DE2703588A1

DE2703588A1 - 6(n-nitroso-n-acylamino)-penicillin-l alpha-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von penicillin-l alpha- oxiden

Info

Publication number: DE2703588A1
Application number: DE19772703588
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Aoki; Hikaru Itani; Wataru Nagata; Teruji Tsuji; Shoichiro Uyeo
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1976-01-29
Filing date: 1977-01-28
Publication date: 1977-08-04
Also published as: CA1076104A; JPS6019316B2; CH626086A5; JPS5291889A; FR2339617B1; FR2339617A1; NL7700998A; GB1530583A

Description

¹¹ e-CN-Nitroso-N-AcylaminoJ-penicillin-ia-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Penicillin-1a-oxiden "

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Acylrest bis zu 25 Kohlenstoffatome enthalten. Als Acylreste kommen u.a. die üblichen Reste der Seitenkettensäuren von Penicillinen und Cephalosporinen in Frage. Beispiele-für diese Acylreste sind anorganische Acylreste, z.B. Kohlensäureacylreste, wie Alkoxycarbonylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkoxycarbonylreste mit 8 bis 15 Kohlenstoffatomen und Aryloxycarbonylreste mit 6 bis 11 Kohlenstoffatomen, sowie organische Acylreste, beispielsweise Alkanoylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkanoylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aralkanoylreste mit 7 bis 20 Kohlen-

7 0 9 8 3 1 / 0 η 8 5

1 stoffatomen, Aroylreste mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,

Alkylsulfonylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Arylsulfonylreste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und Alkylphosphonylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Diese Acylreste können, sofern dies möglich ist, im Hauptkern ein Heteroatom, eine ungesättigte Funktion oder Substituenten enthalten, beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Stickstoffunktion, beispielsv/eise eine Amino-, Hydrazo-, Azido-, C₁ c-Alkylaraino-, Cg_₁₀-Arylamino-, C_1-8-Acylamino-, C₁c-Alkylidenamino-, C_1-8-Acylimino- oder Nitrogruppe, eine Sauers to f funktion, beispielsweise eine Hydroxyl-, C_1-C-AIkOXy-, C-,_₂Q-Aralkoxy-, Cg_-1Q-Aryloxy-, C_1-Q-ACyIoXy- oder Oxogruppe, eine Schwefelfunktion, beispielsweise eine Mercapto-, C_1-C-Alkylthio-, C_7-Q-Aralkylthio-, Cg_₁₀-Arylthio-, C_1-8-Acylthio-, Thioxo-, SuIfo-, Sulfonyl-, Sulfinyl-, C₁ c-Alkoxysulfonyl- oder C^_-1Q-Aryloxysulfinylgruppe,eine Kohlenstoffunktion, beispielsweise eine C₁ c-Alkyl-, C₁_c-Alkenyl-, C_7-10-Aralkyl-,

^{20 C}6-10~^Ary1"' C⁰^⁰³^¹-» C_2-g-Carbalkoxy-, Carbamoyl-,

C_1-8-Alkanoyl-, C_7-11-ArOyI-, C_1-C-Aminoalkyl-, C_7-1Q-Aralkanoyl- oder Cyanogruppe, oder eine Phosphorfunktion, beispielsweise eine Phospho- oder Phosphoroylgruppe. Typische Beispiele für .Acylreste sind:

^{25 1}) C_1-e-Alkanoylreste;

2) Cpc-Halogenalkanoylreste;

3) eine Azidoacetylgruppe;

4) Cyanacetylgruppe;

L _

709831/0 ^J 85

1 5) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CQQ'-CO-in der Q und Ö¹ jeweils Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen und Ar eine gegebenenfalls durch beispielsweise einen C₁ c-Alkylrest, einen Cjc-Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cyano-, Aminomethyl-, Nitroso- oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Dihydrophenyl- oder monocyclische heterocyclische aromatische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen bedeutet; 6) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-G-CQQ'-CO-in der G ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Ar, Q und Q' die vorstehende Bedeutung haben; 7) Acylreste der allgemeinen Formel

