JPS60228441A - 光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法 - Google Patents
光学的に活性なα―アリルアルカノイック酸の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の
製造方法とそれ等の新規中間＃−Ｋ関する。
製造方法とそれ等の新規中間＃−Ｋ関する。
特に、本発明は二つの主工程、新規キラール（ａｈｉｒ
ａｌ：光学活性の）ケタールの立体選択的ハロダン化と
そのようにして得られる生成物の立体選択的転位、から
なる光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造
のだめの総合的対掌選択的方法に関する。
ａｌ：光学活性の）ケタールの立体選択的ハロダン化と
そのようにして得られる生成物の立体選択的転位、から
なる光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の製造
のだめの総合的対掌選択的方法に関する。
α−アリルアルカノイック酸は化合物の非常に大きいク
ラスを構成し、その多くは比較的近年炎症抑制および鎮
痛剤として産業的に非常に重要と考えられてきた。これ
等はイブグロフェンとして知ラれる２−（４−インブチ
ルフェニル）一グロビオン酸、フェノデロフェンとして
知られる２一（３−７エノキシフェニル）一ノロピオ／
酸、フルルビ！ロフェンとして知られる２−（２−フル
オロー４−ノフェニル）一グロビオン酸、スゾロフェン
として知られる２−（４−（２−チェニルカルボニル）
一フェニル）−ｆｏｅオン酸．ソノ（Ｓ）アイソマーが
ナグロキセンとして知られる２一（６−メトキシ−２−
ナフチル）一グロビオン酸そしてその他を含む。他のα
−アリルアルカノイック酸のグルーゾはピレスロイド殺
虫剤の製造における中間代として良く知られている。こ
れ等は２−（４−クロロフェニル）−３−メチルーフタ
ン酸と２−（４−ゾフルオロメトキシフェニル）−３−
メチループタン酸を含む。
ラスを構成し、その多くは比較的近年炎症抑制および鎮
痛剤として産業的に非常に重要と考えられてきた。これ
等はイブグロフェンとして知ラれる２−（４−インブチ
ルフェニル）一グロビオン酸、フェノデロフェンとして
知られる２一（３−７エノキシフェニル）一ノロピオ／
酸、フルルビ！ロフェンとして知られる２−（２−フル
オロー４−ノフェニル）一グロビオン酸、スゾロフェン
として知られる２−（４−（２−チェニルカルボニル）
一フェニル）−ｆｏｅオン酸．ソノ（Ｓ）アイソマーが
ナグロキセンとして知られる２一（６−メトキシ−２−
ナフチル）一グロビオン酸そしてその他を含む。他のα
−アリルアルカノイック酸のグルーゾはピレスロイド殺
虫剤の製造における中間代として良く知られている。こ
れ等は２−（４−クロロフェニル）−３−メチルーフタ
ン酸と２−（４−ゾフルオロメトキシフェニル）−３−
メチループタン酸を含む。
多くのα−アリルアルカノイック酸は光学的に活性のア
イソマーとしと存在する。非常にしばしば、決定的に高
い生物学的活性が一つの対掌体に結合されておシ、それ
はそのようにして他よシも工業的見地からより重要であ
る。特に重要な例は２−（６−メトキシー２−ナフチル
）一グロピオン酸であり、その（Ｓ）アイソマー（ナグ
ロキセン）はその＠）アイソマーやラセミ混合木よシ決
定的に優れた薬物的性質を有しておシ、そのため実際薬
剤として用いられるのは但》アイソマーのみである。
イソマーとしと存在する。非常にしばしば、決定的に高
い生物学的活性が一つの対掌体に結合されておシ、それ
はそのようにして他よシも工業的見地からより重要であ
る。特に重要な例は２−（６−メトキシー２−ナフチル
）一グロピオン酸であり、その（Ｓ）アイソマー（ナグ
ロキセン）はその＠）アイソマーやラセミ混合木よシ決
定的に優れた薬物的性質を有しておシ、そのため実際薬
剤として用いられるのは但》アイソマーのみである。
近年文献に現われたα−アリルアルカノイック酸を合成
するための多くの方法のｔ１とんどの感心はケタールの
アルキルのα位が官能化されるアリルーアルキルーケタ
ールの転位を用いるものである。これ等は欧州特許出願
３４８７１（プラスキム），３５３０５（プラスキム）
，４８１３６（サがミ）．６４３９４（シンテックス）
．８９７１１（７”ラスキム），そして１０１１２４（
デム？ン），およびイタリア特許出顆２ｘｓ４１Ａ／８
２（ゾラスキムとＣＮＲ），２２７６０Ａ／８２（デム
？ン）そして１９４３８Ａ／８４（デム？ノ）および出
版物めノヤーナルオツケミカルソサイアティ−１１．２
５７５（１９８２）（ノ母一キンＩ）における方法を含
む。これ等の全ての方法は二つの光学的アイソマーのラ
セミ混合体に導く。
するための多くの方法のｔ１とんどの感心はケタールの
アルキルのα位が官能化されるアリルーアルキルーケタ
ールの転位を用いるものである。これ等は欧州特許出願
３４８７１（プラスキム），３５３０５（プラスキム）
，４８１３６（サがミ）．６４３９４（シンテックス）
．８９７１１（７”ラスキム），そして１０１１２４（
デム？ン），およびイタリア特許出顆２ｘｓ４１Ａ／８
２（ゾラスキムとＣＮＲ），２２７６０Ａ／８２（デム
？ン）そして１９４３８Ａ／８４（デム？ノ）および出
版物めノヤーナルオツケミカルソサイアティ−１１．２
５７５（１９８２）（ノ母一キンＩ）における方法を含
む。これ等の全ての方法は二つの光学的アイソマーのラ
セミ混合体に導く。
光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸は、前述の
方法（例えば光学的に活性な塩基を用いて）を用いてラ
セミ混合体から対掌体を分離することによシ、又は光学
的に活性なケタール、それは例えば欧州特許出願６７６
９８（サがミ）及び８１９９３（シンテックス）中に述
べられた如く前もつて調製され分離された、位の幾 つかを適用することによシ、製造されることができる。
方法（例えば光学的に活性な塩基を用いて）を用いてラ
セミ混合体から対掌体を分離することによシ、又は光学
的に活性なケタール、それは例えば欧州特許出願６７６
９８（サがミ）及び８１９９３（シンテックス）中に述
べられた如く前もつて調製され分離された、位の幾 つかを適用することによシ、製造されることができる。
しかしながら、これ等の欧州特許出願中に述べられた如
き光学的に活性なケタールの製造はむしろ困難で費用が
かかり、そして低収率で複雑な方法による中間体の製造
も含み、そして工業的製造には適していない。
き光学的に活性なケタールの製造はむしろ困難で費用が
かかり、そして低収率で複雑な方法による中間体の製造
も含み、そして工業的製造には適していない。
伝統的方法におけるラセミ混合体からのα−アリルアル
カノイクク酸の分割、それは光学的に活性な塩基を用い
ることによる、は全てのこれ等の方法に共通である欠点
材料コスト、手作業的労力そして回収のための装置そし
て望まれない光学的アイソマーのラセミ化、を有する。
カノイクク酸の分割、それは光学的に活性な塩基を用い
ることによる、は全てのこれ等の方法に共通である欠点
材料コスト、手作業的労力そして回収のための装置そし
て望まれない光学的アイソマーのラセミ化、を有する。
それ故、望まれるアイソマーを直接製造するための立体
選択的方法を得ることは重要でおる。そのような方法は
続いてｄ一と１−アイソマーを光学的に活性な塩基、シ
ンコニゾン、プルチン、α−フェニルエチルアミン、Ｎ
−メチルーグルカミン及びそのようなものを用いて分割
することの必要を不要にする。分割工程の除去は材料コ
ストと手作業労力と装置における根本的節減をもたらす
。
選択的方法を得ることは重要でおる。そのような方法は
続いてｄ一と１−アイソマーを光学的に活性な塩基、シ
ンコニゾン、プルチン、α−フェニルエチルアミン、Ｎ
−メチルーグルカミン及びそのようなものを用いて分割
することの必要を不要にする。分割工程の除去は材料コ
ストと手作業労力と装置における根本的節減をもたらす
。
節減は、基本的に純粋な、光学的に活性なアイソマーと
して薬物的用途に実証される化合物、ぼ→２−（６−メ
トキシー２−ナフチル）一グロピオ／酸（ナゾロキセン
）又はこの酸に容易に変換されるその前駆体の如き、に
関して特に重要であシ得る。
して薬物的用途に実証される化合物、ぼ→２−（６−メ
トキシー２−ナフチル）一グロピオ／酸（ナゾロキセン
）又はこの酸に容易に変換されるその前駆体の如き、に
関して特に重要であシ得る。
明確にするために我々は以下の詳細な説明の中で用いら
れる幾つかの用語の意味を以後述べる。
れる幾つかの用語の意味を以後述べる。
「アキラル（ａｃｈｉｒａｌ）Ｊは少なくとも一つの不
整中心を有する化学構造を指示する。不整炭素原子の立
体配置はチャンーイ／ゴールド−グレログ法に従って「
Ｒ」又はｒ８Ｊとして分類される。
整中心を有する化学構造を指示する。不整炭素原子の立
体配置はチャンーイ／ゴールド−グレログ法に従って「
Ｒ」又はｒ８Ｊとして分類される。
「対掌体（ｅｎａｎ目ｏｍｅｒｏｒａｎａｎｔｉｏｍｏ
ｒｐｈ）Ｊはその各々の鏡像上に重ねられない分子を指
示する。
ｒｐｈ）Ｊはその各々の鏡像上に重ねられない分子を指
示する。
光学活性を示す（すなわち対掌体：ｅｎａｎｔ１ｏｍｅ
ｒであること）ために分子に必要で充分な条件はその鏡
像と重ならないそのような分子である。この現象は有機
化学において炭素原子が異なる原子又は化学的基につな
がっている時通常起きる。
ｒであること）ために分子に必要で充分な条件はその鏡
像と重ならないそのような分子である。この現象は有機
化学において炭素原子が異なる原子又は化学的基につな
がっている時通常起きる。
「対掌体（ｅｎａｎｔｉｏｒｎｅｒ）Ｊと「光学的アイ
ソマ−（光学異性体：ｏｐｔ１ａａｌｉｓｏｍｅｒ）は
この文脈でしばしば交換的に用いられる。
ソマ−（光学異性体：ｏｐｔ１ａａｌｉｓｏｍｅｒ）は
この文脈でしばしば交換的に用いられる。
「対掌体的超過（ｅｎａｎｔｌｏｍｅｒｌｃｅｘｃｅｓ
ｓ）Ｊ又はｒｓ．ｅ．Ｊは優勢な対掌体の・ぐ一セント
から他のそれを引いたものを指示する。
ｓ）Ｊ又はｒｓ．ｅ．Ｊは優勢な対掌体の・ぐ一セント
から他のそれを引いたものを指示する。
このようにして、９５％（＋）アイソマーと５チ（→ア
イノマーの混合体は９０４ａ．ａ．を有することとなる
。「光学的収率」又は「光学的純度」は対掌体的超過と
して定義されるであろう。しかしながら、減密に言えば
、それは混合体によって示された測定された旋光を指示
しそれは対掌体の真の比率を反映しているかもしれない
し、反映していないかもしれない。本出願においてこの
二つの言葉は交換的に用いられる。
イノマーの混合体は９０４ａ．ａ．を有することとなる
。「光学的収率」又は「光学的純度」は対掌体的超過と
して定義されるであろう。しかしながら、減密に言えば
、それは混合体によって示された測定された旋光を指示
しそれは対掌体の真の比率を反映しているかもしれない
し、反映していないかもしれない。本出願においてこの
二つの言葉は交換的に用いられる。
「光学的に活性」は偏光面を回転するシステム又は化合
物を指示する。
物を指示する。
「エピマー（ｅｐｉｍｅｒｓ）Ｊは唯一のアキラルセン
ターにおける異る立体配置を有する二つのダイアステレ
オアイソマー（ノアステレオマー、偏左右異性体）であ
る。「ダイアステレオアイソマー」はお互いに鏡像でな
い立体異性体（ステレオアイソマー）であり、それ等は
少なくとも一つの不整中心で同じ立体配置を有し、そし
て、同時に、少なくとも一つの不整中心で異なる立体配
置を有する。
ターにおける異る立体配置を有する二つのダイアステレ
オアイソマー（ノアステレオマー、偏左右異性体）であ
る。「ダイアステレオアイソマー」はお互いに鏡像でな
い立体異性体（ステレオアイソマー）であり、それ等は
少なくとも一つの不整中心で同じ立体配置を有し、そし
て、同時に、少なくとも一つの不整中心で異なる立体配
置を有する。
「ダイアステレオトピック（ｄｉａｓｔａｒｅｏｔｏｐ
ｉｃ）Ｊは分子、例えばＣＸ２ｗＹ，中の二つの原子又
は基がそれ等の各々を基２で置きかえてダイアステレオ
アイソマーＫ導くそのような位置である場合を指示する
。
ｉｃ）Ｊは分子、例えばＣＸ２ｗＹ，中の二つの原子又
は基がそれ等の各々を基２で置きかえてダイアステレオ
アイソマーＫ導くそのような位置である場合を指示する
。
「立体選択的合成（ｇｔｅｒｓｏａｅｌａｃｔｉｖｅｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊは多くの立体異性体の中の一つが
独占的に又は優勢的に形成されるような反応を指示する
。
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊは多くの立体異性体の中の一つが
独占的に又は優勢的に形成されるような反応を指示する
。
「対掌選択的合成（＠（ｔａｎ口ｏａｅｌｅａｔｉｖｅ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊは二つの対掌体の一つが独占的
に又は優勢的に形成されるような反応を指示する。
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊは二つの対掌体の一つが独占的
に又は優勢的に形成されるような反応を指示する。
「ラセミ化（ｒａｅａｍｉｚａｔｌｏｎ）Ｊは両方のラ
セミ混合体への一つの対掌体の分子の変換を指示する。
セミ混合体への一つの対掌体の分子の変換を指示する。
我々が今回製造しそして本発明の目的である、構造式：
（式中、Ａｒはアリルを表わし（必要に応じ置換される
）；Ｒは直鎖又は分岐のＣ，−Ｃ４アルキルを表わし；
Ｒ，と８２は、お互いに等しいか異なることができ、ハ
イドロキシ、Ｏ”’Ｍ”，ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５基を表
し、ここで８３はＣ，””２４アルキル、Ｃ，−Ｃ６シ
クロアルキル、フェニル又ハベンノル；虻はアルカリ金
属のカチオン；Ｒ４とＲ５は、お互いに等しいか異なる
ことができ、水素原子、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ５−Ｃ６シ
クロアルキル、又は１４ ｎが１，２又は３の−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２０Ｈ基を表
し、又はｍが４又は５の−（ＣＨ２）ｒｎ一基を互いに
形成されたＲ４とＲ５又はＲ７が酸素原子、ＮＩ｛基又
はＣ，一０４Ｎ−アルキル基を表し；Ｘは水素原子、塩
素、臭素又は沃素原子を表す。星印で示された炭素原子
は共に同時に（６）又は（Ｓ）立体配置である。）この
ようにして構造弐Ａのケタ〜ルは光学活性である。
）；Ｒは直鎖又は分岐のＣ，−Ｃ４アルキルを表わし；
Ｒ，と８２は、お互いに等しいか異なることができ、ハ
イドロキシ、Ｏ”’Ｍ”，ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５基を表
し、ここで８３はＣ，””２４アルキル、Ｃ，−Ｃ６シ
クロアルキル、フェニル又ハベンノル；虻はアルカリ金
属のカチオン；Ｒ４とＲ５は、お互いに等しいか異なる
ことができ、水素原子、Ｃ−Ｃアルキル、Ｃ５−Ｃ６シ
クロアルキル、又は１４ ｎが１，２又は３の−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２０Ｈ基を表
し、又はｍが４又は５の−（ＣＨ２）ｒｎ一基を互いに
形成されたＲ４とＲ５又はＲ７が酸素原子、ＮＩ｛基又
はＣ，一０４Ｎ−アルキル基を表し；Ｘは水素原子、塩
素、臭素又は沃素原子を表す。星印で示された炭素原子
は共に同時に（６）又は（Ｓ）立体配置である。）この
ようにして構造弐Ａのケタ〜ルは光学活性である。
構造弐Ａのケタールは本発明にかかる新規工程の実現を
許す全く予期されない特性を示した。事実、我々は構造
弐Ａのケタール、Ｘが水素、はアキラルハロｒン化剤と
反応された時、化学選択的ハログン化が高収率でケター
ル基Ｋ関してα位のダイアステレオトピック炭素上に起
き、そしてこのように得られるα−ハロダンケタール（
構造式Ａ，Ｘ＝Ｃｔ，ｕｒ，Ｉ）においてただ一つのエ
ピマーが形成されるか又は他に強く優勢することを見出
した。出発ケタールＡ（Ｘ＝Ｈ）上にすでに存在するア
キラルセンターの絶対的立体配置（Ｒ，Ｒ又は８，Ｓ）
が手を付けられないことは全く価値がない。
許す全く予期されない特性を示した。事実、我々は構造
弐Ａのケタール、Ｘが水素、はアキラルハロｒン化剤と
反応された時、化学選択的ハログン化が高収率でケター
ル基Ｋ関してα位のダイアステレオトピック炭素上に起
き、そしてこのように得られるα−ハロダンケタール（
構造式Ａ，Ｘ＝Ｃｔ，ｕｒ，Ｉ）においてただ一つのエ
ピマーが形成されるか又は他に強く優勢することを見出
した。出発ケタールＡ（Ｘ＝Ｈ）上にすでに存在するア
キラルセンターの絶対的立体配置（Ｒ，Ｒ又は８，Ｓ）
が手を付けられないことは全く価値がない。
我々が知る限りでは、ケタールのα位にお゛ける立体選
択的ハロダン化は未だかつて報告されたことがない。更
には、我々は、Ｘ＝ＣＬ，Ｂｒ，Ｉの構造式Ａのケター
ルは高収率でα−アリルアルカノイック酸を提供し、そ
の中で対掌体的比率は出発ケタールのエピマー比率を反
映するか又は、転位条件に依存し、該酸の対掌体的比率
は出発ケタールのエピマー比率より高いことを見出した
。我々の知識にとって、出発ケタールのエピマー的超過
より高い対掌体的超過を有する化学的に純粋なα一アリ
ルアルカノイック酸のもとであるケタールの転位が報告
されるのは最初である。
択的ハロダン化は未だかつて報告されたことがない。更
には、我々は、Ｘ＝ＣＬ，Ｂｒ，Ｉの構造式Ａのケター
ルは高収率でα−アリルアルカノイック酸を提供し、そ
の中で対掌体的比率は出発ケタールのエピマー比率を反
映するか又は、転位条件に依存し、該酸の対掌体的比率
は出発ケタールのエピマー比率より高いことを見出した
。我々の知識にとって、出発ケタールのエピマー的超過
より高い対掌体的超過を有する化学的に純粋なα一アリ
ルアルカノイック酸のもとであるケタールの転位が報告
されるのは最初である。
かくして、本発明の更なる目的は、Ｘ＝Ｈの構造式（４
）の光学的活性のケタールのケタール基のα位において
ダイアステレオ選択的ハロダン化と得られたハローケタ
ールの対応するα−アリルアルカノイック酸への対掌選
択的転位によるα−アリルーアルカノイック酸の製造の
為の対掌選択的工程である。光学的に活性なα−アリル
アルカノイック酸を製造するための対掌選択的工程は全
く新しいものである。
）の光学的活性のケタールのケタール基のα位において
ダイアステレオ選択的ハロダン化と得られたハローケタ
ールの対応するα−アリルアルカノイック酸への対掌選
択的転位によるα−アリルーアルカノイック酸の製造の
為の対掌選択的工程である。光学的に活性なα−アリル
アルカノイック酸を製造するための対掌選択的工程は全
く新しいものである。
本発明に従って製造されるアリルアルカノイック酸は構
造式 Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｉ） （式中、ＲはＣ，−０４アルキルであり；Ａｒは今まで
定義された如くであり、そして好ましくはフェニル、ク
フェニル、ナフチル、チェニル又ハピロリルの如き芳香
族系に１２以上の炭素原子を有するモノサイクリック、
Ｉリサイクリック、又はオルソ縮合されたポリサイクリ
ック芳香族又はへテロ芳香族基である） の内になる。
造式 Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｉ） （式中、ＲはＣ，−０４アルキルであり；Ａｒは今まで
定義された如くであり、そして好ましくはフェニル、ク
フェニル、ナフチル、チェニル又ハピロリルの如き芳香
族系に１２以上の炭素原子を有するモノサイクリック、
Ｉリサイクリック、又はオルソ縮合されたポリサイクリ
ック芳香族又はへテロ芳香族基である） の内になる。
これ等の芳香族基の可能な置換基は一又はそれ以上のハ
ロｒン原子、ｃ，−ｃ４アルキル、ｃ３−ｃ６シクロア
ルキル、ペンジル、ハイドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキ
シ、ｃ，−ｃ４７ルキルチオ、Ｃ，一Ｃ４ハロアルキル
、Ｃ，一Ｃ４ハロアルコキシ、フェノキシ、チェニルカ
ルゲニルそしてペンゾイルからなる。
ロｒン原子、ｃ，−ｃ４アルキル、ｃ３−ｃ６シクロア
ルキル、ペンジル、ハイドロキシ、Ｃ，−Ｃ４アルコキ
シ、ｃ，−ｃ４７ルキルチオ、Ｃ，一Ｃ４ハロアルキル
、Ｃ，一Ｃ４ハロアルコキシ、フェノキシ、チェニルカ
ルゲニルそしてペンゾイルからなる。
そのような置換されたアリルの特定の例としては４−イ
ソブチルーフェニル、３−フェノキシーフェニル、２−
フルオロー４−ジフェニル、４′−７ルオロー４−ｕフ
ェニル，４−（２−チェニルカルポニル）一フェニル，
６−ＪトキＶ−２−ナフチル、５−クロロー６−メトキ
シー２−ナフチルそして５−ブロモー６−メトキシ−２
−ナフチル，４−クロローフェニル、４−＆７ルオアメ
トキシーフェニル、６−ハイドロキシ−２−ナフチル、
ソして５−ブロモー６一ノ・イドロキシ−２−ナフチル
である。
ソブチルーフェニル、３−フェノキシーフェニル、２−
フルオロー４−ジフェニル、４′−７ルオロー４−ｕフ
ェニル，４−（２−チェニルカルポニル）一フェニル，
６−ＪトキＶ−２−ナフチル、５−クロロー６−メトキ
シー２−ナフチルそして５−ブロモー６−メトキシ−２
−ナフチル，４−クロローフェニル、４−＆７ルオアメ
トキシーフェニル、６−ハイドロキシ−２−ナフチル、
ソして５−ブロモー６一ノ・イドロキシ−２−ナフチル
である。
本発明の新規工程の為の出発物質を構成する構造式（１
）のケタールは、Ｌ（＋）一酒石酸（２Ｒ，３Ｒ一ノノ
・イドロキシーブタンゾオイック酸）又はＤ（−）一酒
石酸（２Ｓ．３Ｓ−ジハイドロキシブタンゾオイツク酸
）又はそれ等の誘導体によって構造式 Ａｒ−Ｃ−ＣＨ２−Ｒ（［１） （式中、ＡｒとＲは前述の意味を有する）のケトンのケ
タール化によって製造される。構造式■のケトンは既知
の又は既知の方法、例えばフリーデルークラフトアシル
化によシ容易に製造される物質でちる。
）のケタールは、Ｌ（＋）一酒石酸（２Ｒ，３Ｒ一ノノ
・イドロキシーブタンゾオイック酸）又はＤ（−）一酒
石酸（２Ｓ．３Ｓ−ジハイドロキシブタンゾオイツク酸
）又はそれ等の誘導体によって構造式 Ａｒ−Ｃ−ＣＨ２−Ｒ（［１） （式中、ＡｒとＲは前述の意味を有する）のケトンのケ
タール化によって製造される。構造式■のケトンは既知
の又は既知の方法、例えばフリーデルークラフトアシル
化によシ容易に製造される物質でちる。
このケタール化反応は従来の方法、例えば酸触媒とオル
ソエステルの存在下、に従って実施される。選択的に、
反応の間に形成される水け共沸蒸留Ｋ！！）、例，ｔば
ベンゼン、トルエン、キシレン、へブタン又は他の適当
な溶媒で、除去され得る。
ソエステルの存在下、に従って実施される。選択的に、
反応の間に形成される水け共沸蒸留Ｋ！！）、例，ｔば
ベンゼン、トルエン、キシレン、へブタン又は他の適当
な溶媒で、除去され得る。
Ｘが水素の構造弐Ａのケタールの絶対的立体配置と光学
的純度は出発ゾオール（酒石酸又はそれ等の誘導体）の
それ等と同じである。
的純度は出発ゾオール（酒石酸又はそれ等の誘導体）の
それ等と同じである。
このようにして、Ｌ（＋）一酒石酸から出発して、得ら
れた構造式ＡのケタールはＲ立体配置で上の構造弐Ａに
星印でマークされた炭素原子を両方有する。この反応は
Ｒ，と８２がＯＲ３基を表す構造式（４）の化合物を、
構造弐α），のケトンを酒石酸エステルと反応させて、
製造するために特に適している。
れた構造式ＡのケタールはＲ立体配置で上の構造弐Ａに
星印でマークされた炭素原子を両方有する。この反応は
Ｒ，と８２がＯＲ３基を表す構造式（４）の化合物を、
構造弐α），のケトンを酒石酸エステルと反応させて、
製造するために特に適している。
Ｒ，と８２がＯＲ３以外の構造式（４）のケタールはこ
れ等後者の化合物から出発してＯＲ，基の適当な変換に
よって好ましく製造される。例えば、Ｒ，とＲ２がＯＲ
３基の構造式（４）のエステルから出発し℃，対応する
一塩（例えばＲ，＝０”’Ｍ＋セしてＲ２＝ＯＲ，）が
一等量の塩基（例えばアルカリハイドロオキサイド）で
部分的けん化によシ製造されることができ、そしてこれ
等の対応する一酸（例えばＲ，＝０１｛，Ｒ２＝ＯＲ３
）が酸性化によシ製造されることができる． 二等量のアルカリ塩基によるエステルの加水分解は対応
する塩（Ｒ，＝Ｒ２＝Ｏ−Ｍ”）の形成に導き、それは
酸性化により他のモノ又はノーエステル（Ｒ，及び／又
はＲ２＝ＯＲ３）又はモノ又はゾーアミド（Ｒ，及び／
又はＲ２＝ＮＲ４Ｒ５）の如き異る誘導体を製造するた
めの出発物質である遊離ゾカル♂ン酸（’Ｒ，＝Ｒ２＝
ＯＨ）を製造する。このアミドも構造式（ト）のエステ
ルから構造弐Ｒ４Ｒ，−Ｎ−｝Ｉの適当なアミンによる
処理によって直接に得られることができる。
れ等後者の化合物から出発してＯＲ，基の適当な変換に
よって好ましく製造される。例えば、Ｒ，とＲ２がＯＲ
３基の構造式（４）のエステルから出発し℃，対応する
一塩（例えばＲ，＝０”’Ｍ＋セしてＲ２＝ＯＲ，）が
一等量の塩基（例えばアルカリハイドロオキサイド）で
部分的けん化によシ製造されることができ、そしてこれ
等の対応する一酸（例えばＲ，＝０１｛，Ｒ２＝ＯＲ３
）が酸性化によシ製造されることができる． 二等量のアルカリ塩基によるエステルの加水分解は対応
する塩（Ｒ，＝Ｒ２＝Ｏ−Ｍ”）の形成に導き、それは
酸性化により他のモノ又はノーエステル（Ｒ，及び／又
はＲ２＝ＯＲ３）又はモノ又はゾーアミド（Ｒ，及び／
又はＲ２＝ＮＲ４Ｒ５）の如き異る誘導体を製造するた
めの出発物質である遊離ゾカル♂ン酸（’Ｒ，＝Ｒ２＝
ＯＨ）を製造する。このアミドも構造式（ト）のエステ
ルから構造弐Ｒ４Ｒ，−Ｎ−｝Ｉの適当なアミンによる
処理によって直接に得られることができる。
前に述べた如（、Ｘ＝｝ｔの化合物（転）はＸが塩素、
臭素又は沃素原子ｔ−表す構造式囚の化合物を製造する
ための出発物質として有用である。構造式体）の化合物
は既知のハロｒン化剤例えば臭素、四級アンモニウム／
４’−ハ２イド、スルフリルクロライド、塩化第二銅又
は臭化第二銅、Ｎ−プロモ又はＮ−７ロロースクシンイ
ミド、Ｎ−クロローフタルイミド、ビリジン又はビロリ
ドンノやープアマイド又はピリゾンパークロライド又は
同様の沃化物、ヘキサクロロ−２．４−シクロヘキサジ
エノン、沃素そしてヨー化クロ２イド、又は同様のシス
テムによってハロｒ冫化される。
臭素又は沃素原子ｔ−表す構造式囚の化合物を製造する
ための出発物質として有用である。構造式体）の化合物
は既知のハロｒン化剤例えば臭素、四級アンモニウム／
４’−ハ２イド、スルフリルクロライド、塩化第二銅又
は臭化第二銅、Ｎ−プロモ又はＮ−７ロロースクシンイ
ミド、Ｎ−クロローフタルイミド、ビリジン又はビロリ
ドンノやープアマイド又はピリゾンパークロライド又は
同様の沃化物、ヘキサクロロ−２．４−シクロヘキサジ
エノン、沃素そしてヨー化クロ２イド、又は同様のシス
テムによってハロｒ冫化される。
我々は、上記構造弐Ａで星印でマークされた共に立体配
置凡の炭素原子を有するケタール、それはＬ←》一酒石
酸又はその誘導体から調整されるケタール（つまり、天
然に存する酒石酸）、のハログン化は、八ロｒ冫Ｋ結合
する炭素原子がＳ立体配置であるエピマーが強く優勢で
あるエビメリックなα−ハロケタールの混合体の形成を
生ずることを見出した。上記の構造弐Ａの星印でマーク
され゛た炭素原子の立体配置は変らずに残るので、天然
の酒石酸又はその誘導体から導かれたα−ハロケタール
の主たるエピマーは、以後ＲＲＳエピマーとしてそして
従たるそれはＲＲＲエビマーとして言及されるであろう
。
置凡の炭素原子を有するケタール、それはＬ←》一酒石
酸又はその誘導体から調整されるケタール（つまり、天
然に存する酒石酸）、のハログン化は、八ロｒ冫Ｋ結合
する炭素原子がＳ立体配置であるエピマーが強く優勢で
あるエビメリックなα−ハロケタールの混合体の形成を
生ずることを見出した。上記の構造弐Ａの星印でマーク
され゛た炭素原子の立体配置は変らずに残るので、天然
の酒石酸又はその誘導体から導かれたα−ハロケタール
の主たるエピマーは、以後ＲＲＳエピマーとしてそして
従たるそれはＲＲＲエビマーとして言及されるであろう
。
我々はまた、Ｄ←）一酒石酸から導かれたケタールから
出発すると、主たるエビマーがＲ立体配置のハログン原
子に結合する炭素原子を有することを見川した。上記７
の発見から、述べられたハロｒン化反応は新しい立体選
択的反応であることが明確になる。エビマーＲＲＳ／Ｒ
ＲＲの間の比率は一般に７５：２５よシ高〈そしてほと
んどの場合９４：６より高い。基質および反応条件によ
，９ＲＲＳエピマーを唯一つの化学的に純粋なα−ハロ
ダン一ケタールとして得ることも可能であり、他のエビ
マーＲＲＲが、もしいくらか、存在しても、１％より低
い量である。
出発すると、主たるエビマーがＲ立体配置のハログン原
子に結合する炭素原子を有することを見川した。上記７
の発見から、述べられたハロｒン化反応は新しい立体選
択的反応であることが明確になる。エビマーＲＲＳ／Ｒ
ＲＲの間の比率は一般に７５：２５よシ高〈そしてほと
んどの場合９４：６より高い。基質および反応条件によ
，９ＲＲＳエピマーを唯一つの化学的に純粋なα−ハロ
ダン一ケタールとして得ることも可能であり、他のエビ
マーＲＲＲが、もしいくらか、存在しても、１％より低
い量である。
一般的にα−ハロｒンケタールにおける収率は９０％よ
ク高い。ハログン化反応の立体選択性は溶媒の極性によ
りわずかに影響される。四塩化炭素、１，２−ノクロロ
エタン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン，アセト
二トリル、シクロヘキサン、エチルアセテート、カーゴ
ンソスルファイド、酢酸その他の如き多数の溶媒が用い
られる。
ク高い。ハログン化反応の立体選択性は溶媒の極性によ
りわずかに影響される。四塩化炭素、１，２−ノクロロ
エタン、クロロベンゼン、ベンゼン、トルエン，アセト
二トリル、シクロヘキサン、エチルアセテート、カーゴ
ンソスルファイド、酢酸その他の如き多数の溶媒が用い
られる。
最も良い結果は低極性の溶媒を用いることによシ得られ
る。この反応は室温で満足すべき結果とともに実施され
る。ハログン化反応の立体選択性は反応温度を低下する
ことにより増加する。この反応は−７０℃まででもまだ
生じる。好ましくは、数分のうちに終るハロダン化反応
を開始させるために少しの鉱酸が必要である。
る。この反応は室温で満足すべき結果とともに実施され
る。ハログン化反応の立体選択性は反応温度を低下する
ことにより増加する。この反応は−７０℃まででもまだ
生じる。好ましくは、数分のうちに終るハロダン化反応
を開始させるために少しの鉱酸が必要である。
収率と立体選択性に関するかぎ９では、好ましいハロｒ
ン化反応は臭素化である。該反応はハログン化剤として
臭素により、−４０°と＋２０℃の間の温度で、四塩化
炭素、メチレンクロライド、１，２−ジクロローエタン
およびカーゲンジサルファイドの如き溶媒中、好ましく
実施される。
ン化反応は臭素化である。該反応はハログン化剤として
臭素により、−４０°と＋２０℃の間の温度で、四塩化
炭素、メチレンクロライド、１，２−ジクロローエタン
およびカーゲンジサルファイドの如き溶媒中、好ましく
実施される。
構造式Ａのケタールの特別な性質そして特にハロダン化
反応に示され、た高い立体選択性、は立体コントロール
反応の現在の知識の基準において全く予期できないもの
であった。
反応に示され、た高い立体選択性、は立体コントロール
反応の現在の知識の基準において全く予期できないもの
であった。
前述と別に、Ｘ＝ハログンの構造式（４）のケタールは
、既知の方法、例えば分画結晶化、によシ容易に分離で
きるダイアステレオアイソマーの形で存在するとｂう事
実も重要である。もし必要ならば、それ故所望の構造式
体）のケタールのアイノマーを分離しそしてこの転位に
従わせて実質的に純粋な光学的に活性な形で得ることが
可能である。
、既知の方法、例えば分画結晶化、によシ容易に分離で
きるダイアステレオアイソマーの形で存在するとｂう事
実も重要である。もし必要ならば、それ故所望の構造式
体）のケタールのアイノマーを分離しそしてこの転位に
従わせて実質的に純粋な光学的に活性な形で得ることが
可能である。
酒石酸とエステル、特にＬ（＋）一酒石酸と関連メチル
およびエチルエステル、は、公知技術の製法におけるケ
タール化剤として述べられたグリコールのそれと競争で
きる闇業的コストを有することに注目することもまた重
要である。
およびエチルエステル、は、公知技術の製法におけるケ
タール化剤として述べられたグリコールのそれと競争で
きる闇業的コストを有することに注目することもまた重
要である。
置換基Ｒ，とＲ２に関して、構造弐Ａのケタールに異る
性質の基を有することの可能性は、極性基（アルカリ塩
、アミド）ｆｒ．含む化合物から親脂性化合物（長鎖ア
ルコールのエステル）まで、広い範囲で該ケタールの親
水性および親脂性の性質を変えることを可能とする。こ
の広い選択の可能性は、α−アリルアルカノイック酸又
はそれ等の誘導体の転位による製造のための種々の工程
に用いられる実験的条件（溶媒、温度、触媒）のために
最も適した構造式Ａのケタールを選ぶことを可能とする
。
性質の基を有することの可能性は、極性基（アルカリ塩
、アミド）ｆｒ．含む化合物から親脂性化合物（長鎖ア
ルコールのエステル）まで、広い範囲で該ケタールの親
水性および親脂性の性質を変えることを可能とする。こ
の広い選択の可能性は、α−アリルアルカノイック酸又
はそれ等の誘導体の転位による製造のための種々の工程
に用いられる実験的条件（溶媒、温度、触媒）のために
最も適した構造式Ａのケタールを選ぶことを可能とする
。
構造式Ａ（Ｘ＝Ｃｔ，Ｂｒ．Ｉ）のケタールの転移に関
するかぎシ、我々は立体配置ＲＲＳ（ここにおいてはＳ
は八ロダン原子に結合した炭素原子の立体配置である）
を有するケタールは対応するα〜アリルアルカノイック
酸のＳ一対掌体を与えることを見出した。これは（ａ）
α−アリルアルカノイック酸のＳ一対本体は一般に生物
学的により活性なアイソマーでありそして光学的に活性
な形で市場に存するα−１リルアルカノイック酸はすべ
てＳ一立体配置であること故に、そして（ｂ）立体配置
ＲＲ８を有する構造弐Ａのケタールは、適当なケトンと
実際に高価でない天然のＬ←）一酒石酸（又はその誘導
体）から容易に製造されたＸ＝Ｈの構造弐Ａのケタール
の引き続くハロｒン化により選択的に得られる故に特に
重要である。
するかぎシ、我々は立体配置ＲＲＳ（ここにおいてはＳ
は八ロダン原子に結合した炭素原子の立体配置である）
を有するケタールは対応するα〜アリルアルカノイック
酸のＳ一対掌体を与えることを見出した。これは（ａ）
α−アリルアルカノイック酸のＳ一対本体は一般に生物
学的により活性なアイソマーでありそして光学的に活性
な形で市場に存するα−１リルアルカノイック酸はすべ
てＳ一立体配置であること故に、そして（ｂ）立体配置
ＲＲ８を有する構造弐Ａのケタールは、適当なケトンと
実際に高価でない天然のＬ←）一酒石酸（又はその誘導
体）から容易に製造されたＸ＝Ｈの構造弐Ａのケタール
の引き続くハロｒン化により選択的に得られる故に特に
重要である。
構造式Ａ（Ｘ−ＣＬ，Ｂｒ，Ｉ）の光学的に活性なケタ
ールに簡便に変えるためには、出発ケタールにおけるエ
ビマーのそれに非常に近い対掌体的比率を有する光学的
に活性なα−アリルアルカノイック酸を与える転位方法
を用いることが必要である。これは、この反応が立体特
異性でなければならないことそして反応条件が最終生成
物においてラセミ化を起こさないそのようなものである
ことを意味する。
ールに簡便に変えるためには、出発ケタールにおけるエ
ビマーのそれに非常に近い対掌体的比率を有する光学的
に活性なα−アリルアルカノイック酸を与える転位方法
を用いることが必要である。これは、この反応が立体特
異性でなければならないことそして反応条件が最終生成
物においてラセミ化を起こさないそのようなものである
ことを意味する。
我々は、既知の方法が出発ケタールのエビメリック比率
と等しいか又はより低い対掌体的比率を有するα−アリ
ルアルカノイック［−与えることを見出した。我々はま
た，これは本発明の更なる目的であるが、上記の限界に
打ち勝つ新しい対掌体選択的転位を見出した。そのよう
な製法はこれによりこのようにして得られたα−アリル
アルカノイック酸のエビメリック組成（対掌体ＳとＲの
間の比率）に関する限り対掌選択的と定義され、構造弐
Ａの出発ケタールのエビメリック組成から異な）そして
よシ詳しくはそして全く篤＜ぺく出発ケタールのエビメ
リック組成に関してα−アリルアルカノイック酸の光学
的純度における増加に対応する。
と等しいか又はより低い対掌体的比率を有するα−アリ
ルアルカノイック［−与えることを見出した。我々はま
た，これは本発明の更なる目的であるが、上記の限界に
打ち勝つ新しい対掌体選択的転位を見出した。そのよう
な製法はこれによりこのようにして得られたα−アリル
アルカノイック酸のエビメリック組成（対掌体ＳとＲの
間の比率）に関する限り対掌選択的と定義され、構造弐
Ａの出発ケタールのエビメリック組成から異な）そして
よシ詳しくはそして全く篤＜ぺく出発ケタールのエビメ
リック組成に関してα−アリルアルカノイック酸の光学
的純度における増加に対応する。
この新しい、驚くべき転位工程、のおかげで、例えば充
分にＲＲ８エピマーが豊富な構造弐Ａ（ここにおいてＸ
＝ＣＩ，Ｂｒ，Ｉ）のエピメリククなケタールの混合体
から出発して、対応するα−アリルアルカノイック酸の
Ｓ一対掌体を光学的Ｋ純粋な形において得ることが可能
である。この新しい転位工程の収率が８０−９０％と高
いことは何でもない。
分にＲＲ８エピマーが豊富な構造弐Ａ（ここにおいてＸ
＝ＣＩ，Ｂｒ，Ｉ）のエピメリククなケタールの混合体
から出発して、対応するα−アリルアルカノイック酸の
Ｓ一対掌体を光学的Ｋ純粋な形において得ることが可能
である。この新しい転位工程の収率が８０−９０％と高
いことは何でもない。
本発明の目的の対掌選択的製法は基本的にＸが塩素、臭
素又は沃素原子の構造弐Ａのケタールを、酸性一におけ
る水性媒体中、室温と１００’Ｃの間で構成された温度
で転位することからなる。
素又は沃素原子の構造弐Ａのケタールを、酸性一におけ
る水性媒体中、室温と１００’Ｃの間で構成された温度
で転位することからなる。
ケタールの酸性条件下の水との処理はケタールを対応す
るケトンとアルコール又はゾオールに変換する一般的な
方法であることは良く知られていることにおいて、上述
の転位条件は特に予期できないそして驚くべきことであ
る。それで、前もって知られたα−ハロアルキルーアリ
