JPS6019316B2 - ペニシリンオキシド - Google Patents
ペニシリンオキシドInfo
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- JPS6019316B2 JPS6019316B2 JP51008994A JP899476A JPS6019316B2 JP S6019316 B2 JPS6019316 B2 JP S6019316B2 JP 51008994 A JP51008994 A JP 51008994A JP 899476 A JP899476 A JP 899476A JP S6019316 B2 JPS6019316 B2 JP S6019316B2
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- methylene chloride
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
この発明は６−（Ｎ−ニトロソ−２−アシルアミノ）べ
ニシラン酸・ＩＱーオキシドまたはその譲導体に関する
。 この化合物はアシルアミノベニシラン酸誘導体のＩＱ−
オキシドを効率よく製造するための中間体として重要で
あり、さらにペニシリンからセファロスポリンを製造す
る際に不可欠な中間体の一つでもある下式で表わされる
化合物およびそのェステルに関する。 （式中、 Ｒはペンジルまたはフェノキシメチル基、ＲＩは水素原
子、ハロゲンまたはアセトキシ基をそれぞれ示す）前記
化合物は、例えば次のような方法で製造することができ
る。 ６−アシルアミノベニシラン酸またはその誘導体にニト
ロソ化剤（特に二酸化窒素すなわち四酸化二窒素、三酸
化二窒素、ハロゲン化ニトロシル、亜硝酸アルキルなど
）を作用させて製造される６−（Ｎ−ニトロソーＮーア
シルアミノ）べニシラン酸またはその誘導体に酸化剤を
作用させる。 ここに酸化剤としてはスルフィドを酸化してスルホキシ
ドとなし得る酸化剤、例えば有機または無機の過酸（特
にｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸
、過敏酸、過よう素酸、過酸化ニッケルなど）またはそ
の塩、過酸化水素、過酸化尿素などを用いることができ
る。反応は好ましくは溶媒（特に炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エーテル、ェステル、ケトン、ニトロ炭化水
素、水、アルコールその他の常用の溶媒またはそれらの
混合物）中で行われる。条件が強いとスルホキシドを副
生する。また、温度が５０℃を越えたり、酸性になった
りすると、アシル基が離れ、ジアノ化合物を生ずるので
、このような条件は避けた方がよい。反応は通常０．５
ないしｌｑ時間で終了する。生成物は常法により単機で
きるが、不安定であるから、直ちに還元してニトロソ基
を除去して保存するのが好ましい。ニトロソ基を還元的
に除去するには、前記生成物を溶媒（前記溶媒のような
もの）にとかし、還元剤を作用させる。 ここに還元剤としてはＮ−ニトロソ基を還元してＮＨ基
となし得る還元剤であって分子中の他の部分に好ましく
ない変化を起さないもの（特にアルミニウム、亜鉛、錫
または鉄などと酸；ハイドロサルフアィト；ボラン酸謎
導体など）が用いられる。反応は常温ないし０００の温
度では通常０．１なし、し５時間で終了する。生成物は
常法により単離できる。これらの反応は生成物の不安定
性および操作の都合を考慮して、一つの反応容器中で行
ない、中間体の分離、精製を省略することができる。 この反応は６位にアミド水素があるとＩＢ−オキシドが
生成するのを、ニトロソ基でアミド水素を消去すること
によってＩＱ−オキシドを主生成物として製造する構想
を全収率６０％以上で実現したものである。６−アシル
アミ／べニシラン酸ＩＱ−オキシドのうち、ベナム骨格
の２８位にハロメチルまたはアシルオキシメチルのある
ものは、環拡大によって３−ハロメチルまたはアシルオ
キシメチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸誘導体、す
なわち、常用のセフアロスポリンの原料を提供する。 以下に実施例を示してこの発明の製造例と利用例とを示
す。乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを
無水物としたものを用いた。例１‘１’６ーフエニルア
セトアミドー２８ークロロメチル−２Ｑ−メチルベナム
ー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル１１．６夕を塩化メ
チレン２５の‘にとかし、酢酸ナトリウム５夕および二
酸化窒素２の‘を加えて０００で４０分かきまぜる。 反応液を炭酸水素ナトリウムを含有する氷水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮
すれば６−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルアセチルアミ
ノ）一２８ークロロメチルー２Ｑ−メチルベナムー３Ｑ
−カルボン酸ペンズヒドリル１１．８夕を得る。瓜：レ
Ｓ鞍１３１８００１７５Ｑ１６００１４９０奴‐１。 ＮＭ庇：８ＣＤＣ１３１．５１ｓ細、４．０２Ａ均（１
２：３０ＨＺ）２８、５．＄ＩＨ、５．５〜５．９ｈ４
日、５．８〜７．肌１瓜‘２１ 前記‘１１の生成物１
１．８夕を塩化メチレン１２０の
ニシラン酸・ＩＱーオキシドまたはその譲導体に関する
。 この化合物はアシルアミノベニシラン酸誘導体のＩＱ−
オキシドを効率よく製造するための中間体として重要で
あり、さらにペニシリンからセファロスポリンを製造す
る際に不可欠な中間体の一つでもある下式で表わされる
化合物およびそのェステルに関する。 （式中、 Ｒはペンジルまたはフェノキシメチル基、ＲＩは水素原
子、ハロゲンまたはアセトキシ基をそれぞれ示す）前記
化合物は、例えば次のような方法で製造することができ
る。 ６−アシルアミノベニシラン酸またはその誘導体にニト
ロソ化剤（特に二酸化窒素すなわち四酸化二窒素、三酸
化二窒素、ハロゲン化ニトロシル、亜硝酸アルキルなど
）を作用させて製造される６−（Ｎ−ニトロソーＮーア
シルアミノ）べニシラン酸またはその誘導体に酸化剤を
作用させる。 ここに酸化剤としてはスルフィドを酸化してスルホキシ
ドとなし得る酸化剤、例えば有機または無機の過酸（特
にｍ−クロロ過安息香酸、過安息香酸、モノ過フタル酸
、過敏酸、過よう素酸、過酸化ニッケルなど）またはそ
の塩、過酸化水素、過酸化尿素などを用いることができ
る。反応は好ましくは溶媒（特に炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、エーテル、ェステル、ケトン、ニトロ炭化水
素、水、アルコールその他の常用の溶媒またはそれらの
混合物）中で行われる。条件が強いとスルホキシドを副
生する。また、温度が５０℃を越えたり、酸性になった
りすると、アシル基が離れ、ジアノ化合物を生ずるので
、このような条件は避けた方がよい。反応は通常０．５
ないしｌｑ時間で終了する。生成物は常法により単機で
きるが、不安定であるから、直ちに還元してニトロソ基
を除去して保存するのが好ましい。ニトロソ基を還元的
に除去するには、前記生成物を溶媒（前記溶媒のような
もの）にとかし、還元剤を作用させる。 ここに還元剤としてはＮ−ニトロソ基を還元してＮＨ基
となし得る還元剤であって分子中の他の部分に好ましく
ない変化を起さないもの（特にアルミニウム、亜鉛、錫
または鉄などと酸；ハイドロサルフアィト；ボラン酸謎
導体など）が用いられる。反応は常温ないし０００の温
度では通常０．１なし、し５時間で終了する。生成物は
常法により単離できる。これらの反応は生成物の不安定
性および操作の都合を考慮して、一つの反応容器中で行
ない、中間体の分離、精製を省略することができる。 この反応は６位にアミド水素があるとＩＢ−オキシドが
生成するのを、ニトロソ基でアミド水素を消去すること
によってＩＱ−オキシドを主生成物として製造する構想
を全収率６０％以上で実現したものである。６−アシル
アミ／べニシラン酸ＩＱ−オキシドのうち、ベナム骨格
の２８位にハロメチルまたはアシルオキシメチルのある
ものは、環拡大によって３−ハロメチルまたはアシルオ
キシメチルー３ーセフェムー４ーカルボン酸誘導体、す
なわち、常用のセフアロスポリンの原料を提供する。 以下に実施例を示してこの発明の製造例と利用例とを示
す。乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを
無水物としたものを用いた。例１‘１’６ーフエニルア
セトアミドー２８ークロロメチル−２Ｑ−メチルベナム
ー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル１１．６夕を塩化メ
チレン２５の‘にとかし、酢酸ナトリウム５夕および二
酸化窒素２の‘を加えて０００で４０分かきまぜる。 反応液を炭酸水素ナトリウムを含有する氷水中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、濃縮
すれば６−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−フェニルアセチルアミ
ノ）一２８ークロロメチルー２Ｑ−メチルベナムー３Ｑ
−カルボン酸ペンズヒドリル１１．８夕を得る。瓜：レ
Ｓ鞍１３１８００１７５Ｑ１６００１４９０奴‐１。 ＮＭ庇：８ＣＤＣ１３１．５１ｓ細、４．０２Ａ均（１
２：３０ＨＺ）２８、５．＄ＩＨ、５．５〜５．９ｈ４
日、５．８〜７．肌１瓜‘２１ 前記‘１１の生成物１
１．８夕を塩化メチレン１２０の
【にとかし、これにｍ
−クロロ過安息香酸４．５夕を０℃にて加えて２時間か
きまぜる。 反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を冷ＩＮ−炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾
燥後、濃縮すれば６−（ＮーニトロソーＮーフエニルア
セチルアミノ）一２８ークロロメチル−２はーメチルベ
ナム−３ｏーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱーオキシ
ド１１．２夕を得る。ＩＲ：レ三袋１３１８１い１７５
０、１６０止１４９触れ‐１。 ＮＭＲ：６ＣｏＣ１３１．１＄３日、３．９＄２日、５
．＄ＩＨ、５．６＄２日、５．仏旧ｑ（７９；３ＨＺ）
２日、６．８〜７，肌１斑。糊 前記■の生成物１１．
２夕を塩化メチレン２００の‘にとかし、これに酢酸２
０奴‘と亜鉛末８夕とを加え０℃で１時間かきまぜる。 反応混合物を炉過して不溶物を除き、塩化メチレン層を
水洗、乾燥後濃縮すれば６−フェニルァセトアミド−２
８ク００メチル−２Ｑーメチルベナムー３Ｑ−カルボン
酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オキシド９．５９夕を得る。
これを１０％合水シリカゲル２００タ上クロマトグラフ
して精製すれば純生成物６．３２夕を得る。ＩＲ：ｙ粋
Ｓ１３３４２５・１８０〇・１７５０・１６９５・１６
００・１５９５仇‐１０ＮＭＲ：６ＣｏＣ’３１．１ｓ
母日、４．＄２日、４．８＄ＩＨ、４．７紅（４ＨＺ）
ＩＨ、５．３紅（７日２）ＩＨ、６．９３ｍＩＨ、６．
８〜７．６ｍｌ．９日。 例２６ーフエノキシアセトアミド−２８−クロロメチル
−２Ｑ−メチルベナムー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリ
ル１．８夕を塩化メチレン６の‘にとかし、ドライアイ
スーアセトンで冷却しつつ二酸化窒素２の上および酢酸
ナトリウム２夕を加え、氷水浴中で約１．虫時間かきま
ぜる。 反応液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗い、乾燥する。得られる６一（Ｎ−ニ
トロソーＮーフエノキシフセチルアミノ）一２３−クロ
ロメチル−２ｑ−メチルベナムー３Ｑ−力ルポン酸ペン
ズヒドリルの塩化メチレン溶液約７０の‘を冷却し、か
きまぜながらｍ−クロロ過安息香酸０．８０夕を加える
。得られる６一（ＮーニトロソーＮ−フエノキシアセチ
ルアミノ）一２８−クロロメチルー２Ｑーメチルベナム
ー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱｎオキシドの
塩化メチレン溶液に酢酸７の‘と亜鉛末２夕を加えて氷
袷下にかきまぜる。１時間後に不溶物を炉去し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、セラィトを通して炉過する
。 塩化メチレン層は塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後
、溶媒留去する。残留物１．８夕を１０％含水シリカゲ
ル上クロマトグラフして精製すれば６ーフエノキシアセ
トアミド−２８ークロロメチルー２Ｑーメチルベナム−
３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オキシドを得
る。ＩＲ：〃常舷１３１８０以 １７４ふ１６９２肌‐
１。 ＮＭ旧：６０００１３１．２伍３日、３．９＄２日、４
．瓜２日、４．９の（２ＨＺ）ＩＨ、５．０＄ＩＨ、５
．４幻ＩＨ。例３６ーフエノキシアセトアミドー２０−
アセトキシメチル−２Ｑ−メチルベナムー３Ｑーカルボ
ン酸ペンズヒドリル７．０夕を塩化メチレン２５叫にと
かし、これを二酸化窒素３叫と酢酸ナトリウム３夕との
塩化メチレン５の‘懸濁液に加え、１時間かきまぜる。 反応液を塩化メチレソで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、乾燥する。得られた６一（Ｎ
ーニトロソーＮ−フェノキシアセチルアミノ）一２８−
アセトキシメチル−２Ｑーメチルベナムー３Ｑ−カルボ
ン酸ペンズヒドリル（ＩＲ：レ忌技１３１８００、Ｉ７
４＆枕‐１。ＮＭＲ：６Ｃ０ＣＩ３１．２友３日、２．
１伍９日、４．３幼（６：９ＨＺ）２日、５．０＄ＩＨ
「 ５．５＄２日、５．７紅（２ＨＺ）ＩＨ。黄色油状
物）の溶液に氷冷しつつｍークロｏ過安息香酸３夕を加
えて１．５時間かきまぜる。得られた６一（Ｎーニトロ
ソ−Ｎ一フエノキシアセチルアミノ）一２８ーアセトキ
シメチルー２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸ペン
ズヒドリル・ＩＱーオキシド（ＩＲ：〃毒授１３１８１
０、１７５０仇‐１。ＮＭＲ：６０００１３１．０瓜３
日、２．０＄３日、４．５Ｗ（６；９日２）班、５．０
＄ＩＨ、５．５７ｓが、６１７ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ。
黄色油状物）の溶液に酢酸２Ｍと亜鉛末５夕を加えて】
」時間かきまぜる。不溶物を炉去し、希炭酸水素ナトＩ