Ar-CHT-CO-

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat und T folgende Bedeutungen haben kann:

a) eine Amino- oder Ammoniumgruppe, eine durch eine Aminoschutzgruppe geschützte Aminogruppe, einschließlich Acylreste, wie eine Benzyloxycarbonyl-, Cp_-Q-AIkoxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzhydryloxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Methansulfonyläthoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Guanidylcarbonyl-, substituierte Ureidocarbonyl-, C₁ e-Alkanoyl-, Pyroncarbonyl-, Thiopyroncarbonyl- oder Pyridoncarbonylgruppe oder ein aromatischer carboxyclischer oder heterocycli-

709831/0985

scher Acylrest, der gegebenenfalls durch beispielsweise ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen C-]_c-Alkyl-, C-j_c-Aminoalkyl- oder C^_c-Hydroxyalkylrest substituiert ist, eine Trityl- oder andere Aminoschutzgruppe, oder eine geschützte Aminogruppe in Form einer Phthalimino- oder Enaminogruppe, die sich von einem Acetessigsäureester, Acetylaceton oder Acetonitril ableitet, und andere ähnliche Schutzgruppen; b) eine Hydroxyl-, C^ *-Alkoxy- oder C^c-Acyloxygruppe; c) eine Carboxyl-, Cp_^Q-Alkoxycarbonyl-, Indanyloxy-

carbonyl-, Phenoxycarbonyl- oder Dimethylphenoxycarbonylgruppe oder
d) eine Azido-, Cyano-, Carbamoyl-, SuIfο-, C ^_c-Alkoxy-

sulfonyl- oder C-j^-Alkoxyphosphonylgruppe;

8) 2-Sydnon-3-alkanoylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; 9) (2-oder 4-Pyridon-1-yl)-alkanoylreste mit 6 bis 8 Kohlenstoffatomen;
10) eine 5-Aminoadipoylgruppe oder eine an der Amino- oder

Carboxylgruppe geschützte 5-Aminoadipoylgruppe; 20 11) Acylreste der allgemeinen Formel

L-O-CO-

in der L einen leicht abspaltbaren Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, beispielsv/eise eine 2,2,2-.Trichloräthyl-, Isobornyl-, tert.-Butyl-, 1-Methylcyclohexyl-, 2-Alkoxy-tert.-butyl-, Benzyl-,

p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe.

709831 /0985

Typische Beispiele für den Rest Ar sind die Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Oxatriazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- und Dihydrophenylgruppe. Diese Gruppen können beispielsweise durch ein Halogenatom, einen C-jc-Alkyl- oder C₁ ,-Alkoxyrest, eine Hydroxyl- oder Aminomethylgruppe substituiert sein.
10

Bevorzugt sind diejenigen Acylreste, die sich von natürlich vorkommenden Penicillinen ableiten, insbesondere die Phenylacetyl- und Phenoxyacetylgruppe.

Die Gruppe COB bedeutet entweder eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe. Die Schutzgruppe kann sich beispielsweise von einem Ester, wie einem Cj e-Alkylester, beispielsweise dem Methyl-, Äthyl-, Trichloräthyl- oder tert.-Butylester, einem C- ₂₀-Aralkylester, beispielsweise dem Benzyl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl-,' DiphenyIraethyl- oder Tritylester, einem Cc -J2~^^ry^^es^^er» beispielsweise dem Phenyl- oder Naphthylester, einem metallorganischen Ester, beispielsweise dem Trimethylsilyl-* Methoxydimethylsilyl- oder Trimethylstannylester, oder einem anderen Ester, einem Säureanhydrid, Salz, beispielsweise dem Natrium-, Kalium-, Magnesium oder Aluminiumsalz, einem Thiolester, Amid, Hydrazid, Azid oder einem anderen Derivat der Carboxylgruppe ableiten. Die Gruppe COB kann, sofern dies möglich ist, Substituenten der vorgenannten Art tragen, beispielsweise Halogen-

709831/0985

1 atome, Schwefel-, Sauerstoff-, Stickstoff-, Kohlenstoffoder andere Funktionen, oder sie kann ungesättigt sein.