ルケタールは、上の反応条件下、対応するα−ハロアル
キルーアリルーケトンとアルコール又はソオールを与え
る速い加水分解を経験する。
るケトンとアルコール又はゾオールに変換する一般的な
方法であることは良く知られていることにおいて、上述
の転位条件は特に予期できないそして驚くべきことであ
る。それで、前もって知られたα−ハロアルキルーアリ
ルケタールは、上の反応条件下、対応するα−ハロアル
キルーアリルーケトンとアルコール又はソオールを与え
る速い加水分解を経験する。
とれに反し、本発明の目的の構造弐八のケタールは，水
性酸性媒体中で処理された時、対応するα−アリルアル
カノイック酸ｔ高収率で与え、もしいくらかのケトンが
存在したとしても、無視できる量である。
性酸性媒体中で処理された時、対応するα−アリルアル
カノイック酸ｔ高収率で与え、もしいくらかのケトンが
存在したとしても、無視できる量である。
本発明の目的の転移工程社、反応条件下で水に可溶か又
は少なくとも部分的に可溶な構造弐Ａ（ここにおいてＸ
＝Ｃｔ，Ｂｒ，Ｉ）のケタール、すなわちＲ１及び／又
はＲ２が親水性である構造式Ａのケタール、を用いて好
ましく実施される。この転移は構造弐Ａのケタールを水
中で３，５と６．５の間のーで加熱すること罠より好ま
しく実施される。
は少なくとも部分的に可溶な構造弐Ａ（ここにおいてＸ
＝Ｃｔ，Ｂｒ，Ｉ）のケタール、すなわちＲ１及び／又
はＲ２が親水性である構造式Ａのケタール、を用いて好
ましく実施される。この転移は構造弐Ａのケタールを水
中で３，５と６．５の間のーで加熱すること罠より好ま
しく実施される。
所望の一値は適切な量の緩衝剤の添加によシ推持され゛
るであろう。反応の時間は主に構造弐Ａのケタールの性
質、そして反応温度に依存する。通常、α−アリルアル
カノイック酸は水にほとんど溶けない、従って反応の終
シにおいて光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸
は簡単なＦ過により分離される。我々が知る限りでは、
α−アリルアルカノイック酸の製造の為のハロｒンケタ
ールの転位が唯一の反応溶媒としての水の中で実施され
ることはこれが最初である。
るであろう。反応の時間は主に構造弐Ａのケタールの性
質、そして反応温度に依存する。通常、α−アリルアル
カノイック酸は水にほとんど溶けない、従って反応の終
シにおいて光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸
は簡単なＦ過により分離される。我々が知る限りでは、
α−アリルアルカノイック酸の製造の為のハロｒンケタ
ールの転位が唯一の反応溶媒としての水の中で実施され
ることはこれが最初である。
工業的観点からの本転位製法の主たる利点は、以下の如
く要約されるであろう。
く要約されるであろう。
０この製法は対掌選択的であり、そしてα−７リルアル
カノイック酸を高収率でそして出発ケタールのエビメリ
ック比率より高い対掌的比率で与える。
カノイック酸を高収率でそして出発ケタールのエビメリ
ック比率より高い対掌的比率で与える。
（ｂ）反応溶媒が当然経済的で安全な利点を有する水で
ある。
ある。
（ｅ）金属触媒が不要である。
（ｄ）光学的に活性なα−アリルアルカノイツク酸が簡
単なν過で反応混合体から分離される。
単なν過で反応混合体から分離される。
本発明の光学的に活性なα−アリルアルカノイック酸の
製造のための全体的工程を考えることによって、それは
二つの全く新しい工程，Ｘが水素の構造弐Ａのケタール
の立体選択的ノーロダン化お゛よびこのようにして得ら
れたＸが塩素、臭素又は′７沃素原子の構造式Ａのケタ
ールの対掌選択的転移、から構成されると言えるかもし
れない。
製造のための全体的工程を考えることによって、それは
二つの全く新しい工程，Ｘが水素の構造弐Ａのケタール
の立体選択的ノーロダン化お゛よびこのようにして得ら
れたＸが塩素、臭素又は′７沃素原子の構造式Ａのケタ
ールの対掌選択的転移、から構成されると言えるかもし
れない。
より詳細には本発明のα−アリルアルカノイツク酸のＳ
一対掌体の選択的製造のための全体の製法はこのように
して二つの全く新しい工程、Ｘが塩素、臭素又は沃素原
子の構造弐ＡのケタールのエビマーＲＲＳｔ−選択的に
得るための、Ｘが水素で星印でマークされた炭素原子が
共にＲ立体配置である構造式Ａの適切なケタールの立体
選択的ノ・口ｒノ化、およびこのようにして得られたケ
タールの酸性条件下の水の中での対掌選択的転移、から
々る。そのような製法は共にαノ・ロダン化工程及び水
性転移工程において示された構造式Ａのケタールの予期
されない特性のために可能である。この転移方法はこの
出発ケタールによる異なるより有利でない方法でまた実
施され得る。
一対掌体の選択的製造のための全体の製法はこのように
して二つの全く新しい工程、Ｘが塩素、臭素又は沃素原
子の構造弐ＡのケタールのエビマーＲＲＳｔ−選択的に
得るための、Ｘが水素で星印でマークされた炭素原子が
共にＲ立体配置である構造式Ａの適切なケタールの立体
選択的ノ・口ｒノ化、およびこのようにして得られたケ
タールの酸性条件下の水の中での対掌選択的転移、から
々る。そのような製法は共にαノ・ロダン化工程及び水
性転移工程において示された構造式Ａのケタールの予期
されない特性のために可能である。この転移方法はこの
出発ケタールによる異なるより有利でない方法でまた実
施され得る。
例えば、Ｘが沃素原子で、Ａｒが６−メトキシー２−ナ
フチル基そしてＲがメチルの時の構造式（４）のケター
ルは欧州特許出願８９７１１、又はイタリア特許出願２
１８４１Ａ／８２に述べられている如き酸化によシ転移
されることができる。
フチル基そしてＲがメチルの時の構造式（４）のケター
ルは欧州特許出願８９７１１、又はイタリア特許出願２
１８４１Ａ／８２に述べられている如き酸化によシ転移
されることができる。
同様に、欧州特許出願屋３４８７１と３５３０５及び、
ジャーナルオブケミカルソサイアテイ，ノク一キン１，
１１．２５７５（１９８２）に述べられる如く、アる金
属塩の存在において、又はイタリア特許出願Ａ２２７６
０Ａ／８２又は欧州特許出願１０１，１２４に述べられ
る如くグロチックポーラー（ｐｒｏｔｊｃｐｏｌａｒ）
媒体の中で中性又は弱アルカリ性条件で、必要に応じ不
活性な希釈剤の存在で、Ｘがいずれかのハロケ９ンの構
造式（４）のケタールは転移されることができる。
ジャーナルオブケミカルソサイアテイ，ノク一キン１，
１１．２５７５（１９８２）に述べられる如く、アる金
属塩の存在において、又はイタリア特許出願Ａ２２７６
０Ａ／８２又は欧州特許出願１０１，１２４に述べられ
る如くグロチックポーラー（ｐｒｏｔｊｃｐｏｌａｒ）
媒体の中で中性又は弱アルカリ性条件で、必要に応じ不
活性な希釈剤の存在で、Ｘがいずれかのハロケ９ンの構
造式（４）のケタールは転移されることができる。
前述の後者の方法は特にその工業的実現化の容易さにお
いてそしてそれが触媒として金属塩の存在を必要としな
い事実において重要な利益を有する。前述の転位反応は
一般にそれらの誘導体、特にエステル、の形においてα
−アリルアルカノインク酸の形成に導く。これ等は次い
で従来の方法により対応する遊離酸に加水分解される。
いてそしてそれが触媒として金属塩の存在を必要としな
い事実において重要な利益を有する。前述の転位反応は
一般にそれらの誘導体、特にエステル、の形においてα
−アリルアルカノインク酸の形成に導く。これ等は次い
で従来の方法により対応する遊離酸に加水分解される。
光学的に活性なα−アリルアルカノイツク酸の、薬理学
的観点から最も重要なものはそのＳ（＋）アイソマーが
ナゾロキセンとして知られている２一（６−メトキシ−
２−ナフチル）一ノロビオン酸である。明確に具体的に
は、本発明は構造式（式中、Ｒ，，Ｒ２とＸは構造式（
４）のために与えられた意味を有し、Ｙは水素原子又は
塩素又は臭素原子を表しそして２は水素原子、メチル又
はアルカリ金属を表す。）の化合物およびそれ等の転移
によるナグロキセンの製造における用途に関する。星印
で示された炭素原子はＲ立体配置金有しそしてＸが水素
と異るとき、それに結合された炭素原子はＳ立体配置を
有する。
的観点から最も重要なものはそのＳ（＋）アイソマーが
ナゾロキセンとして知られている２一（６−メトキシ−
２−ナフチル）一ノロビオン酸である。明確に具体的に
は、本発明は構造式（式中、Ｒ，，Ｒ２とＸは構造式（
４）のために与えられた意味を有し、Ｙは水素原子又は
塩素又は臭素原子を表しそして２は水素原子、メチル又
はアルカリ金属を表す。）の化合物およびそれ等の転移
によるナグロキセンの製造における用途に関する。星印
で示された炭素原子はＲ立体配置金有しそしてＸが水素
と異るとき、それに結合された炭素原子はＳ立体配置を
有する。
Ｘがハロｒン原子を表しそして２がメチルの構造式（Ｂ
）の化合物はＡｇおよびＺｎの如きある種の金属塩の存
在において、又は中性又はわずかにアルカリ性の条件下
極性溶媒中、転位される。さらに２がアルカリ金属を表
す構造式（Ｂ）の化合物は、水性又は有機媒体中、中性
又はアルカリ性条件下転位される。
）の化合物はＡｇおよびＺｎの如きある種の金属塩の存
在において、又は中性又はわずかにアルカリ性の条件下
極性溶媒中、転位される。さらに２がアルカリ金属を表
す構造式（Ｂ）の化合物は、水性又は有機媒体中、中性
又はアルカリ性条件下転位される。
いずれにおいても本発明に従って、好ましい具体化は構
造弐Ｂ（ここにおいてＸ＝Ｃｔ，Ｂｒ，Ｉ）のケタール
の、水の中の、酸性条件下の転移である。構造式Ｂのケ
タールのエビマーＲＲＳの転移ハＳ（＋）一ナゾロキセ
ン又はその直接の前駆体、例えばＹ置換基を含む、を導
く。
造弐Ｂ（ここにおいてＸ＝Ｃｔ，Ｂｒ，Ｉ）のケタール
の、水の中の、酸性条件下の転移である。構造式Ｂのケ
タールのエビマーＲＲＳの転移ハＳ（＋）一ナゾロキセ
ン又はその直接の前駆体、例えばＹ置換基を含む、を導
く。
ナゾロキセンの製造において、置換基Ｙを、これが塩素
又は臭素原子でおる時、除去することが必要である。こ
れはα−アリルアルカノイック酸においても関連エステ
ルにおいても水素化分解によりなされる。
又は臭素原子でおる時、除去することが必要である。こ
れはα−アリルアルカノイック酸においても関連エステ
ルにおいても水素化分解によりなされる。
構造弐へ）の化合物の転移を含む反応は、特にアルコー
ルおよびグリコールのない媒体中でおだやかな条件下実
施される時、構造式 （式中，Ａｒ＋ＲＨＪとＲ２は構造弐Ａの為に与えられ
た意味を有し、そしてＲ６はＯＲ，ＣＬ，Ｂｒ又は■で
ある） の新しい中間体エステルの形成に導くことができる。反
応条件によシ、Ｒ６はまたアセテート、グロビオネート
又はペンゾエートの如き他の意味にすることができる。
ルおよびグリコールのない媒体中でおだやかな条件下実
施される時、構造式 （式中，Ａｒ＋ＲＨＪとＲ２は構造弐Ａの為に与えられ
た意味を有し、そしてＲ６はＯＲ，ＣＬ，Ｂｒ又は■で
ある） の新しい中間体エステルの形成に導くことができる。反
応条件によシ、Ｒ６はまたアセテート、グロビオネート
又はペンゾエートの如き他の意味にすることができる。
構造式（Ｑの化合物の加水分解は次いで対応するα−ア
リルアルカノイック酸に導く。
リルアルカノイック酸に導く。
このようにして、構造式（Ｂ）の化合物の転移は、アル
コールおよびグリコールのない媒体中で実施される時、
構造式 （式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ６とＹは構造式（Ｂ）の為に与え
られた意味を有し、そして２は水素原子又はメチルを表
す） の中間体エステルの製造に導くことができ、それは加水
分解においてナゾロキセンとして知られるα−アリルア
ルカノイック酸又はその直接の前駆体を形成する。再び
この場合、アリルーアルカノイック酸へのハロダンケタ
ールの変換は二つの段階を起こし、そこには実質的なラ
セミ化はなく、そしてこのようにして所望の光学的に活
性なアリルーアルカノイック酸が選択的にそして優勢的
に得られる。
コールおよびグリコールのない媒体中で実施される時、
構造式 （式中Ｒ，，Ｒ２，Ｒ６とＹは構造式（Ｂ）の為に与え
られた意味を有し、そして２は水素原子又はメチルを表
す） の中間体エステルの製造に導くことができ、それは加水
分解においてナゾロキセンとして知られるα−アリルア
ルカノイック酸又はその直接の前駆体を形成する。再び
この場合、アリルーアルカノイック酸へのハロダンケタ
ールの変換は二つの段階を起こし、そこには実質的なラ
セミ化はなく、そしてこのようにして所望の光学的に活
性なアリルーアルカノイック酸が選択的にそして優勢的
に得られる。
構造式（Ｃ）の化合物は本発明の更なる目的を構成する
新しい化合物であり、その中でそれ等はそれ等を種々の
面から有用とする興味ある特性を有するＯ 既に述べた如く、構造式（０の化合物は加水分解におい
て対応するα−アリルアルカノイック酸を形成する。更
に、アルコール部分における二つの不整炭素原子（ＣＯ
Ｒ，とＣＯＲ２基がそれぞれ結合されている原子）の存
在の故に、構造式（Ｑのエステルはα−アリルアルカノ
イック酸の光学的分割のために有効である。酸の光学的
アイソマーへの分割は一般に光学的に活性な塩基と塩を
形成することによシ実施される。
新しい化合物であり、その中でそれ等はそれ等を種々の
面から有用とする興味ある特性を有するＯ 既に述べた如く、構造式（０の化合物は加水分解におい
て対応するα−アリルアルカノイック酸を形成する。更
に、アルコール部分における二つの不整炭素原子（ＣＯ
Ｒ，とＣＯＲ２基がそれぞれ結合されている原子）の存
在の故に、構造式（Ｑのエステルはα−アリルアルカノ
イック酸の光学的分割のために有効である。酸の光学的
アイソマーへの分割は一般に光学的に活性な塩基と塩を
形成することによシ実施される。
構造式（Ｃ）の使用は酒石酸又はその誘導体とエステル
を形成することにより、光学的に活性な塩基と塩を形成
するかわりに、光学的に活性なα−アリルアルカノイッ
ク酸の混合体の分割のための新し込方法を構成する。α
−アリルアルカノイック酸の分割のための構造式Ｃ）の
化合物の使用は、前述のケタール（５）の転移のための
工程によシ、構造式（Ｃ）のエステルが所望のアイソマ
ーで得られる時、特に有利である。構造式（Ｃ）の化合
物がα−アリルアルカノイック酸の光学的分割に製造の
方法と関係なく有用であることは明らかである。
を形成することにより、光学的に活性な塩基と塩を形成
するかわりに、光学的に活性なα−アリルアルカノイッ
ク酸の混合体の分割のための新し込方法を構成する。α
−アリルアルカノイック酸の分割のための構造式Ｃ）の
化合物の使用は、前述のケタール（５）の転移のための
工程によシ、構造式（Ｃ）のエステルが所望のアイソマ
ーで得られる時、特に有利である。構造式（Ｃ）の化合
物がα−アリルアルカノイック酸の光学的分割に製造の
方法と関係なく有用であることは明らかである。
これに関し、構造式（０の化合物をラセミα−アリルア
ルカノイック酸（又はすでに二つの対掌体の一つが豊富
なそれ）をエステル化することにより、これがどのよう
にして製造されたかと関係なく、製造することは可能で
ある。
ルカノイック酸（又はすでに二つの対掌体の一つが豊富
なそれ）をエステル化することにより、これがどのよう
にして製造されたかと関係なく、製造することは可能で
ある。
構造式ｇ））の化合物は、構造式（Ｂ）の化合物の転移
によって製造されたものであっても又は酒石酸又はその
誘導体の一つを用いてラセミ２−（６−メトキシー２−
ナフチル）一グロビオン酸又はその誘導体の一つをエス
テル化することにより製造されたものであっても、加水
分解において実質的に純粋な形でナグロキセンを製造す
る構造弐の）のエステルを、結晶化によシ、分割するこ
とのために有用である。
によって製造されたものであっても又は酒石酸又はその
誘導体の一つを用いてラセミ２−（６−メトキシー２−
ナフチル）一グロビオン酸又はその誘導体の一つをエス
テル化することにより製造されたものであっても、加水
分解において実質的に純粋な形でナグロキセンを製造す
る構造弐の）のエステルを、結晶化によシ、分割するこ
とのために有用である。
更なる構造式（０の化合物の予期せぬ性質は、それらは
それ等自身薬理学的に活性な化合物ということである。
それ等自身薬理学的に活性な化合物ということである。
構造式ｐ）の化合物は特に興味あることがわかる。
以下の表は、化合物０）（ここにおいてＲ，＝Ｒ，＝Ｏ
ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＨ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＣＨ，（ａ）Ｒ，＝
Ｒ２＝ＯＣＨ３：Ｒ６＝０｝Ｉ；Ｙ＝Ｂｒ：Ｚ＝ＣＨ３
（ｂ））の抗炎症および下熱活性に関するナグロキセン
および５−Ｂｒナグロキセンと比較したデータ金示す。
ＣＨ３；Ｒ６＝ＯＨ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＣＨ，（ａ）Ｒ，＝
Ｒ２＝ＯＣＨ３：Ｒ６＝０｝Ｉ；Ｙ＝Ｂｒ：Ｚ＝ＣＨ３
（ｂ））の抗炎症および下熱活性に関するナグロキセン
および５−Ｂｒナグロキセンと比較したデータ金示す。
これ等のデータから、新しく考えられた化合物はナゾロ
キセンよシ低い活性を有しているが、まだ特定の条件下
人の治療に実際に使える興味ある活性を有している。
キセンよシ低い活性を有しているが、まだ特定の条件下
人の治療に実際に使える興味ある活性を有している。
本発明Ｋ従って工程の幾つかの実際的例が発明を説明す
るため゜κ、但し何らそれを限定することなく、以下Ｋ
述べられる。
るため゜κ、但し何らそれを限定することなく、以下Ｋ
述べられる。
実施例１
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフテル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルが冫
酸ジメテルエステルの製造。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルが冫
酸ジメテルエステルの製造。
２−（６−メトキシー２−ナフテル）一ゾロ／４ンー１
−オン（＋６．ｓｇ：ｏ．２ｕ７モル），Ｌ（＋）酒石
酸ジメテルエステル（３００Ｉ！）、｝リメテルオル｝
Ｊ１［エステル（９４＃；０．８８７モル）は徐々に加
熱され完全Ｋ溶液Ｋなる。メタンスルフォン酸（１．４
８＃：０．０１５４モル）が次いで加えられそして得ら
れた溶液は２時間還流される；それは室温で冷されそし
てこの反応混合体はゆっくりＮａｚｃＯ３（５００ｍ）
の１０％溶液へ加えられる。それはメチレンクロライド
で抽出されそして有機抽出体は水で繰り返し洗われる。
−オン（＋６．ｓｇ：ｏ．２ｕ７モル），Ｌ（＋）酒石
酸ジメテルエステル（３００Ｉ！）、｝リメテルオル｝
Ｊ１［エステル（９４＃；０．８８７モル）は徐々に加
熱され完全Ｋ溶液Ｋなる。メタンスルフォン酸（１．４
８＃：０．０１５４モル）が次いで加えられそして得ら
れた溶液は２時間還流される；それは室温で冷されそし
てこの反応混合体はゆっくりＮａｚｃＯ３（５００ｍ）
の１０％溶液へ加えられる。それはメチレンクロライド
で抽出されそして有機抽出体は水で繰り返し洗われる。
有機相１ｊＮ龜２８０４で乾燥されそして溶媒は減圧下
蒸発させられる。残留物祉メタノール（２５０＋＋１／
）から結晶化される。所望の生成物が得られ（５１．６
８＃；０．１３８モル；収率６３．６％）、以下の特性
を有する： ｍ．ｐ．＝７３−７４℃ ２０ 〔α）＝＋３３．０４（Ｃ＝１％，ＣＨＣｔ３）Ｄ Ｉ．Ｒ（ヌジョール）：１７７０．１７４０ｃｒｎ−’
（ストレッチング艶０）ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５−ＴＭＳ，
２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）：２．０８（ｑｅ２Ｈ，Ｊ−＝７．５Ｈ
ｚ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．８４（＋！ＩＩ３Ｈ
）’：３．９０（ｓｔ３Ｈ）：４．８６（２Ｈ，ＡＢｑ
，Δｌｌ＝ｌｏ．ｓＯ，Ｊ＝６Ｈｚ）：７．１−７．９
（”＋６Ｈ）。
蒸発させられる。残留物祉メタノール（２５０＋＋１／
）から結晶化される。所望の生成物が得られ（５１．６
８＃；０．１３８モル；収率６３．６％）、以下の特性
を有する： ｍ．ｐ．＝７３−７４℃ ２０ 〔α）＝＋３３．０４（Ｃ＝１％，ＣＨＣｔ３）Ｄ Ｉ．Ｒ（ヌジョール）：１７７０．１７４０ｃｒｎ−’
（ストレッチング艶０）ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５−ＴＭＳ，
２００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）：２．０８（ｑｅ２Ｈ，Ｊ−＝７．５Ｈ
ｚ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．８４（＋！ＩＩ３Ｈ
）’：３．９０（ｓｔ３Ｈ）：４．８６（２Ｈ，ＡＢｑ
，Δｌｌ＝ｌｏ．ｓＯ，Ｊ＝６Ｈｚ）：７．１−７．９
（”＋６Ｈ）。
実施例２
２−（１−プロモーエチル）−２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（
Ｒ）一ゾカルデン酸ジメテルエステルのダイアステレオ
アイソマーの混合体の製造。
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（
Ｒ）一ゾカルデン酸ジメテルエステルのダイアステレオ
アイソマーの混合体の製造。
実施例１で得られた化合物（３７．４ｇ；０．１モル）
の１．２−ジクロロエタン（１００ｍＡ！）中の溶液へ
ｆ｝ラ−ｎ−プチルアンモニウムノや−プロマィドＣＮ
（ｎ．ＣａＨｑ＞ａＢｒｓ）（４８．２ｇ：０．１モル
）が加えられる。反応混合体は２０℃で２４時間保たれ
そして次いで攪拌下Ｎａ２ＣＯ３の１０チ溶液（２００
ｍｌ）ゆっくり加見られる。それはトルエン（２ｘ２ｏ
ｏｍ）で抽出されそして合わされた有機抽出物はＮａＨ
ＣＯ３の２チ溶液（ａｘｔｏｏｍＪ）で洗われる。有機
相はＮａ２８０４で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発さ
せられる。得られた粗生成物（４８Ｉ１）はシリカグル
カラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテ
ル＝７５：２５）によシ精製され１３ｌＩの所望のダイ
アステレオマーの混合体が得られる。
の１．２−ジクロロエタン（１００ｍＡ！）中の溶液へ
ｆ｝ラ−ｎ−プチルアンモニウムノや−プロマィドＣＮ
（ｎ．ＣａＨｑ＞ａＢｒｓ）（４８．２ｇ：０．１モル
）が加えられる。反応混合体は２０℃で２４時間保たれ
そして次いで攪拌下Ｎａ２ＣＯ３の１０チ溶液（２００
ｍｌ）ゆっくり加見られる。それはトルエン（２ｘ２ｏ
ｏｍ）で抽出されそして合わされた有機抽出物はＮａＨ
ＣＯ３の２チ溶液（ａｘｔｏｏｍＪ）で洗われる。有機
相はＮａ２８０４で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発さ
せられる。得られた粗生成物（４８Ｉ１）はシリカグル
カラムのクロマトグラフィー（溶出液：ジエチルエーテ
ル＝７５：２５）によシ精製され１３ｌＩの所望のダイ
アステレオマーの混合体が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で決定された二つのダイ
アステレオアイソマ−（１：２）の間における比率は７
：３である。
アステレオアイソマ−（１：２）の間における比率は７
：３である。
ダイアステレオアインマ−１（ＲＲＳ）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｔ，−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，
３ＨｙＪ＝７−５Ｈｚ）；３−５４（ｓ−３Ｈ）：３．
９０（ｓｌ３Ｈ）：４．０８（ｇ，３Ｈ）：４．４８（
ｑ．１Ｂ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：４．９４（２Ｈ，ＡＢｑ
ｌΔν＝２６．８：Ｊ＝７．２Ｈｚ）：７．１−８．０
（６Ｈ，ｍ）。
ＣＤＣｔ，−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ，
３ＨｙＪ＝７−５Ｈｚ）；３−５４（ｓ−３Ｈ）：３．
９０（ｓｌ３Ｈ）：４．０８（ｇ，３Ｈ）：４．４８（
ｑ．１Ｂ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：４．９４（２Ｈ，ＡＢｑ
ｌΔν＝２６．８：Ｊ＝７．２Ｈｚ）：７．１−８．０
（６Ｈ，ｍ）。
ダイアステレオアイソマ−２（ＲＲＲ）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：１．６４（ａ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：３．５８（ＩＩ，３Ｈ）；３
．８９（ｓ，３Ｈ．）：４．０８（ｓ，３Ｈ）：４．５
０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７−５Ｈｔ＝）；４−８９（２Ｈｖ
ＡＢｑ−Δν＝３６．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．１−
８．０（６Ｈ．ｍ）。
ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）：１．６４（ａ，
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：３．５８（ＩＩ，３Ｈ）；３
．８９（ｓ，３Ｈ．）：４．０８（ｓ，３Ｈ）：４．５
０（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７−５Ｈｔ＝）；４−８９（２Ｈｖ
ＡＢｑ−Δν＝３６．３，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．１−
８．０（６Ｈ．ｍ）。
実施例３
２（Ｒ）一ハイドロキシ−３（Ｒ）−（２−（６−メト
キシー２−ナフチルーグロパノイル〕一ブタンジオイッ
ク酸ジメテルエステルの製造。？実施例２で得られ（５
，！９：０．０１１モル）ＣＨ２Ｃｔ２（６１ＷＬｌ）
中に溶解されそして不活性な雰囲気下に０℃Ｋ保たれた
ダイアステレオアイソマ−１：２＝６７：３３の混合物
はシルバーテトラフルオロがレート（２．３３．９；０
．０１２モル）に加えられる。
キシー２−ナフチルーグロパノイル〕一ブタンジオイッ
ク酸ジメテルエステルの製造。？実施例２で得られ（５
，！９：０．０１１モル）ＣＨ２Ｃｔ２（６１ＷＬｌ）
中に溶解されそして不活性な雰囲気下に０℃Ｋ保たれた
ダイアステレオアイソマ−１：２＝６７：３３の混合物
はシルバーテトラフルオロがレート（２．３３．９；０
．０１２モル）に加えられる。
この反応混合体はθ℃で３０分間保たれそして次いで温
度社室温まで上げられる。この混合体は炉過されそして
折出物はＣＨ２ＣＡ２で洗われる。有機相は水で洗われ
そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。
度社室温まで上げられる。この混合体は炉過されそして
折出物はＣＨ２ＣＡ２で洗われる。有機相は水で洗われ
そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。
溶媒は減圧下蒸発されダイアステレオアイソマーエステ
ルの混合体（ＮＭＲ，２００ＭＨｚＫより決定された比
率、Ａ：Ｂ＝６４：３６）、１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ，−ＴＭＳ），δ，（ｐｐｍ−）
：ダイアステレオアイソマーＡ（ＲＲＳ）：１．６２（
ｄ．３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．
８３（ｓ，３Ｈ）：３．９２（ｓ．３Ｈ）：３．２１（
ｄ．ＩＨ＊Ｊ＝７．２Ｈｚ）：３．９５（ｑ，ＩＨ，Ｊ
＝８Ｈｚ）：４．６８（ｄｄｓ１｝ＩＴＪＣＨ−ＯＲ＝
７−２ＨＺＩＪＣＨ−ＣＢ＝２．４７Ｈｚ）：５．３７
（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）；７．１−７．８（６
Ｈ．芳香族プロトン）。
ルの混合体（ＮＭＲ，２００ＭＨｚＫより決定された比
率、Ａ：Ｂ＝６４：３６）、１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ，−ＴＭＳ），δ，（ｐｐｍ−）
：ダイアステレオアイソマーＡ（ＲＲＳ）：１．６２（
ｄ．３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．
８３（ｓ，３Ｈ）：３．９２（ｓ．３Ｈ）：３．２１（
ｄ．ＩＨ＊Ｊ＝７．２Ｈｚ）：３．９５（ｑ，ＩＨ，Ｊ
＝８Ｈｚ）：４．６８（ｄｄｓ１｝ＩＴＪＣＨ−ＯＲ＝
７−２ＨＺＩＪＣＨ−ＣＢ＝２．４７Ｈｚ）：５．３７
（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）；７．１−７．８（６
Ｈ．芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＢ（ＲＲＲ）：１．６６（ｄ
，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３、５８（ｓ，３Ｈ）：３．７
２（ｓ，３Ｈ）：３．９２（ｓ−３Ｈ）：３．２４（ｄ
ｌＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）：３．９７（Ｑ．ＩＨ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．７８（ｄｄ＊ＩＨＩＪＣＨ−０１１＝７
．６Ｈｚ＋Ｊｃｍ−ｃｍ＝２．４７Ｈｚ）：５．４５（
ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）：７．１−７．８（６Ｈ
，芳香族プロトン）。
，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；３、５８（ｓ，３Ｈ）：３．７
２（ｓ，３Ｈ）：３．９２（ｓ−３Ｈ）：３．２４（ｄ
ｌＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）：３．９７（Ｑ．ＩＨ，Ｊ＝
８Ｈｚ），４．７８（ｄｄ＊ＩＨＩＪＣＨ−０１１＝７
．６Ｈｚ＋Ｊｃｍ−ｃｍ＝２．４７Ｈｚ）：５．４５（
ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．４７Ｈｚ）：７．１−７．８（６Ｈ
，芳香族プロトン）。
実施例４
２−（６−メトキシー２−ナフチル）ｆロピオン酸の製
造。
造。
実施例３で述べられたダイアステレオアイソマーエステ
ルＡとＢ（比率Ａ：Ｂ＝６２：３８）（３．２，！７）
、ジメトキシエタｙ（２４ｍｌ）、塩酸１２Ｎ（２４ｍ
ｌ）の混合物は攪拌下、９５℃で２．５ｈ保たれる。そ
れは室温に冷却され、水中に注がれそしてＣＨ２ＣＬ２
で抽出される。
ルＡとＢ（比率Ａ：Ｂ＝６２：３８）（３．２，！７）
、ジメトキシエタｙ（２４ｍｌ）、塩酸１２Ｎ（２４ｍ
ｌ）の混合物は攪拌下、９５℃で２．５ｈ保たれる。そ
れは室温に冷却され、水中に注がれそしてＣＨ２ＣＬ２
で抽出される。
合された有機相は酸性化され２−（６−メトキシー２−
ナフテル）一プロビオン酸（１．３＃）が得られる。
ナフテル）一プロビオン酸（１．３＃）が得られる。
シリカグル（溶出液：ジエチルエーテル＝１＝１）でカ
ラムクロマトグラフィーにより得られた分析的に純粋な
サンプルはジアゾメタンでエステル化される。得られた
メチルエステルは光学活性シフト剤（ｏｐｔｌｃａｌｌ
ｙａｃｔｉｖｓｓｈｉｆｔａｇｅｎｔ）（オイＯヒウＡ
（Ｉ［ｌ）一｝ＩＪスー（３−（エグタフルオロデロピ
ルハイドロキシメテレン）一ｄ一カンコオレイト〕、Ｃ
ＤＣｔ５中）を用いて分析される。対掌体的比率は（＋
）ｓ：（−）Ｒ＝ａ２：３８である。
ラムクロマトグラフィーにより得られた分析的に純粋な
サンプルはジアゾメタンでエステル化される。得られた
メチルエステルは光学活性シフト剤（ｏｐｔｌｃａｌｌ
ｙａｃｔｉｖｓｓｈｉｆｔａｇｅｎｔ）（オイＯヒウＡ
（Ｉ［ｌ）一｝ＩＪスー（３−（エグタフルオロデロピ
ルハイドロキシメテレン）一ｄ一カンコオレイト〕、Ｃ
ＤＣｔ５中）を用いて分析される。対掌体的比率は（＋
）ｓ：（−）Ｒ＝ａ２：３８である。
実施例５
２−（６−メトキシー２−ナフチル）一ゾロビオン酸の
製造。
製造。
実施例２で述べられた如く製造されたダイアステレオア
イソメリックケタールの混合体（比率１：２＝６７：３
３）はエテレングリコール中、酢酸カリウムの存在下２
０ｈ加熱される。
イソメリックケタールの混合体（比率１：２＝６７：３
３）はエテレングリコール中、酢酸カリウムの存在下２
０ｈ加熱される。
該反応混合体のワークアップの後、エステルの混合体が
得られそれらは実施例４で述べられた如く加水分解され
る。
得られそれらは実施例４で述べられた如く加水分解され
る。
（＋）（Ｓ）−２−（６−メトキシー２−ナフテル）ゾ
ロビオン酸（ナゾロキセン）が、光学的純度４０％：ｍ
．ｐ．”１５１−１５２℃で得られる。
ロビオン酸（ナゾロキセン）が、光学的純度４０％：ｍ
．ｐ．”１５１−１５２℃で得られる。
実施例６
化合物２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）ジカルボン酸ジメテルエステルの
ダイアステレオアイソメリック混合体の製造。
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）ジカルボン酸ジメテルエステルの
ダイアステレオアイソメリック混合体の製造。
不活性な雰囲気下θ℃Ｋ保たれたＣＣｌ４（７０１ｎｌ
）中の２−エテルー２−（６−メトキシ−２−ナフテル
）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）ジカル
デン酸ノメチルエステル（３．７４１！；０．０１モル
）の溶液へ、０℃に冷却されたＣＣｔ４（１／）中の臭
素（３．２．９；０．０２モル）の溶液が１ｈで滴下さ
れる。
）中の２−エテルー２−（６−メトキシ−２−ナフテル
）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）ジカル
デン酸ノメチルエステル（３．７４１！；０．０１モル
）の溶液へ、０℃に冷却されたＣＣｔ４（１／）中の臭
素（３．２．９；０．０２モル）の溶液が１ｈで滴下さ
れる。
該混合体は０℃で２時間保たれ、次いで激しく攪拌しつ
つＮａ２Ｃ０５の１０チ水溶液（２５０＋１１７）中に
注がれそしてＣＨ２ＣＬ２で抽出される。
つＮａ２Ｃ０５の１０チ水溶液（２５０＋１１７）中に
注がれそしてＣＨ２ＣＬ２で抽出される。
合された有機抽出体はＮａ２Ｓ０４で乾燥されそして溶
媒は真空下蒸発される。残留物（５１Ｉ：０．００９３
モル；収率９３％）は、３と４とされる二つのダイアス
テレオアイソマーの混合体からなる。｝ＩＰＬＣ１ とＨ−ＮＭＲで決定されたダイアステレオアイソマー３
：４の間の比率は９５：５である。
媒は真空下蒸発される。残留物（５１Ｉ：０．００９３
モル；収率９３％）は、３と４とされる二つのダイアス
テレオアイソマーの混合体からなる。｝ＩＰＬＣ１ とＨ−ＮＭＲで決定されたダイアステレオアイソマー３
：４の間の比率は９５：５である。
主たるアイソマーは、臭素に結合する脂肪族炭素原子に
関して、実施例２で述べられたダイアステレオアイソマ
−１の同じ立体配置（Ｓ）を有する。
関して、実施例２で述べられたダイアステレオアイソマ
−１の同じ立体配置（Ｓ）を有する。
ダイアステレオアイソマ−３（ＲＲ８）’Ｈ−ＭＭＲ（
２００ＭＨｚ）（ＣＤＣＬＢ−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）
：１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝＝６．８Ｈｚ）；３．５２
（ｓ．３Ｈ）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ−
３Ｈ）；４−４６（ｑｓＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．
９４（２Ｈ−ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）：７．２８−８−２
４（５Ｈ，芳香族プロトン）０ダイアステレオアイソマ
−４（ＲＲＲ）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ５−ＴＭＳ）ｌδ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄ，３Ｈ，
Ｊ”６．８Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（
ｓ−３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４−４８（ｑ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
６Ｈｚ）：７．２８−８．２４（５Ｈ．芳香族プロトン
）。
２００ＭＨｚ）（ＣＤＣＬＢ−ＴＭＳ），δ（ｐｐｍ）
：１．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝＝６．８Ｈｚ）；３．５２
（ｓ．３Ｈ）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ−
３Ｈ）；４−４６（ｑｓＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．
９４（２Ｈ−ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）：７．２８−８−２
４（５Ｈ，芳香族プロトン）０ダイアステレオアイソマ
−４（ＲＲＲ）’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣ
ｌ５−ＴＭＳ）ｌδ（ｐｐｍ）：１．６３（ｄ，３Ｈ，
Ｊ”６．８Ｈｚ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（
ｓ−３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；４−４８（ｑ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝
６Ｈｚ）：７．２８−８．２４（５Ｈ．芳香族プロトン
）。
ＨＰＬＣ分析（高圧液体クロマトグラフィー）は以下の
条件下に実施された。
条件下に実施された。
ハウレットノ臂ツカードインストゥルメン｝ｍｏｄ．１
０８４／Ｂ波長町変Ｕｖ検出機： 分析条件： −カラム（ｎＲＡｗＮｔ，ＥｇＬＡＢＳＲＰ８（５ｔｔ
））球状２５０謔×４．６喘（内径） 一溶媒Ａ：再蒸留水、流速０．９吟ｍｌｎ−ｙＢ：メタ
ノール、ｚ１，１ｇ 一ＩＡ温度：６０℃ −溶媒Ｂ温度：４０℃ 一カラム温度：５０℃ 一波長（λ）：２５４ナノメーター 一注入：アセトニトリル中に３〜／ｍｌのサンプルを含
む１０μ１の溶液。
０８４／Ｂ波長町変Ｕｖ検出機： 分析条件： −カラム（ｎＲＡｗＮｔ，ＥｇＬＡＢＳＲＰ８（５ｔｔ
））球状２５０謔×４．６喘（内径） 一溶媒Ａ：再蒸留水、流速０．９吟ｍｌｎ−ｙＢ：メタ
ノール、ｚ１，１ｇ 一ＩＡ温度：６０℃ −溶媒Ｂ温度：４０℃ 一カラム温度：５０℃ 一波長（λ）：２５４ナノメーター 一注入：アセトニトリル中に３〜／ｍｌのサンプルを含
む１０μ１の溶液。
保持時間：
ダイアステレオアイソマ−３：１８．２０ｍｉｎダイア
ステレオアイソマー４：１９．９０ｍｉｎ上述された如
く得られた９５：５の比率のダイアステレオアイソマー
３と４の混合体は溶出液としてジエチルエーテル：ヘキ
サン＝３＝７を用い、シリカグルでクロマトグラフィー
にかけられる。
ステレオアイソマー４：１９．９０ｍｉｎ上述された如
く得られた９５：５の比率のダイアステレオアイソマー
３と４の混合体は溶出液としてジエチルエーテル：ヘキ
サン＝３＝７を用い、シリカグルでクロマトグラフィー
にかけられる。
集められたフラクションはＨＰＬＣにより分けて分析さ
れる。９９チより高いダイアステレオアイソマー的純度
を示すダイアステレオアイソ−ｒ−ａを含むフラクショ
ンが集められる。溶媒は真空下蒸発され純粋なダイアス
テレオアイソマー３が得られる。
れる。９９チより高いダイアステレオアイソマー的純度
を示すダイアステレオアイソ−ｒ−ａを含むフラクショ
ンが集められる。溶媒は真空下蒸発され純粋なダイアス
テレオアイソマー３が得られる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｗ｛ｚ）（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）
ｄｅｌｔａ（ｐＰｍ）：１．６６（ｄ，３｝Ｉ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）；３．５２（ｇ，３Ｈ）；３．８８（ｓｌ３
Ｈ）；４−０５（ｓ，３Ｈ）；４．４６（（１，ＩＨ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．９４（２Ｈ．ＡＢｑ．Ｊ＝７．
２Ｈｚ）：７．２８−８．２４（５Ｈ．実施例７ 化合物２−（１−プロモエテル）−２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルデン酸ジメテルエステル
のダイアステレオアイソマーの混合体の製造。
ｄｅｌｔａ（ｐＰｍ）：１．６６（ｄ，３｝Ｉ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ）；３．５２（ｇ，３Ｈ）；３．８８（ｓｌ３
Ｈ）；４−０５（ｓ，３Ｈ）；４．４６（（１，ＩＨ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）；４．９４（２Ｈ．ＡＢｑ．Ｊ＝７．
２Ｈｚ）：７．２８−８．２４（５Ｈ．実施例７ 化合物２−（１−プロモエテル）−２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルデン酸ジメテルエステル
のダイアステレオアイソマーの混合体の製造。
実施例６で述べられた反応が異る溶媒で異る温度で以下
の方法に従って繰シ返された。
の方法に従って繰シ返された。
下記の表に示された溶媒（７Ｑｍｌ）中、同じく表に示
された温度で不活性な雰囲気下保たれた２一エチル−２
−（６−メトキシー２−ナフテル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメテルエス
テル（ｏ．ｏｉモル）に、上記混合物の温度に予備冷却
された、同じ溶媒（７．０ｍＡ！）中の臭素（０．０２
モル）の溶液が加えられる。
された温度で不活性な雰囲気下保たれた２一エチル−２
−（６−メトキシー２−ナフテル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメテルエス
テル（ｏ．ｏｉモル）に、上記混合物の温度に予備冷却
された、同じ溶媒（７．０ｍＡ！）中の臭素（０．０２
モル）の溶液が加えられる。
このようにして得られた反応混合体は示めされた温度に
保たれ実質的に完全な変換に達する。それは次いで実施
例６で述べられた如くワークアップされる。ダイアステ
レオアイソマ−３と４の間の比率は表忙示されている。
保たれ実質的に完全な変換に達する。それは次いで実施
例６で述べられた如くワークアップされる。ダイアステ
レオアイソマ−３と４の間の比率は表忙示されている。
実施例８
２−（１−グロモエチル）−２−（５−プロモー６−メ
トキシ−２−ナフテル）−１，ａ−ジオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン酸ジメテルエステルの製造
。
トキシ−２−ナフテル）−１，ａ−ジオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン酸ジメテルエステルの製造
。
一３０℃に保たれた１．２−ジクロロエタン（１７５ｍ
Ａ！）中＋７）２−エチル−２−（６−メトキシ−２−
ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルデン酸ジメテルエステル（７０Ｆ；０１８７
モル）の溶液へ、不活性な雰囲気下そして攪拌下、１，
２−ジクロロエタン（１４０Ｎ）中の臭素溶液（５９．
８＃；０．３７４モル）が２ｈｆ加えられる。
Ａ！）中＋７）２−エチル−２−（６−メトキシ−２−
ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルデン酸ジメテルエステル（７０Ｆ；０１８７
モル）の溶液へ、不活性な雰囲気下そして攪拌下、１，
２−ジクロロエタン（１４０Ｎ）中の臭素溶液（５９．
８＃；０．３７４モル）が２ｈｆ加えられる。
この反応混合体は出発物質の完全な変換まで−３０℃で
保たれ、次いでＮａ２ＣＯ５の１ｏチ溶液（１０００ｍ
ｌ）へ激しい攪拌下ゆっくシ滴下される。有機相は分離
され、水で洗われ、Ｎ＠２ＳＯ４で乾燥されそして溶媒
は真空下蒸発される。二つのダイアステレオアイソマ−
３：４の混合体が比率９：１で得られる。上記比率はＨ
ＰＬＣとＨ−ＮＭＲで決定された。
保たれ、次いでＮａ２ＣＯ５の１ｏチ溶液（１０００ｍ
ｌ）へ激しい攪拌下ゆっくシ滴下される。有機相は分離
され、水で洗われ、Ｎ＠２ＳＯ４で乾燥されそして溶媒
は真空下蒸発される。二つのダイアステレオアイソマ−
３：４の混合体が比率９：１で得られる。上記比率はＨ
ＰＬＣとＨ−ＮＭＲで決定された。
実施例９
２（Ｒ）一ハイドロキシ−３（Ｒ）−Ｃ２（５−ブロモ
ー６−メトキシー２−ナフテル）一プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメテルエステルの製造。
ー６−メトキシー２−ナフテル）一プロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメテルエステルの製造。
１．２−ジクｏｏエタン（２０１ｍｌ）中１７）２−（
１ープロモエテル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルがン酸ジメテルエステル（２．６６．
？：０．００５モル；ダイアステレオアイソマー３のダ
イアステレオアイソマー４に対する比率＝８５：１５，
ＨＰＬＣにょレ決定）の溶液へ、攪拌下不活性雰囲気下
−１５℃に保たれ、シルバーテトラ７ル，ｔｏＭＶ｝（
１．１７１：０．００６モル）が加先られる。
１ープロモエテル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルがン酸ジメテルエステル（２．６６．
？：０．００５モル；ダイアステレオアイソマー３のダ
イアステレオアイソマー４に対する比率＝８５：１５，
ＨＰＬＣにょレ決定）の溶液へ、攪拌下不活性雰囲気下
−１５℃に保たれ、シルバーテトラ７ル，ｔｏＭＶ｝（
１．１７１：０．００６モル）が加先られる。
該反応混合体は−１５℃で２ｈ保たれ、次いで約１ｈで
室温に至らされ、そして炉過される。有機相は水で洗わ
れ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥されそして溶媒は真空下蒸発さ
れる。
室温に至らされ、そして炉過される。有機相は水で洗わ
れ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥されそして溶媒は真空下蒸発さ
れる。
所望の生成物がＣとＤと名づけられた二つのダイアステ
レオアイソマーの混合体として、Ｈ−ＮＭＲ，２００Ｐ
／１１１ｚで決定されたＣ：Ｄ＝８４：１６の比率で得
られる（２．２．！ＩＦ；０．００４７モル；収率９４
％）。
レオアイソマーの混合体として、Ｈ−ＮＭＲ，２００Ｐ
／１１１ｚで決定されたＣ：Ｄ＝８４：１６の比率で得
られる（２．２．！ＩＦ；０．００４７モル；収率９４
％）。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）
ダイアステレオアインマーＣ（ＲＲＳ）一データは与え
られた構造で構成されている；脂肪族の部分に関するデ
ータは実施例３で述べられたダイアステレオアイソマー
Ａのそれ等と同様である。
られた構造で構成されている；脂肪族の部分に関するデ
ータは実施例３で述べられたダイアステレオアイソマー
Ａのそれ等と同様である。
ダイアステレオアイソマ−Ｄ（ＲＲＲ）一データは与え
られた構造で全く構成されている；脂肪族の部分に関す
るデータは実施例３で述べられたダイアステレオアイソ
マーＢのそれ等と同様である。
られた構造で全く構成されている；脂肪族の部分に関す
るデータは実施例３で述べられたダイアステレオアイソ
マーＢのそれ等と同様である。
ダイアステレオアイソマーＣはメタノールからの結晶化
により純粋なかたちで分離される。ｍ．ｐ．＝１２４−
１２６℃；〔α）２０＝＋６０．２（Ｃ＝１チＤ ＣＨＣｔＳ中）。
により純粋なかたちで分離される。ｍ．ｐ．＝１２４−
１２６℃；〔α）２０＝＋６０．２（Ｃ＝１チＤ ＣＨＣｔＳ中）。
実施例１０
Ｓ（＋）−２−（５−ブロモー６−メトキシー２ーナフ
テル）一プロビオン酸の製造。
テル）一プロビオン酸の製造。
ａ）−２（Ｒ）−ハイドロキシ−３（Ｒ）−［２−＜５
−ゾロモー６−メトキシー２−ナフチルーグロパノイル
〕ブタンジオイックス酸ジメテルエステル（実施例９の
ダイアステレオアイソマ−９；０．５１９；１．０６５
ミリモル）一水酸化ナトリウム（０．１７０．？：４．
２６＜リモル） 一水（２，５威） 一メタノール（３．５ｍｌ） の混合体は攪拌下室温で１８時間保たれる。この混合体
は水で薄められそしてジクロロメタンで抽出される。水
相は濃ＨＣｔで酸性化されそしてジクロロメタンで抽出
される。
−ゾロモー６−メトキシー２−ナフチルーグロパノイル
〕ブタンジオイックス酸ジメテルエステル（実施例９の
ダイアステレオアイソマ−９；０．５１９；１．０６５
ミリモル）一水酸化ナトリウム（０．１７０．？：４．
２６＜リモル） 一水（２，５威） 一メタノール（３．５ｍｌ） の混合体は攪拌下室温で１８時間保たれる。この混合体
は水で薄められそしてジクロロメタンで抽出される。水
相は濃ＨＣｔで酸性化されそしてジクロロメタンで抽出
される。
有機相は次いで水で洗われ、乾燥されそして溶媒は真空
下蒸発される。このようにして得られた粗酸はシリカケ
９ルでクロマトグラフィー（溶出液ヘキセン：ジエテル
エーテル＝８：２）ＫｊＤｍ製される。ｓ（＋）−２−
（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチル）一プロビ
オン酸が得られる；ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃；〔α
）＝＋２０．５（Ｃ＝５７８ ０．５％ＣＨＣｔ５中）。この酸から出発して、ベルギ
ー特許８９２，６８９に述べられた方法Ｋ従って脱臭素
化することによシ、出発５−ブロモ誘導体の同じ光学的
純度を有するナゾロキセンが得られる。
下蒸発される。このようにして得られた粗酸はシリカケ
９ルでクロマトグラフィー（溶出液ヘキセン：ジエテル
エーテル＝８：２）ＫｊＤｍ製される。ｓ（＋）−２−
（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチル）一プロビ
オン酸が得られる；ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃；〔α
）＝＋２０．５（Ｃ＝５７８ ０．５％ＣＨＣｔ５中）。この酸から出発して、ベルギ
ー特許８９２，６８９に述べられた方法Ｋ従って脱臭素
化することによシ、出発５−ブロモ誘導体の同じ光学的
純度を有するナゾロキセンが得られる。
ｂ）−２（Ｒ）一ハイドロキシ−３（Ｒ）−［：２−（
５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチル）一プロパノ
イル〕−ブタンジオイ，ク酸ジメテルエステル（実施例
９Ｋ従って得られたダイアス，テレオアイソマーｃ；０
．２Ｆ；０．４２６（リモル） −１．２−ジメトキシエタン（３ｄ） 一濃塩酸（３が） の混合体は９５℃で２ｈ保たれる。該混合体は次いで室
温Ｋ冷却され、水で薄められそしてＣＨ２Ｃｔ２で抽出
される。有機相は水で洗われ１０チ重炭酸ナトリウムで
抽出される。
５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチル）一プロパノ
イル〕−ブタンジオイ，ク酸ジメテルエステル（実施例
９Ｋ従って得られたダイアス，テレオアイソマーｃ；０
．２Ｆ；０．４２６（リモル） −１．２−ジメトキシエタン（３ｄ） 一濃塩酸（３が） の混合体は９５℃で２ｈ保たれる。該混合体は次いで室
温Ｋ冷却され、水で薄められそしてＣＨ２Ｃｔ２で抽出
される。有機相は水で洗われ１０チ重炭酸ナトリウムで
抽出される。
この塩基性水性抽出体は濃ＨＣｔで酸性化されそしてＣ
Ｈ２ｃｔ２で抽出される。有機相は水で洗われ、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発される。
Ｈ２ｃｔ２で抽出される。有機相は水で洗われ、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥されそして溶媒は減圧下蒸発される。
光学的Ｋ純粋なｓ（＋）−２−（５−ブロモー６一メト
キシー２−ナフチル）一プロピオン酸が得られる；〔α
）＝＋４４．９（Ｃ＝０．５チＣＨＣｔ３中）。
キシー２−ナフチル）一プロピオン酸が得られる；〔α
）＝＋４４．９（Ｃ＝０．５チＣＨＣｔ３中）。
５７Ｂ
この酸は、ベルギー特許８９２，６８９に述べられた方
法に従クて、脱ブロム化され同じ光学的純度を有するナ
ゾロキセンを得る；〔α］＝＋６６°（ＣＤ ＝１％ＣＨＣｔ５中）。
法に従クて、脱ブロム化され同じ光学的純度を有するナ
ゾロキセンを得る；〔α］＝＋６６°（ＣＤ ＝１％ＣＨＣｔ５中）。
実施例１１
２−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフテル）プロ
ピオン酸の製造。
ピオン酸の製造。
２−（１−プロモエテル）−２−（５ブロモー６−メト
キシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ
），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメテルエステル（２．６
６ｇ：５ミリモル；ダイアステ．３：ダイアステ．４＝
９：１、ＨＰＬＣにより決定、実施例８Ｋ従って製造さ
れた。）、重炭酸ナトリウム（１．７１ｉ；２０ミリモ
ル）と水の混合物は２２ｈ還流される。この反応混合体
は室温に冷却されそしてジエチルエーテルで抽出される
。水相は濃ＨＣｔで酸性化されそして折出物は炉過され
そして水で洗われる。
キシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ
），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメテルエステル（２．６
６ｇ：５ミリモル；ダイアステ．３：ダイアステ．４＝
９：１、ＨＰＬＣにより決定、実施例８Ｋ従って製造さ
れた。）、重炭酸ナトリウム（１．７１ｉ；２０ミリモ
ル）と水の混合物は２２ｈ還流される。この反応混合体
は室温に冷却されそしてジエチルエーテルで抽出される
。水相は濃ＨＣｔで酸性化されそして折出物は炉過され
そして水で洗われる。
このようにして得られた粗酸（１．ｔ３１！）はシリカ
グルカラム（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテルの比率
８：２）で精製される。
グルカラム（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテルの比率
８：２）で精製される。
２−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチル）一ゾ
ロピオン酸（０．９２１Ｉ：３ばリモル；収率６０チ）
が得られる。ｍ．ｐ．＝１５６−１５８℃；２０ 〔α）＝＋２３．５（Ｃ＝０．５チｃＨｃｔ５中）。
ロピオン酸（０．９２１Ｉ：３ばリモル；収率６０チ）
が得られる。ｍ．ｐ．＝１５６−１５８℃；２０ 〔α）＝＋２３．５（Ｃ＝０．５チｃＨｃｔ５中）。
５７８
実施例１２
２−エテルー２−（６−メトキシ−２−ナフテル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ）＃５（Ｒ）一ジカルボン
酸ジエテルエステルの製造。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ）＃５（Ｒ）一ジカルボン
酸ジエテルエステルの製造。
１−（６−メトキシー２−ナフテル）一グロノぐンー１
−オン（２０．Ｏｆ９：０．０９３モル）、Ｌ（＋）酒
石酸のジエテルエステル（１６０．９）そしてトリエチ
ルオルトフォルメイト（３７Ｉ！：０．２５−Ｆ−ル）
は完全に溶けるまで徐々に加熱される。メタンスルホン
酸（０．６８．？：０．００７モル）が加えられそして
この溶液は１ｈ還流される。
−オン（２０．Ｏｆ９：０．０９３モル）、Ｌ（＋）酒
石酸のジエテルエステル（１６０．９）そしてトリエチ
ルオルトフォルメイト（３７Ｉ！：０．２５−Ｆ−ル）
は完全に溶けるまで徐々に加熱される。メタンスルホン
酸（０．６８．？：０．００７モル）が加えられそして
この溶液は１ｈ還流される。
この反応混合物は室温に冷されそして激しい攪拌下Ｎａ
２ＣＯ５の１０チ溶液（２５０ｍｌ）へ加えられる。そ
れはＣＩ｛２Ｃｔ２で抽出されそして有機抽出体は水で
繰り返し洗われる。
２ＣＯ５の１０チ溶液（２５０ｍｌ）へ加えられる。そ
れはＣＩ｛２Ｃｔ２で抽出されそして有機抽出体は水で
繰り返し洗われる。
この有機相はＮ＠２ＳＯ４で乾燥されそして溶媒は減圧
下蒸発される。粗生成物は０．１ｗｓＨｇの圧力下１８
０℃まで徐々に加熱される（外槽）。
下蒸発される。粗生成物は０．１ｗｓＨｇの圧力下１８
０℃まで徐々に加熱される（外槽）。
以下の特性を有する所望の生成物が得られる（３３．６
．９：０。０８モル；収率９０チ）；〔α）＝２０．５
９ｃ′（Ｃ＝１％，ＣＨＣ／＝，）Ｄ Ｉ．Ｒ．（ＮＥＡＴ）：１７７０．１７４０１Ｍ−’（
ストレ．，チングＣ＝０）’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ，
−ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：０．９ｓ（ｔ，３ＨｔＪ＝６
．４Ｈｚ）；１．０２（ｔ．３｝１，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
：１．３（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）：２．０８（ｑ
，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．９（Ｂ，３Ｈ）：３．
８Ｂ（ｄｑ，２Ｉ｛．Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
：４．３０（ｑ．２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４−８２（
ＡＢｑ，２Ｈ−Ｊ＝５−９４Ｈｚ）：７−８（６Ｈ，芳
香族プロトン）。
．９：０。０８モル；収率９０チ）；〔α）＝２０．５
９ｃ′（Ｃ＝１％，ＣＨＣ／＝，）Ｄ Ｉ．Ｒ．（ＮＥＡＴ）：１７７０．１７４０１Ｍ−’（
ストレ．，チングＣ＝０）’｝Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ，
−ＴＭＳ）δ（ｐｐｍ）：０．９ｓ（ｔ，３ＨｔＪ＝６
．４Ｈｚ）；１．０２（ｔ．３｝１，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
：１．３（ｔ，３Ｈ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）：２．０８（ｑ
，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；３．９（Ｂ，３Ｈ）：３．
８Ｂ（ｄｑ，２Ｉ｛．Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
：４．３０（ｑ．２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４−８２（
ＡＢｑ，２Ｈ−Ｊ＝５−９４Ｈｚ）：７−８（６Ｈ，芳
香族プロトン）。
実施例ｌ３
２−（１−プロモエナル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジエチルエステルのダイ
アステレオアイソマー混合体の製造。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジエチルエステルのダイ
アステレオアイソマー混合体の製造。
ＣＣｔ４（３５ｒｎｌ）中の２−エテ＃−２−（６−メ
トキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジエチルエステル（２．
９；０．００５モル）の溶液ヘＣＣｔ４（３、５ｍＡ！
）中の臭素（１．６ｇ；０．０１モル）の溶液が、不活
性雰囲気下、２０℃で加えられる。
トキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジエチルエステル（２．
９；０．００５モル）の溶液ヘＣＣｔ４（３、５ｍＡ！
）中の臭素（１．６ｇ；０．０１モル）の溶液が、不活
性雰囲気下、２０℃で加えられる。
この混合体は２時間２０℃で保たれそして次い，で実施
例６で述べられた如くワークアップされる。
例６で述べられた如くワークアップされる。
所望のダイアステレオアイソマーが収率９３％の収率で
得られる（５と６と名付けられた）。
得られる（５と６と名付けられた）。
ＨＰＬＣで決定された、ダイアステレオアイソマーの間
の比率は５：６＝９１．５：８．５。
の比率は５：６＝９１．５：８．５。
ダイアステレオアイソマ−５（それは広く用いられてい
るものである）は臭素と結ばれた脂肪族炭素原子に関し
てダイアステレオアイソマー１（実施例２）およびダイ
アステレオアイソマー３（実施例６）の同じ立体配置を
有している。
るものである）は臭素と結ばれた脂肪族炭素原子に関し
てダイアステレオアイソマー１（実施例２）およびダイ
アステレオアイソマー３（実施例６）の同じ立体配置を
有している。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
ダイアステレオアイソマ−５（ＲＲ８）：δ（ｐｐｍ）
１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．３１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）：３．９２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；３．９８（ｇ，３Ｉ｛）：４．３（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．４８（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；４．８８（ＡＢｑ−２Ｈ＋Ｊ＝６．５Ｈｚ）：７．
２−８．２（５Ｈ＋ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）
ｏ ダイアステレオアイソマ−６（ＲＲＳ）：δ（ｐｐｍ）
１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．２９（ｔｌ３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）：３．９８（ｓｌ３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ−Ｊ
＝７Ｈｚ）：４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
）；７．２−８．２（５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔ
ｏｎｓ）ｏＨＰＬＣ分析は、溶媒Ｂのパーセントが５８
％（トータルフロー２ｍＶｍｉｎ）という唯一の違いで
、基本的に実施例６で述べられたと同じ条件で実施され
る。
ダイアステレオアイソマ−５（ＲＲ８）：δ（ｐｐｍ）
１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．３１（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）：３．９２（ｄｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；３．９８（ｇ，３Ｉ｛）：４．３（ｑ，２Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．４８（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；４．８８（ＡＢｑ−２Ｈ＋Ｊ＝６．５Ｈｚ）：７．
２−８．２（５Ｈ＋ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）
ｏ ダイアステレオアイソマ−６（ＲＲＳ）：δ（ｐｐｍ）
１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．２９（ｔｌ３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）：３．９８（ｓｌ３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ−Ｊ
＝７Ｈｚ）：４．８５（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
）；７．２−８．２（５Ｈ，ａｒｏｍａｔｉｃｐｒｏｔ
ｏｎｓ）ｏＨＰＬＣ分析は、溶媒Ｂのパーセントが５８
％（トータルフロー２ｍＶｍｉｎ）という唯一の違いで
、基本的に実施例６で述べられたと同じ条件で実施され
る。
ダイアステレオアイソマ−５：保持時間２４．０３分ダ
イアステレオアイソマー６：保持時間２５．００分。
イアステレオアイソマー６：保持時間２５．００分。
実施例１４
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフテル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン
酸の製造。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン
酸の製造。
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸ジメチルエステル（４．６ｓ＃：１２．５モル）、Ｎ
ａＯＨ（１＆；２５ｉリモル）と水（５０ｍＡ！）Ｃ＋
混合体は攪拌下室温で５時間保たれる。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸ジメチルエステル（４．６ｓ＃：１２．５モル）、Ｎ
ａＯＨ（１＆；２５ｉリモル）と水（５０ｍＡ！）Ｃ＋
混合体は攪拌下室温で５時間保たれる。
この反応混合体は炉過されそして水相は濃塩酸でｐｉ｛
１に酸性化される。それは次いでジエチルエーテルで抽
出されそして合された有機抽出体は水で洗われＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥される。
１に酸性化される。それは次いでジエチルエーテルで抽
出されそして合された有機抽出体は水で洗われＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥される。
溶媒の蒸発により２−エチル−２−（６−メトキシー２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．ｓ（
Ｒ）一ジカル？ン酸（３．４６Ｆ：１０モル）が得られ
る；収率８０係，ｍ．ｐ．＝１００−１０２℃。
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．ｓ（
Ｒ）一ジカル？ン酸（３．４６Ｆ：１０モル）が得られ
る；収率８０係，ｍ．ｐ．＝１００−１０２℃。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣＬ３−ＴＭ８）
ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）：２．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．８６（
８．３｝１）：４．７８（２ＨＩＡＢＱＩΔｖ＝４．２
；Ｊ−５．８Ｈｚ）：７．０−８．０（６Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）ｏジエテルエーテル中ジアゾ
メタンでエステル化されたサンプルは出発メチルエステ
ルを変わらない’ＨＮＭＲ，Ｉ．Ｒ．，ｍ．ｐ−，そし
て〔α〕で与気る。
ｄｅｌｔａ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）：２．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．８６（
８．３｝１）：４．７８（２ＨＩＡＢＱＩΔｖ＝４．２
；Ｊ−５．８Ｈｚ）：７．０−８．０（６Ｈ，ａｒｏｍ
ａｔｉｃｐｒｏｔｏｎｓ）ｏジエテルエーテル中ジアゾ
メタンでエステル化されたサンプルは出発メチルエステ
ルを変わらない’ＨＮＭＲ，Ｉ．Ｒ．，ｍ．ｐ−，そし
て〔α〕で与気る。
実施例１５
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルボン酸の製造。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルボン酸の製造。
２−（１−プロモーエテル）−２−（５−ブロモー６−
メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジメチルエステルの比
率９：１の二つのダイアステレオアイソマー（６．６５
．９：１２．５モル）、ＮａＯＨ（ＩＩｉ：２５モル）
、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）と水（１０１ＩＬｌ）
からなる混合体は攪拌下室温で２ｈ保たれる。この反応
混合体は水で薄められそしてジエチルエーテルで抽出さ
れる。
メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジメチルエステルの比
率９：１の二つのダイアステレオアイソマー（６．６５
．９：１２．５モル）、ＮａＯＨ（ＩＩｉ：２５モル）
、ジメトキシエタン（１０ｍｌ）と水（１０１ＩＬｌ）
からなる混合体は攪拌下室温で２ｈ保たれる。この反応
混合体は水で薄められそしてジエチルエーテルで抽出さ
れる。
水相は次いで濃ＨＣｔでＰＩ″Ｉ１に酸性化されそして
ジエチルエーテルで抽出される。合された有機抽出体は
水で洗われそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。真空下の
溶媒の蒸発により数字７と８で名付けられた２−（１−
プロモエチル）−２−（５−ブロそー６−メトキシ−２
−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（
Ｒ）一ジカル？ン酸の二つのダイアステレオアイソマー
（５．８ｇ：１１．５ばリモル；収率９２％）を得る。
ジエチルエーテルで抽出される。合された有機抽出体は
水で洗われそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。真空下の
溶媒の蒸発により数字７と８で名付けられた２−（１−
プロモエチル）−２−（５−ブロそー６−メトキシ−２
−ナフテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（
Ｒ）一ジカル？ン酸の二つのダイアステレオアイソマー
（５．８ｇ：１１．５ばリモル；収率９２％）を得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）で決定された、ダイアス
テレオアイソマ−７と８の間の比率は９：１である。
テレオアイソマ−７と８の間の比率は９：１である。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ），ｉｓｏｆ９：１ダイア
ステレオアイソマ−７（ＲＲＳ）（ｃＤｃｔ，−ＴＭＳ
）（ＰＰｍ）：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４
。ＯＯ（ｓ＝３Ｈ）；４．４９（ｑ−ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ
）：４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δｌ’＝１８．９−；Ｊ
＝６．５Ｈｚ）：７．２−８、２（５Ｈ，芳香族プロト
ン）。
ステレオアイソマ−７（ＲＲＳ）（ｃＤｃｔ，−ＴＭＳ
）（ＰＰｍ）：１．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４
。ＯＯ（ｓ＝３Ｈ）；４．４９（ｑ−ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ
）：４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δｌ’＝１８．９−；Ｊ
＝６．５Ｈｚ）：７．２−８、２（５Ｈ，芳香族プロト
ン）。
実施例１６
２−（１−ブロモエテル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキシランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸の製造。
トキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキシランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸の製造。
２−（：１（Ｓ）プロモエテル）−２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメテルエステル
（純粋なかたちのダイアステレオアインマ−３：６．６
５ｌＩ；１２．５モル）、ＮａＯＨ（１ｊｊ：２５ばリ
モル）、ジメトキシエタン（ｌＱｍｌ）と水（ｌＱｍＪ
）の混合体は攪拌下室温で２ｈ保たれる。
６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメテルエステル
（純粋なかたちのダイアステレオアインマ−３：６．６
５ｌＩ；１２．５モル）、ＮａＯＨ（１ｊｊ：２５ばリ
モル）、ジメトキシエタン（ｌＱｍｌ）と水（ｌＱｍＪ
）の混合体は攪拌下室温で２ｈ保たれる。
この反応混合体は水で薄められそしてジエテルエーテル
で抽出される。次いで水相は濃ＨＣｔで一１に酸性化さ
れそしてジエテルエーテルで抽出される。合された有機
抽出体は水で洗われそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。
で抽出される。次いで水相は濃ＨＣｔで一１に酸性化さ
れそしてジエテルエーテルで抽出される。合された有機
抽出体は水で洗われそしてＮａ２ＳＯ４で乾燥される。
溶媒を真空下蒸発して２−（１（Ｓ）一ブロモエテル］
−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデ
ン酸を得る。
−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデ
ン酸を得る。
ダイアステレオアイソマ−７
’Ｈ−ＭＭＲ（２００ＭＨｚ）（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）
デルタ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ＊３｝ＩｙＪ＝７Ｈｚ
）；４．００（８ｅ３Ｈ）：４．４９（ｑ．ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ．Δν＝１＆９；Ｊ
＝６Ｈｚ）：７−２−８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）
。
デルタ（ｐｐｍ）：１．６０（ｄ＊３｝ＩｙＪ＝７Ｈｚ
）；４．００（８ｅ３Ｈ）：４．４９（ｑ．ＩＨ，Ｊ＝
７Ｈｚ）；４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ．Δν＝１＆９；Ｊ