Ｊゥムで洗い、乾燥後、溶媒留去する。残留物を１０％
含水シリカゲル１００タ上クロマトグラフして精製すれ
ば６−フェ／キシアセトアミドー２３ーアセトキシメチ
ルー２Ｑーメチルベナムー３ｏ【ーカルボン酸ペンズヒ
ドリル・ＩＱーオキシド４．私夕を得る。ｍ：〃鈴舷１
３１８００１７５止１７０仇ネ‐１。 ＮＭＲ；６Ｃ０ＣＩ３１．１＄母日、２．１７ｓ３日、
４．５＄２日、４．６＄が、４Ｕ９瓜ＩＨ、４．９が（
２ＨＺ）ＩＨ、５．６幻（２：４Ｈｚ）ＩＨ。例４ ６ーフエニニルアセチルアミノー２８ーアセトキシメチ
ルー２Ｑーメチルベナム−３Ｑーカルボン酸２・２・２
−トリクロロェチル１．１５夕を塩化メチレン４舷にと
かし、ドライアイスーアセトン冷却下に二酸化窒素０．
５の‘、塩化メチレン２の【および酢酸ナトリウム１夕
の混合物を加え、氷冷下に１時間かきまぜる。 反応液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、乾燥する。得られた６一（Ｎ
−ニトロソーフエニルアセチルアミノ）一２８ーアセト
キシメチル−２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸２
・２・２ートリクロロエチル（ＩＲ：ひ三繋げ１８００
、１７４５−１７６５Ｃの‐１。ＮＭＲ：６ ＣＤＣ１
３１‐５＄虫日、２．１＄祖、４．４の（６：９ＨＺ）
が、４．５＄が．、４．８伍が、５．０＄ＩＨ、５．７
Ｍ（ ２ＨＺ）ＩＨ、７．３＄苗、黄色油状物）の溶液
にｍ−クロｏ過安息香酸０．４８夕を加えてかきまぜる
。得られた６−（Ｎーニトロソーフエニルアセチルアミ
ノ）一２６ーアセトヰシメチルー２Ｑーメチルベナム−
３Ｑーカルボン酸２・２・２ートリクロロェチル・ＩＱ
−オキシド（ＩＲ：〃常奴１３１８１０、１７５５一１
７８０仇‐１。ＮＭＲ：６ｏ０ＣＩ３１．３公９日、２
．０＄３日、４．５幼（６：９ＨＺ）２日、６．１０（
２日２）ＩＨ、６．３＄ＳＨ。黄色油状物）の溶液に酢
酸０．５の‘と亜鉛末１．０夕を加えて１時間かきまぜ
る。不溶物を椿去し、炭酸水素ナトＩＪウム水溶液と食
塩水で洗い、乾燥したのち溶媒留去する。残留物１．０
５夕を１０％舎水シリカゲル４０タ上クロマトグラフし
て精製すれば６−フエニルアセチルアミノー２８−アセ
トキシメチル−２Ｑーメチルベナム−３Ｑーカルボン酸
２・２・２ートリクロロヱチル・ＩＱ−オキシド０．７
４夕を得る。ＩＲ：レＳ繋１３１８００１７５ｕ ｌ聡
山ス‐１。 ＮＭＲ：６Ｃ０ＣＩ３１．３７ｓ９日、２．０伍３日、
３．６＄２日、４．５＄が、４．良ね（７ＨＺ）ＩＨ、
４，７＆（２ＨＺ）ＩＨ、４．９幻（７ＨＺ）ＩＨ、５
．１幼（２；４ＨＺ）ＩＨ。例５６ーフエノキシアセト
アミドー２８ーアセトキシメチルー２ｏーメチルベナム
ー３Ｑ−力ルボン酸ペンジル４．８４夕を塩化メチレン
１０泌にとかし、例４と同様にして二酸化窒素でニト。 ソ化して６−（Ｎーニトロソフエノキシアセトアミド）
−２８−アセトキシメチル−２Ｑーメチルベナム−３Ｑ
−カルポン酸ペンジル（ＩＲ：レ高授１３１８００、１
７５０肌‐１。ＮＭ旧：６Ｃ０ＣＩ３１．３８３日、２
．０＄３日、４．４の（６；９ＨＺ）２日、４．９８１
日、５．２＄２日、６．５＄が、５．７的（２ＨＺ）Ｉ
Ｈ。黄色油状物）とし、これをｍークロロ週安息香酸（
２．０５夕）で酸化して６−（Ｎ−ニトロソフエノキシ
アセトアミド）一２８ーアセトキシメチル−２Ｑーメチ
ルベナム−３Ｑ−カルボン酸ペンジル・ＩＱ−オキシド
（ＩＲ：〃忌数１３１８１０、１７５０仇‐１。ＮＭ旧
：６Ｃ０ＣＩ３１，１瓜祖、２．０本乳日、４．４紅（
６；１０ＨＺ）２日、４．８７ｓＩＨ、５．３偽２日、
５．５＄２日、６．１の（２．５日２）ＩＨ。黄色油状
物）としたのち、亜鉛５夕と酸酸２の‘とで脱ニトロソ
化すれば６ーフェノキシアセトアミド−２８ーアセチル
オキシメチルー２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸
ペンジル・ＩＱ−オキシド２．７１夕を得る。ＩＲ：レ
毎製ｏ１３１８００、１７５０、１６９５肌‐１。 ＮＭＲ：８ＣＤＣ１３１．２本９日、２．０＄３日、４
．４＄２日、４．６伍が、４．７＄ＩＨ、４．９の（
２ＨＺ）ＩＨ、５．３瓜が、５．５の（２：４ＨＺ）Ｉ
Ｈ。例６‘１’ペニシリンＶペンズヒドリル１．０夕を
塩化メチレン５の‘にとかし、ドライアイスーアセトン
浴で冷却下に、塩化メチレン１０必、二酸化窒素１泌お
よび酢酸ナトリウム２夕の混合物に加えて氷水冷却下に
かきまぜる。 約２時間後、不落物を炉去し、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥したのち、溶媒留去すれば６一（Ｎ−
ニトロソフエノキシアセトアミド）べニシラン酸ペンズ
ヒドリルを得る。ＩＲ：〃Ｓ製ＣＩ３１８００、１７５
５仇‐１。 ＮＭＲ： ６ Ｃ０ＣＩ３１．２伍３日 、 １．６＄
知日 、４．８６１日、５．４＄２日、５．１斑（２．