Besonders wichtige geschützte Carboxylgruppen sind diejenigen Gruppen, die unter den Reaktionsbedingungen inert und nach der Umsetzung abspaltbar sind, ohne andere Teile des Moleküls ungünstig zu beeinflussen. Beispiele für diese geschützten Carboxylgruppen sind C^^-Halogenalkylester, C2_iQ-Acylalkylester, C2_y-Alkoxyalkylester, Cp_y-Acyloxyalkylester, C^pQ-Aralkylester, C~ c-Dialkylhydrazide, Alkalimetallsalze und C₁_^p-Alkylaminsalze.

Die Schutzgruppe in der Gruppe COB dient lediglich zum Schutz und zur Abspaltung. Deshalb können die verschiedensten Schutzgruppen verwendet werden. Als COB-Gruppen sind die Benzhydryloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe bevorzugt.

Der Rest X bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine nucleophi-

-1

Ie Gruppe. Beispiele für nucleophile Gruppen sind Halogenatome, Acyloxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Cj^-Alkylthio- und Ct g-Arylthioreste sowie heteroaromatische Thioverbindungen der Teilformel
Ar-S-

in der Ar die vorstehende Bedeutung hat, sowie andere nucleophile Gruppen, die an die Methylgruppe in der 3-Stellung des Cephemringes bei bekannten Cephalosporinen gebunden sind.

L _j

7 0 9 8 3 1/0 '■' 8 5

Spezielle Beispiele sind Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- und Bromatome, Acyloxyreste, wie die Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, SuIfonyloxy-, Kohlensäureacyloxy- oder Schwefelsäureacyloxyreste, C^^-Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Äthoxy- und Butoxygruppe, Arylthioreste, wie die Phenylthio-, Nitrophenylthio-, Tolylthio-, 1,3,4-Thiadiazolylthio-, 2-Hethyl-1,3,^-Thiadiazol-S-ylthio-, 2-Hydroxymethyl-1,3,^-thiadiazol-5-ylthio-, 1-Methyltetrazo1-5-ylthio-, 1,2,3-Triazol-5-ylthio-, Pyridazin-3-ylthio- und 1-Oxidopyridin-2-ylthiogruppe, und andere nucleophile Gruppen.

Der Rest X ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine C₁ c-Alkanoyloxy-, 1^,^-Thiadiazol-S-ylthio-, 2-Methyl- !,S^-thiadiazol-S-vlthio- oder 1-Methyltetrazol-5-ylthiogruppe.

Sofern die Acylgruppe, der Rest X oder die Gruppe COB unter den Reaktionsbedingungen instabil ist, kann sie vor der Um-Setzung geschützt werden. Nach beendeter Umsetzung wird die Schutzgruppe abgespalten.

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

6ß-(N-Nitroso-phenylacetamido)-2a-methyl-2ß-chlormethylpenam-A-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid, 6ß-(N-Nitroso-phenylacetamido)-2a-methyl-2ß-acetoxymethylpenam-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester-1a-oxid,

_L J

709831/0985

6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-penicillansäurediphenylmethylester-1(x-oxid,

6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-chlormethylpenam-4-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid, 6ß- (N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2oc-methyl-2ß-acetoxymethylpenam-4-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid und 6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido )-2ct-methyl-2ß-acetoxymethylpenam-4-carbonsäurebenzylester-ioc-oxid.

Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung einer e-Acylaminopenicillansäure oder ihres Derivats mit einem Nitrosierdungsmittel,insbesondere den Stickstoffdioxiden, wie Distickstofftetroxid, Distickstofftrioxid, Nitrosylhalogeniden oder Alkylnitriten, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise durch Behandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Oxidationsmittel nach folgendem Reak- ^⁰ tionsschema hergestellt werden: ' >

Acyl-Nf ^S Acyl

COB und X haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

709831/0 9 85

Als Oxidationsmittel kommen Verbindungen in Frage, die eine Sulfidgruppe zu einem Sulfoxid oxidieren können, beispielsweise organische oder anorganische Persäuren mit einem Redoxpotential von mindestens + 0,7, insbesondere m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, Perjodsäure, deren Salze, Wasserstoffperoxid, Harnstoffperoxid und Nickelperoxid, sowie ähnliche Oxidationsmittel. Gegebenenfalls wird die Oxidation in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise bei Verwendung von Wasserstoffperoxid in Gegenwart eines Wolframats, durchgeführt. Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenv/asserstoffe, Äther, Ester, Ketone, nitrierte Kohlenwasserstoffe, Wasser, Alkohole und ihre Gemische. Besonders bevorzugt ist Methylenchlorid. Unter energischen Oxidationsbedingungen können als Nebenprodukte die Sulfone entstehen. Vorzugsweise wird die Oxidation bei Temperaturen bis höchstens 50⁰C durchgeführt, um die Abspaltung von Acylresten und die Bildung von Azoverbindungen auf ein Mindestmaß zu beschränken. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb 30 Minuten bis 10 Stünden beendet. Die Produkte können in üblicher Weise isoliert werden. Die Nitrosoverbindungen sind empfindlich gegen Zersetzung. Deshalb v/ird vorzugsweise durch anschließende Re-

25 duktion die Nitrosogruppe abgespalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Penicillin-1a-oxiden

709831/0985

der allgemeinen Formel III. Derartige Verbindungen waren bisher nicht leicht erhältlich. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zunächst mit einem Reduktionsmittel behandelt, um die N-Nitrosogruppe abzuspalten, ohne jedoch andere unerwünschte Änderungen im Molekül zu verursachen. Bevorzugte Reduktionsmittel sind reduzierende Metalle, wie Aluminium, Zink, Zinn oder Eisen zusammen mit einer Säure, Hydrosulfite, Boransäurederivate und ähnliche Reagentien. Die Reduktion verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

Acyl-NH O

(!) COB (IH) ^COB

COB und X haben die vorstehende Bedeutung. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie es vorstehend im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I angegeben ist. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 0⁰C innerhalb eines Zeitraumes von 5 Minuten'bis 5 Stunden durchgeführt.

Die Produkte können aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise isoliert werden.

Die vorstehend geschilderten Umsetzungen, d.h. die Oxidation der 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-penicilline der allgemeinen Formel II zu den entsprechenden 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-

709831/0985

penlcillin-ia-oxiden der allgemeinen Formel I, und die reduktive Abspaltung der Nitrosogruppe können auch als einstufiges Verfahren ohne Abtrennung des Zwischenprodukts der allgemeinen Formel I durchgeführt werden Auf diese Weise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II in einer Gesamtausbeute von mindestens 60 % d. Th. zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III und somit auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen, einschließlich Cephalotin und Cephazolin Zu diesem Zweck können sie beispielsweise zunächst mit Benzothiazol-2-thiol, anschließend mit einem Halogen behandelt 15- und hierauf erhitzt werden. Auf diese Weise werden unter Ringerweiterung die Cephemverbindungen erhalten. Das Verfahren eröffnet somit einen Weg zur Herstellung teurer Cephalosporine aus den weniger teuren Penicillinen.

20 Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel -1

In Tabelle I sind die Reaktionsbedingungen und in den Tabellen HA bis C.die physikalischen Konstanten der erhaltenen Produkte zusammengefaßt. Nachstehend wird das erste Beispiel eingehend erläutert. Die weiteren Beispiele werden in analoger Weise durchgeführt.

709831/0985

(1) Eine Lösung von 11,6 g 6-Phenylacetamido-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-3a-carbonsäurebenzhydrylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 5 g Natriumacetat und 2 ml Stickstoffdioxid versetzt und 40 Minuten bei 0⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Natriumbicarbonat enthaltendes Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 11,8 g 6- (N-Nitroso-N-phenylacetylamino)-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam^a-carbonsäurediphenylmethylester.

