mit Ringen aus Aluminium fixiert werden, um einen Austausch von Gasen oder das
Eindringen von Mikroorganismen zu verhindern. Vor der Verwen-
0 9 8 11/12 01
dung wird das Pulver in einer geeigneten Menge sterilem und pyrogenfreiem Wasser gelöst.
Beispiel 32
Aus den gemäß Beispiel 1 bis 8, 10, 11, 17 bis 22 und 26 bis hergestellten Verbindungen wird nach folgender Rezeptur
ein Sirup hergestellt:
Natriumsalz der Verbindung 1,5 bis 6 g
Lösliche Stärke 1 bis 3 g
Natriumsaccharin 0,1 bis 1 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,06 g
Erdbeeraroma 0,1 bis 5 g
Amaranth- 0,010 g
Rohrzucker 30 g
Wasser auf 60 ml
Dieser Sirup kann oral verabreicht werden.
Beispiel 33
Aus den gemäß Beispiel 1 bis 8, 10, 11, 17 bis 22 und 26 bis
hergestellten Verbindungen sowie den nachstehend angegebenen Verbindungen v/erden Kapselpräparate hergestellt.
Natriumsalz der Verbindung ' 150 bis 500 mg Kaliumbicarbonat 100 bis 300 mg
Magnesiumstearat ' 2 bis 10 mg
Lactose in einer für eine Kapsel ausreichenden Menge.
Diese Kapseln können oral verabreicht werden.
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·"■·"■·"/? Be is ρ i e 1 34
Aus den gemäß Beispiel 1 bis 8, 10,- 11, 17 bis 22 und 26 bis
hergestellten Verbindungen werden nach folgender Rezeptur Tabletten hergestellt:
Natriumsalz der Verbindung 125 bis 500 mg
Polyvinylpyrrolidon ' 5 bis JO mg
Maisstärke 100 bis1 300 mg
Magnesiumstearat 1 bis 20 mg
Lactose in einer für eine Tablette ausreichenden Me.nge.
Diese Tabletten können oral verabfolgt werden.
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Claims (30)
1. R-Sulfoxide von 6-substituierten Aminopenicillansäure!!
und 7-substituierten Aminocephalosporansäuren und deren Derivat
ten, Salzen und Estern, wobei diese R-Sulfoxide keine S-SuIfoxide solcher Penicillin- oder Cephalosporinverbifidungen enthalten
i
2. Penicillin- und Cephalosporin-R-sulfoxide der allgemeinen
Formel I, II und ΙΙΪ
Q Ö
-CH
-H
3 5'
(I)
^GOQlI
und
Q1-
.1.
-CH
*C-
(III)
-N
CH
COQH
COQH
in welchen X ein-¥asserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine
Alkanoyloxygruppe, vorzugsweise die Acetoxygruppe, oder den
Rest einer nukleophil reagierenden Verbindung bedeutet, und die
Q ^- N-Gruppe eine übliche Penicillin-oder Cephalosporinamido-Seitenkette
darstellt, sowie Salze und Ester dieser Säuren.
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3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q^. ein Wasserstoffatom oder eine durch ein Kohlenstoff- oder
Schwefelatom an das Stickstoffatom gebundene Gruppe ist, Q2
ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Phenyl-£iieder)-alkylgruppe
darstellt, oder Q^ und Qp zusammen mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bedeuten, die einen oder mehrere Substituenten aufweisen
kann, und X ein Viasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-, Carbamoyloxy-, Hydroxyl-, Cyan- oder Alkanoyloxygruppe, vorzugsweise
die Acetoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, die ein Schwefel- oder Stickstoffatom
enthält, wie eine Pyridinylgruppe, eine -S-A-Gruppe, in der A eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-,
Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-,
Benzirnidazolyl-, Benzoxazolyl-, Triazolopyridinyl- oder Purinylgruppe
ist, eine CHp-COOZ^-Gruppe, in der Z^ eine niedere
Alkylgruppe ist, eine
?2
-CH-Gruppe
έ3
in der Z2 und Z-, gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine gegebenenfalls
durch eine niedere Alkylgruppe substituierte Arylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, eine niedere
Alkoxycarbonylgruppe, eine mit einer niederen Alkoxygruppe