＝６Ｈｚ）：７−２−８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）
。
実施例１７
２（Ｒ）一ヒドロキシ３（Ｒ）−〔２−（５−プロモー
６−メトキシ−２−ナフテル）一プロノやノイル〕−ブ
タンノオイック酸ジメチルエステルの製法。
６−メトキシ−２−ナフテル）一プロノやノイル〕−ブ
タンノオイック酸ジメチルエステルの製法。
不活性雰囲気下＋１５℃で攪拌し続けられる１．２−ジ
クロエタン（７５ＷＬｌ）中比率３：４＝９４：６の（
ＨＰＬＣによシ決定される）のダイアステレオアイソマ
−３および４の混合物（１０．ＯＩＩ：，ｏ．ｏｉｓｓ
モル）に対し、１．２一ジクロエタン（３０ｍｌ）中シ
ルバーテトラフルオ？レート（４．４＃：０．０２２６
モル）の溶液を１５分間で添加する。
クロエタン（７５ＷＬｌ）中比率３：４＝９４：６の（
ＨＰＬＣによシ決定される）のダイアステレオアイソマ
−３および４の混合物（１０．ＯＩＩ：，ｏ．ｏｉｓｓ
モル）に対し、１．２一ジクロエタン（３０ｍｌ）中シ
ルバーテトラフルオ？レート（４．４＃：０．０２２６
モル）の溶液を１５分間で添加する。
反応混合物が＋１５℃で７時間維持され、温度が＋１０
℃を越えないように冷却水（１００ｍＡ’）へ徐々に注
かれる。
℃を越えないように冷却水（１００ｍＡ’）へ徐々に注
かれる。
次にこの混合物がセライトでＦ過されかつν液がＣＨ２
Ｃｔ２（１００！ＩＬｌ）で洗浄される。
Ｃｔ２（１００！ＩＬｌ）で洗浄される。
有機相が水で洗浄されかつＮａ２ＳＯ４で乾燥される。
減圧下の溶媒の蒸発は、ダイアステレオアイソマーエス
テル（’Ｈ−ＮＭＲ分析によって決定されるダイアステ
レオアイソマー比率Ｃ：Ｄ＝９１：９）の混合物から成
る残留物（７．２Ｆ；０．０１５４モル；収率８２％）
を生ずる。
テル（’Ｈ−ＮＭＲ分析によって決定されるダイアステ
レオアイソマー比率Ｃ：Ｄ＝９１：９）の混合物から成
る残留物（７．２Ｆ；０．０１５４モル；収率８２％）
を生ずる。
実施例１８
２−エテルー２−（６−メトキシ−２−゛ナフチル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポ
ン酸ジイソプロビルエステル化合物の製法。
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポ
ン酸ジイソプロビルエステル化合物の製法。
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）一プパンー１−オ
ン（１０．３．９：０．０４８モル）、Ｌ（＋）酒石酸
のジーインプロビルエステル（９４．９）およびトリメ
チルオルトホルメート（７．５７＃；０．０７１モル）
が完全な溶液になるまで徐々に加熱される。
ン（１０．３．９：０．０４８モル）、Ｌ（＋）酒石酸
のジーインプロビルエステル（９４．９）およびトリメ
チルオルトホルメート（７．５７＃；０．０７１モル）
が完全な溶液になるまで徐々に加熱される。
次にメタンスルホン酸（０．３７，９；０．００３９モ
ル）が添加されかつ溶液が２．５時間還流される（溶液
の温度９０℃）。反応混合物が冷却されかつ活発に攪拌
し“ながら１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｉｏｏｗｅ）に対
して添加される。
ル）が添加されかつ溶液が２．５時間還流される（溶液
の温度９０℃）。反応混合物が冷却されかつ活発に攪拌
し“ながら１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（ｉｏｏｗｅ）に対
して添加される。
溶液がＣＨ２Ｃｔ２で抽出されかつ有機抽出物が水（１
００ｍＡ！）で洗浄される。
００ｍＡ！）で洗浄される。
有根相がＮａ２ＳＯ４で乾燥されかつ溶媒が減圧下蒸発
され、粗生成物９４ｇを生ずる。
され、粗生成物９４ｇを生ずる。
それから粗生成物が０．２〜０．３ｗ／Ｈｇで２２０℃
（外浴）まで徐々に加熱される。残留物がシリカダルカ
ラムでクロマトグラフィーによって精製され（溶出液ヘ
キサン：ジエテルエーテル＝８５＝１２）、２−エチル
−２（６−メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ノ，カルデン酸ジイソゾ
ロビルエステル（１４．２＃；０．０３３モル；収率６
９％）が得られた。
（外浴）まで徐々に加熱される。残留物がシリカダルカ
ラムでクロマトグラフィーによって精製され（溶出液ヘ
キサン：ジエテルエーテル＝８５＝１２）、２−エチル
−２（６−メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ノ，カルデン酸ジイソゾ
ロビルエステル（１４．２＃；０．０３３モル；収率６
９％）が得られた。
■訊．（ニート）：１７７０，１７４０ｃｒｎ−’（ス
トレッテングＣ＝０） ’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ
’）デルタ（Ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）；０．９６（ｄｌ３Ｈ，Ｊ＝６，４Ｈｚ）；１
．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２９（ｄ＝
６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：３．８（８，３Ｈ）；４．７
５（ＡＢｑ．２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．７９（ｑ，
ＩＨＩＪ＝６４）：５．１４（ｅｐｔ，１Ｂ，Ｊ＝６，
４）；７〜８（ｍｌ６Ｈ）。
トレッテングＣ＝０） ’１１−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ
’）デルタ（Ｐｐｍ）：０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ）；０．９６（ｄｌ３Ｈ，Ｊ＝６，４Ｈｚ）；１
．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．２９（ｄ＝
６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：３．８（８，３Ｈ）；４．７
５（ＡＢｑ．２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．７９（ｑ，
ＩＨＩＪ＝６４）：５．１４（ｅｐｔ，１Ｂ，Ｊ＝６，
４）；７〜８（ｍｌ６Ｈ）。
実施例１９
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−．ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジイソプロビルエステ
ルのダイアステレオアイソマー混合物の製法。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−．ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジイソプロビルエステ
ルのダイアステレオアイソマー混合物の製法。
ＣＣｔ４（３．５ｄ）につき臭素（１６ｇ：０．０１モ
ル）ノ溶液がＣＣｔ４（３５ｍｌ）につき２−エチル−
２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジイソノロ
ビルエステル（２．１５１９；０．００５モル）の溶液
に対し不活性雰囲気下１５℃で１時間滴下状に添加され
る。
ル）ノ溶液がＣＣｔ４（３５ｍｌ）につき２−エチル−
２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジイソノロ
ビルエステル（２．１５１９；０．００５モル）の溶液
に対し不活性雰囲気下１５℃で１時間滴下状に添加され
る。
混合物が１５℃で２時間保持され、それから第６例で述
べられるように処理される。
べられるように処理される。
所望のダイアステレオアイソマー混合物（アイソマー９
および１０）が収率９４％で得られる。
および１０）が収率９４％で得られる。
２つのダイアステレオアイソマーの間でＨＰＬＣによっ
て測定される比率が９：１０＝９３．６：６．１である
。
て測定される比率が９：１０＝９３．６：６．１である
。
ダイアステレオアイソマ−９（ＲＲＳ）：デルタ（ｐｐ
ｍ）；０．９６（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．０
６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．３（ｄ．６Ｈ，
Ｊ＝６．４｝１ｚ）；１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）：３．９８（ｓ．３Ｈ）；＋ａ．４７（ｑ，ＩＨ
ＩＪ＝７−２Ｈｚ）；４−８０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）；４．８０（ｍ．ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：
５．１５（ｍ．ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．２〜８．
２（５Ｈ．芳香族プロトン）も ダイアステレオアイソマ−１０（ＲＲＲ）：デルタ（ｐ
ｐｒｎ）：０．９６（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１
．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．２８（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６３（ｄ，３１｛ｌＪ＝
７．２Ｈｚ）：３．９８（８．３Ｈ）；４．４７（ｑ，
ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．８０（ＡＢｑ．２Ｈ．Ｊ
＝６．６Ｈｚ）：４．８０（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
）：５．１５（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．２〜
８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
ｍ）；０．９６（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．０
６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．３（ｄ．６Ｈ，
Ｊ＝６．４｝１ｚ）；１．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２
Ｈｚ）：３．９８（ｓ．３Ｈ）；＋ａ．４７（ｑ，ＩＨ
ＩＪ＝７−２Ｈｚ）；４−８０（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ）；４．８０（ｍ．ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：
５．１５（ｍ．ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．２〜８．
２（５Ｈ．芳香族プロトン）も ダイアステレオアイソマ−１０（ＲＲＲ）：デルタ（ｐ
ｐｒｎ）：０．９６（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１
．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．２８（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．６３（ｄ，３１｛ｌＪ＝
７．２Ｈｚ）：３．９８（８．３Ｈ）；４．４７（ｑ，
ＩＨ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．８０（ＡＢｑ．２Ｈ．Ｊ
＝６．６Ｈｚ）：４．８０（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
）：５．１５（ｍ，ＩＨ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７．２〜
８．２（５Ｈ，芳香族プロトン）。
ＨＰＬＣ分析は第６例で記載されるように行なわれ、溶
液Ｂの百分率が６２．５１（全流量２ｄ／分）であるこ
とだけが異っている。
液Ｂの百分率が６２．５１（全流量２ｄ／分）であるこ
とだけが異っている。
ダイアステレオアイソマ−９：保持時間２３．６８分間
ダイアステレオアイソマー１０：保持時間２４４６分間
実施例２０ ２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフテル）一プロパノイル〕ーブタ
ンシオイック酸ジイソプ口ピルエステルの製法。
ダイアステレオアイソマー１０：保持時間２４４６分間
実施例２０ ２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフテル）一プロパノイル〕ーブタ
ンシオイック酸ジイソプ口ピルエステルの製法。
第１７例で説明される手順に従ってＨＰＬＣによって測
定される比率９：１０＝９４：６のダイアステレオアイ
ソマーのケタール９および１０（第１９例）の混合物が
つくられ、得られる残留物（１．６１）のシリカグルカ
ラムでクロマトグラフィーによる精製後（溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝１：１）比率９０：１０のダイ
アステレオアイソマーエステルＣＥおよびＦ）の混合物
を生ず（Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）分析によシ測定）
’Ｈ−ＮＰＴＩＲ（ＣＤＣＬ５−ＴＭＳ）（２００ＭＨ
ｚ）ダイアステレオアイソマーＥ（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０．５５（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：
１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝＝６．１２Ｈｚ）：１．２４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ”６．１２Ｈｚ）：ｌ、２７（ｄ’，３
Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ−＝
７Ｈｚ）；３．１７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）：４
．００（Ｑ．ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４．０２（ｓＩ３Ｈ
）；４．５２（ｅｐｔ，ＩＨ．Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；４
．６２（ｄｄ＋ＩＨ，ＪＣＨ−ｅｌｌ＝２．２Ｈｚ；Ｊ
ＣＭ−ＯＨ＝６．８Ｈｚ）；５、１３（ｅｐｔ．ＩＨ，
Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：５．３０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ）：７．２〜８．２（５Ｈ．芳香族系）。
定される比率９：１０＝９４：６のダイアステレオアイ
ソマーのケタール９および１０（第１９例）の混合物が
つくられ、得られる残留物（１．６１）のシリカグルカ
ラムでクロマトグラフィーによる精製後（溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝１：１）比率９０：１０のダイ
アステレオアイソマーエステルＣＥおよびＦ）の混合物
を生ず（Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）分析によシ測定）
’Ｈ−ＮＰＴＩＲ（ＣＤＣＬ５−ＴＭＳ）（２００ＭＨ
ｚ）ダイアステレオアイソマーＥ（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０．５５（ｄ，３Ｈ．Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：
１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝＝６．１２Ｈｚ）：１．２４
（ｄ，３Ｈ，Ｊ”６．１２Ｈｚ）：ｌ、２７（ｄ’，３
Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ−＝
７Ｈｚ）；３．１７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）：４
．００（Ｑ．ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４．０２（ｓＩ３Ｈ
）；４．５２（ｅｐｔ，ＩＨ．Ｊ＝６．１２Ｈｚ）；４
．６２（ｄｄ＋ＩＨ，ＪＣＨ−ｅｌｌ＝２．２Ｈｚ；Ｊ
ＣＭ−ＯＨ＝６．８Ｈｚ）；５、１３（ｅｐｔ．ＩＨ，
Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：５．３０（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ）：７．２〜８．２（５Ｈ．芳香族系）。
ダイアステレオアインマーＦ（ＲＲＲ）：デルタ（ｐｐ
ｍ）：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：１．
１２（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）＊１．１４（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｙ．）；１．１９（ｄ．３Ｈ，Ｊ
＝６．１２Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
；３．．１７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６、８Ｈｚ）；４−００
（ｑ，ＩＨ＋Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０２（８，３Ｈ）；４
．５２（ｅｐｔｌＩＨＩＪ＝６．１２ＨＥ）；４．６２
（ｄｄｌ１｝ＩＩＪｃＨ−ｃＨ＝２．２ＨｚｌＪｃＢ−
ｏ．＝６．８Ｈｚ）：５．１３（ａｐｔ．ＩＨ．Ｊ＝６
．１２Ｈｚ）：５．４１（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族系）。
ｍ）：０．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：１．
１２（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ）＊１．１４（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．１２Ｈｙ．）；１．１９（ｄ．３Ｈ，Ｊ
＝６．１２Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
；３．．１７（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝６、８Ｈｚ）；４−００
（ｑ，ＩＨ＋Ｊ＝７Ｈｚ）；４．０２（８，３Ｈ）；４
．５２（ｅｐｔｌＩＨＩＪ＝６．１２ＨＥ）；４．６２
（ｄｄｌ１｝ＩＩＪｃＨ−ｃＨ＝２．２ＨｚｌＪｃＢ−
ｏ．＝６．８Ｈｚ）：５．１３（ａｐｔ．ＩＨ．Ｊ＝６
．１２Ｈｚ）：５．４１（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族系）。
実施例２１
２−（５−ブロモー６−メトキシ〜２−ナフチル）一ゾ
ロビオン酸の製法。
ロビオン酸の製法。
比率Ｅ：Ｆ＝９ｏ：ｔｏのダイアステレオアイソマーＥ
とＦ（第２０例’）（０．３！Ｍ；０．６４８モル）、
ジメトキシエタン（４．５＋＋＋ｌ）および１２ＮＨＣ
ｌ（４．６ｍｌ）の混合物が８８℃で攬拌しながら２時
間維持される。それから混合物が室温まで冷却され、次
に第１０（ｂ）例で欽，明されるようＫ処理される。
とＦ（第２０例’）（０．３！Ｍ；０．６４８モル）、
ジメトキシエタン（４．５＋＋＋ｌ）および１２ＮＨＣ
ｌ（４．６ｍｌ）の混合物が８８℃で攬拌しながら２時
間維持される。それから混合物が室温まで冷却され、次
に第１０（ｂ）例で欽，明されるようＫ処理される。
このようにして得られる粗生成物がシリカグル力ラムに
よって溶出され（溶出液ヘキサン：エチルエーテル−８
：２）、２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチ
ル）ゾロビオン酸：％１１点＝１４８〜１５１℃：〔α
〕２０＝＋３８°（Ｃ＝０．５％５７８ ｃＨｃｔ３）を生ずる。
よって溶出され（溶出液ヘキサン：エチルエーテル−８
：２）、２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチ
ル）ゾロビオン酸：％１１点＝１４８〜１５１℃：〔α
〕２０＝＋３８°（Ｃ＝０．５％５７８ ｃＨｃｔ３）を生ずる。
ジアゾメタンでのエステル化により得られる上述の酸の
メチルエステルが光学活性シフト剤（ＣＤＣｔＢ中ユー
ロビウム（■）トリスー〔３−エゾタフルオログロビル
ヒド口キシメチレン）−ｄ−カンホレート〕を使用して
分析され、それらの対常体の間の比率Ｓ（＋）：Ｒ（−
１）＝９０：１０を示している。
メチルエステルが光学活性シフト剤（ＣＤＣｔＢ中ユー
ロビウム（■）トリスー〔３−エゾタフルオログロビル
ヒド口キシメチレン）−ｄ−カンホレート〕を使用して
分析され、それらの対常体の間の比率Ｓ（＋）：Ｒ（−
１）＝９０：１０を示している。
実施例２２
２（Ｒ）ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−（５−ブロモー
６−メトキシ−２−ナフテル）一グロノ母ノイル〕一ブ
タンジオイック酸ジエチルエステルの製法。
６−メトキシ−２−ナフテル）一グロノ母ノイル〕一ブ
タンジオイック酸ジエチルエステルの製法。
ＨＰＬＣによって決定される比率５：６＝９３：７をも
つダイアステレオアイソマーのケタール５および６（第
１３例）の混合物（２．４１１９：４．３モル）が第１
７例の手順に従ってつくられ、残留物が得られ（１．９
５ｇ）、シリカダルカラムでの溶出（溶出液ヘキサン：
ジエチルエーテル＝１：１）によって’Ｈ−ＮＭＲ、２
００ＭＨｚによって決定される比率Ｃ：Ｈ＝８６：１４
のＧおよびＨと称されるダイアステレオアイソマーのエ
ステルの混合物（１．７７Ｉｉ：３．６モル：収率８３
チ）を生ずる。
つダイアステレオアイソマーのケタール５および６（第
１３例）の混合物（２．４１１９：４．３モル）が第１
７例の手順に従ってつくられ、残留物が得られ（１．９
５ｇ）、シリカダルカラムでの溶出（溶出液ヘキサン：
ジエチルエーテル＝１：１）によって’Ｈ−ＮＭＲ、２
００ＭＨｚによって決定される比率Ｃ：Ｈ＝８６：１４
のＧおよびＨと称されるダイアステレオアイソマーのエ
ステルの混合物（１．７７Ｉｉ：３．６モル：収率８３
チ）を生ずる。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５−ＴＭ８）（２００ＭＨｚ）
：ダイアステレオアイソマーＧ（ＲＲＳ）：デルタ（ｐ
Ｐ”）”０．７６（ｔ，３ＨＩＪ＝７−２Ｈｚ）：１．
２７（ｔ＝３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．５８（ｄｌ３
Ｈ−Ｊ＝７Ｈｚ）：３．１０（ｄＩＩＨ，Ｊ＝７．１２
Ｈｚ）；３．５８（ｑｄＡＢ．２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）：４（ｑｙｌＨｔＪ＝７Ｈｚ）：
４．０１（ｓ，３Ｈ）：４．２７（Ｑ＝２Ｈ−Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４。６５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊｃａ−ＯＨ＝７−
１２ＨｚｌＪＣＨ−０１１＝２．４Ｈｚ）；５．３２（
ｄ．ＩＨ−Ｊ＝２．４Ｈｚ）：７．２〜８．２（５Ｈ−
芳香族プロトン）。
：ダイアステレオアイソマーＧ（ＲＲＳ）：デルタ（ｐ
Ｐ”）”０．７６（ｔ，３ＨＩＪ＝７−２Ｈｚ）：１．
２７（ｔ＝３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．５８（ｄｌ３
Ｈ−Ｊ＝７Ｈｚ）：３．１０（ｄＩＩＨ，Ｊ＝７．１２
Ｈｚ）；３．５８（ｑｄＡＢ．２Ｈ，Ｊｇｅｍ＝１２Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）：４（ｑｙｌＨｔＪ＝７Ｈｚ）：
４．０１（ｓ，３Ｈ）：４．２７（Ｑ＝２Ｈ−Ｊ＝７．
２Ｈｚ）；４。６５（ｄｄ，ＩＨ，Ｊｃａ−ＯＨ＝７−
１２ＨｚｌＪＣＨ−０１１＝２．４Ｈｚ）；５．３２（
ｄ．ＩＨ−Ｊ＝２．４Ｈｚ）：７．２〜８．２（５Ｈ−
芳香族プロトン）。
ダイアステレオアイソマーＨ（ＲＲＲ）：デルタ（ｐｐ
ｍ）：１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）：１．１
４（ｔ＝３Ｈ−Ｊ＝７−２Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）：３−１（ｄ＝ＩＨ．Ｊ；７．１２Ｈｚ
）；３．５８（ｑｄＡＢｅ２Ｈ＋Ｊｇａｍ＝１２Ｈｚ＊
Ｊ＝７．２Ｈｚ）：４．００（ｑｔＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）
：４．０１（！１，３Ｈ）：４．２７（ｑ＋２Ｈ＊Ｊ＝
７．２Ｈｚ）；４．６５（ｄｄ，ＩＨ，ＪｃＨ，Ｈ＝７
．１２ＨｚｅＪＣＨ−ＣＩ，＝２．４ＨＺ）：５．４４
（ｄ，ｉＨ．Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．２〜８．２（５｝
Ｉ，芳香族プロトン）。
ｍ）：１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）：１．１
４（ｔ＝３Ｈ−Ｊ＝７−２Ｈｚ）；１．６２（ｄ，３Ｈ
，Ｊ＝７Ｈｚ）：３−１（ｄ＝ＩＨ．Ｊ；７．１２Ｈｚ
）；３．５８（ｑｄＡＢｅ２Ｈ＋Ｊｇａｍ＝１２Ｈｚ＊
Ｊ＝７．２Ｈｚ）：４．００（ｑｔＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）
：４．０１（！１，３Ｈ）：４．２７（ｑ＋２Ｈ＊Ｊ＝
７．２Ｈｚ）；４．６５（ｄｄ，ＩＨ，ＪｃＨ，Ｈ＝７
．１２ＨｚｅＪＣＨ−ＣＩ，＝２．４ＨＺ）：５．４４
（ｄ，ｉＨ．Ｊ＝２．４Ｈｚ）；７．２〜８．２（５｝
Ｉ，芳香族プロトン）。
実施例２３
第２２例で説明されるようＫつくられるダイアステレオ
アイソマーのエステルＧおよびＨ（比率Ｇ：Ｈ＝６６：
１４）（０．６４＃：１．２８モル）％ジメ１・キシエ
タン（９ｍｌ）および１２ＮＨＣ／−（９ｍＪ）の混合
物が９５℃（浴の温度）で攪拌しながら１時間保持され
る。
アイソマーのエステルＧおよびＨ（比率Ｇ：Ｈ＝６６：
１４）（０．６４＃：１．２８モル）％ジメ１・キシエ
タン（９ｍｌ）および１２ＮＨＣ／−（９ｍＪ）の混合
物が９５℃（浴の温度）で攪拌しながら１時間保持され
る。
混合物が室温まで冷却され、次に第１０（ｂ）例で説明
されるように処理される。このようにして得られる粗酸
がシリカグルカラムで溶出される（溶出液ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝１：１）。
されるように処理される。このようにして得られる粗酸
がシリカグルカラムで溶出される（溶出液ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝１：１）。
上述の２−（５−ブロモー６−メトキシ−２一ナフテル
）一プロビオン酸が得られる。融点＝１４９＝１５１℃
および〔α：］５７８＝＋３３．９４°（Ｃ＝０．５％
，ＣＨＣｔ３）。
）一プロビオン酸が得られる。融点＝１４９＝１５１℃
および〔α：］５７８＝＋３３．９４°（Ｃ＝０．５％
，ＣＨＣｔ３）。
ソアゾメタンで試料をエステル化しかつ得られるメチル
エステルが光学活性シフト剤（ＣＤＣ／＝６中ユーロビ
ウム（ＩＩＩ）｝リス［３−（エプタフルオログロビル
ヒドロキシメテレン）一ｄ一カンホレート〕）を使用す
るＨ−ＮＰｉｔＲ（２００ＭＨｚ）で分析される。
エステルが光学活性シフト剤（ＣＤＣ／＝６中ユーロビ
ウム（ＩＩＩ）｝リス［３−（エプタフルオログロビル
ヒドロキシメテレン）一ｄ一カンホレート〕）を使用す
るＨ−ＮＰｉｔＲ（２００ＭＨｚ）で分析される。
それらの対隼体の比率がＳ（＋）：Ｒ（−ｉ）＝ｓ６：
１４である。
１４である。
実施例２４
２−エテルー２−（６−メトキシ−２−ナフテル）−１
．３一ノオキソランー４（Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルがン
酸ジメチルエステルの製法。
．３一ノオキソランー４（Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルがン
酸ジメチルエステルの製法。
１−（６−メ｝キシ−２−ナフテル）一プロパン−１−
オン（２０ｇ；０．０９３モル’），Ｄ（−１）酒石酸
ジメテルエステル（１２９．９）およびトリメチルオル
トホルメート（２９ｇ：０．２７モル）が完全な溶液に
なるまで徐々に加熱される。それからメタンスルホン酸
Ｃ０．７４１１；７．７モル）が添加されかつ溶液が１
時間（８４℃）還流され；室温まで冷却されかつ混合物
が激しく攪拌しながら１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５０
ｍｌ）へ徐々に注がれる。混合物がＣＨ２Ｃｔ２（２５
０ｍｌ）で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄される。
オン（２０ｇ；０．０９３モル’），Ｄ（−１）酒石酸
ジメテルエステル（１２９．９）およびトリメチルオル
トホルメート（２９ｇ：０．２７モル）が完全な溶液に
なるまで徐々に加熱される。それからメタンスルホン酸
Ｃ０．７４１１；７．７モル）が添加されかつ溶液が１
時間（８４℃）還流され；室温まで冷却されかつ混合物
が激しく攪拌しながら１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（２５０
ｍｌ）へ徐々に注がれる。混合物がＣＨ２Ｃｔ２（２５
０ｍｌ）で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄される。
有機相がＮａ２ＳＯ４で乾燥されかつ溶媒が減圧下蒸発
される。
される。
粗生成物（４０．３１！）が０．１〜０５覇／Ｈｇで攪
拌しながら徐々に１８０℃まで加熱される。
拌しながら徐々に１８０℃まで加熱される。
残留物（３３．３＃）がメタノール（１００ｍ／）から
晶出され、従って下記の特性をもつ所望生成物（２３．
７＃；０．０６３５モル；収率６８％）を得る。
晶出され、従って下記の特性をもつ所望生成物（２３．
７＃；０．０６３５モル；収率６８％）を得る。
融点７２〜７３℃；〔α元０＝−３４．０（Ｃ＝１チＣ
ＨＣ／．５）Ｉ．Ｒ．（ヌジ！Ｉ−＃）：１７７０．１
７４０ｃｒｎ一’（ストレッテングＣ＝０） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ５．ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
このデータは，第１例で説明される２−エチル−２−（
６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（ａ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメテルエステル
化合物のデータと同じである。
ＨＣ／．５）Ｉ．Ｒ．（ヌジ！Ｉ−＃）：１７７０．１
７４０ｃｒｎ一’（ストレッテングＣ＝０） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ５．ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
このデータは，第１例で説明される２−エチル−２−（
６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン
−４（ａ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメテルエステル
化合物のデータと同じである。
実施例２５
２−（１−ブロモエテル）−２−（５−プロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルデ７酸ジメテルエステルの製法
。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルデ７酸ジメテルエステルの製法
。
第１９例で述べられるように処理することによって所望
のダイアステレオアイソマー混合物である２−エテルー
２−（６〜メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルデン酸ジメテルエ
ステル（９．３５ｇ；０．０２５モル）が収率９３％で
祠られる（３′および４′として識別される）。
のダイアステレオアイソマー混合物である２−エテルー
２−（６〜メトキシ−２−ナフテル）−１．３−ジオキ
ソラン−４（Ｓ）．５（Ｓ）一ジカルデン酸ジメテルエ
ステル（９．３５ｇ；０．０２５モル）が収率９３％で
祠られる（３′および４′として識別される）。
ＨＰＬＣによって決定されるダイアステレオアイソマー
の間の比率が３’：４’＝９３：７である。優勢なもの
であるダイアステレオアイソマー３′は、第６例で述べ
られるダイアステレオアイソマー３の対掌体である。
の間の比率が３’：４’＝９３：７である。優勢なもの
であるダイアステレオアイソマー３′は、第６例で述べ
られるダイアステレオアイソマー３の対掌体である。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ５−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
ダイアステレオアイソマ−３’（ＳＳＲ）：データが第
６例で記載されるダイアステレオアイソマー３のデータ
と同一である。
ダイアステレオアイソマ−３’（ＳＳＲ）：データが第
６例で記載されるダイアステレオアイソマー３のデータ
と同一である。
ダイアステレオアイソマ−４（ｓｓｓ）：データが第６
例で記載されるダイアステレオアイソマー４のデータと
同じである。ＨＰＬＣ分析が第６例で述べられるように
実施される。
例で記載されるダイアステレオアイソマー４のデータと
同じである。ＨＰＬＣ分析が第６例で述べられるように
実施される。
ダイアステレオアイソマ−３′；保持時間１８．４１分
間ダイアステレオアイソマー４′；保持時間１９．３３
分間実施例２６ ２（Ｓ）一ヒドロキシ−３（Ｓ）−Ｃ２−（５−ゾロモ
ー６−メトキシ−２−ナフテル）一ノロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメテルエステルの製法。
間ダイアステレオアイソマー４′；保持時間１９．３３
分間実施例２６ ２（Ｓ）一ヒドロキシ−３（Ｓ）−Ｃ２−（５−ゾロモ
ー６−メトキシ−２−ナフテル）一ノロパノイル〕−ブ
タンジオイック酸ジメテルエステルの製法。
第１７例で記述されるように処理すること傾よって所望
ダイアステレオアインマー混合物である２−（ｌ−ブロ
モエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナ
フテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｓ）．５（Ｓ）
一ジカルｙ＋？７酸ジメテルエステル（比率３’：４’
＝９３：７の化合物３′と４’；２．６６ｇ；５モル）
のダイアステレオアイソマーの混合物が得られ（１．９
８．？：４．２モル；収率８４．４チ）、化合物Ｃ′お
よびＤ′として確認される）。
ダイアステレオアインマー混合物である２−（ｌ−ブロ
モエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナ
フテル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｓ）．５（Ｓ）
一ジカルｙ＋？７酸ジメテルエステル（比率３’：４’
＝９３：７の化合物３′と４’；２．６６ｇ；５モル）
のダイアステレオアイソマーの混合物が得られ（１．９
８．？：４．２モル；収率８４．４チ）、化合物Ｃ′お
よびＤ′として確認される）。
””ＭＲ（２００ＭＨｚ）によって決定される比率がＣ
’：Ｄ’＝８５：１５である。
’：Ｄ’＝８５：１５である。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
ダイアステレオアイソマーＣ’（ＳＳＲ）；データが第
９例で記述されるダイアステレオアイソマーＣのデータ
と同一である。
ダイアステレオアイソマーＣ’（ＳＳＲ）；データが第
９例で記述されるダイアステレオアイソマーＣのデータ
と同一である。
ダイアステレオアイソマーＤ’（８８８）：データが第
９例で記述されるダイアステレオアインマーＤのデータ
と同一である。
９例で記述されるダイアステレオアインマーＤのデータ
と同一である。
実施例２７
Ｒ（−１）−２−（５−ブロモー６−メトキシー２ーナ
フテル）一ゾロビオン酸の製法。
フテル）一ゾロビオン酸の製法。
第２６例に従ってつくられるダイアステレオアイソマ−
Ｃ′およびｎ／（比率Ｃ’：Ｄ＝８５：１５：１．２Ｊ
；２．５６モル）、ジメトキシエタン（１８ｍｌ）、１
２ＮＨＣｔ（１８ｍ）の混合物が８８℃で攪拌しながら
１時間保持される。
Ｃ′およびｎ／（比率Ｃ’：Ｄ＝８５：１５：１．２Ｊ
；２．５６モル）、ジメトキシエタン（１８ｍｌ）、１
２ＮＨＣｔ（１８ｍ）の混合物が８８℃で攪拌しながら
１時間保持される。
反応混合物が室温まで冷却されかつそれから第ｉｏ（ｂ
）例で記述されるように処理される。
）例で記述されるように処理される。
このようにして得られる粗酸がシリカダルカラムによっ