(2) Eine Lösung von 11,8 g der in (1) erhaltenen Verbindung in 120 ml Methylenchlorid wird bei 0⁰C mit 4,5 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit kalter 1 η Natriumcarbonatlösung und V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 11,2 g 6-(N-Nitroso-N-phenylacetylaraino)-2ß-chlormethyl-2a-

20 methylpenam-Sa-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid.

(3) Eine Lösung von 11,2 g der in (2) erhaltenen Verbindung in 200 ml Methylenchlorid wird mit 20 ml Essigsäure und 8 g Zinkpulver versetzt und 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Stoffen wird die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute 9,59 g 6ß-Phenylacetamido-2ß-chlormethyl-2a-methylpenam-Sa-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid. Das Pro-

L- _J

709831/U985

dukt wird an 200 g eines 10 # Wasser enthaltenden Kieselgels chromatographisch gereinigt. Es werden 6,32 g reines Produkt erhalten.

709831 /0985

cn

R CONlI

(IV)

Tabelle I Reaktionsbedingungen

COOK'

Ii¹CONH

(HI)

COOK'

CO CjO

	R¹	R²	X	(IV) (R)	CH₂Cl₂ (ml)	^Ta0CCH. o · (ß)	NO₂ hl)	Γρ. ⁰C)	Zeit (min)
1	PhCH₂-	-CIIPh₂	-Cl	1.6	25	. 5	2	0	40
2	PhOCH₂-	-CHPh₂	-Cl	1.8	.6	2	2	0	90
3	PhOCH₂-	-CHPh₂	-OC₁CH. 0 ⁱ	7	30	3	3	-	60
4	PhCH₂-	-CH₂CCl₃	-OCCH₃	1.15	6	1	0.5	0	60
5	PhOCH₂-	-CH₂Ph	-OCCH₃	4.84	10	4	0.5	0	60
6	PhOCH₂-	-CHPh₂	-.H	1.0	10	2	1	0	120

CD

Tabelle I - Fortsetzung

CD CO CO

Nr.	(H) (ε)	CII₀Cl. (ml)	m-CPBA (R)	Tp.' ⁰C)	Zeit (hr)	(D ^; (κ)	CH₂Cl₂ (ml)	Zn (g)	CH₃C₁OH (ml)	Tp. (⁰C)	Zeit (hi)
¹	11.8	120	4,5	0	2	11.2	200	8	20	0	1
2	2.0	70	0.8	0	-		70	2	8	0	1
3	—-	30	3	-	1.5		30	5	2	0	1
4	—·■-	6	0.48	-			6	1	0.5	0	1
5		10	2.05	-	—		10	5	2	-	-
6	1.06	20	0.42	0	0.7S	1.1	20	1.5	5	0	1

Ph » Phenyl; m-CPBA = m-Chlorperbenzoesäure.

-j CD CjO cn OO OO

	ι-Η ε	I	ο	*	ιη	IA	ο	IA
	υ	O X	O		Tf Γ-Ι .	νθ		IA
		S3 Ο	ν£>	1-1	O	h-	O	O
	ο a	*"!	7	180	I	180	180
	.α	O	Ol		IA
	Ι-Η	A	X!	S3	Tf	53
		O O	a	O	O	O
OJ "Λ		O O^ 00 Tf -Η ι-Η	ο	C^=O	180	U=O
33 5ΰ O O OJ X § co Ν—ο			I	O		O	53
γ—.^ζ			Ol	Ol	S3	X!	Ol
1			S3	Si	υ	Pm	X!
i ΰ		■—(	υ	&	O=O	JM
		O	ο	O	ο		O
O -^ υ KH	OJ	OJ	X!	I	ι-Η	I	¹
I M	QS'	X!	Pm	Ol	υ	OJ	, I
		33	Ol	• S3	ο Ol	S3	S3
		O		O	S3	O
		I		O	υ ι	O	O
	ι-Η	,		X!	ι	X!	X!
		OJ		Pm	Ol	Pm
		S3				IA	νθ
		Ü			ο
		jd
		Pm	Pm

7 0 9 8 3 1/0 f.) 8

er»