verbundene Arylcarbonyl- oder Diarylcarbonylgruppe, eine niedere Alkanoyl-, Aryloxycarbonyl- oder Cyangruppe bedeuten, eine
-S-C-NCl -Gruppe
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in der Z^ eine niedere Alkylgruppe und Zr eine niedere Alkylgruppe
oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Z^ und Z^ zusammen mit dem Stickstoffatom, an
das sie gebunden sind, einePyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, eine
-C -COZg-Gruppe,
in der Zg und Zy gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, Phenyl-, substituierte
Phenyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, Mono- oder Di-aryl-fiieder)-alkoxycarbonyl-,
(niedei)- Alkyl carbonyl- oder Aryl-£iieder)-alkylgruppe
oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen darstellen und Zg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-,
Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Aryl-$iieder)-alkyl~
gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffato-
Z9
men bedeutet, eine -C =P(Z^q)^-Gruppe , in der die Z^Q-Gruppen gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen odor eine Di-$iieder)-alkylaminogruppe bedeuten und Zq ein Wasserstoffatom oder eine Ester-, Acyl-, Nitro- oder Cyangruppe darstellt,
men bedeutet, eine -C =P(Z^q)^-Gruppe , in der die Z^Q-Gruppen gleich oder verschieden sind und jeweils eine niedere Alkyl- oder Phenylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen odor eine Di-$iieder)-alkylaminogruppe bedeuten und Zq ein Wasserstoffatom oder eine Ester-, Acyl-, Nitro- oder Cyangruppe darstellt,
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Azido-, Carbamoyloxy-,
Hydroxyl- oder Alkanoyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte
heterocyclische Gruppe mit einem Schwefel- oder Stickstoffatom oder eine -S-A-Gruppe bedeutet, in" der A eine
Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-,
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* 59 A ' · 233S344
Thlatriazolyl-* Qxazolyl-, Öxadiazoiyl-, Isoxäzolyl-, Benzlmldazolyl-,
Benzoxazolyi-^ TrlazolqpyrMInyl- oder Purinylgrüppe
darstellt. -
5. Verbindungen naeh Anspruch 3 s äaclüreh gekenrizeienriet, daß
Q1^ . . ..
die Öriippe Q ^- N- eine Benzyloxyeärbaiiöyl-^ Phenylacetamldö-,
PiienöxyacetaMdo- ^ S-Äcetylureido-9 C3S S-Öielilersälicy 1) -allno-,
2-PhenoxyprGpiöiiainido-, 2-Pliehoxybutyramido- j 2-Piieilöx:ypiienylaeetämido-,
5-Μβΐίι^1-3-ρ^6ϊΐ^1-4-ΐ5θχαέοϊοΒΓϋοχ&οιίdö~ -, i--Me1iliyl-3-ζo-chlorphenyi)-^-isoxäzolcarboxaMiei©-,
-5-Metliyi-5~ (M^ 6-Θ.-Ϊ-
lisoxäzolyläce-täfflido- j ^-Methyl-i-isöxäzöiyiäcetamldö
yl)-§-isox
fiüörplienyl)-4-Isöxäzόieärΐ)öxainϊö.G-j 24 6-ÖimetöGxyfeeö.EäMä©
ä-Äthöxy-1 -haphtiiaialdo-1 2- ( o-AiiiinöbeJizämldG )
W-ffletiiyl=, 2-(2-x^mInG-5-n
h- ^ N-Beiizylforraaiäldö- j N=
R-is0"butyi-2-pheiiGxyäeetaiaido-, 2-zölidinyl-,
2-Bütyl suceinimido-, 2$ 2-ÖiTae
1-iffiidäzolidinyl-^ Saecharliayl-^ Sücelülmido- -,
α-ΑπιΙηο-α- (1 -eyclohexa-1 j 4-dieiiyi)"aide;tainidG-^ o:-&miriöph@riyiacetamido-,
a-Äinino-2—thienyläcetaniido- j ^-Thlehyläeetämido- ->
3-Thienylaeetamido-t 2-FurylaeetamIdo-, ^GhlorphenyläeetamidG--,
3-Broraphenylacetamidö-, 3-Nitropheiiylacetaniido-} BenzolsulfInamido-,
(2-Äthoxynaphthyl) -sulfinaiaicio-, Benzylsülfinamidö-,
Cyclohexylsulfinamido-, p-Tolylsulfinamido-, 4-Nitropnenyläeetaraido-,
3-Trifluorrnothyliihenylacetaiaiido-, 4-Cyanphenylacetämi-
AO9811/1201
do-, 4~Methylmercaptophenylacetamido-, 3-Chlorphenylmercaptoacetamido-,
2-Benzofuranylacetamido-, Benzolsulfonamido-, Benzolsulf
onylaminoacetamido- , p-Brombenzolsulfonamido- oder
I-Piperidinosulfonamidogrivppe ist, sowie die Salze und Ester
dieser Verbindungen.