て溶出される（溶出液ヘキサン二ノメチルエーテル−１
：１）。
て溶出される（溶出液ヘキサン二ノメチルエーテル−１
：１）。
２−（５−プロモー６−メトキシー２−ナフチル）プロ
ビオン酸が得られる。
ビオン酸が得られる。
融点＝１４６〜１４８℃〔α］５７８＝−３３．３９°
（Ｃ＝０．５チ；ＣＨＣｔ３）。
（Ｃ＝０．５チ；ＣＨＣｔ３）。
この酸がジアゾエタンでエステル化されかつ得られメチ
ルエステルが光学活性シフト剤（Ｓｈｉｆｔａｇｅｎｔ
）（ＣＤＣｔ５中ユーアビウム（ＩＩＩ）−｝リス［３
−（エプタフルオロゾロビルヒドロキシメテレン）−ｄ
一カンホレート〕）を使用する’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ）によって分析される。
ルエステルが光学活性シフト剤（Ｓｈｉｆｔａｇｅｎｔ
）（ＣＤＣｔ５中ユーアビウム（ＩＩＩ）−｝リス［３
−（エプタフルオロゾロビルヒドロキシメテレン）−ｄ
一カンホレート〕）を使用する’Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍ
Ｈｚ）によって分析される。
対掌体の間の比率がＲ（−）：Ｓ（＋）＝８５：１５で
ある。
ある。
メチルエステルは、メタノールから晶出されかつ酸で加
水分解される場合、光学的に純粋な形状のＲ（−）−２
−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）一プロ
ビオン酸をもたらす。
水分解される場合、光学的に純粋な形状のＲ（−）−２
−（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）一プロ
ビオン酸をもたらす。
実施例２８
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン
酸ジメチルエステルの製法。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン
酸ジメチルエステルの製法。
１．＋（６−メトキシー２−ナフテル）一プロパン−１
−オン（４６５ｇ：２．１７モル）、Ｌ（＋）酒石酸シ
エテルエステル（７７３．９：４．３４モル）およびト
リメチルオルトホルメー｝（．４６１１９：４．３４モ
ル）が完全な溶液Ｋなるまで徐々Ｋ加熱される。
−オン（４６５ｇ：２．１７モル）、Ｌ（＋）酒石酸シ
エテルエステル（７７３．９：４．３４モル）およびト
リメチルオルトホルメー｝（．４６１１９：４．３４モ
ル）が完全な溶液Ｋなるまで徐々Ｋ加熱される。
溶液がメタンスルホン酸（１５，９；０．１５５モル）
で添加される。反応混合物が１００℃で４時間保持され
、揮発性化合物（約４００ｇ）を蒸留して除く。
で添加される。反応混合物が１００℃で４時間保持され
、揮発性化合物（約４００ｇ）を蒸留して除く。
反応混合物が５０℃まで冷却されかつ１０％ＮａＩ｛Ｃ
Ｏ５水溶液（５ｌ）へ攪拌しながら徐々に注がれ、ＣＨ
２Ｃｔ２で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄されかつ
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥される。
Ｏ５水溶液（５ｌ）へ攪拌しながら徐々に注がれ、ＣＨ
２Ｃｔ２で抽出されかつ有機抽出物が水で洗浄されかつ
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥される。
減圧下溶媒を蒸発させることによって、ＨＰＬＣ分析に
よって決定されるような所望生成物（７４３Ｉ；収率９
１．６％）が得られる。
よって決定されるような所望生成物（７４３Ｉ；収率９
１．６％）が得られる。
分析上純粋な生成物がメタノール１．３１１から晶出す
ることによって得られる（６７２Ｆ：１．８モル；収率
８２．８％）。
ることによって得られる（６７２Ｆ：１．８モル；収率
８２．８％）。
実施例２９
２−エチル−２−［４−（２−メチルゾロピル）−フェ
ニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）ジ
カルポン酸ジエテルエステルの製法。
ニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）ジ
カルポン酸ジエテルエステルの製法。
１−（４−（２−メチルゾロピル）一フェニル〕一ゾロ
ノやンー１−オン（１１０ｌＩ；０．５８モル）、Ｌ（
＋）酒石酸ジエテルエステル（２０６ｇ：１．１６モル
）およびトリメテルオルトホルメート（１２２．７．９
：１．１６モル）が完全な溶液になるまで徐々に加熱さ
れる（５０°）。溶液がメタンスルホン酸（３．９．！
ｉ’：０．０４モル）で添加される。
ノやンー１−オン（１１０ｌＩ；０．５８モル）、Ｌ（
＋）酒石酸ジエテルエステル（２０６ｇ：１．１６モル
）およびトリメテルオルトホルメート（１２２．７．９
：１．１６モル）が完全な溶液になるまで徐々に加熱さ
れる（５０°）。溶液がメタンスルホン酸（３．９．！
ｉ’：０．０４モル）で添加される。
反応混合物が８５℃へ加熱されかつこの温度で２時間保
持され、それから室温へ冷却されかつ第１例で記述され
るように処理される。酸生成物（２１０．９）がシリカ
ダルカラムによって溶出され（溶出液へキサン：ジメチ
ルエーテル＝８：２）および所望の生成物が得られ（１
７５．２ｇ；０．５０１モル；収率８６．５チ）、下記
の特性をもっている。
持され、それから室温へ冷却されかつ第１例で記述され
るように処理される。酸生成物（２１０．９）がシリカ
ダルカラムによって溶出され（溶出液へキサン：ジメチ
ルエーテル＝８：２）および所望の生成物が得られ（１
７５．２ｇ；０．５０１モル；収率８６．５チ）、下記
の特性をもっている。
Ｉ．Ｒ．（二一｝）；１７３０〜１７６０α−１（スト
レッテングＣ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ
）（２００ＭＨｚ）デルタ（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．４ｆＩｚ）：０．８９（ｔ−３Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｔ｛ｚ）；１．８（ｔ−ｅｐｔ，ＩＨ＋ＪＣＨ−
ＣＨ５＝６−４ＨｚｌＪＣＨ−ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）；
１．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：２．４１（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝７．ＩＨｙ．）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；
３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．７８（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ）；ｖ〜７．４（ＡＡ’ＤＢ’，４Ｈ，芳香族
プロトン）。
レッテングＣ＝Ｏ）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ
）（２００ＭＨｚ）デルタ（ｐｐｍ）：０．８４（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．４ｆＩｚ）：０．８９（ｔ−３Ｈ，Ｊ＝
７．５Ｔ｛ｚ）；１．８（ｔ−ｅｐｔ，ＩＨ＋ＪＣＨ−
ＣＨ５＝６−４ＨｚｌＪＣＨ−ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）；
１．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）：２．４１（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝７．ＩＨｙ．）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；
３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．７８（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝５
．７Ｈｚ）；ｖ〜７．４（ＡＡ’ＤＢ’，４Ｈ，芳香族
プロトン）。
実施例３０
２−（１−プロモエチル）−２−（４−（２−メチルグ
ロビル）−フェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ
）．５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステル化合物の
製法 １，２−ジクアアエタン（７９ｍｌ）につき２−エチル
−２−Ｃ４−Ｃ２−メチルグロビル）−フエニル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸ジメチルエステル（第２０例に従って得られる７．０
ｇ：２０ミリモル）の溶液に対して酸素を分離させかつ
臭化水素酸（０．３２４ｇ；４モル）で添加され、＋１
５℃で不活性雰囲気下１時間で滴下状に添加され、１．
２−ジクロロエタン（７０ｍＪ）につき臭素（３．２０
Ｊ；ｌ：２０モル）の溶液が予じめ酸素を分離される。
ロビル）−フェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ
）．５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステル化合物の
製法 １，２−ジクアアエタン（７９ｍｌ）につき２−エチル
−２−Ｃ４−Ｃ２−メチルグロビル）−フエニル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸ジメチルエステル（第２０例に従って得られる７．０
ｇ：２０ミリモル）の溶液に対して酸素を分離させかつ
臭化水素酸（０．３２４ｇ；４モル）で添加され、＋１
５℃で不活性雰囲気下１時間で滴下状に添加され、１．
２−ジクロロエタン（７０ｍＪ）につき臭素（３．２０
Ｊ；ｌ：２０モル）の溶液が予じめ酸素を分離される。
混合物が１５℃で追加時間の間保持されかつそれから第
６例で記述されるように処理される。
６例で記述されるように処理される。
このようにして得られる残留物がシリカグルカラムによ
って溶出され（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝８
＝２）、収率７７％で１１および１２として確認される
所望ダイアステレオアインマーの混合物を生ずる。
って溶出され（溶出液ヘキサン：ジエチルエーテル＝８
＝２）、収率７７％で１１および１２として確認される
所望ダイアステレオアインマーの混合物を生ずる。
ＨＰＬＣによって決定される化合物１１および１２０間
の比率が８８：１２である。
の比率が８８：１２である。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ−ＴＭＳ）（２００ＮＩＨｚ
）：ダイアステレオアイソマ−１１（ＲＲＳ）：デルタ
（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
１．６１（ｄ，３１＋Ｊ；７−ＩＨｔ）：１．８４（ｔ
−ｅｐｔ．Ｈ｛，Ｊｃ”ｃＨ３＝”Ｈｚ，’ＣＨ−ＣＨ
２＝７．ＩＩ｛ｚ）：２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７１Ｈ
ｚ）：３．５３（ｓ．３Ｈ）：３．８４←ｓ，３Ｈ）；
４．３８（ｑ．ＩＨ，Ｊ＝７．ＩＨｙ．）：４．９（Ａ
Ｈ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）：７〜７．４（ＡＡ’ＢＢ
’，４Ｈ，芳香族プロトン）。
）：ダイアステレオアイソマ−１１（ＲＲＳ）：デルタ
（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；
１．６１（ｄ，３１＋Ｊ；７−ＩＨｔ）：１．８４（ｔ
−ｅｐｔ．Ｈ｛，Ｊｃ”ｃＨ３＝”Ｈｚ，’ＣＨ−ＣＨ
２＝７．ＩＩ｛ｚ）：２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７１Ｈ
ｚ）：３．５３（ｓ．３Ｈ）：３．８４←ｓ，３Ｈ）；
４．３８（ｑ．ＩＨ，Ｊ＝７．ＩＨｙ．）：４．９（Ａ
Ｈ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）：７〜７．４（ＡＡ’ＢＢ
’，４Ｈ，芳香族プロトン）。
ダイアステレオアインマ−１２（ＲＲＲ）：デルタ（ｐ
ｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．
５８（ｄ，３１，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．８７（ｔ−ｅ
ｐｔ．ＩＨ，’ＣＨ−ＣＨ３＝６．４ＨＺ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ２＝７．ＩＴ｛ｚ）：２．５３（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝７．
１ＨＺ）； ３．６（ｓ，３Ｈ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．４１
（ｑ−ＩＨ，Ｊ＝７．ＩＭＥ）；４．８５（ＡＢ，２Ｈ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７〜７．４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ
．，芳香族プロトン）。
ｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．
５８（ｄ，３１，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．８７（ｔ−ｅ
ｐｔ．ＩＨ，’ＣＨ−ＣＨ３＝６．４ＨＺ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ２＝７．ＩＴ｛ｚ）：２．５３（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝７．
１ＨＺ）； ３．６（ｓ，３Ｈ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．４１
（ｑ−ＩＨ，Ｊ＝７．ＩＭＥ）；４．８５（ＡＢ，２Ｈ
，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；７〜７．４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ
．，芳香族プロトン）。
ＨＰＬＣ分析が下記の条件の下に行なわれた：ヒューレ
ットパッカート針器モデル１０９０可変波長ＵＶ検出器
（モ７’ル，１０４０ＰＡＤ）付。
ットパッカート針器モデル１０９０可変波長ＵＶ検出器
（モ７’ル，１０４０ＰＡＤ）付。
分析条件゜
一カラムブラウンリーＬＡＢ８ＲＰＳ（５μ）球形２５
０＝Ｘ４．６．（内径） 一溶媒Ａ：蒸留水 −溶媒Ｂ：アセトニトリル：メタノール＝４０：６０−
流量：２ｍｌ／分 −溶媒Ｂの百分率：５４チ 一カラム温度＝５０℃ 一波長（λ）：２２２ナノメートル ー注入：アセトニトリル：メタノール＝４０＝６０につ
き生成物０．５ｑ／１ｒＬｌを含む溶液４μｔ一保持時
間：ダイアステレオアイソマー１１＝２２．６１分間ダ
イアステレオアイソマー１２＝２３．６３分間 実施例３１ ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−（４−（２−
メチルグロビル）一フェニル〕−プロパノイルーブタン
ジオイック酸ジメチルエステルの製法第１７例で記述さ
れる条件と同じ条件の下に操作して、ダイアステレオア
イソマー１１および１２の混合物（３．０ｇ：７０ミリ
モル）（ＨＰＬＣによシ決定される比率，１１：１２＝
８８：１２）から出発する反応混合の処理後、＋２８℃
で保持時間６時間でここではＩおよびＪと指示されるダ
イアステレオアイソメリックエステルの混合物が得られ
る。
０＝Ｘ４．６．（内径） 一溶媒Ａ：蒸留水 −溶媒Ｂ：アセトニトリル：メタノール＝４０：６０−
流量：２ｍｌ／分 −溶媒Ｂの百分率：５４チ 一カラム温度＝５０℃ 一波長（λ）：２２２ナノメートル ー注入：アセトニトリル：メタノール＝４０＝６０につ
き生成物０．５ｑ／１ｒＬｌを含む溶液４μｔ一保持時
間：ダイアステレオアイソマー１１＝２２．６１分間ダ
イアステレオアイソマー１２＝２３．６３分間 実施例３１ ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−（４−（２−
メチルグロビル）一フェニル〕−プロパノイルーブタン
ジオイック酸ジメチルエステルの製法第１７例で記述さ
れる条件と同じ条件の下に操作して、ダイアステレオア
イソマー１１および１２の混合物（３．０ｇ：７０ミリ
モル）（ＨＰＬＣによシ決定される比率，１１：１２＝
８８：１２）から出発する反応混合の処理後、＋２８℃
で保持時間６時間でここではＩおよびＪと指示されるダ
イアステレオアイソメリックエステルの混合物が得られ
る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３−ＴＭＳ）（２００Ｒ４１｛
ｚ）ダイアステレオアイソマーＩ（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０、８７（ｄ，６Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１
．４８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．８（ｔ−
ａｐｔ．ＩＴ｛，ＪＣＢ−ＣＨ，＝６．４Ｈｚ，ＪＣＨ
−ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ）：３．１５（ｄ，ｉＨ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）
：３．３２（ｓ，３Ｈ）：３．７８（ｓ，３Ｈ）：３．
８（ｑ，ＩＨ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）：４．６７（ｄｄ．Ｉ
Ｈ，ＪＣＨ−ＣＨ＝２．３Ｈｚ．ＪＣＢ−ＯＨ＝７．０
５ＨＺ）；５．３６（ａ．ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）：７
．０２〜７．１６（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロト
ン）。
ｚ）ダイアステレオアイソマーＩ（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０、８７（ｄ，６Ｈ．Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１
．４８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．８（ｔ−
ａｐｔ．ＩＴ｛，ＪＣＢ−ＣＨ，＝６．４Ｈｚ，ＪＣＨ
−ＣＨ２＝７．１Ｈｚ）；２．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ）：３．１５（ｄ，ｉＨ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）
：３．３２（ｓ，３Ｈ）：３．７８（ｓ，３Ｈ）：３．
８（ｑ，ＩＨ．Ｊ＝７．１Ｈｚ）：４．６７（ｄｄ．Ｉ
Ｈ，ＪＣＨ−ＣＨ＝２．３Ｈｚ．ＪＣＢ−ＯＨ＝７．０
５ＨＺ）；５．３６（ａ．ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）：７
．０２〜７．１６（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロト
ン）。
ダイアステレオアイソマーＪ（ＲＲＲ）：デルタ（ｐｐ
ｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ−Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５
２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．８２５（ｔ−
ａｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ，＝６．４ＨＺ，ＪＣＨ−
ＣＨ２＝７．１ＨＺ）：２．４３（ｄｌ２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）；３．１５（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；
３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ−３Ｈ）：３．８
２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：４．７３（ｄｄ，Ｉ
Ｈ，ＪｃＨ−ｃＨ＝２．３Ｈｚ，ＪＣＨ−ＯＨ＝７．０
５ＨＺ）：５．４３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７
．０４〜７．２（ＡＡ’ＢＢ’ｌ４Ｈｔ芳香族プロトン
）。
ｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ−Ｊ＝６．４Ｈｚ）；１．５
２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．８２５（ｔ−
ａｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ，＝６．４ＨＺ，ＪＣＨ−
ＣＨ２＝７．１ＨＺ）：２．４３（ｄｌ２Ｈ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ）；３．１５（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ）；
３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ−３Ｈ）：３．８
２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：４．７３（ｄｄ，Ｉ
Ｈ，ＪｃＨ−ｃＨ＝２．３Ｈｚ，ＪＣＨ−ＯＨ＝７．０
５ＨＺ）：５．４３（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７
．０４〜７．２（ＡＡ’ＢＢ’ｌ４Ｈｔ芳香族プロトン
）。
実施例３２
２−（４−（２−メチルグロビル）−フェニル〕−プロ
ピオン酸（イブゾロフエンＩｂｕｐｒｏｆｅｎ）の製法 第１０（ｂ）例で記述される方法と同じ方法で操作して
、粗２−（４−（２−メチルグロビル）−フェニル〕一
ノロビオン酸が第３１例で記述されるようにつくられる
ダイアステレオアイソマーのエステルエおよびＪの混合
物から得られる（１．３７ｇ：３．７４モル）。シリカ
グルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、純
粋な酸が得られる（０．７．！９）（：α：）２’＝＋
９０°（Ｃ＝１チェタノール９５チ）。
ピオン酸（イブゾロフエンＩｂｕｐｒｏｆｅｎ）の製法 第１０（ｂ）例で記述される方法と同じ方法で操作して
、粗２−（４−（２−メチルグロビル）−フェニル〕一
ノロビオン酸が第３１例で記述されるようにつくられる
ダイアステレオアイソマーのエステルエおよびＪの混合
物から得られる（１．３７ｇ：３．７４モル）。シリカ
グルカラムでのクロマトグラフィーによる精製の後、純
粋な酸が得られる（０．７．！９）（：α：）２’＝＋
９０°（Ｃ＝１チェタノール９５チ）。
Ｄ
実施例３３
２−（１−プロモエチル）−２−（：４−（２−メチル
プロビル）一フェニル）−１．３−シオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸の製法塩化メチレン（２
０＋＋＋Ａ’）につきダイアステレオアイソマー１１お
よび１２（第３０例参照）（１０．０９：０．０２３３
モル）の溶液が水（２５ｍｌ）およびメタノール（１０
０ｍｌ）につき水酸化ナトリウム（１．８７ｉ；０．０
４６６モル）の溶液へ添加され攪拌しながら２０℃で維
持される。
プロビル）一フェニル）−１．３−シオキソラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸の製法塩化メチレン（２
０＋＋＋Ａ’）につきダイアステレオアイソマー１１お
よび１２（第３０例参照）（１０．０９：０．０２３３
モル）の溶液が水（２５ｍｌ）およびメタノール（１０
０ｍｌ）につき水酸化ナトリウム（１．８７ｉ；０．０
４６６モル）の溶液へ添加され攪拌しながら２０℃で維
持される。
反応混合物がこの温度で１時間攪拌しながら維持される
。溶媒が減圧下蒸発される。残留物が水（１００ｍＡ！
）に入れられかつ濃ＨＣｔ−ＩＰ！｛ヘ酸性にされる。
。溶媒が減圧下蒸発される。残留物が水（１００ｍＡ！
）に入れられかつ濃ＨＣｔ−ＩＰ！｛ヘ酸性にされる。
ジエチルエーテル（３回５０ｍｌ）で抽出される＠有機
相が１０チ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ７３回）で抽
出される。アルカリ性溶液が１１４ＨＣｔ＝ＩＰＨヘ酸
性化されかつノエチルエーテル（３回５０ＴＬｌ）で抽
出される。結合される有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥
され、溶媒が減圧下蒸発され、粗生成物（８．３ｇ：酸
定検定９２％：収率８１％）を生ずる。
相が１０チ重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ７３回）で抽
出される。アルカリ性溶液が１１４ＨＣｔ＝ＩＰＨヘ酸
性化されかつノエチルエーテル（３回５０ＴＬｌ）で抽
出される。結合される有機相が硫酸ナトリウム上で乾燥
され、溶媒が減圧下蒸発され、粗生成物（８．３ｇ：酸
定検定９２％：収率８１％）を生ずる。
ジアゾメタンでエステル化した試料のＨＰＬＣ分析の示
すところによれば、２つのダイアステレオアイソマ−１
３および１４の比率が８７：１３である。
すところによれば、２つのダイアステレオアイソマ−１
３および１４の比率が８７：１３である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）：デルタ（ｐｐｍ
）ダイヤステレオアイソマ−１３（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１
．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．９５（ｔ−
ａｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ３＝６．４Ｈｚ），ＪＣＨ
−ＣＨ２＝７ＨＺ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）：４．４２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８８
（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：７〜７．４（ＡＡ’
ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｓ，２Ｈ）
。
）ダイヤステレオアイソマ−１３（ＲＲＳ）：デルタ（
ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１
．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）：１．９５（ｔ−
ａｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ３＝６．４Ｈｚ），ＪＣＨ
−ＣＨ２＝７ＨＺ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ
）：４．４２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８８
（ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：７〜７．４（ＡＡ’
ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｓ，２Ｈ）
。
ダイアステレオアイソマ−１４（ＲＲＲ）：デルタ（ｐ
ｐｍ）：０．８７（ｄ．６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．
５８（ｄ，３Ｉ｛，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．９５（ｔ−
ｅｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ４＝”Ｈｚ”ＣＨ−ＣＨ２
＝７Ｈｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ−７Ｈｙ．）：４
．４２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８（ＡＢ．
２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７〜７．４４（ＡＡ’ＢＢ’
．４Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｇ，２Ｈ）。
ｐｍ）：０．８７（ｄ．６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）：１．
５８（ｄ，３Ｉ｛，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１．９５（ｔ−
ｅｐｔ．ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ４＝”Ｈｚ”ＣＨ−ＣＨ２
＝７Ｈｚ）；２．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ−７Ｈｙ．）：４
．４２（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；４．８（ＡＢ．
２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；７〜７．４４（ＡＡ’ＢＢ’
．４Ｈ，芳香族プロトン）；８．２（ｇ，２Ｈ）。
実施例３４
（ト）−２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−Ｃ２（Ｓ）
（６−メトキシ−２−ナフチル）一ノロパノイル〕一ブ
タンジオイック酸ジメチルエーテルの製法 塩化メチレン（１０ｍ７）につきトリエチルアミン（４
．４５ｊ９；０．０４４モル）の溶液が２（Ｒ），３（
Ｒ）一ジヒドロキシーブタンジオイック酸ジェチルエス
テル（Ｌ←＞酒石ｅジメチルエステル）（４４．５ｇ；
０．２５モル）および塩化メチレン（９０ｍｌ）の混合
物に対し５分の期間で滴下状に添加され、−１０℃へ冷
却されかつ攪拌し続けられ、日本特許出願第５７／１４
５８４１号（Ｃ．Ａ．９８７２４９２ｈ）に記述される
ようにつくられる塩化メチレン（２５ｍｌ）につきＳ（
＋）２−（６−メトキシー２−ナフチル）一グロパノイ
ルクロリド（５．０，９；０．０２０モル）の溶液の２
０分間の滴下状添加により続けられる。
（６−メトキシ−２−ナフチル）一ノロパノイル〕一ブ
タンジオイック酸ジメチルエーテルの製法 塩化メチレン（１０ｍ７）につきトリエチルアミン（４
．４５ｊ９；０．０４４モル）の溶液が２（Ｒ），３（
Ｒ）一ジヒドロキシーブタンジオイック酸ジェチルエス
テル（Ｌ←＞酒石ｅジメチルエステル）（４４．５ｇ；
０．２５モル）および塩化メチレン（９０ｍｌ）の混合
物に対し５分の期間で滴下状に添加され、−１０℃へ冷
却されかつ攪拌し続けられ、日本特許出願第５７／１４
５８４１号（Ｃ．Ａ．９８７２４９２ｈ）に記述される
ようにつくられる塩化メチレン（２５ｍｌ）につきＳ（
＋）２−（６−メトキシー２−ナフチル）一グロパノイ
ルクロリド（５．０，９；０．０２０モル）の溶液の２
０分間の滴下状添加により続けられる。
それから反応混合物が１０一重炭酸ナトリウム溶液（２
００ｍＡ！）へ注がれ、塩化メチレン（１００ｍｌ）で
抽出され、有機相が稀薄塩酸で洗浄されかつ硫酸ナトリ
ウム上で乾燥される。残留物（５．５．！９）が減圧下
溶媒を蒸発させることによって得られ、ヘブタンおよび
シエチルエーテルの混合物（１：１；１６５モル）から
晶出される。
００ｍＡ！）へ注がれ、塩化メチレン（１００ｍｌ）で
抽出され、有機相が稀薄塩酸で洗浄されかつ硫酸ナトリ
ウム上で乾燥される。残留物（５．５．！９）が減圧下
溶媒を蒸発させることによって得られ、ヘブタンおよび
シエチルエーテルの混合物（１：１；１６５モル）から
晶出される。
所望生成物（ダイアステレオアイソマーＡ第３例参照）
（２．７５．！ｉ’）が得られ、下記の特性をもってい
る。
（２．７５．！ｉ’）が得られ、下記の特性をもってい
る。
すなわち、
Ｉ．Ｒ．（Ｃ＝５％ＣＨＣｔ３）１７５０ｔｒｎ−’〔
α〕ゎ：４７３．７°（Ｃ＝１チＣＨＣｔ３）融点＝７
７〜７９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５一ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
二デルタ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）；３．０７（ｌＩ，３Ｈ）：３．３１（ｄ，ＩＨ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．７９（ｓ．３Ｈ）；３．８７
（８，３Ｈ）；３．６９（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
：４．６６（ｄｄ．ＩＨ，ＪｃＨ−ｃＨ＝２．３Ｈｚ，
ＪｃＨ−？Ｈ＝７．４Ｈｚ）：５．３７（ｄ．ＩＨ，Ｊ
＝２．３Ｈｚ）；７〜７．８（６Ｈ，芳香族系）。
α〕ゎ：４７３．７°（Ｃ＝１チＣＨＣｔ３）融点＝７
７〜７９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５一ＴＭＳ）（２００ＭＨｚ）
二デルタ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）；３．０７（ｌＩ，３Ｈ）：３．３１（ｄ，ＩＨ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；３．７９（ｓ．３Ｈ）；３．８７
（８，３Ｈ）；３．６９（ｑ，ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）
：４．６６（ｄｄ．ＩＨ，ＪｃＨ−ｃＨ＝２．３Ｈｚ，
ＪｃＨ−？Ｈ＝７．４Ｈｚ）：５．３７（ｄ．ＩＨ，Ｊ
＝２．３Ｈｚ）；７〜７．８（６Ｈ，芳香族系）。
１，２−ノクロロエタン（３ｍｌ）につき臭素（０．４
１０ｇ：２．５６モル）の溶液が１，２−ジクロロエタ
ン（３＋＋＋ｌ）につき臭素（０．４１０ｇ；２．５６
モル）の溶液が１．２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中
このようにして得られるエステルの溶液に対して１５分
で添加され、ｏ℃へ冷却される。
１０ｇ：２．５６モル）の溶液が１，２−ジクロロエタ
ン（３＋＋＋ｌ）につき臭素（０．４１０ｇ；２．５６
モル）の溶液が１．２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中
このようにして得られるエステルの溶液に対して１５分
で添加され、ｏ℃へ冷却される。
反応混合物がＯ℃で１時間維持され、またそれから１０
チ重炭酸ナ｝ＩＪウム溶液（１０ｍｌ）へ注がれかつ塩
化メチレン（１０ｍ．ｌ）で抽出される。
チ重炭酸ナ｝ＩＪウム溶液（１０ｍｌ）へ注がれかつ塩
化メチレン（１０ｍ．ｌ）で抽出される。
結合有機相は、水（２０ｍ／！２回）で洗浄され、硫酸
ナトリウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸発される。
ナトリウム上で乾燥され、溶媒が減圧下蒸発される。
残留物（１．１４．！ｉ＋）がメタノールから晶出され
る．（＋）−２（Ｒ）−ヒドロキ−／−３（Ｒ）−Ｅ−
２−（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチ
ル）一ノロノやノイル）＋ブタンジオイック酸ジメチル
エステルが得られる（０．８８８ｊ９：１、９モル；収
率７４チ）：融点１２４〜１２６℃；〔α）２０＝＋６
１．４°Ｄ （Ｃ−１チＣＨＣｔ３）。
る．（＋）−２（Ｒ）−ヒドロキ−／−３（Ｒ）−Ｅ−
２−（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチ
ル）一ノロノやノイル）＋ブタンジオイック酸ジメチル
エステルが得られる（０．８８８ｊ９：１、９モル；収
率７４チ）：融点１２４〜１２６℃；〔α）２０＝＋６
１．４°Ｄ （Ｃ−１チＣＨＣｔ３）。
物理化学データ（融点〔α〕２０および’Ｈ−ＮＭＲ−
Ｄ ２００ＭＨｚ）は第９例で記述されるダイアステレオア
イソマーのエステルＣの物理化学データに等しい。
Ｄ ２００ＭＨｚ）は第９例で記述されるダイアステレオア
イソマーのエステルＣの物理化学データに等しい。
トリエチルアミン存在下大気圧および室温でバラジウム
オンカーデンおよび水素で処理される場合、生成物はダ
イアステレオアインマーＡを生成する。
オンカーデンおよび水素で処理される場合、生成物はダ
イアステレオアインマーＡを生成する。
実施例３５
２−（１−プロモエチル）−２−（５−ゾロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルデン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物の製法四塩化炭素（３６０ｍＡ
’）につき臭素（１７１，＠：１．６８モル）の溶液が
四塩化炭素（２０００ｍ）の中に２−エチル−２−（６
−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−