Tabelle II A - Fortsetzung

cc 00

O CC 00 cn

Nr.	NMR: 6^CDCl3 (Hz « Kupplungskonstante)
1	1.51s3H,4.02ABq(12_f30Hz)2H,5.3slH,5.5m4H,5.8-7.6ral5H.
2
3	1.22s3H,2.10s3H,4.38q(6;9Hz)2U,5.05slH,5.50s2H_f5.75d(2IIz)lH.
4	1.50s3II_t2.10s31I,4.4üq(6;9Hz)2H,4.50s2H,4.80s2H,5.05slH, 5.70d(2Hz)lli,7.35s5H.
5	1.34s3H_f2.05s3H,4.40q(6;9Hz)2H,4.98slH,5.29s2H,5.55s2H, 5.76d(2Hz)lII.
6	1.20s3H,1.63s3H,4.64slH,5.40s2H,5.18d(2.5Hz)lH,5.61d(2.5Hz)lH.

IVJ

O CO

cn

00 00

CM f>

•-Ι

X

O

CM

r-l

CM

•

CM

*

ο

CM

IA

ε

O

a:

υ

O

Tj

O

IA
I

υ

υ ε

νθ

υ

CM

υ .

XfS

O

00

O

CJ

O

r-t

ο

O

ι*»

00
r-l

O

00

23

Xi

00

O

«Λ

I

O

Ch

tn

O

CM

O

ΓΛ

IA

O=D

IA

O O

ι

Οίο

tA
J

O

00 ^
—λ ·-(

I

O

O
1

j2

CM

00

JC

γ;

CM

—i

CU

O

CM

O

•τ··

O=O

CJ

O

2J

CM

O

I

1-1

I

CM

I

C5

CM

O

I

. O

'S«

O
I

Xi

I

vO

CM

35'

CJ

χ\

α,

1/0^85

TabellellB - Fortsetzung

CD CO LO

Nr.

NM Λ:

(Hz = Kupplungskonstante)

1.13s3H,3.98s21I,5.0slH,5.63s2H,5.4ABq(79;3Hz)2H,6.8-7.6ml5H.

1.00s3H,2.09s31I,4.50q(6;9Hz)2H,5.00slII,5.57s2H,6.17d(2.5Hz)li

1.32s3H,2.Ö3s3H,4.59q(6;9Hz)2H,6.10(2Hz)IH,6.35s5H.

1.10s3U,2.02s3H,4.43q(6;10Hz)2H,4.87slH,5.30s2H,5.53s2H, 6.1üd(2.5Hz)lH.

1.01s3H,1.72s3H,4.67d(2.5Hz)lH,4.68slH_f5.51s2H,6.10d(2.5Hz)lH

ro

—j

CD

CO

cn oo oo

r-t I e O O X Ξ3 cd ο e	^ · I^s"· i^\ —« r-t oo" gs in» ir\ *·· O**	1800,1745,1692.	1800,1750,1700.	1800,1750,1680.	1800,1750,1695.	3420,1800,1755, 1700.
	TO-	r-l Ü	O O=O O	O O=O O	O O=O O	M
CM aj	CM Xi CU O	CM JS Oj O	CM O I	*f\** O O CM a	Jt3 ^CM S	. CM Xi O ·
r-t	CM υ Ot	^CM O O CU	CM S3 O O Xi Pi	^JM , υ Xi	¹CM 33 O O Pi	I O ■S Pi
	*r-t*	CM			ΙΛ

70983 1/0985

Tabelle II C - Fortsetzung

CO OO CO

O CO GD cn

Nr.

NMrt: 6 3 (Hz = Kupplungskon3trnte)

l.ls3H_f4.5s2H,4.e6slII,4.76d(4Hz)lH,5.33q(7Hz)lH,6.93mlH, 6.8-7.6ml5H.

1.2Us3H_f 3.98s21I,4.0s2iI,4.90d(21iz)lH,5.00sllI,5.42qlH.