５ＨＺ）ＩＨ、５．６１ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ。■ 前
認１’の生成物１．０６夕を塩化メチレン２０の‘にと
かし、氷水冷却下ｍークロロ過安息香酸０．４２夕を加
え、４５分間かきまぜる。 反応液は炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水とで洗い、
乾燥後、減圧濃縮すれば６−（Ｎ−ニトロソフェノキシ
アセトアミド）べニシラン酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オ
キシドを得る。ＩＲ：〃Ｓ製ｏ１３１８１０、１７５５
肌‐１。 ＮＭＲ：６Ｃｏｏｌ３１．０１ｓ３日、１．７２３日、
４．６７ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ、４，Ｑ＄ＩＨ、５．５
１ｓが、６．１の（２．５Ｈｚ）ＩＨ。【３｝ 前記■
の生成物１．１夕を塩化メチレン２０机‘と酢酸５の‘
の濠液にとかし、氷冷下に亜鉛末１．５夕を加えて１時
間かきまぜる。 不落物を炉去した反応液を水と炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、乾燥後、溶媒留去すれば結晶状粗生成物約１
夕を得る。さらに精製すれば６−フェノキシアセトアミ
ドベニシラン酸ペンズヒドリル・ＩＱーオキシド０．４
夕を得る。ＩＲ：〃忌妓１３３４２０、１８００、１７
５う １７００伽‐１。 ＮＭＲ： ６ ＣＤＣ１３ １．０＄３日 、 １．６
次９日 、４．５＄ＩＨ、４．５８２日、４．７功（２
．５ＨＺ）ＩＨ、５．５７ｑ（２．５：４ＨＺ）ＩＨ。
なお、この場合には１８ーオキシド少量を創生する。
−クロロ過安息香酸４．５夕を０℃にて加えて２時間か
きまぜる。 反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。抽出
液を冷ＩＮ−炭酸ナトリウム水溶液および水で洗い、乾
燥後、濃縮すれば６−（ＮーニトロソーＮーフエニルア
セチルアミノ）一２８ークロロメチル−２はーメチルベ
ナム−３ｏーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱーオキシ
ド１１．２夕を得る。ＩＲ：レ三袋１３１８１い１７５
０、１６０止１４９触れ‐１。 ＮＭＲ：６ＣｏＣ１３１．１＄３日、３．９＄２日、５
．＄ＩＨ、５．６＄２日、５．仏旧ｑ（７９；３ＨＺ）
２日、６．８〜７，肌１斑。糊 前記■の生成物１１．
２夕を塩化メチレン２００の‘にとかし、これに酢酸２
０奴‘と亜鉛末８夕とを加え０℃で１時間かきまぜる。 反応混合物を炉過して不溶物を除き、塩化メチレン層を
水洗、乾燥後濃縮すれば６−フェニルァセトアミド−２
８ク００メチル−２Ｑーメチルベナムー３Ｑ−カルボン
酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オキシド９．５９夕を得る。
これを１０％合水シリカゲル２００タ上クロマトグラフ
して精製すれば純生成物６．３２夕を得る。ＩＲ：ｙ粋
Ｓ１３３４２５・１８０〇・１７５０・１６９５・１６
００・１５９５仇‐１０ＮＭＲ：６ＣｏＣ’３１．１ｓ
母日、４．＄２日、４．８＄ＩＨ、４．７紅（４ＨＺ）
ＩＨ、５．３紅（７日２）ＩＨ、６．９３ｍＩＨ、６．
８〜７．６ｍｌ．９日。 例２６ーフエノキシアセトアミド−２８−クロロメチル
−２Ｑ−メチルベナムー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリ
ル１．８夕を塩化メチレン６の‘にとかし、ドライアイ
スーアセトンで冷却しつつ二酸化窒素２の上および酢酸
ナトリウム２夕を加え、氷水浴中で約１．虫時間かきま
ぜる。 反応液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で洗い、乾燥する。得られる６一（Ｎ−ニ
トロソーＮーフエノキシフセチルアミノ）一２３−クロ
ロメチル−２ｑ−メチルベナムー３Ｑ−力ルポン酸ペン
ズヒドリルの塩化メチレン溶液約７０の‘を冷却し、か
きまぜながらｍ−クロロ過安息香酸０．８０夕を加える
。得られる６一（ＮーニトロソーＮ−フエノキシアセチ
ルアミノ）一２８−クロロメチルー２Ｑーメチルベナム
ー３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱｎオキシドの
塩化メチレン溶液に酢酸７の‘と亜鉛末２夕を加えて氷
袷下にかきまぜる。１時間後に不溶物を炉去し、炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗い、セラィトを通して炉過する
。 塩化メチレン層は塩化ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後
、溶媒留去する。残留物１．８夕を１０％含水シリカゲ
ル上クロマトグラフして精製すれば６ーフエノキシアセ
トアミド−２８ークロロメチルー２Ｑーメチルベナム−