４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステル（
２００ｇ：０．５３４モル）の溶液に対し１時間で滴下
状に添加され、不活性雰囲気下Ｏ℃で維持される。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルデン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物の製法四塩化炭素（３６０ｍＡ
’）につき臭素（１７１，＠：１．６８モル）の溶液が
四塩化炭素（２０００ｍ）の中に２−エチル−２−（６
−メトキシー２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−
４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステル（
２００ｇ：０．５３４モル）の溶液に対し１時間で滴下
状に添加され、不活性雰囲気下Ｏ℃で維持される。
反応混合物がθ℃で２時間維持され、第６例で記述され
るように処理される。
るように処理される。
このようにして得られる粗生成物（３５１ｇ）がメタノ
ール（２０００＋ｄ）に溶解され、水（３８４ｍｌ）に
つき水酸化ナトリウム（３８．４ｇ：０．９６モル）の
溶液が生ずる溶液に対して環境温度で１時間で滴下状に
添加される。反応混合物が環境温度で攪拌しながら２０
時間維持される。メタノールが真空下で蒸発され、水を
添加することによって溶液の初期容積を維持する。
ール（２０００＋ｄ）に溶解され、水（３８４ｍｌ）に
つき水酸化ナトリウム（３８．４ｇ：０．９６モル）の
溶液が生ずる溶液に対して環境温度で１時間で滴下状に
添加される。反応混合物が環境温度で攪拌しながら２０
時間維持される。メタノールが真空下で蒸発され、水を
添加することによって溶液の初期容積を維持する。
得られる水溶液の−１が稀薄塩酸で７へ調節される。そ
れから溶液が塩化メチレンで抽出されかつ水溶液が濃Ｈ
ＣｔでＰ｝′Ｉ１へ酸性にされる。
れから溶液が塩化メチレンで抽出されかつ水溶液が濃Ｈ
ＣｔでＰ｝′Ｉ１へ酸性にされる。
ジエチルエーテル（２５０ｍＡ’３回）で抽出されかつ
結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナ｝ＩＪウム上で乾
燥される。溶媒が真空下で蒸発され、塩化メチレンから
晶出される残留物を生ずる。
結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナ｝ＩＪウム上で乾
燥される。溶媒が真空下で蒸発され、塩化メチレンから
晶出される残留物を生ずる。
２−（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−シオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物が得られ（２ｏ５，！９：０．
４０７モル；収率７６チ）、その比率が７：８＝９４：
６である。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−シオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸のダイアステレオアイソ
マー７および８の混合物が得られ（２ｏ５，！９：０．
４０７モル；収率７６チ）、その比率が７：８＝９４：
６である。
実施例３６
２−（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸エステルの２つのダイア
ステレオアイソマー３および４（比率３：４＝９：１）
（ＩＩＩ；１．８７モル）、臭化亜鉛（０．８４，９；
３．７５モル）および１，２−ジク四ロエタン（１２１
ｎｌ）の混合物が攪拌しながら窒素雰囲気下６６時間還
流（８４℃）で加熱される。
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（
Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸エステルの２つのダイア
ステレオアイソマー３および４（比率３：４＝９：１）
（ＩＩＩ；１．８７モル）、臭化亜鉛（０．８４，９；
３．７５モル）および１，２−ジク四ロエタン（１２１
ｎｌ）の混合物が攪拌しながら窒素雰囲気下６６時間還
流（８４℃）で加熱される。
反応混合物が環境温度へ冷却され、水（５ｄ）が添加さ
れる。相゛が分離されかつ有機相が硫酸ナトリウム上で
乾燥される。
れる。相゛が分離されかつ有機相が硫酸ナトリウム上で
乾燥される。
溶媒が真空下で蒸発され、ジオキサン（ｌＱ＋＋＋ｌ）
および濃ＨＣｔ（５ｍｌ）を添加する残留物（０．９ｇ
）を生ずる。混合物が攪拌しながら２時間７０℃へ加熱
され、次Ｋ水（１０ａｌ＋）で稀釈されかつジェチルエ
ーテル（２０ｒｎｌ３回）で抽出される。
および濃ＨＣｔ（５ｍｌ）を添加する残留物（０．９ｇ
）を生ずる。混合物が攪拌しながら２時間７０℃へ加熱
され、次Ｋ水（１０ａｌ＋）で稀釈されかつジェチルエ
ーテル（２０ｒｎｌ３回）で抽出される。
結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で
乾燥される。真壁下の溶媒の蒸発は、シリカダルでのク
ロマトグシフィー（溶出液へキサン：エチルエーテル−
７：３）によって２−（５−プロモー６−メトキシ−２
−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．２８９；０．９モル
；収率４８％）を生ずる残留物を生ずる。
乾燥される。真壁下の溶媒の蒸発は、シリカダルでのク
ロマトグシフィー（溶出液へキサン：エチルエーテル−
７：３）によって２−（５−プロモー６−メトキシ−２
−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．２８９；０．９モル
；収率４８％）を生ずる残留物を生ずる。
融点１６６〜１６７℃
２０
〔α：］，＝＋１５．４４°（Ｃ＝０．５％ＣＨＣｔ，
）。
）。
対掌体的酸の比率Ｓ（＋）／Ｒ（−１）が６５：３５で
ある。
ある。
実施例３７
２−（１−（Ｓ）一プロモエチル）−２−（５−プロモ
ー６−メトキシ−２−ナ７チル）−１．３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステ
ルから２−（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシ−２−
ナフチル）一プロビオン酸メチルエステルの製法 純粋の２−（１−（Ｓ）一ブロモエチル）−２一（５−
ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）一１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ノメチル
エステル（１．０３ｇ；１．９３ミリモル）、シルバー
トリフルオロメタンスルホネート（０．６，９：２．３
１ミリモル）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物が還
流で７時間加熱される。反応混合物が室温で冷却され、
ｐ過され、水へ注がれ、かつジクロロメタンで抽出され
る。結合有機抽出物が水で洗浄され、乾燥（ＮａｚＳＯ
４）され、また涙過される。
ー６−メトキシ−２−ナ７チル）−１．３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステ
ルから２−（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシ−２−
ナフチル）一プロビオン酸メチルエステルの製法 純粋の２−（１−（Ｓ）一ブロモエチル）−２一（５−
ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）一１，３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ノメチル
エステル（１．０３ｇ；１．９３ミリモル）、シルバー
トリフルオロメタンスルホネート（０．６，９：２．３
１ミリモル）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物が還
流で７時間加熱される。反応混合物が室温で冷却され、
ｐ過され、水へ注がれ、かつジクロロメタンで抽出され
る。結合有機抽出物が水で洗浄され、乾燥（ＮａｚＳＯ
４）され、また涙過される。
減圧下の溶媒の蒸発は、光学的に純粋の２−（Ｓ）＝（
５−プロモー６−メトキシー２−ナフチル）一グロピオ
ン酸メチルエステルを生ずる。
５−プロモー６−メトキシー２−ナフチル）一グロピオ
ン酸メチルエステルを生ずる。
融点９４〜９５℃
２０
〔α〕。＝＋５２°（Ｃ＝０．５ＣＨＣｔ，）この生成
物は、光学活性シフト剤（２−ロビウム（ＩＩＩ）｝！
ｊスー［３−（エグタフルオログロビルヒドロキシメチ
レン）一ｄ一カンホレート〕を使用するＣＤＣｔ３で行
なわれる｝Ｉ−ＮＭＲ（２００廚ｈ）分析によって光学
的に純粋なものであることが判明する。
物は、光学活性シフト剤（２−ロビウム（ＩＩＩ）｝！
ｊスー［３−（エグタフルオログロビルヒドロキシメチ
レン）一ｄ一カンホレート〕を使用するＣＤＣｔ３で行
なわれる｝Ｉ−ＮＭＲ（２００廚ｈ）分析によって光学
的に純粋なものであることが判明する。
実施例３８
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−・ゾカルぎ
ン酸の臭素化 美素（０．３２ｇ；２ミリモル）が２−エチルー２−（
６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−７オキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸（０．３４６９．
１ミリモル）の懸濁液へ１５℃でアルゴンの下５分間で
滴下状に添加される。反応混合物が４０℃で加熱されか
つ１２時間４０℃で維持され、それから１０％重炭酸ナ
トリウム溶液へ注がれかつジエチルエーテルで抽出され
る。水性相が濃ＨＣｔで一＝１へ酸性にされかつジエチ
ルエーテルで抽出される。結合有機相が水で洗浄され、
乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）されかつ戸過される。減圧下の溶
媒の蒸発は、反応粗生成物を生じ、精製後比率７：８＝
８１：１９（Ｈ−出化によシ決定される）の２−（１−
プロモエチル）−２−（５−ブロモー６ーメトキシ−２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（
Ｒ）−−／カルボン酸のダイアステレオアイマーの混合
物をもたらす。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−・ゾカルぎ
ン酸の臭素化 美素（０．３２ｇ；２ミリモル）が２−エチルー２−（
６−メトキシー２−ナフチル）−１．３−７オキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸（０．３４６９．
１ミリモル）の懸濁液へ１５℃でアルゴンの下５分間で
滴下状に添加される。反応混合物が４０℃で加熱されか
つ１２時間４０℃で維持され、それから１０％重炭酸ナ
トリウム溶液へ注がれかつジエチルエーテルで抽出され
る。水性相が濃ＨＣｔで一＝１へ酸性にされかつジエチ
ルエーテルで抽出される。結合有機相が水で洗浄され、
乾燥（Ｎａ２Ｓｏ４）されかつ戸過される。減圧下の溶
媒の蒸発は、反応粗生成物を生じ、精製後比率７：８＝
８１：１９（Ｈ−出化によシ決定される）の２−（１−
プロモエチル）−２−（５−ブロモー６ーメトキシ−２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（
Ｒ）−−／カルボン酸のダイアステレオアイマーの混合
物をもたらす。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＪ｛ｚ，アセトンーｄ６−ＴＭＳ
）δ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−７（ＲＲＳ
）：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）：４。０３
（３Ｈ．ｓ）：４．６６（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
；４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１５．３１Ｊ＝６．
９Ｈｚ）；７．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）ｏ ダイアステレオアイソマ−８（ＲＲＲ）：１．７０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０３（３Ｈ，ｓ）；４
．６’６（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９５（２
｝Ｉ，ＡＢｑΔν＝１４．４６．Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７
．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）。
）δ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−７（ＲＲＳ
）：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）：４。０３
（３Ｈ．ｓ）：４．６６（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
；４．９５（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１５．３１Ｊ＝６．
９Ｈｚ）；７．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）ｏ ダイアステレオアイソマ−８（ＲＲＲ）：１．７０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．０３（３Ｈ，ｓ）；４
．６’６（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；４．９５（２
｝Ｉ，ＡＢｑΔν＝１４．４６．Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７
．４５〜８．１８（５Ｈ，ｍ）。
これらのダイアステレオアインマーの比率は、’Ｈ−Ｎ
ＭＲおよびＨＰＬＣによシ分析して確証され、ジアゾメ
タンでのエステル化によって生成物が得られる。
ＭＲおよびＨＰＬＣによシ分析して確証され、ジアゾメ
タンでのエステル化によって生成物が得られる。
実施例３９
２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルだン酸ジメチルエステルのダイアステレオア
イソメリック混合物の製法 ジク口ロメタン（５ｍ／）につき２−エチル−２一（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）ジカルポン酸ノメチルエーテル（０
．９３５９，２．５ミリモル）およびヨードモノクロリ
ド（０．８１，９．５ミリモル）の溶液が窒素の下およ
び１５℃で２４時間維持される。反応混合物が１０チ重
炭酸ナトリウム溶液へ注がれ、添加ジクロロメタンで抽
出される。結合有機抽出物が５チチオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、戸過され
、かつ真空で濃縮される。カラムクロマトグラフィー（
シリカグル，溶出液ヘキサン：ジエテルエーテル＝７：
３）Ｋよる残留物の精製は比率１５：１６＝６０：４０
（ＩＨ−隔■によって決定される）の２−（１−ヨード
エチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１．
３一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸
ジメチルエーテル１５および１６のダイアステレオアイ
ソマーの混合物を生ずる。
ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルだン酸ジメチルエステルのダイアステレオア
イソメリック混合物の製法 ジク口ロメタン（５ｍ／）につき２−エチル−２一（６
−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）ジカルポン酸ノメチルエーテル（０
．９３５９，２．５ミリモル）およびヨードモノクロリ
ド（０．８１，９．５ミリモル）の溶液が窒素の下およ
び１５℃で２４時間維持される。反応混合物が１０チ重
炭酸ナトリウム溶液へ注がれ、添加ジクロロメタンで抽
出される。結合有機抽出物が５チチオ硫酸ナトリウム水
溶液で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）され、戸過され
、かつ真空で濃縮される。カラムクロマトグラフィー（
シリカグル，溶出液ヘキサン：ジエテルエーテル＝７：
３）Ｋよる残留物の精製は比率１５：１６＝６０：４０
（ＩＨ−隔■によって決定される）の２−（１−ヨード
エチル）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−１．
３一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸
ジメチルエーテル１５および１６のダイアステレオアイ
ソマーの混合物を生ずる。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＩ｛ｚｔＣＤＣＬ３−ＴＭ８）
δ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−１５（ＲＲＳ
）１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．４４（３Ｈ
，！＋）：３．８４（３Ｈ，Ｉ＋）：３．９０（３Ｈ．
＠）：４．５８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４、９５（
２Ｔ｛，ＡＢｑ，Δν＝２０−７０．Ｊ＝６Ｈｚ）：７
．８〜８．０（６Ｈ，ｍ）。
δ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−１５（ＲＲＳ
）１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．４４（３Ｈ
，！＋）：３．８４（３Ｈ，Ｉ＋）：３．９０（３Ｈ．
＠）：４．５８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４、９５（
２Ｔ｛，ＡＢｑ，Δν＝２０−７０．Ｊ＝６Ｈｚ）：７
．８〜８．０（６Ｈ，ｍ）。
ダイアステレオアイソマ−１５（ＲＲＲ）１．８０（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．５８（３Ｈ，ｓ）；３．８
４（３Ｈ，ｓ）：３．９０（３Ｈ．８）：４．５８（Ｉ
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝４６．０４．Ｊ＝６．８Ｈｚ）：７．８〜８．０（６
Ｈ，ｍ）。
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）：３．５８（３Ｈ，ｓ）；３．８
４（３Ｈ，ｓ）：３．９０（３Ｈ．８）：４．５８（Ｉ
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν
＝４６．０４．Ｊ＝６．８Ｈｚ）：７．８〜８．０（６
Ｈ，ｍ）。
実施例４０
２−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシー２−
ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルポン酸ジメチルエーテルのダイアステレオア
イノマーの混合物から２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）一グロビオン酸の製法トリフルオロメタンスルホン
酸塩銀（１．２，ｊｉ＋，４８ミリモル）が１，２−ジ
クロロメタン（２Ｑｍ／！）につき比率６０：４０の２
−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
一ジカルボン酸ジメチルエステル（１．６ｇ．３．２ミ
リモル）のタイアステレオアイソマーの混合物の溶液へ
アルゴン下攪拌しながら】５℃で添加される。反応混合
物が暗黒中１５℃で３時間維持され、それからＦ過され
、水へ注がれる。有機層が分離され、水で洗浄され、乾
燥（ＮａｚＳＯ４）され、炉過されかつ真空で濃縮され
る。
ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ
）一ジカルポン酸ジメチルエーテルのダイアステレオア
イノマーの混合物から２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）一グロビオン酸の製法トリフルオロメタンスルホン
酸塩銀（１．２，ｊｉ＋，４８ミリモル）が１，２−ジ
クロロメタン（２Ｑｍ／！）につき比率６０：４０の２
−（１−ヨードエチル）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）
一ジカルボン酸ジメチルエステル（１．６ｇ．３．２ミ
リモル）のタイアステレオアイソマーの混合物の溶液へ
アルゴン下攪拌しながら】５℃で添加される。反応混合
物が暗黒中１５℃で３時間維持され、それからＦ過され
、水へ注がれる。有機層が分離され、水で洗浄され、乾
燥（ＮａｚＳＯ４）され、炉過されかつ真空で濃縮され
る。
残留物がジオキサン（５ｍｌ）へ溶解されかつ濃ＨＣｔ
（５ｍ）を添加する。混合物が７０℃で２時間加熱され
、室温で冷却され、水へ注がれ、まだジエチルエーテル
で抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ２チ
重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出される。水性相が濃Ｈ
Ｃｔで酸性にされかつジエチルエーテルで抽出される。
（５ｍ）を添加する。混合物が７０℃で２時間加熱され
、室温で冷却され、水へ注がれ、まだジエチルエーテル
で抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ２チ
重炭酸ナトリウム水溶液で逆抽出される。水性相が濃Ｈ
Ｃｔで酸性にされかつジエチルエーテルで抽出される。
結合有機抽出物が水で洗浄され、乾燥（ＮａｚＳＯ４）
され、Ｆ過される。減圧下の溶媒の蒸発は、この２−（
６−メトキシー２−ナフチル）一プロビオン酸を生ずる
。
され、Ｆ過される。減圧下の溶媒の蒸発は、この２−（
６−メトキシー２−ナフチル）一プロビオン酸を生ずる
。
融点＝１５４〜１５５℃。
２０
〔α），＝千６．０２（Ｃ＝１，ＣＨＣｔ３）日本医療
科学誌６８，１１２（１９７８）で記述されるように行
なわれるＨＰＬＣ分析および光学活性シフト剤（ユーロ
ビウム（ＩＩＩ）｝ＩＪスー［３（エゾタフルオログロ
ビルヒドロキシメチレン）一ｄ一カンホレート〕）を使
用するＣＨＣｔ３中メチルエステルで行なわれるＨ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ）分析は対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（
−）＝５５：４５を示す。
科学誌６８，１１２（１９７８）で記述されるように行
なわれるＨＰＬＣ分析および光学活性シフト剤（ユーロ
ビウム（ＩＩＩ）｝ＩＪスー［３（エゾタフルオログロ
ビルヒドロキシメチレン）一ｄ一カンホレート〕）を使
用するＣＨＣｔ３中メチルエステルで行なわれるＨ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＨｚ）分析は対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（
−）＝５５：４５を示す。
実施例４１
２−エチル−２−（６−ヒドロキシ−２−メフチル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデ
ン酸ジメチルエステルの製法 １−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）一プロパン−１
−オン（２５ｐ，０．１２５モル）、２（Ｒ）．．３（
Ｒ）一ジヒドロキシブタンジオイック酸ジメチルエステ
ルＣ１７８ｇ，１モル）、トリメチルオルトホルメート
（５４ｐ，０．５１モル）、およびメタンスルホン酸（
０、８４，ｌｉ［，０．８８モル）の混合物がアルゴン
下および攪拌しながら、７０℃で４時間加熱される。
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデ
ン酸ジメチルエステルの製法 １−（６−ヒドロキシ−２−ナフチル）一プロパン−１
−オン（２５ｐ，０．１２５モル）、２（Ｒ）．．３（
Ｒ）一ジヒドロキシブタンジオイック酸ジメチルエステ
ルＣ１７８ｇ，１モル）、トリメチルオルトホルメート
（５４ｐ，０．５１モル）、およびメタンスルホン酸（
０、８４，ｌｉ［，０．８８モル）の混合物がアルゴン
下および攪拌しながら、７０℃で４時間加熱される。
反応混合物が室温で冷却され、１０チ炭酸ナトリウム水
溶液（４００ｍＡ！）へ注がれ、ジエチルエ−テル（５
０ｍｌ５回）で抽出される。結合有機抽出物は、水（１
５（１／３回）で洗浄され、乾燥（Ｎａｚ８０４）され
、炉過され、かつ真空で濃縮される。
溶液（４００ｍＡ！）へ注がれ、ジエチルエ−テル（５
０ｍｌ５回）で抽出される。結合有機抽出物は、水（１
５（１／３回）で洗浄され、乾燥（Ｎａｚ８０４）され
、炉過され、かつ真空で濃縮される。
カラムクロマトグラフィー（シリカグル、溶出液ヘキサ
ン：ジエチルエーテル−１：１）による粗生我物の精製
の結果、油として純粋の２−エチル−２−（６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４．（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸エステル（１７ｇ）を生
ずる。
ン：ジエチルエーテル−１：１）による粗生我物の精製
の結果、油として純粋の２−エチル−２−（６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン−４．（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸エステル（１７ｇ）を生
ずる。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）：１．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）：２
．１０（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝６．５Ｉ｛ｚ）；３．４３（３
Ｈ．ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．８３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Δｖ＝６．７．Ｊ＝６Ｈｚ）；６．００（ＩＨ．
Ｂ．ＯＨ）；７．０７〜７．８５（６Ｈ，ｍ）。
ｐｐｍ）：１．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）：２
．１０（２Ｈ．ｑ，Ｊ＝６．５Ｉ｛ｚ）；３．４３（３
Ｈ．ｓ）；３．８０（３Ｈ，ｓ）；４．８３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ，Δｖ＝６．７．Ｊ＝６Ｈｚ）；６．００（ＩＨ．
Ｂ．ＯＨ）；７．０７〜７．８５（６Ｈ，ｍ）。
実施例４２
２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−ヒ
ドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ノカルボン酸ジメチルエステルのダ
イアステレオアイソマーの混合物の製法四塩化炭素（５
ｍ／）につき臭素（５．１２．９．３２ミリモル）の溶
液が四塩化炭素（６０ｉｌ）につき２−エチル−２−（
６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステ
ル（６ｆｉ，１６ミリモル）の溶液に対しアルゴン下お
よび１５℃で１０分間に滴下状に添加される。反応混合
物が１５℃で２時間維持されかつ５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（２００ｍｌ）へ注がれる。
ドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ノカルボン酸ジメチルエステルのダ
イアステレオアイソマーの混合物の製法四塩化炭素（５
ｍ／）につき臭素（５．１２．９．３２ミリモル）の溶
液が四塩化炭素（６０ｉｌ）につき２−エチル−２−（
６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラ
ン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステ
ル（６ｆｉ，１６ミリモル）の溶液に対しアルゴン下お
よび１５℃で１０分間に滴下状に添加される。反応混合
物が１５℃で２時間維持されかつ５％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（２００ｍｌ）へ注がれる。
有機層が分離され、水で洗浄され、乾燥（Ｎａ２ｓｏ４
）され、炉過されて真空で澄縮される。
）され、炉過されて真空で澄縮される。
カラムクロマトグラフィー（シリカグル、ヘキサン：ジ
エチルエーテル＝１：１）による粗生成物の精製は、固
体としての２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ゾロ
モー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキ
シラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルポン酸ジメチルエ
ステルのダイアステレオアイソマーの混合物（８ｇ．１
５ミリモル；収率９３チ）を生ず。
エチルエーテル＝１：１）による粗生成物の精製は、固
体としての２−（１−ブロモエチル）−２−（５−ゾロ
モー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキ
シラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルポン酸ジメチルエ
ステルのダイアステレオアイソマーの混合物（８ｇ．１
５ミリモル；収率９３チ）を生ず。
ダイアステレオアイソマーの比率１７：１８＝９０：１
０（’Ｈ−ＮＭＲおよび｝｛ＰＬＣにより決定される）
０ 融点１１６〜１１７℃。
０（’Ｈ−ＮＭＲおよび｝｛ＰＬＣにより決定される）
０ 融点１１６〜１１７℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｔ３ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）：ダイアステレオアインマ−１７（ＲＲ８）１
．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ）：３．５２（３Ｈ，ｓ）
：３．８８（３Ｈ，ｓ）；４．４８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）；４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２７．８０，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）：７．２〜８．０（５Ｈ，ｍ）。
ｐｐｍ）：ダイアステレオアインマ−１７（ＲＲ８）１
．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｈｚ）：３．５２（３Ｈ，ｓ）
：３．８８（３Ｈ，ｓ）；４．４８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７
Ｈｚ）；４．９６（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝２７．８０，
Ｊ＝６．１Ｈｚ）：７．２〜８．０（５Ｈ，ｍ）。
ダイアステレオアイソマ−１８（ＲＲＲ）１．６２（３
Ｈ．ｄ−Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５６（３Ｈ＋＊）：３．８
７（３Ｈ，ｓ）；４．４８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）：
４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３５．４４，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）；７．２〜８．０（５Ｈ，ｍ）。
Ｈ．ｄ−Ｊ＝７Ｈｚ）；３．５６（３Ｈ＋＊）：３．８
７（３Ｈ，ｓ）；４．４８（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）：
４．９０（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝３５．４４，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）；７．２〜８．０（５Ｈ，ｍ）。
このダイアステレオアイソマーの比率１７（ＲＲＳ）：
１８（ＲＲＲ）＝９０：１０が下記手順に従った２−（
１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ノカルがン酸ジメチルエステル３および４の
ダイアステレオアイソマーの混合物ヘこの生成物を転化
することによって確証される。
１８（ＲＲＲ）＝９０：１０が下記手順に従った２−（
１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ノカルがン酸ジメチルエステル３および４の
ダイアステレオアイソマーの混合物ヘこの生成物を転化
することによって確証される。
すなわち、本生成物（０．５２，ｌｉｔ，１ミリモル）
、炭酸カリウム（１．３８，９．１０ミリモル）、沃化
メチル（０．４２６．９．３ミリモル）、およびアセト
ン（１０ｍＪ）の混合物が室温で４時間攪拌下維持され
る。
、炭酸カリウム（１．３８，９．１０ミリモル）、沃化
メチル（０．４２６．９．３ミリモル）、およびアセト
ン（１０ｍＪ）の混合物が室温で４時間攪拌下維持され
る。
反応混合物が沖過されかつ真空で濃縮される。
このようにして得られる残留物が比率３（ＲＲＳ）：４
（ＲＲＲ）＝９０：１０（Ｈ一畠処およびＨＰＬＣによ
勺決定）の２−（１−ブロモエチル）−２−（５−２ロ
モー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルビン酸ジメチルエス
テル３および４のダイアステレオアイソマー混合物であ
る。
（ＲＲＲ）＝９０：１０（Ｈ一畠処およびＨＰＬＣによ
勺決定）の２−（１−ブロモエチル）−２−（５−２ロ
モー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルビン酸ジメチルエス
テル３および４のダイアステレオアイソマー混合物であ
る。
実施例４３
２−（５−ブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）一
ゾロビオン酸の製法 比率９０：１０のダイアステレオアインマ−１７および
１８（第４２例参照）（０．５７ｇ．１１ミリモル）、
水酸化ナトリウム（０．１３２．Ｆ：３３ミリモル）お
よび水（２０＋ｍ！！）の混合物が６０℃で２時間加熱
される。反応混合物が室温へ冷却され、濃ＨＣｔでｐＨ
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテルで濃縮される。
ゾロビオン酸の製法 比率９０：１０のダイアステレオアインマ−１７および
１８（第４２例参照）（０．５７ｇ．１１ミリモル）、
水酸化ナトリウム（０．１３２．Ｆ：３３ミリモル）お
よび水（２０＋ｍ！！）の混合物が６０℃で２時間加熱
される。反応混合物が室温へ冷却され、濃ＨＣｔでｐＨ
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテルで濃縮される。
結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナ｝＋Ｊウム上で乾燥
されかつ真空下で濃縮される。このようにして得られる
残留物がシリカグルでのクロマトグラフィーによって精
製され、純粋の２−（５−プロモーヒドロキシー２−ナ
フチル）一ゾロピオン酸を生ずる。
されかつ真空下で濃縮される。このようにして得られる
残留物がシリカグルでのクロマトグラフィーによって精
製され、純粋の２−（５−プロモーヒドロキシー２−ナ
フチル）一ゾロピオン酸を生ずる。
実施例４４
２−（１−プロモエチル）−２−（５−プロモー６−ヒ
ドロキシ−２−ナ７チル）−１．３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸の製法比率９０：１０
のダイアステレオアイソマー１７および１８（第４２例
参照）（５．６ｇ，０．０１０８ミリモル）、水（５２
ｍＡ！）、メタノール（３０ｍｌ）および１０％（Ｗ／
ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１１．５＋ｎｊｌ）が攪
拌下室温で６時間維持される。
ドロキシ−２−ナ７チル）−１．３−ジオキソラン−４
（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸の製法比率９０：１０
のダイアステレオアイソマー１７および１８（第４２例
参照）（５．６ｇ，０．０１０８ミリモル）、水（５２