1.10s3H,2.17s3H,4.50s2H,4.63s2iI,4.90slH,4.92d(2iIz)lH, 5.62q(2;4Hz)lH. ι

1.37s3H,2.00s3H,3.60s2H,4.50s2H,4.68d(7Hz)lH,4.75d(2Hz)lH, 4.92d(7Hz)lH,5.19q(2;4Hz)lH.

1. 22s31i,2.05s3H,4.43s2H,4.60s2H,4.78slH_f4.90d(21Iz)lH,5.30s2H, 5.5üci(2;4Hz)lH.

1.05s3H,1.62s3H,4.55slH,4.58s2H,4.79d(2.5Hz)lU,5.57q(2.5;4Hz)lK

VJl

O OJ

OO OO

Claims

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT 8 MÖNCHEN 86, ^ \ ^ SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX 86 07 67 PHONE: (0 89) 47 40 75 CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN TELEX S-29453 VOPAT O 5 u.Z.: M 056 (Vo/kä) Case: F 2872 SHIONOGI & CO., LTD. Osaka, Japan 10 15 "6-(N-Ni troso-N-acylaminoi-penicillin-"Ια-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Penicillin-ia-oxiden" Priorität: 29-1. 1976, Japan, Mr. 8994/76 Patentansprüche

1. 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-penicillin-la-oxide der allgemeinen Formel I

Acyl-N &

^OT2^X _(I)

COB

in der die Gruppe COB eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe und X ein Wasserstoffatom oder eine nucleophile Gruppe bedeutet.

709831/0985

^Γ - ² - 27Ü3S38

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe Acyl einen üblichen Rest der Seitenkettensäure natürlicher Penicilline, insbesondere eine Phenylacetyl- oder Phenoxyacetylgruppe,bedeutet. 5

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe COB eine Benzhydryloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl- oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.

A. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine C₁ c-Alkanoyloxy-, 1,3,A-Thiadiazol-5-ylthio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthio- oder i-Methyltetrazol-5-ylthiogruppe bedeutet.

5. 6ß-(N-Nitroso-phenylacetamido)-2a-methyl-2ß-chlormethylpenam-4-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid, 6ß- (N-Nitroso-phenylacetamido) ^a-methyl^ß-acetoxymethyl-

penam-4-carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester-ia-oxid,

6ß- (N-Nitroso-phenoxyacetamido )-penicillansäurediphenyl-

methylester-1a-oxid,

6Q- (N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-chlormethyl-

25 penain-4-carbonsäurediphenylmethylester-ia-oxid,

6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-acetoxymethyl-

penam-4-carbonsäurediphenylmethylester-1a-oxid und

6ß-(N-Nitroso-phenoxyacetamido)-2a-methyl-2ß-acetoxymethyl-

I^ penam-4-carbonsäurebenzylester-ia-oxid. _j

709831 /0985

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-penicillin der allgemeinen Formel II

^Acyl

"^NY

COB

in der COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt.

7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoesäure, Perbenzoesäure, Monoperphthalsäure, Peressigsäure, PerJodsäure, Wasserstoffperoxid, Harnstoffperoxid oder Nickelperoxid verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Methylenchlorid durchführt.

9. Verfahren zur Herstellung von Penicillin-1cc-oxiden der allgemeinen Formel III

V

COB

in der COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha
ben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-(N-Nitroso-N-

70983 1/0985

^Γ .4. 2703538

acylamino)-penicillin-1a-oxid gemäß Anspruch 1 mit einem Reduktionsmittel behandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zink in Gegenv/art von Essigsäure durchführt.

MI/ Verfahren zur Herstellung von Penicillin-1a-oxiden der allgemeinen Formel III

v^ CH ζ -* COB

in der COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-penicillin der allgemeinen Formel II

Acyl-N. $ CH₂X (H)

20 ₀X

COB , ..

in der COB und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zunächst mit einem Oxidationsmittel behandelt und das

erhaltene 6-(N-Nitroso-N-acylamino)-penicillin-1a-oxid mit 25

einem Reduktionsmittel behandelt.

709831/0985