6. Verbindungen nach den Ansprüchen h und 5, dadurch gekennzeichnet,
daß X ein Wasserstoffatom, eine Azido-, Carbamoyloxy-,
Hydroxyl- oder Acetoxygruppe bedeutet und die Gruppe n ^N- eine 3-Methylisoxazol~5-yl-acetamido-, Phenylacetamido-.
U2
2~Thieriylacetamido~, 3- (2, 6-Dichlorphenyl)-iöoxazol-5~ylacetamido-,
a-Aminophenylacetamido-, 3-(2,6~Dichlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl-carboxamido
oder Phenoxyacetamidogruppa
bedeutet, sowie deren Salze und Ester.
7» 7-/3-Methylisoxazol-5~yl-acetain:ido7-,AJ--oephalospoi'ansäure-R-öulfoxid
und dessen Salze und Ester,
8- 7-/3-Methylisoxazol-5~yl~acetamido/-Λ"'-desacetoxycephaü csporansäure-R-sulfoxid
und dessen Salze und L'üter.
9. 7-Plienylacetanido-A::>"desacctoxycophp'l.o.i;]:oransäure~H-sulfoxid
und dessen Salze und Ester.
10. 7-(2-Thienylacetamido)-^-:>-cephalosporaiu-..".uro-R-t-;ulfoxid
und dessen Salze und Ester.
40981 1/1201
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
11. 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamidq7-A cephalosporansäure-R-sulfoxid
und dessen Salze und Ester. ·
12. 7-a-Aminophenylacetamido-j/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
und dessen Salze und Ester.
13. 7-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-acetamidq/-ZA desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
un.d dessen Salze und Ester. .
14. 7_(2-Thienylacetaraido)-/\ -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
und dessen Salze und Ester.
15. ö-Phenylacetamidopenicillansäure-R-sulfoxid und dessen
Salze und Ester.
16. Phenoxyacetamidopenicillansäure-R-sulfoxid und dessen
Salze und Ester.
17. 6-/3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-raethylisoxazol-4~yl-carbonami»
do/-penicillansäure-R-sulfoxid und dessen Salze und Ester.
18. 7-/3-(2,6~Dichlorphenyl)-5-niethyli80xazol-4-yl-carbon-
—desacetoxycephalosporansäüre-R-sulfoxid und dessen
Salze und Ester.
19. Verfahren zur Herstellung der. R-SuIfoxide von Penicillansäure-
und Cephalosporansäurederivaten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Penicilline
und Cephalosporine mit Hilfe von Singulott-Saucrstoff oxidiert
4Q981 1/1201
und das entstandene Penicillin- oder Cephalosporin-R-sulfoxid
aus dem Reaktionsgemisch abtrennt und isoliert.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxidation in Gegenwart einer geringen Menge eines Sensibilisators
in einem organischen Lösungsmittel bei niedrigen Temperaturen mit Luft oder Sauerstoff und unter Bestrahlung
durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man als Sensibilisator Methylenblau, Eosin, Fluorescein oder
Rhodamin B oder Gemische dieser Verbindungen verwendet.
22. Verfahren nach Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methanol verwendet.
23. Verfahren nach Anspruch 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von -30 bis -10°C
durchführt.
24. Verbindungen der allgemeinen Formeln
;N-CH-
-CH CH,
oder
-N C-CH9X
\y 2
COOH (VII)
:N-CH-
CH
C N
(VIII)
0 S
CH
C-CH0X ,
H COOH
098 1 1/1201
in vrelchen X, QJj und QA cie oben für X, Q1 und Q2 angeführte
Bedeutung haben oder QJj und Q2 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, eine geschützte Aminogruppe darstellen, die leicht durch eine freie Aminogruppe ersetzt werden
kann, wobei jedoch vorausgesetzt ist, daß Q^ und Q2
keine Wasserstoffatome bedeuten können.
25. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet,
daß die o, J^N-Gruppe für folgende Gruppen steht: eine gegebenenfalls
substituierte Arylidenaminogruppe, wie eine Salicylidenamino-,
Benzylidenamino-, p~Hydroxybenzylidenamino-, o-Hydroxy-nuphthylmethylidenarnino-,
Naphthylmethylidenamino-, p-Nitrobenzyl—
idenamino-, Halon-enhydroxybenzylidenamino-, Halor^enbenzylidenamino-,
Carbo-'nieder-alkoxybenzylidenarainogruppen, wie p-Carbomethoxybenzylidenamino-,
o-Carbäthoxybenzyü.idenamino- r p-Garbo~
hexyloxybenzylidenamino- und m-Carbobutoxybenzylidenarainogruppe,
nieder-»-Ai-koxybenzylidenaminogruppen, · - z.B. eine o-Methoxybenzylidenamino-,
p-Methoxybenzy]idenamino-, m-Methoxybenzylidenamino-,
p-Zthoxybenzylidenamino-, o-n-Propoxybenzylidenamino-
und p-n-Hexyloxybenzylidenaminogruppe, - —- Di-(niederalkyl)-aminobenzylidenaminofcruppoi/
wie eine p-Dimethylaminobenzylidenamino-,
o-Diäthyl minobenz^^lidenamino-, p-(K-n-Butyl-l^-methylamino)benzylidenamino-
und m-Di-n-pentylaminobenzylidenaminogruppe,
sowie eine Allcylidenaminogruppe,
' wie eine Jithylidenamino-, n-Butylidenamino-, Isopentylidenamino-,
Ocfcylidenamino-, Heptylidenainino-, 2-iithylhexylidenamino-,
NonylidenarninocTUppe, gegebenenfalls substituiert durch
ilalor;en, eine Hydroxy-, Nitro- oder Alkoxygruppe,
40981 1 / 1 20 1 BAD ORiGfNAL
26. Verbindungen nach Anspruch 24, dadurch gekennze
lehnet,
daß die
.N-Gruppe eine Salicylidenamino-, p-Nitrobenzyl-
idenamino- oder p-Hydroxybenzylidenaminogruppe darstellt.
27. 7-Salicylidenamino-/A -desacetoxycephalosporansäure-R-sulfoxid
und dessen Salze und Ester.
28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
1
I
I
/V
:N-CH- CH CH
0 S
2 oder
(VII)
-N
^N-CH CH
-N
'C'
CH
C-CH0X -Jl
COOH
(VIII)' COOH
:N-GH-
-CH
(IX),
in "welchen QJJ, Qi und X wie oben definiert sind, dadurch gekennzeichnet,
daß die entsprechenden Cej^halosporansäure- oder Penicillansäurederivate
mit Hilfe von gegebenenfalls substituierten
Perbenzoesäuren in Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril,
aceton oder Methylenchlorid unter wasserfreien Bedingungen oxidiert werden.
409811/1201
29. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln 23363AA
-CH CH.
oder
H2N-CH-
-CH
(X)
COOH
CH
,C-CH2X
(XI)
COOH
oder
-CH-.C-
-CH C
-N-
^CH5
C-H
C-H
ΌΟΟΗ
in welchen X die oben angeführte Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet,
daß die Oxidation gemäß Anspruch 28 durchgeführt und
der ^I^-·^.
anschließend die Schutzgruppe iiminogruppe G,^^-N- durch Hydrolyse,
gegebenenfalls unter sauren Bedingungen, entfernt wird.
30. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung gemäß Anspruch ι und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.
40981 1/1201
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HU (1) | HU170698B (de) |
NL (1) | NL7309918A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2703588A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-04 | Shionogi & Co | 6(n-nitroso-n-acylamino)-penicillin-l alpha-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von penicillin-l alpha- oxiden |
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JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
US5442058A (en) * | 1989-10-16 | 1995-08-15 | Akzo Nobel N.V. | Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides |
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- 1972-07-18 GB GB3359672A patent/GB1442993A/en not_active Expired
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1973
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE2703588A1 (de) * | 1976-01-29 | 1977-08-04 | Shionogi & Co | 6(n-nitroso-n-acylamino)-penicillin-l alpha-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von penicillin-l alpha- oxiden |
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HU170698B (de) | 1977-08-28 |
ATA626873A (de) | 1977-06-15 |
FR2192805B1 (de) | 1976-09-03 |
FR2192805A1 (de) | 1974-02-15 |
GB1442993A (en) | 1976-07-21 |
NL7309918A (de) | 1974-01-22 |
AT341665B (de) | 1978-02-27 |
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