３Ｑーカルボン酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オキシドを得
る。ＩＲ：〃常舷１３１８０以 １７４ふ１６９２肌‐
１。 ＮＭ旧：６０００１３１．２伍３日、３．９＄２日、４
．瓜２日、４．９の（２ＨＺ）ＩＨ、５．０＄ＩＨ、５
．４幻ＩＨ。例３６ーフエノキシアセトアミドー２０−
アセトキシメチル−２Ｑ−メチルベナムー３Ｑーカルボ
ン酸ペンズヒドリル７．０夕を塩化メチレン２５叫にと
かし、これを二酸化窒素３叫と酢酸ナトリウム３夕との
塩化メチレン５の‘懸濁液に加え、１時間かきまぜる。 反応液を塩化メチレソで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、乾燥する。得られた６一（Ｎ
ーニトロソーＮ−フェノキシアセチルアミノ）一２８−
アセトキシメチル−２Ｑーメチルベナムー３Ｑ−カルボ
ン酸ペンズヒドリル（ＩＲ：レ忌技１３１８００、Ｉ７
４＆枕‐１。ＮＭＲ：６Ｃ０ＣＩ３１．２友３日、２．
１伍９日、４．３幼（６：９ＨＺ）２日、５．０＄ＩＨ
「 ５．５＄２日、５．７紅（２ＨＺ）ＩＨ。黄色油状
物）の溶液に氷冷しつつｍークロｏ過安息香酸３夕を加
えて１．５時間かきまぜる。得られた６一（Ｎーニトロ
ソ−Ｎ一フエノキシアセチルアミノ）一２８ーアセトキ
シメチルー２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸ペン
ズヒドリル・ＩＱーオキシド（ＩＲ：〃毒授１３１８１
０、１７５０仇‐１。ＮＭＲ：６０００１３１．０瓜３
日、２．０＄３日、４．５Ｗ（６；９日２）班、５．０
＄ＩＨ、５．５７ｓが、６１７ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ。
黄色油状物）の溶液に酢酸２Ｍと亜鉛末５夕を加えて】
」時間かきまぜる。不溶物を炉去し、希炭酸水素ナトＩ
Ｊゥムで洗い、乾燥後、溶媒留去する。残留物を１０％
含水シリカゲル１００タ上クロマトグラフして精製すれ
ば６−フェ／キシアセトアミドー２３ーアセトキシメチ
ルー２Ｑーメチルベナムー３ｏ【ーカルボン酸ペンズヒ
ドリル・ＩＱーオキシド４．私夕を得る。ｍ：〃鈴舷１
３１８００１７５止１７０仇ネ‐１。 ＮＭＲ；６Ｃ０ＣＩ３１．１＄母日、２．１７ｓ３日、
４．５＄２日、４．６＄が、４Ｕ９瓜ＩＨ、４．９が（
２ＨＺ）ＩＨ、５．６幻（２：４Ｈｚ）ＩＨ。例４ ６ーフエニニルアセチルアミノー２８ーアセトキシメチ
ルー２Ｑーメチルベナム−３Ｑーカルボン酸２・２・２
−トリクロロェチル１．１５夕を塩化メチレン４舷にと
かし、ドライアイスーアセトン冷却下に二酸化窒素０．
５の‘、塩化メチレン２の【および酢酸ナトリウム１夕
の混合物を加え、氷冷下に１時間かきまぜる。 反応液を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、乾燥する。得られた６一（Ｎ
−ニトロソーフエニルアセチルアミノ）一２８ーアセト
キシメチル−２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸２
・２・２ートリクロロエチル（ＩＲ：ひ三繋げ１８００
、１７４５−１７６５Ｃの‐１。ＮＭＲ：６ ＣＤＣ１
３１‐５＄虫日、２．１＄祖、４．４の（６：９ＨＺ）
が、４．５＄が．、４．８伍が、５．０＄ＩＨ、５．７
Ｍ（ ２ＨＺ）ＩＨ、７．３＄苗、黄色油状物）の溶液
にｍ−クロｏ過安息香酸０．４８夕を加えてかきまぜる
。得られた６−（Ｎーニトロソーフエニルアセチルアミ
ノ）一２６ーアセトヰシメチルー２Ｑーメチルベナム−
３Ｑーカルボン酸２・２・２ートリクロロェチル・ＩＱ
−オキシド（ＩＲ：〃常奴１３１８１０、１７５５一１
７８０仇‐１。ＮＭＲ：６ｏ０ＣＩ３１．３公９日、２
．０＄３日、４．５幼（６：９ＨＺ）２日、６．１０（
２日２）ＩＨ、６．３＄ＳＨ。黄色油状物）の溶液に酢
酸０．５の‘と亜鉛末１．０夕を加えて１時間かきまぜ
る。不溶物を椿去し、炭酸水素ナトＩＪウム水溶液と食
塩水で洗い、乾燥したのち溶媒留去する。残留物１．０
５夕を１０％舎水シリカゲル４０タ上クロマトグラフし
て精製すれば６−フエニルアセチルアミノー２８−アセ
トキシメチル−２Ｑーメチルベナム−３Ｑーカルボン酸
２・２・２ートリクロロヱチル・ＩＱ−オキシド０．７
４夕を得る。ＩＲ：レＳ繋１３１８００１７５ｕ ｌ聡
山ス‐１。 ＮＭＲ：６Ｃ０ＣＩ３１．３７ｓ９日、２．０伍３日、
３．６＄２日、４．５＄が、４．良ね（７ＨＺ）ＩＨ、
４，７＆（２ＨＺ）ＩＨ、４．９幻（７ＨＺ）ＩＨ、５
．１幼（２；４ＨＺ）ＩＨ。例５６ーフエノキシアセト
アミドー２８ーアセトキシメチルー２ｏーメチルベナム
ー３Ｑ−力ルボン酸ペンジル４．８４夕を塩化メチレン
１０泌にとかし、例４と同様にして二酸化窒素でニト。 ソ化して６−（Ｎーニトロソフエノキシアセトアミド）
−２８−アセトキシメチル−２Ｑーメチルベナム−３Ｑ
−カルポン酸ペンジル（ＩＲ：レ高授１３１８００、１
７５０肌‐１。ＮＭ旧：６Ｃ０ＣＩ３１．３８３日、２