ｍＡ！）、メタノール（３０ｍｌ）および１０％（Ｗ／
ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（１１．５＋ｎｊｌ）が攪
拌下室温で６時間維持される。
次に反応混合物が濃ＨＣｔてｐＨ＝１へ酸性にされかつ
ジエチルエーテルで抽出される。結合抽出物が水で洗浄
されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
ジエチルエーテルで抽出される。結合抽出物が水で洗浄
されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥される。
真空下の溶媒の蒸発が比率１９：２０＝９２：８のダイ
アステレオアイソマ−１９および１８（４．８．！ｉ’
．０．００９８モル，収率９０％）を生ずる。
アステレオアイソマ−１９および１８（４．８．！ｉ’
．０．００９８モル，収率９０％）を生ずる。
１Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＴ｛ｚ，ＣＤＣｔ５ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）ダイアステレオアイソマ−１９（ＲＲＲ）：１
．６６（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６３（ｑ，ＩＨ
．Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９３（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１６
．４２．Ｊ＝６．５ＨＺ）；７．３５〜８．１５（ｍ．
５Ｈ）；８．２７（ＩＨ，ブロード） 実施例４５ ２−（５−ブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ｆ
ロビオン酸の製法 比率１９：２０＝９２：８の２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル
デン酸１９および２０（第４４例参照）（１．’７８，
９，３．６ミリモル）、重炭酸ナトリウム（２．４Ｊ．
２８ミリモル）および水（５０ｍＡ’）の混合物が還流
下、攪拌しながら４時間加熱される。
ｐｐｍ）ダイアステレオアイソマ−１９（ＲＲＲ）：１
．６６（ｄ．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；４．６３（ｑ，ＩＨ
．Ｊ＝７Ｈｚ）；４．９３（２Ｈ，ＡＢｑ，Δν＝１６
．４２．Ｊ＝６．５ＨＺ）；７．３５〜８．１５（ｍ．
５Ｈ）；８．２７（ＩＨ，ブロード） 実施例４５ ２−（５−ブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）ｆ
ロビオン酸の製法 比率１９：２０＝９２：８の２−（１−ブロモエチル）
−２−（５−ブロモー６−ヒドロキシ−２−ナフチル）
−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル
デン酸１９および２０（第４４例参照）（１．’７８，
９，３．６ミリモル）、重炭酸ナトリウム（２．４Ｊ．
２８ミリモル）および水（５０ｍＡ’）の混合物が還流
下、攪拌しながら４時間加熱される。
環境温度へ冷却される反応混合物が６ＮＨＣｔでｐ｝Ｉ
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテルで抽出される。
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテルで抽出される。
結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で乾燥
される。真空下の溶媒の蒸発が粗生成物を生じ、これに
対してジメトキシエタン（１７ｍＪ）および１２ＮＨＣ
ｔ（１７ｍｌ）を添加する。反応混合物が還流下攪拌し
ながら２時間加熱され、冷却されかつジエチルエーテル
で抽出される。結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナ｝
ＩＪウム上で乾燥される。真空下の溶媒の蒸発が残留物
を生じ、残留物がシリカグルでクロマトグラフィー処理
される（溶出液、シエチルエーテル：ヘキサン−７：３
）。
される。真空下の溶媒の蒸発が粗生成物を生じ、これに
対してジメトキシエタン（１７ｍＪ）および１２ＮＨＣ
ｔ（１７ｍｌ）を添加する。反応混合物が還流下攪拌し
ながら２時間加熱され、冷却されかつジエチルエーテル
で抽出される。結合有機相が水で洗浄されかつ硫酸ナ｝
ＩＪウム上で乾燥される。真空下の溶媒の蒸発が残留物
を生じ、残留物がシリカグルでクロマトグラフィー処理
される（溶出液、シエチルエーテル：ヘキサン−７：３
）。
このようにして純粋酸〔α）＝＋４２．３（Ｃ＝１７Ｄ
七トン）が得られる。ジアゾメタンで試料をエステル化
する。このメチルエスアルカＨ−ＮＭＲ（２００Ｍｌ｛
ｚ，光学活性シフト剤使用）によって分析される０対掌
体酸の比率Ｓ（＋）：（−１）Ｒが９２：８である。
する。このメチルエスアルカＨ−ＮＭＲ（２００Ｍｌ｛
ｚ，光学活性シフト剤使用）によって分析される０対掌
体酸の比率Ｓ（＋）：（−１）Ｒが９２：８である。
実施例４６
ゾクロロエタン（４ｍＪ）につきテトラフルオロ硼酸銀
（０．６，！９．０．０８ミリモル）の溶液が２−（１
−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−
２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５
（Ｒ）一ジカルぎン酸ジメチルエステル（ダイアステレ
オアイソマー３：ダイアステレオアイソマー４＝９４：
６比がＨＰＬＣによシ決定される）（１．３３ｇ．２．
５ミリモル）および１．２−−／クロロエタン（１０Ｔ
ｎｌ）の混合物に対し滴下して添加され、攪拌下＋１５
℃で維持される。７８時間後皮応混合物が水（２０ｍｌ
）へ注がれかつセライトを介して炉過され、Ｆ液が塩化
メチレン（１０１ｎｌ）で洗浄されている。
（０．６，！９．０．０８ミリモル）の溶液が２−（１
−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−
２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５
（Ｒ）一ジカルぎン酸ジメチルエステル（ダイアステレ
オアイソマー３：ダイアステレオアイソマー４＝９４：
６比がＨＰＬＣによシ決定される）（１．３３ｇ．２．
５ミリモル）および１．２−−／クロロエタン（１０Ｔ
ｎｌ）の混合物に対し滴下して添加され、攪拌下＋１５
℃で維持される。７８時間後皮応混合物が水（２０ｍｌ
）へ注がれかつセライトを介して炉過され、Ｆ液が塩化
メチレン（１０１ｎｌ）で洗浄されている。
有様相が水（２０ｍ２回）で洗浄されかつ硫酸ナトリウ
ム上で乾燥される。
ム上で乾燥される。
減圧下の溶媒の蒸発が残留物（０．９５ｇ）を生じ、こ
の中にダイアステレオアイソマーＣおよびＤのエステル
が比率Ｃ：Ｄ＝７９：２１で存在する（６０ＭＨｚでの
’Ｈ−ＮＭＲ分析によシ決定）。
の中にダイアステレオアイソマーＣおよびＤのエステル
が比率Ｃ：Ｄ＝７９：２１で存在する（６０ＭＨｚでの
’Ｈ−ＮＭＲ分析によシ決定）。
同様な試駿が平行に行なわれ、それでは水（０．１１１
＋６ミＩＪモル）が反応混合物へ添加されてから、テト
ラフルオロ硼酸ナトリウムを添加し、７３時間後ダイア
ステレオアイソマーの比率がＣ：Ｄ一９４：６となる。
＋６ミＩＪモル）が反応混合物へ添加されてから、テト
ラフルオロ硼酸ナトリウムを添加し、７３時間後ダイア
ステレオアイソマーの比率がＣ：Ｄ一９４：６となる。
実施例４７
１−（４−クロロフェニル）−３−メチルーブタンー１
−オンの製法 ３−メチルー塩化ブチリル（１２Ｂ．６９，１．０７モ
ル）が塩化メチル（２００ｍｌ）につき塩化′アルミニ
ウム（１５３．８ｇ，１．１５モル）の懸濁液へ１５分
間で添加され、−５℃へ冷却されかつ攪拌しながら不活
性穿囲気で維持される。
−オンの製法 ３−メチルー塩化ブチリル（１２Ｂ．６９，１．０７モ
ル）が塩化メチル（２００ｍｌ）につき塩化′アルミニ
ウム（１５３．８ｇ，１．１５モル）の懸濁液へ１５分
間で添加され、−５℃へ冷却されかつ攪拌しながら不活
性穿囲気で維持される。
添加の終シにおいて、混合物が＋２０℃へ加熱されかつ
１５分間でクロロベンゼン（１００ｇ，０．８９モル）
を添加する。反応混合物が＋４５°へ７時間加熱され、
それから環境温度へ冷却されかつ濃ＨＣｔ（２００Ｎ）
および水（１５００ｙ）へ攪拌しながら注がれる。
１５分間でクロロベンゼン（１００ｇ，０．８９モル）
を添加する。反応混合物が＋４５°へ７時間加熱され、
それから環境温度へ冷却されかつ濃ＨＣｔ（２００Ｎ）
および水（１５００ｙ）へ攪拌しながら注がれる。
水性相が塩化メチレン（３００ｍｌ３回）で抽出される
。有機抽出物が１０チ水酸化ナトリウム溶液（７００ｍ
ｌ３回）で洗浄されかつ水（７００ｄ３回）で洗浄され
る。
。有機抽出物が１０チ水酸化ナトリウム溶液（７００ｍ
ｌ３回）で洗浄されかつ水（７００ｄ３回）で洗浄され
る。
硫酸ナ｝ＩＪウム上で乾燥した後、有機溶媒が減圧下で
蒸発され、残留物（１６１ｇ）を生じ、残留物が、ｎ−
ヘキサン（１００＋＋＋ｌ）から晶出後、１−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルブタン−１−オン（１２１
．５ｐ，０．６２モル，収率６９．４チ）をもたらす。
蒸発され、残留物（１６１ｇ）を生じ、残留物が、ｎ−
ヘキサン（１００＋＋＋ｌ）から晶出後、１−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルブタン−１−オン（１２１
．５ｐ，０．６２モル，収率６９．４チ）をもたらす。
融点＝３９〜４０℃
Ｉ．Ｒ．（ヌジョール）＝１６８０〜１７００ｃｒｎ−
’（スト吟升グＣ＝０）’Ｈ−畠倶（ＣＤＣＡｓ−ＴＭ
Ｓ）（９０皿＊）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｄ．６Ｈ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．２７（ｍ，ＩＨ．ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ３＝６．７ＨＺ）：２．２７（ＡＢＸ系の部分ＡＢ，
２Ｈ）：７．３〜７．９（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族
ゾロトン）実施例４８ ２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルグロビ
ル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジ
カルデン酸ジメチルエステルの製法１−（４−クロロフ
ェニル）−３−メチループタ／−１−オン（４０．０，
９，０．２０４モル）、２（Ｒ），３（Ｒ）一ジヒドロ
キシーブタンノオイック酸ジメチルエステル（７２．４
，９，０．４０７モル）およびトリメチルオルトホルメ
ート（４３．１ｇ，０４０６モル）の混合物が完全な溶
液になるまで徐々に加熱（６０°）される。メタンスル
ホン酸（１．４９，０．０１５モル）が溶液へ添加され
、それから溶液が７５℃へ加熱される。
’（スト吟升グＣ＝０）’Ｈ−畠倶（ＣＤＣＡｓ−ＴＭ
Ｓ）（９０皿＊）：δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｄ．６Ｈ
，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．２７（ｍ，ＩＨ．ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ３＝６．７ＨＺ）：２．２７（ＡＢＸ系の部分ＡＢ，
２Ｈ）：７．３〜７．９（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族
ゾロトン）実施例４８ ２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルグロビ
ル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジ
カルデン酸ジメチルエステルの製法１−（４−クロロフ
ェニル）−３−メチループタ／−１−オン（４０．０，
９，０．２０４モル）、２（Ｒ），３（Ｒ）一ジヒドロ
キシーブタンノオイック酸ジメチルエステル（７２．４
，９，０．４０７モル）およびトリメチルオルトホルメ
ート（４３．１ｇ，０４０６モル）の混合物が完全な溶
液になるまで徐々に加熱（６０°）される。メタンスル
ホン酸（１．４９，０．０１５モル）が溶液へ添加され
、それから溶液が７５℃へ加熱される。
反応時間３時間後、混合物が環境温度へ冷却されかつ１
０チ重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＡ’）へ激しく攪
拌しながら注がれる。水性相が塩化メチレン（２５０ｒ
ｎＩ！２回）で抽出されかつ有機抽出物が水（４００ｍ
ｌ２回）で洗浄される。硫酸ナトリウム上で有機相を乾
燥した後、溶媒が減圧下で蒸発される。
０チ重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍＡ’）へ激しく攪
拌しながら注がれる。水性相が塩化メチレン（２５０ｒ
ｎＩ！２回）で抽出されかつ有機抽出物が水（４００ｍ
ｌ２回）で洗浄される。硫酸ナトリウム上で有機相を乾
燥した後、溶媒が減圧下で蒸発される。
得られる残留物（６８．７ｇ）がシリカグルによってク
ロマトグラフィー処理される（溶出液へキサン：ジエチ
ルエーテル＝８：２）。
ロマトグラフィー処理される（溶出液へキサン：ジエチ
ルエーテル＝８：２）。
２−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチルグロビ
ル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルデン酸ジメチルエステル（４１ｇ，０．１１５モル
：収率５６，４チ）が得られる。
ル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）−ジ
カルデン酸ジメチルエステル（４１ｇ，０．１１５モル
：収率５６，４チ）が得られる。
融点＝４０℃
［α］，＝＋２１．６°（Ｃ＝１％；ＣＨＣｔ，）Ｉ．
Ｒ．（ヌ）−ｓ−ル）−１７７ω−１７４０３−’（ス
｝レッｆ７グＣ＝Ｏ）１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（
ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６７（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ
−ＣＨ，＝６．９Ｈｚ）：１．８６（ＡＢＸ系の部分Ａ
Ｂ，２｝｛）：３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，
３Ｈ）；４．７４（ＡＢｑ，２Ｈ．Ｊ＝６．０Ｈｚ）：
７２〜７．４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロトン）
。
Ｒ．（ヌ）−ｓ−ル）−１７７ω−１７４０３−’（ス
｝レッｆ７グＣ＝Ｏ）１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）（
ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）：δ（ｐｐｍ）：０．８７（ｄ，
６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．６７（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ
−ＣＨ，＝６．９Ｈｚ）：１．８６（ＡＢＸ系の部分Ａ
Ｂ，２｝｛）：３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，
３Ｈ）；４．７４（ＡＢｑ，２Ｈ．Ｊ＝６．０Ｈｚ）：
７２〜７．４（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，芳香族プロトン）
。
実施例４９
２−（１−ブロモ−２−メチルグロビル）−２一（４−
クロロフェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメチルエステルの・製法 １．２一ジクロロエタン（１８＋ｄ）につき臭素（８．
０６ｐ．０．０５モル）の溶液が１．２−ジクロロエタ
ン（１８０ｍＡ’）につき２−（４−クロロフェニル）
−２−（２−メチルゾロビル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステル
（１８．０，ｌｉ＋．０．０５モル）（メタンスルホン
酸（３．６１！，０．０３８モル）の予じめ添加されて
いる）の溶液に対し１時間１５分で添加され、反応混合
物が不活性雰囲気下攪拌しながら１５℃で維持されてい
る。１５℃で１時間の後、１０饅炭酸ナトリウム溶液（
４００ｍ／！）へ活発に攪拌しながら注がれ、塩化メチ
レン（２５０ｍｌ，２回）で抽出される。
クロロフェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメチルエステルの・製法 １．２一ジクロロエタン（１８＋ｄ）につき臭素（８．
０６ｐ．０．０５モル）の溶液が１．２−ジクロロエタ
ン（１８０ｍＡ’）につき２−（４−クロロフェニル）
−２−（２−メチルゾロビル）−１．３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステル
（１８．０，ｌｉ＋．０．０５モル）（メタンスルホン
酸（３．６１！，０．０３８モル）の予じめ添加されて
いる）の溶液に対し１時間１５分で添加され、反応混合
物が不活性雰囲気下攪拌しながら１５℃で維持されてい
る。１５℃で１時間の後、１０饅炭酸ナトリウム溶液（
４００ｍ／！）へ活発に攪拌しながら注がれ、塩化メチ
レン（２５０ｍｌ，２回）で抽出される。
有機相が水（４００＋ａ７Ｉ，２回）で洗浄されかつ硫
酸ナトリウム上で乾燥される。
酸ナトリウム上で乾燥される。
減圧下溶媒を蒸発した後、残留物（２ｏ．ｓｇ）が得ら
れ、これがこの場合２１および２２として指示されかつ
その比率２１：２２＝９７：３（’Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ）によって決定されかつＨＰＬＣによって確認さ
れる比）の２−（１−ブロモー２−メチルグロビル）−
２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキシラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステルの
２つのダイアステレオアイソマーを含んでいる。
れ、これがこの場合２１および２２として指示されかつ
その比率２１：２２＝９７：３（’Ｈ−ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ）によって決定されかつＨＰＬＣによって確認さ
れる比）の２−（１−ブロモー２−メチルグロビル）−
２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキシラン−
４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸ジメチルエステルの
２つのダイアステレオアイソマーを含んでいる。
ｎ−へキザン（６０ｍＡ’）から晶出後、ダイアステレ
オアイソマー２１が得られ（１３．６９，０．０３１モ
ル，収率６２．！ｌ）、’Ｈ−ＮＭＲ分析（３００ＭＨ
ｚ）に基づいて純粋であることが判明している。
オアイソマー２１が得られ（１３．６９，０．０３１モ
ル，収率６２．！ｌ）、’Ｈ−ＮＭＲ分析（３００ＭＨ
ｚ）に基づいて純粋であることが判明している。
’Ｈ−ＮＭＲ（３００浦｛ｚ）（ＣＤＣＩ−３−ＴＭＳ
｝ダイアステレオアインマ−２１（ＲＲＳ）：０．９３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．７０（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ
＝１．８ＨＺ，ＪＣＨ−ＣＨ５＝６．６Ｈｚ，ＪｃＨ−
ｃＨ３＝６．９Ｈｚ）；３．５９（ｓ’．３Ｈ）：３．
８５（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）：４．８７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）：７
．３〜７．５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ芳香族プロトン）。
｝ダイアステレオアインマ−２１（ＲＲＳ）：０．９３
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；０．９８（ｄ，３Ｈ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．７０（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ
＝１．８ＨＺ，ＪＣＨ−ＣＨ５＝６．６Ｈｚ，ＪｃＨ−
ｃＨ３＝６．９Ｈｚ）；３．５９（ｓ’．３Ｈ）：３．
８５（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ）：４．８７（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）：７
．３〜７．５（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ芳香族プロトン）。
ＨＰＬＣ分析は下記の条件で行なわれた：すなわちヒュ
ーレットノ母ッカード計器モデル１０９０Ｕ．Ｖ．可変
波長検出益（モデル１０４０ＤＡＤ）付。
ーレットノ母ッカード計器モデル１０９０Ｕ．Ｖ．可変
波長検出益（モデル１０４０ＤＡＤ）付。
分析条件：
−ブラウンリーカラムＬＡＢ８ＲＰ８（５μ）がール；
２５０ｍｉＸ４．６ｍｍ（内径） 一溶媒Ａ；再蒸留水 −溶媒Ｂ；メタノール 一流量；１、７ｍｌ／分 −溶媒Ｂの百分率；６３チ 一カラム温度；４０℃ 一波長（λ）：２３０ナノメートル ーメタノールに生成物０．５ｍＩｉＪ／ｍｌを含む溶液
５μを注入 一保持時間； ダイアステレオアイソマ−２１＝１１．７１分間ダイア
ステレオアインマー２２＝１２．８５分間実施例５０ ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−プタンジ
オイ，ク酸ジメチルエステルの製法 １，２−ジクロロエタン（１５ｍＡ’）につきテトラフ
ルオロ硼酸銀（１．６ｐ，８．２ミリモル）の溶液が２
−（１−プロモ−２−メチルグロビル）−２−（４−ク
ロロフェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステル（ダイアステレ
オアイソマー２１）（３，９，６．９ミリモル）、水（
０．２．ｌおよび１．２−ジクロロエタン（１８ｍＡ！
）の混合物へ２０℃で２０分間に添加された。反応混合
物が５０℃で７時間加熱され、２０℃で冷却されかつ水
（５０ｍＡ！）へ注がれた。混合物がセライトで戸過さ
れかつ沈澱物がジクロロエタン（３０ｍＪ）で洗浄され
た。
２５０ｍｉＸ４．６ｍｍ（内径） 一溶媒Ａ；再蒸留水 −溶媒Ｂ；メタノール 一流量；１、７ｍｌ／分 −溶媒Ｂの百分率；６３チ 一カラム温度；４０℃ 一波長（λ）：２３０ナノメートル ーメタノールに生成物０．５ｍＩｉＪ／ｍｌを含む溶液
５μを注入 一保持時間； ダイアステレオアイソマ−２１＝１１．７１分間ダイア
ステレオアインマー２２＝１２．８５分間実施例５０ ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルブタノイル〕−プタンジ
オイ，ク酸ジメチルエステルの製法 １，２−ジクロロエタン（１５ｍＡ’）につきテトラフ
ルオロ硼酸銀（１．６ｐ，８．２ミリモル）の溶液が２
−（１−プロモ−２−メチルグロビル）−２−（４−ク
ロロフェニル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）一ジカル？ン酸ジメチルエステル（ダイアステレ
オアイソマー２１）（３，９，６．９ミリモル）、水（
０．２．ｌおよび１．２−ジクロロエタン（１８ｍＡ！
）の混合物へ２０℃で２０分間に添加された。反応混合
物が５０℃で７時間加熱され、２０℃で冷却されかつ水
（５０ｍＡ！）へ注がれた。混合物がセライトで戸過さ
れかつ沈澱物がジクロロエタン（３０ｍＪ）で洗浄され
た。
有機相が分離され、水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で
乾燥され、かつ真空で濃縮された。カラムクロマトグｔ
７４−（シリカグル，溶出液ヘキサン：ジエチルエーテ
ル＝１：１）による反応粗生成物の精製は、純粋のダイ
アステレオアイソマーなる２（Ｒ）一ヒドロキシー３（
Ｒ）−（２−（８）−（４−クロロフェニル）−３−メ
チルｆｌ’）イル〕一プタンジオイック酸ジメチルエス
テルＫ（１．９５，９，５．２ミリモル，収率７５．９
％）を生じた。
乾燥され、かつ真空で濃縮された。カラムクロマトグｔ
７４−（シリカグル，溶出液ヘキサン：ジエチルエーテ
ル＝１：１）による反応粗生成物の精製は、純粋のダイ
アステレオアイソマーなる２（Ｒ）一ヒドロキシー３（
Ｒ）−（２−（８）−（４−クロロフェニル）−３−メ
チルｆｌ’）イル〕一プタンジオイック酸ジメチルエス
テルＫ（１．９５，９，５．２ミリモル，収率７５．９
％）を生じた。
’Ｈ−Ｎ’ＭＲ（３００Ｍ｝Ｉｚ，ＣＤＣＬｓ−ＴＭ８
）デルタ（ｐｐｍ）；０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊｃｎ−ｃ
Ｈ３＝６．９Ｈｚ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ）；２．３３（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ＝１０．６
｝Ｉｚ，．ＪｃＨ−（ＨＨ３＝６、９Ｈｚ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ３＝６．２ＨＺ）：３．２２（ｄ，ＩＨ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ，＝６．９５ＨＺ）：３．２４（ｄ，ＩＩ｛，Ｊ＝１
０．６Ｈｚ）：３．３０（ｓ，３Ｈ）：３．７７（ｓ，
３Ｈ）：４．６３（ｄｄ，ＩＨ，ＪｃＨ−ｃＨ−２．６
Ｈｚ）：５．３６（ｄ，ＩＨ．Ｊ（Ｈ−ｃＨ＝２．６Ｈ
ｚ）；７．２１〜７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ．芳香
族プロトン）。
）デルタ（ｐｐｍ）；０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊｃｎ−ｃ
Ｈ３＝６．９Ｈｚ）；１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２
Ｈｚ）；２．３３（ｍ，ＩＨ，ＪＣＨ−ＣＨ＝１０．６
｝Ｉｚ，．ＪｃＨ−（ＨＨ３＝６、９Ｈｚ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ３＝６．２ＨＺ）：３．２２（ｄ，ＩＨ，ＪＣＨ−Ｃ
Ｈ，＝６．９５ＨＺ）：３．２４（ｄ，ＩＩ｛，Ｊ＝１
０．６Ｈｚ）：３．３０（ｓ，３Ｈ）：３．７７（ｓ，
３Ｈ）：４．６３（ｄｄ，ＩＨ，ＪｃＨ−ｃＨ−２．６
Ｈｚ）：５．３６（ｄ，ＩＨ．Ｊ（Ｈ−ｃＨ＝２．６Ｈ
ｚ）；７．２１〜７．２８（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ．芳香
族プロトン）。
実施例５１
２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−［２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルプタノイル〕一ブタンジ
オイック酸の製法 ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルプタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ソメチルエステル（ダイアステレオアイソマ
ーＫ）（ｉｐ，２．６ミリモル）、１，２一ジクロロエ
タ／（１８．３ｍ／）および濃塩酸（１８．３ｍｌ）の
混合物が攪拌下７０℃で１時間加熱された。
クロロフェニル）−３−メチルプタノイル〕一ブタンジ
オイック酸の製法 ２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２（Ｓ）−（４−
クロロフェニル）−３−メチルプタノイル〕−ブタンジ
オイック酸ソメチルエステル（ダイアステレオアイソマ
ーＫ）（ｉｐ，２．６ミリモル）、１，２一ジクロロエ
タ／（１８．３ｍ／）および濃塩酸（１８．３ｍｌ）の
混合物が攪拌下７０℃で１時間加熱された。
反応混合物が室温で冷却され、水（５０＋＋＋／）へ注
がれかつジクロロメタン（５０ゼ２回）で抽出された。
がれかつジクロロメタン（５０ゼ２回）で抽出された。
有機相が１０一重炭酸ナ｝ＩＪウム水溶液（５０１１ｌ
４回）で抽出された。水性相が＠ＨＣｔで声＝１へ酸性
にされかつジクロロメタン（５０＋＋＋ｌ３回）で抽出
された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で無水にされ、Ｆ過され、かつ真空下濃縮された。
４回）で抽出された。水性相が＠ＨＣｔで声＝１へ酸性
にされかつジクロロメタン（５０＋＋＋ｌ３回）で抽出
された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で無水にされ、Ｆ過され、かつ真空下濃縮された。
残留物の晶出は、純粋の２（Ｒ）一ヒドロキシ−３（Ｒ
）−Ｃ２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−エチル
ブタノイル〕一ブタンジオイック酸（０．４，ｌｉ＋（
ダイアステレオアイソマーＬ）を生じた。
）−Ｃ２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−エチル
ブタノイル〕一ブタンジオイック酸（０．４，ｌｉ＋（
ダイアステレオアイソマーＬ）を生じた。
融点＝１７３〜１７５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）デ
ルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマーＬ（ＲＲＳ
）０．５６（ｄｔ３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９４（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．２０（ｍ，ＩＨｐＪ
ｃＨ−ＣＨｓ：６．７Ｈｚ，ＪｃＨ−ｃＨ，＝６．５Ｈ
ｚ，ＪＣＨ−ＣＨ＝１０．４ＨＺ）：３．１６（ｄ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）：４．６５（ｄ，ＩＨ．ＪＣＨ
−ＣＨ＝２．１Ｈｚ）；５．３３（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）：７．ＯＯ〜７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，
芳．香族プロトン）。
ルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマーＬ（ＲＲＳ
）０．５６（ｄｔ３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；０．９４（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．２０（ｍ，ＩＨｐＪ
ｃＨ−ＣＨｓ：６．７Ｈｚ，ＪｃＨ−ｃＨ，＝６．５Ｈ
ｚ，ＪＣＨ−ＣＨ＝１０．４ＨＺ）：３．１６（ｄ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）：４．６５（ｄ，ＩＨ．ＪＣＨ
−ＣＨ＝２．１Ｈｚ）；５．３３（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝２．
１Ｈｚ）：７．ＯＯ〜７．２７（ＡＡ’ＢＢ’，４Ｈ，
芳．香族プロトン）。
ジアゾメタンでの反応により得られる対応ジメチルエス
テルで行なわれる’Ｈ−ＮＭＲ分析がダイアステレオア
イソマーＫ（ＲＲＳ）の存在のみを示した。
テルで行なわれる’Ｈ−ＮＭＲ分析がダイアステレオア
イソマーＫ（ＲＲＳ）の存在のみを示した。
実施例５２
（＋）−２（Ｓ）−（４−クロロフェニル）−３−メチ
ルブタン酸の製法 ダイアステレオアイソマーＫ（０．９ｇ，８．３ミリモ
ル）、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）および濃ＨＣｔ
（１６ｍｌ）の混合物が攪拌下、９０℃で１８時間加熱
された。反応混合物が室温で冷却され、水（３０ｍｌ）
で稀釈され、ジクロ口メタン（２０Ｍ３回）で抽出され
る。有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ
５回）で抽出された。水性相が濃ＨＣｔでＰＨ＝１へ酸
性にされかつゾクロロメタン（１０１ｎｌ５回）で抽出
された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で乾燥され、真空で濃縮された。
ルブタン酸の製法 ダイアステレオアイソマーＫ（０．９ｇ，８．３ミリモ
ル）、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）および濃ＨＣｔ
（１６ｍｌ）の混合物が攪拌下、９０℃で１８時間加熱
された。反応混合物が室温で冷却され、水（３０ｍｌ）
で稀釈され、ジクロ口メタン（２０Ｍ３回）で抽出され
る。有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ
５回）で抽出された。水性相が濃ＨＣｔでＰＨ＝１へ酸
性にされかつゾクロロメタン（１０１ｎｌ５回）で抽出
された。結合有機相が水で洗浄され、硫酸ナトリウム上
で乾燥され、真空で濃縮された。
カラムクロマトグラ７イー（シリカｒル；溶出液ヘキサ
ン＝ジエチルエーテル＝８０：２０）Ｋより反応粗生成
物（０．−２５ｇ）の精製が純粋の２（Ｓ）−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルブタノン酸（０．２．！ｉ
’）を生じた。
ン＝ジエチルエーテル＝８０：２０）Ｋより反応粗生成
物（０．−２５ｇ）の精製が純粋の２（Ｓ）−（４−ク
ロロフェニル）−３−メチルブタノン酸（０．２．！ｉ
’）を生じた。
［α］２０＝＋３８．６°（Ｃ＝１％，クロロホルム）
。
。
Ｄ
実施例５３
２−（１（Ｓ）一プロモー２−メチルプロビル）−２−
（４−クロロフェニル）−１．３一ノオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸の製法ジクロロメクン（
１０ｍＪ）につきダイアステレオアイソマ−２０（１０
Ｉ！．２３ミリモル）の溶液が水（２５ｍｌ）およびメ
タノール（１００−ｍｌ）につき水酸化ナトリウム（２
ｇ，５０．６ミリモル）の溶液に対して２０℃で２０分
内に滴下して添加された。反応混合物が２０℃で１時間
維持されかつ減圧下溶媒が除去された。水（１００ｍＪ
！）を添加した。このようにして得られる溶液が濃ＨＣ
ｔで一一１へ酸性にされかつジエチルエーテル（７５ｍ
７！３回）で抽出された。有機相が１０チ重炭酸ナトリ
ウム水溶液（７５ｍｌ３回）で抽出された。水性相が濃
塩酸でｐｌ｛＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（
７５１ｄ３回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗
浄されかつ硫酸ナ｝ＩＪウム上で無水にされた。減圧下
の溶媒の蒸発が２−（１（８）−プロモー２−メチルグ
ロビル）−２−（４−クロロフェニル）−１．３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）ージカルポン酸（ダイア
ステレオアイソマー２３）（７．２１！．１９．８ミリ
モル，収率８６チ）を生じた。
（４−クロロフェニル）−１．３一ノオキソランー４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸の製法ジクロロメクン（
１０ｍＪ）につきダイアステレオアイソマ−２０（１０
Ｉ！．２３ミリモル）の溶液が水（２５ｍｌ）およびメ
タノール（１００−ｍｌ）につき水酸化ナトリウム（２
ｇ，５０．６ミリモル）の溶液に対して２０℃で２０分
内に滴下して添加された。反応混合物が２０℃で１時間
維持されかつ減圧下溶媒が除去された。水（１００ｍＪ
！）を添加した。このようにして得られる溶液が濃ＨＣ
ｔで一一１へ酸性にされかつジエチルエーテル（７５ｍ
７！３回）で抽出された。有機相が１０チ重炭酸ナトリ
ウム水溶液（７５ｍｌ３回）で抽出された。水性相が濃
塩酸でｐｌ｛＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（
７５１ｄ３回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗
浄されかつ硫酸ナ｝ＩＪウム上で無水にされた。減圧下
の溶媒の蒸発が２−（１（８）−プロモー２−メチルグ
ロビル）−２−（４−クロロフェニル）−１．３−ジオ
キソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）ージカルポン酸（ダイア
ステレオアイソマー２３）（７．２１！．１９．８ミリ
モル，収率８６チ）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＩ｛ｚ，ＣＤＣｔ３−ＴＭＳ）
デルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−２３（Ｒ