．０＄３日、４．４の（６；９ＨＺ）２日、４．９８１
日、５．２＄２日、６．５＄が、５．７的（２ＨＺ）Ｉ
Ｈ。黄色油状物）とし、これをｍークロロ週安息香酸（
２．０５夕）で酸化して６−（Ｎ−ニトロソフエノキシ
アセトアミド）一２８ーアセトキシメチル−２Ｑーメチ
ルベナム−３Ｑ−カルボン酸ペンジル・ＩＱ−オキシド
（ＩＲ：〃忌数１３１８１０、１７５０仇‐１。ＮＭ旧
：６Ｃ０ＣＩ３１，１瓜祖、２．０本乳日、４．４紅（
６；１０ＨＺ）２日、４．８７ｓＩＨ、５．３偽２日、
５．５＄２日、６．１の（２．５日２）ＩＨ。黄色油状
物）としたのち、亜鉛５夕と酸酸２の‘とで脱ニトロソ
化すれば６ーフェノキシアセトアミド−２８ーアセチル
オキシメチルー２Ｑ−メチルベナム−３Ｑ−カルボン酸
ペンジル・ＩＱ−オキシド２．７１夕を得る。ＩＲ：レ
毎製ｏ１３１８００、１７５０、１６９５肌‐１。 ＮＭＲ：８ＣＤＣ１３１．２本９日、２．０＄３日、４
．４＄２日、４．６伍が、４．７＄ＩＨ、４．９の（
２ＨＺ）ＩＨ、５．３瓜が、５．５の（２：４ＨＺ）Ｉ
Ｈ。例６‘１’ペニシリンＶペンズヒドリル１．０夕を
塩化メチレン５の‘にとかし、ドライアイスーアセトン
浴で冷却下に、塩化メチレン１０必、二酸化窒素１泌お
よび酢酸ナトリウム２夕の混合物に加えて氷水冷却下に
かきまぜる。 約２時間後、不落物を炉去し、希炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥したのち、溶媒留去すれば６一（Ｎ−
ニトロソフエノキシアセトアミド）べニシラン酸ペンズ
ヒドリルを得る。ＩＲ：〃Ｓ製ＣＩ３１８００、１７５
５仇‐１。 ＮＭＲ： ６ Ｃ０ＣＩ３１．２伍３日 、 １．６＄
知日 、４．８６１日、５．４＄２日、５．１斑（２．
５ＨＺ）ＩＨ、５．６１ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ。■ 前
認１’の生成物１．０６夕を塩化メチレン２０の‘にと
かし、氷水冷却下ｍークロロ過安息香酸０．４２夕を加
え、４５分間かきまぜる。 反応液は炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水とで洗い、
乾燥後、減圧濃縮すれば６−（Ｎ−ニトロソフェノキシ
アセトアミド）べニシラン酸ペンズヒドリル・ＩＱ−オ
キシドを得る。ＩＲ：〃Ｓ製ｏ１３１８１０、１７５５
肌‐１。 ＮＭＲ：６Ｃｏｏｌ３１．０１ｓ３日、１．７２３日、
４．６７ｄ（２．５ＨＺ）ＩＨ、４，Ｑ＄ＩＨ、５．５
１ｓが、６．１の（２．５Ｈｚ）ＩＨ。【３｝ 前記■
の生成物１．１夕を塩化メチレン２０机‘と酢酸５の‘
の濠液にとかし、氷冷下に亜鉛末１．５夕を加えて１時
間かきまぜる。 不落物を炉去した反応液を水と炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、乾燥後、溶媒留去すれば結晶状粗生成物約１
夕を得る。さらに精製すれば６−フェノキシアセトアミ
ドベニシラン酸ペンズヒドリル・ＩＱーオキシド０．４
夕を得る。ＩＲ：〃忌妓１３３４２０、１８００、１７
５う １７００伽‐１。 ＮＭＲ： ６ ＣＤＣ１３ １．０＄３日 、 １．６
次９日 、４．５＄ＩＨ、４．５８２日、４．７功（２
．５ＨＺ）ＩＨ、５．５７ｑ（２．５：４ＨＺ）ＩＨ。
なお、この場合には１８ーオキシド少量を創生する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下式で表わされる化合物およびそのエステル。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒはベンジルまたはフエノキシメチル基 Ｒ＾１は水
素原子、ハロゲンまたはアセトキシ基をそれぞれ示す）
。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51008994A JPS6019316B2 (ja) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | ペニシリンオキシド |
| CA270,491A CA1076104A (en) | 1976-01-29 | 1977-01-26 | Penicillin oxides |
| GB368777A GB1530583A (en) | 1976-01-29 | 1977-01-28 | Penicillin oxides |
| FR7702481A FR2339617A1 (fr) | 1976-01-29 | 1977-01-28 | Procede de preparation d'oxydes de penicilline et nouveaux produits ainsi obtenus |
| DE19772703588 DE2703588A1 (de) | 1976-01-29 | 1977-01-28 | 6(n-nitroso-n-acylamino)-penicillin-l alpha-oxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von penicillin-l alpha- oxiden |
| CH109377A CH626086A5 (en) | 1976-01-29 | 1977-01-28 | Process for preparing penicillin oxides |
| NL7700998A NL7700998A (nl) | 1976-01-29 | 1977-01-31 | Penicilline-oxyden. |
| US05/806,882 US4081443A (en) | 1976-01-29 | 1977-06-15 | Penicillin oxides |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51008994A JPS6019316B2 (ja) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | ペニシリンオキシド |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5291889A JPS5291889A (en) | 1977-08-02 |
| JPS6019316B2 true JPS6019316B2 (ja) | 1985-05-15 |
Family
ID=11708227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51008994A Expired JPS6019316B2 (ja) | 1976-01-29 | 1976-01-29 | ペニシリンオキシド |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6019316B2 (ja) |
| CA (1) | CA1076104A (ja) |
| CH (1) | CH626086A5 (ja) |
| DE (1) | DE2703588A1 (ja) |
| FR (1) | FR2339617A1 (ja) |
| GB (1) | GB1530583A (ja) |
| NL (1) | NL7700998A (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA986098A (en) * | 1970-04-10 | 1976-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Penicillin and cephalosporin derivatives |
| GB1442993A (en) * | 1972-07-18 | 1976-07-21 | Gist Brocades Nv | Penicillin and cephalosporin r-sulphoxides |
-
1976
- 1976-01-29 JP JP51008994A patent/JPS6019316B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-01-26 CA CA270,491A patent/CA1076104A/en not_active Expired
- 1977-01-28 CH CH109377A patent/CH626086A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-01-28 DE DE19772703588 patent/DE2703588A1/de not_active Ceased
- 1977-01-28 GB GB368777A patent/GB1530583A/en not_active Expired
- 1977-01-28 FR FR7702481A patent/FR2339617A1/fr active Granted
- 1977-01-31 NL NL7700998A patent/NL7700998A/xx active Search and Examination
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2703588A1 (de) | 1977-08-04 |
| NL7700998A (nl) | 1977-08-02 |
| FR2339617B1 (ja) | 1980-04-04 |
| CH626086A5 (en) | 1981-10-30 |
| CA1076104A (en) | 1980-04-22 |
| FR2339617A1 (fr) | 1977-08-26 |
| JPS5291889A (en) | 1977-08-02 |
| GB1530583A (en) | 1978-11-01 |
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