ＲＳ）０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０．９
８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．５８（ｍ．ＩＨ
，ＪＣＨ−ＣＨ＝１．８ＨＺ，ＪｃＨ−ｃＨ３＝６．６
Ｈｍ，ＪＣＨ−ＣＭ３＝６．２ＨＺ）；４．３７（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；４−８６（ＡＢｑｅ２Ｈ，Ｊ
−６．２Ｈｚ）；７．３６〜７．４６（ＡＡ’ＢＢ’，
４Ｉ｛，芳香族プロトン）。
デルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアイソマ−２３（Ｒ
ＲＳ）０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；０．９
８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．５８（ｍ．ＩＨ
，ＪＣＨ−ＣＨ＝１．８ＨＺ，ＪｃＨ−ｃＨ３＝６．６
Ｈｍ，ＪＣＨ−ＣＭ３＝６．２ＨＺ）；４．３７（ｄ，
ＩＨ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；４−８６（ＡＢｑｅ２Ｈ，Ｊ
−６．２Ｈｚ）；７．３６〜７．４６（ＡＡ’ＢＢ’，
４Ｉ｛，芳香族プロトン）。
ジアゾメタンでの反応によって得られる対応するジメチ
ルエステル（ダイアステレオアイソマー２１）の試料に
基づいて行なわれるＨＰＬＣ分析によって１つのダイア
ステレオアインマーの存在を確証した。
ルエステル（ダイアステレオアイソマー２１）の試料に
基づいて行なわれるＨＰＬＣ分析によって１つのダイア
ステレオアインマーの存在を確証した。
実施例５４
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１
．３−ジオキシラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミドの製法２−
エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１．３
−ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ノかルぎン酸ジ
メチルエステル（９．３６ｇ，２５ミリモル）、ジエチ
ルアミン（２５ｍｌ）および水（２０一）の混合物が、
攪拌下、室温で１５時間維持された。溶媒が減圧下室温
で蒸発によって除去された。
．３−ジオキシラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン
酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミドの製法２−
エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１．３
−ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ノかルぎン酸ジ
メチルエステル（９．３６ｇ，２５ミリモル）、ジエチ
ルアミン（２５ｍｌ）および水（２０一）の混合物が、
攪拌下、室温で１５時間維持された。溶媒が減圧下室温
で蒸発によって除去された。
ジエチルエーテル（５０ｍＡ！）が残留物へ添加されか
つ混合物が１時間還流された；それから混合物が室温で
冷却・戸過されかつｒ液が減圧下乾燥された。
つ混合物が１時間還流された；それから混合物が室温で
冷却・戸過されかつｒ液が減圧下乾燥された。
２−エチル−２−（６−メトキシー２−ナフチル）−１
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン
酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミド（ｌｉｇ，
２４ミリモル，収率９６チ）がこのようにして得られた
。
．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジヵルデン
酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミド（ｌｉｇ，
２４ミリモル，収率９６チ）がこのようにして得られた
。
融点＝１０８〜１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ．ＣＤＣｔ，一ＴＭＳ）デ
ルタ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
１．１１（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．００（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７９（ｑ，８Ｈ−Ｊ；７Ｈｚ
）；３．８３（ｓ−３Ｈ）：４．３２（２Ｈ，ＡＢｑ，
Δν＝１７．８．Ｊ＝８Ｈｚ）：６．９〜７．８（６Ｈ
，芳香族プロトン）。
ルタ（ｐｐｍ）：０．８３（ｔ．３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
１．１１（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．００（ｑ，
２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．７９（ｑ，８Ｈ−Ｊ；７Ｈｚ
）；３．８３（ｓ−３Ｈ）：４．３２（２Ｈ，ＡＢｑ，
Δν＝１７．８．Ｊ＝８Ｈｚ）：６．９〜７．８（６Ｈ
，芳香族プロトン）。
ＩＲ（ヌソｖ／’）：１６０５，１６３０（ス｝ｌ’７
チ７／”Ｃ＝Ｏ）実施例５５ ２−（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルぎン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラエチルアミドの製法 比率３：４＝９：１の２−（１−ブロモエチル：−２−
（５−プロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ノカルがン酸ジ
メチルエステル３および４（６．６５，９，１２．５ミ
リモル）、ジエチルアミ７（２７．５ｒｎｓ）および水
（２０ＷＬｌ）の混合物が室温で１５時間攪拌しながら
維持された。溶媒が減圧下除去された。
チ７／”Ｃ＝Ｏ）実施例５５ ２−（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキシラン−４（
Ｒ），５（Ｒ）一ジカルぎン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テ
トラエチルアミドの製法 比率３：４＝９：１の２−（１−ブロモエチル：−２−
（５−プロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）一ノカルがン酸ジ
メチルエステル３および４（６．６５，９，１２．５ミ
リモル）、ジエチルアミ７（２７．５ｒｎｓ）および水
（２０ＷＬｌ）の混合物が室温で１５時間攪拌しながら
維持された。溶媒が減圧下除去された。
残留物に対しジエチルエーテル（５０＋＋＋ｌ）を添加
した。不溶物が炉過され、ジエチルエーテルで洗浄され
、減圧下乾燥された。２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルデン酸Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミド２４および２５
（６．７５，９．１１ミリモル，収率８８チ）が比率２
４：２５＝９：１（’Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚによっ
て決定）で得られた。
した。不溶物が炉過され、ジエチルエーテルで洗浄され
、減圧下乾燥された。２−（１−ブロモエチル）−２−
（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
一ジオキソランー４（Ｒ），５（Ｒ）−ジカルデン酸Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチルアミド２４および２５
（６．７５，９．１１ミリモル，収率８８チ）が比率２
４：２５＝９：１（’Ｈ−ＮＭＲ，２００ＭＨｚによっ
て決定）で得られた。
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣＺｓ−ＴＭＳ）デ
ルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアインマ−２４（ＲＲ
Ｓ）：１．０６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ）：２．７６（ｑ．８Ｈ，Ｊ＝
ＨＪ：４．００（ｓ＊３Ｈ）：４．５５（２Ｈ，ＡＢ（
１，Δν＝３５、１，Ｊ＝８Ｈｚ）：４．５４（ｑ．２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
ルタ（ｐｐｍ）：ダイアステレオアインマ−２４（ＲＲ
Ｓ）：１．０６（ｔ，１２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１．６９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７ＨＺ）：２．７６（ｑ．８Ｈ，Ｊ＝
ＨＪ：４．００（ｓ＊３Ｈ）：４．５５（２Ｈ，ＡＢ（
１，Δν＝３５、１，Ｊ＝８Ｈｚ）：４．５４（ｑ．２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７．２〜８．２（５Ｈ，芳香族プロ
トン）。
実施例５６
２−（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メ
トキシ−２−ナフチル−１，３−ジオキシ２ンー４（Ｒ
），５（Ｒ）一ジカルがン酸二ナトリウム塩の製法 比率３：４＝９：１の２−（１−プロモエチル）−２−
（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジ
メチルエステル３および４の２つのダイアステレオアイ
ソマー（６．６５ｇ，１２．５ミリモル）、水酸化ナト
リウム（１ｇ．２５ミリモル）、ジメトキシエタン（１
０ｍｌ）および水（１０ｍ）の混合物が室温で２時間攪
拌しながら維持された。
トキシ−２−ナフチル−１，３−ジオキシ２ンー４（Ｒ
），５（Ｒ）一ジカルがン酸二ナトリウム塩の製法 比率３：４＝９：１の２−（１−プロモエチル）−２−
（５−ブロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３
−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルデン酸ジ
メチルエステル３および４の２つのダイアステレオアイ
ソマー（６．６５ｇ，１２．５ミリモル）、水酸化ナト
リウム（１ｇ．２５ミリモル）、ジメトキシエタン（１
０ｍｌ）および水（１０ｍ）の混合物が室温で２時間攪
拌しながら維持された。
反応混合物が水で稀釈されかつジエチルエーテルで抽出
された。水性相が減”圧下濃縮されて２−（１−プロモ
エチル）−２−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナ７
チル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一
ジカルがン酸二ナトリウム塩２６および２７（１１．５
ミリモル，収率９２％）を比率２６：２７−９：１（’
Ｈ−ＮＭＲ２００ＭＨｚにより決定）で生じた。
された。水性相が減”圧下濃縮されて２−（１−プロモ
エチル）−２−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナ７
チル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一
ジカルがン酸二ナトリウム塩２６および２７（１１．５
ミリモル，収率９２％）を比率２６：２７−９：１（’
Ｈ−ＮＭＲ２００ＭＨｚにより決定）で生じた。
実施例５７
比率７：８＝９３：７の２−（１−ブロモエチル）−２
−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸
７および８のダイアステレオアインマー混合物から←）
−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチ
ル）一ゾロビオン酸の製法比率７：８＝９３：７の２−
（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキ
シ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソランー４（Ｒ）
，５（Ｒ）一ジカル？ン酸７および８の２つのダイアス
テレオアイノマー（９．３，９．１８．４５ミリモル）
および水（３８４ｍＪ）にＫ２Ｈｐｏ４（２６．１ｇ）
およびＫＨ２Ｐ０２（５．７．９）を溶解させることに
よってつくられる水溶液（１１０ｍｌ）の混合物が１０
０℃で２１時間攪拌しながら維持された。反応混合物が
室温で冷却され（ＰＪ｛４．２）、濃ＨＣｔでー＝１へ
酸性にされ、ジエチルエーテル（１０（ＩＩＡ！３回）
で抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸
ナトリウム上で乾燥された。減圧下の溶媒の蒸発が残留
物を生じ、この残留物は、ジアゾメタンで処理される試
料で行なわれるＧＬＣ分析に基づいて２一（５−ブロモ
ー６−メトキシ−２−ナ７チル）一プロビオン酸（４．
３３ｇ，１４、０２ミリモル，収率７６％）および出発
ダイアステレオアインマ−？（１．７，ｌｉｔ）から構
成されていた。
−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカル？ン酸
７および８のダイアステレオアインマー混合物から←）
−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２−ナフチ
ル）一ゾロビオン酸の製法比率７：８＝９３：７の２−
（１−プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキ
シ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソランー４（Ｒ）
，５（Ｒ）一ジカル？ン酸７および８の２つのダイアス
テレオアイノマー（９．３，９．１８．４５ミリモル）
および水（３８４ｍＪ）にＫ２Ｈｐｏ４（２６．１ｇ）
およびＫＨ２Ｐ０２（５．７．９）を溶解させることに
よってつくられる水溶液（１１０ｍｌ）の混合物が１０
０℃で２１時間攪拌しながら維持された。反応混合物が
室温で冷却され（ＰＪ｛４．２）、濃ＨＣｔでー＝１へ
酸性にされ、ジエチルエーテル（１０（ＩＩＡ！３回）
で抽出される。結合有機抽出物が水で洗浄されかつ硫酸
ナトリウム上で乾燥された。減圧下の溶媒の蒸発が残留
物を生じ、この残留物は、ジアゾメタンで処理される試
料で行なわれるＧＬＣ分析に基づいて２一（５−ブロモ
ー６−メトキシ−２−ナ７チル）一プロビオン酸（４．
３３ｇ，１４、０２ミリモル，収率７６％）および出発
ダイアステレオアインマ−？（１．７，ｌｉｔ）から構
成されていた。
反応粗生成物のカラムクロマトグラ７イ−（シリカグル
，溶出剤ヘキサン：ジエチルエーテル＝７：３）による
精製が対掌体過剰９７チの純粋（＋２）−２（Ｓ）−（
ｓ−ゾロモー６−メトキシ−２〜ナフチル）一プロビオ
ン酸（４４２９，１３．６６ミリモル，収率７４チ）を
もたらした。
，溶出剤ヘキサン：ジエチルエーテル＝７：３）による
精製が対掌体過剰９７チの純粋（＋２）−２（Ｓ）−（
ｓ−ゾロモー６−メトキシ−２〜ナフチル）一プロビオ
ン酸（４４２９，１３．６６ミリモル，収率７４チ）を
もたらした。
融点＝１６８〜１７８℃
２０
〔α）＝＋４０．８°（Ｃ＝０．５チ，クロロホルム）
Ｄ ＨＰＬＣ分析が日本医療化学誌６８１１２（１９７９）
に記述されているように行なわれ、対掌体比Ｓ０）二Ｒ
←）＝９８．５：１．５を示した。
Ｄ ＨＰＬＣ分析が日本医療化学誌６８１１２（１９７９）
に記述されているように行なわれ、対掌体比Ｓ０）二Ｒ
←）＝９８．５：１．５を示した。
この対掌体比は、ジアゾメタンで試料酸を処理すること
によって得られる対応するメチルエステルで光学活性シ
フト剤（２−ロビウム（■）トリス−［３−（エゾタフ
ルオログロビルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレー
ト〕）を使用するＣＤＣｔ３で行なわれた。
によって得られる対応するメチルエステルで光学活性シ
フト剤（２−ロビウム（■）トリス−［３−（エゾタフ
ルオログロビルヒドロキシメチレン）−ｄ−カンホレー
ト〕）を使用するＣＤＣｔ３で行なわれた。
実施例５８
比率７：８＝９３：７の２−（ｌ−プロモエチル）−２
−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナ７チル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸
７および８０２つのダイアステレオアイソマーおよび水
（３８４ｍ／）にＫ２Ｔ｛ＰＯ４（２６．１．９）およ
びＫＨ２ＰＯ４（ｓ．７Ｅ）を溶解させることＫよって
得られる水溶液（３１．５ｍｌ）の混合物が１００℃で
４２時間持拌しながら維持された。反応混合物が室温で
冷却され（ｐＨ＝４．２）かつ第５７例で記述されるよ
うに処理された。
−（５−プロモー６−メトキシ−２−ナ７チル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル？ン酸
７および８０２つのダイアステレオアイソマーおよび水
（３８４ｍ／）にＫ２Ｔ｛ＰＯ４（２６．１．９）およ
びＫＨ２ＰＯ４（ｓ．７Ｅ）を溶解させることＫよって
得られる水溶液（３１．５ｍｌ）の混合物が１００℃で
４２時間持拌しながら維持された。反応混合物が室温で
冷却され（ｐＨ＝４．２）かつ第５７例で記述されるよ
うに処理された。
（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２ー
ナフチル）一プロビオン酸（１．３２ｙ；４．２ミリモ
ル；収率９３チ）が対掌体的過剰９７チで得られた。
ナフチル）一プロビオン酸（１．３２ｙ；４．２ミリモ
ル；収率９３チ）が対掌体的過剰９７チで得られた。
対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ←）＝９８．５：１．５が第５
７例で記述されるように行なわれたＨＰＬＣおよびＨ−
ＮＭＲ分析によって確証された〇 実施例５９ 純粋２−（１（Ｓ）一プロモエチル）〜２−（５−ブロ
モー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポン酸（ダイアステ
レオアインマー７）の製法 比率７（ＲＲＳ）：８（ＲＲＲ）＝９４：６の２−（１
一プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−
２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）一ジカルぎン酸７および８の２つの〆イオステレ
オアインマ−（１３４．４２，ｐ，０．２６６モル）お
よび水（ｚｏｏｍ７！）にＫ２ＨＰＯ４（１７４ｇ）お
よびＫＨ２ＰＯ４（３８＆）を溶解させてつくられる水
溶液（１７２６ｍ／）の混合物が９０℃で１４時間攪拌
しながら加熱された。反応混合物が室温で冷却され（酸
性ＰＨ）、ｆＡＨＣｔで一一１へ酸性にされ、ジエチル
エーテル（１５０ｍ／３回）で抽出された。結合有機抽
出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で無水にされ
た。減圧下の溶媒の蒸発は、残留を生じ、これが真空下
８０℃で１２時間乾燥された。メタノール（ｚｏｏｏｍ
）中メタンスルホン酸（ｚｍ）の溶液がこのようＫして
得られた残留物（１１８ｇ）へ添加された。溶液は、２
時間還流で加熱され、室温で冷却され、重炭酸ナトｖウ
ムで中和された。溶媒が減圧下除去されかつ水（１ｏｏ
ｏｍＪ）が残留物へ添加された。溶液がジエチルエーテ
ル（５００ｍｌ２回）で抽出された。結合有機抽出物が
水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。カラム
クロマトグラフィー（シリカグル、溶出液へキサン：ジ
エチルエーテル＝８：２）による残留物の精製は純粋２
一（１（Ｓ）一ゾロモエチル）−２−（５−プロモー６
−メトキシ−２−ナフチル）−１．３一ジオキソランー
４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメチルエステル３
（５６ｇ．０．１０５モル）を生じた。
７例で記述されるように行なわれたＨＰＬＣおよびＨ−
ＮＭＲ分析によって確証された〇 実施例５９ 純粋２−（１（Ｓ）一プロモエチル）〜２−（５−ブロ
モー６−メトキシ−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ
ラン−４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポン酸（ダイアステ
レオアインマー７）の製法 比率７（ＲＲＳ）：８（ＲＲＲ）＝９４：６の２−（１
一プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−
２−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５
（Ｒ）一ジカルぎン酸７および８の２つの〆イオステレ
オアインマ−（１３４．４２，ｐ，０．２６６モル）お
よび水（ｚｏｏｍ７！）にＫ２ＨＰＯ４（１７４ｇ）お
よびＫＨ２ＰＯ４（３８＆）を溶解させてつくられる水
溶液（１７２６ｍ／）の混合物が９０℃で１４時間攪拌
しながら加熱された。反応混合物が室温で冷却され（酸
性ＰＨ）、ｆＡＨＣｔで一一１へ酸性にされ、ジエチル
エーテル（１５０ｍ／３回）で抽出された。結合有機抽
出物が水で洗浄されかつ硫酸ナトリウム上で無水にされ
た。減圧下の溶媒の蒸発は、残留を生じ、これが真空下
８０℃で１２時間乾燥された。メタノール（ｚｏｏｏｍ
）中メタンスルホン酸（ｚｍ）の溶液がこのようＫして
得られた残留物（１１８ｇ）へ添加された。溶液は、２
時間還流で加熱され、室温で冷却され、重炭酸ナトｖウ
ムで中和された。溶媒が減圧下除去されかつ水（１ｏｏ
ｏｍＪ）が残留物へ添加された。溶液がジエチルエーテ
ル（５００ｍｌ２回）で抽出された。結合有機抽出物が
水で洗浄され、硫酸ナトリウム上で乾燥された。カラム
クロマトグラフィー（シリカグル、溶出液へキサン：ジ
エチルエーテル＝８：２）による残留物の精製は純粋２
一（１（Ｓ）一ゾロモエチル）−２−（５−プロモー６
−メトキシ−２−ナフチル）−１．３一ジオキソランー
４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルポン酸ジメチルエステル３
（５６ｇ．０．１０５モル）を生じた。
水（７０ｍＡ！）中水酸化ナトリウム（５．３２ｇ．０
．１３３モル）の溶液がメタノール（２５０ｍＡ！）中
ダイアステレオアイソマ−３（３５．４９．０．０６６
５モル）の溶液Ｋ対して２０℃で攪拌しながら１時間に
滴下状に添加された。反応混合物が２０℃で２時間維持
され、それから減圧下メタノールが除去され、水の添加
によって溶液の初期容積を維持した。このようにして得
られる水溶液がジクロロメタンで抽出され、濃ＨＣｔで
ー＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（１゜００ｄ３
回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄され、硫
酸ナトリウムで乾燥され、ｐ過されかつ真空にして濃縮
された。
．１３３モル）の溶液がメタノール（２５０ｍＡ！）中
ダイアステレオアイソマ−３（３５．４９．０．０６６
５モル）の溶液Ｋ対して２０℃で攪拌しながら１時間に
滴下状に添加された。反応混合物が２０℃で２時間維持
され、それから減圧下メタノールが除去され、水の添加
によって溶液の初期容積を維持した。このようにして得
られる水溶液がジクロロメタンで抽出され、濃ＨＣｔで
ー＝１へ酸性にされ、ジエチルエーテル（１゜００ｄ３
回）で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄され、硫
酸ナトリウムで乾燥され、ｐ過されかつ真空にして濃縮
された。
ジクロロメタンから残留物の精製は、純粋２−（１（Ｓ
）一プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ２ｙ−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルがン酸（ダイアステレオアインマー７
）を生じた。
）一プロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ
−２−ナフチル）−１．３−ジオキソ２ｙ−４（Ｒ），
５（Ｒ）一ジカルがン酸（ダイアステレオアインマー７
）を生じた。
融点＝１８４〜１８５℃
〔α］”＝＋３９．７３°（Ｃ＝１チ，アセトン）Ｄ
’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，エサデューテロアセトン
ーＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ．３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）：４．６６（ｑ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４．９５（２Ｈ．ＡＢｑ，Δν＝３
４．６７Ｈｚ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）；７．４６〜８．１８
（ｍ．５Ｈ，芳香族プロトン）。
ーＴＭＳ）デルタ（ｐｐｍ）：１．６８（ｄ．３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）：４．６６（ｑ，Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）：４．９５（２Ｈ．ＡＢｑ，Δν＝３
４．６７Ｈｚ，Ｊ＝０．５Ｈｚ）；７．４６〜８．１８
（ｍ．５Ｈ，芳香族プロトン）。
実施例６０
（ト）−２（Ｓ）−Ｃ４−（２−メチルグロビル）一フ
工二ル〕−グロピオン酸の製法 比率１３：１４＝８７：１３の２−（１−プロモエチル
）−２（４−（２−メトキシゾロビル）ーフェニル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）ージカルデ
ン酸１３および１４の２つのダイアステレオアインマー
（３．２９ｇ．８．２ミリモル）の混合物がＫ２ＨＰＯ
４（４．２６ｇ）およびＫＨ２ＰＯ４Ｃ０．９３ｇ）の
水溶液（４９ｄ）へ添加された。水溶液（ｐｌ４６．６
）が１００℃で６８時間攪拌しながら加熱された。反応
混合物が室温で冷却され（ｐＨ５．５）、水（Ｌｏｏｍ
ｌ）で稀釈され、ｉＨＣ／．で−４＝１へ酸性にされか
つノエチルエーテル（４０ｍｌ３回）で抽出された。そ
れから有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｄ
６回）で抽出された。結合水性抽出物が濃ＨＣｔでｐＨ
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（５０ｍ５回）
で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄され、硫酸ナ
トリウム上で乾煤され、真空で濃縮された。カラムクロ
マトグラフィ−（シリカグル、溶出液へキサン：ジエチ
ルエーテル−８＝２）による精製は純粋２〔４−（２−
メチルグロビル）一フエニル〕一ゾロピオン酸（０．２
８ｐ）を生じた。
工二ル〕−グロピオン酸の製法 比率１３：１４＝８７：１３の２−（１−プロモエチル
）−２（４−（２−メトキシゾロビル）ーフェニル）−
１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）ージカルデ
ン酸１３および１４の２つのダイアステレオアインマー
（３．２９ｇ．８．２ミリモル）の混合物がＫ２ＨＰＯ
４（４．２６ｇ）およびＫＨ２ＰＯ４Ｃ０．９３ｇ）の
水溶液（４９ｄ）へ添加された。水溶液（ｐｌ４６．６
）が１００℃で６８時間攪拌しながら加熱された。反応
混合物が室温で冷却され（ｐＨ５．５）、水（Ｌｏｏｍ
ｌ）で稀釈され、ｉＨＣ／．で−４＝１へ酸性にされか
つノエチルエーテル（４０ｍｌ３回）で抽出された。そ
れから有機相が１０％重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｄ
６回）で抽出された。結合水性抽出物が濃ＨＣｔでｐＨ
＝１へ酸性にされかつジエチルエーテル（５０ｍ５回）
で抽出された。結合有機抽出物が水で洗浄され、硫酸ナ
トリウム上で乾煤され、真空で濃縮された。カラムクロ
マトグラフィ−（シリカグル、溶出液へキサン：ジエチ
ルエーテル−８＝２）による精製は純粋２〔４−（２−
メチルグロビル）一フエニル〕一ゾロピオン酸（０．２
８ｐ）を生じた。
〔α）”＝＋４７．９゜（Ｃ−１％，エタノール９５チ
）Ｄ 実施例６１ 比率１３：１４＝８７：１３の２−（１−プロモエチル
）−２−［：４−（２−メチルグロビル）−フェニル）
−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル
デ／酸１３および１４の２つのダイアステレオアイソマ
ーの混合物がＫＨ２ＰＯ４（１６．４９）およびＮａＯ
｝Ｉ（０．８２ｆｌ）の水溶液（１１５ｍ／）に対し添
加された。溶液（ＰＨ５）が１００℃で９０時間攪拌し
ながら加熱された。
）Ｄ 実施例６１ 比率１３：１４＝８７：１３の２−（１−プロモエチル
）−２−［：４−（２−メチルグロビル）−フェニル）
−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカル
デ／酸１３および１４の２つのダイアステレオアイソマ
ーの混合物がＫＨ２ＰＯ４（１６．４９）およびＮａＯ
｝Ｉ（０．８２ｆｌ）の水溶液（１１５ｍ／）に対し添
加された。溶液（ＰＨ５）が１００℃で９０時間攪拌し
ながら加熱された。
反応混合物が室温で冷却され（ｐｉ｛３．５）、かつ第
６０例で記述されるように処理された。
６０例で記述されるように処理された。
ｉＪｌ２−［４−（２−メチルグロビル）−フエニル〕
−プロピオン酸（０．６６．！９）が得られた。
−プロピオン酸（０．６６．！９）が得られた。
〔α）”＝＋４８．８゜（Ｃ＝１％，エタノール９５チ
）Ｄ 実施例６２ 比率７：８＝９４：６の２−（１−プロモエチル）−２
−（５−ブロモー６−メトキ７−２−ナフチル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカ／Ｉ／？
ン酸７および８の２つのダイアステレオアイソマー（２
．５２ｇ．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）およ
びＮａＯＨ（１．４１！）の水溶液（７０ｍＡ！）に対
し添加された。溶液（ｐｉ｛６）が９０℃で５０時間加
熱された。反応混合物が室温で冷却され（一６．０）か
つ第５７例で記述されるように処理された。
）Ｄ 実施例６２ 比率７：８＝９４：６の２−（１−プロモエチル）−２
−（５−ブロモー６−メトキ７−２−ナフチル）−１．
３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカ／Ｉ／？
ン酸７および８の２つのダイアステレオアイソマー（２
．５２ｇ．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）およ
びＮａＯＨ（１．４１！）の水溶液（７０ｍＡ！）に対
し添加された。溶液（ｐｉ｛６）が９０℃で５０時間加
熱された。反応混合物が室温で冷却され（一６．０）か
つ第５７例で記述されるように処理された。
純粋←）−２（Ｓ）−（５−プロモー６−メトキシー２
−ナ７チル）一ゾロピオン酸（１．３９，４．２ミリモ
ル，収率８４％）が対掌体的過剰９０％で得られた。
−ナ７チル）一ゾロピオン酸（１．３９，４．２ミリモ
ル，収率８４％）が対掌体的過剰９０％で得られた。
融点＝１６８〜１７０℃
〔α）２０＝＋３７．８５°（Ｃ＝０．５チ，クロロホ
ルム）Ｄ 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−１）＝９５：５が第５７例
で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび’Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析によって確証された。
ルム）Ｄ 対掌体比率Ｓ（＋）：Ｒ（−１）＝９５：５が第５７例
で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび’Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析によって確証された。
実施例６３
純粋ダイアステレオアイソマーである２−（１（Ｓ）一
ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（
Ｒ）〜ジカル？ン酸７（２．５２ｇ．５ミリモル）がＫ
Ｈ２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮａＯＨ（１．４１）の水
溶液（７０１ｎｌ）ヘ添加された。溶液（ｐＨ６）が９
０℃で５０時間加熱された。反応混合物が室温で冷却さ
れ（ｐＨ５．９）かつ第５７例で記述されるように処理
された。
ブロモエチル）−２−（５−ブロモー６−メトキシ−２
−ナフチル）−１．３−ジオキソラン−４（Ｒ），５（
Ｒ）〜ジカル？ン酸７（２．５２ｇ．５ミリモル）がＫ
Ｈ２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮａＯＨ（１．４１）の水
溶液（７０１ｎｌ）ヘ添加された。溶液（ｐＨ６）が９
０℃で５０時間加熱された。反応混合物が室温で冷却さ
れ（ｐＨ５．９）かつ第５７例で記述されるように処理
された。
純粋←）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２
−ナフチル）一ゾロピオン酸（１．０２９，．３．３ミ
リモル，収率６６チ）が対掌体的過剰９８％で得られた
。
−ナフチル）一ゾロピオン酸（１．０２９，．３．３ミ
リモル，収率６６チ）が対掌体的過剰９８％で得られた
。
融点＝１６８〜１７０℃
〔α），＝＋４０．７４°（Ｃ＝０．５％，クロロホル
ム）対掌体比率Ｓ←）：Ｒ←）＝９９：１が第５７例で
記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭ
Ｒによって確証された。
ム）対掌体比率Ｓ←）：Ｒ←）＝９９：１が第５７例で
記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭ
Ｒによって確証された。
実施例６４
７より高い−１での比較例。
純粋ダイアステレオアイノ−＝ｒ−７（ＲＲＳ）（２．
５２，ｊｉ’．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）
およびＮａＯＨ（２．５．ｌの水溶液（７０ｍＡ！）に
対し添加された。
５２，ｊｉ’．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）
およびＮａＯＨ（２．５．ｌの水溶液（７０ｍＡ！）に
対し添加された。
溶液（ｐＨ７．２）が９０℃で５０時間加熱された。
反応混合物が室温で冷却され（〆｛７．０）かつ第５７
例で記述されるように処理された。
例で記述されるように処理された。
純粋←）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２
−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．８８，！ｉ＋．２．
８５ミリモル，収率５７チ）が対掌体過剰７８％で得ら
れた。
−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．８８，！ｉ＋．２．
８５ミリモル，収率５７チ）が対掌体過剰７８％で得ら
れた。
融点＝１６６〜１６８℃
〔α］２０＝＋３２．５８゜（Ｃ＝０．５チクロロホル
ム）Ｄ 対掌体比率Ｓ←）：Ｒ（−１）＝８９：１１が第５７例
で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび■一臘に
よって確証された。
ム）Ｄ 対掌体比率Ｓ←）：Ｒ（−１）＝８９：１１が第５７例
で記述されるように行なわれるＨＰＬＣおよび■一臘に
よって確証された。
実施例６５
７．５より高いＰ日での比較例。
純粋ダイアステレオアイソマ−７（ＲＲＳ）（２．５２
．９５ミリモル）がＫ｝｛２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮ
ａＯＨ（３ｇ）の水溶液（７０ｍＪ）に対し添加された
。溶液（Ｐ｝｛７．６’５）が９０℃で５０時間加熱さ
れた。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ７．５）かつ
第５７例で記述されるように処理された。
．９５ミリモル）がＫ｝｛２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮ
ａＯＨ（３ｇ）の水溶液（７０ｍＪ）に対し添加された
。溶液（Ｐ｝｛７．６’５）が９０℃で５０時間加熱さ
れた。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ７．５）かつ
第５７例で記述されるように処理された。
純粋←）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー２
−ナフチル）一グロピオン酸（１．０３ｇ，３．３３ミ
ＩＪモル，収率６７チ）が対掌体的過剰７４チで得られ
た。
−ナフチル）一グロピオン酸（１．０３ｇ，３．３３ミ
ＩＪモル，収率６７チ）が対掌体的過剰７４チで得られ
た。
融点＝１６４〜１６８℃
２０
〔α］＝＋３１、２０°（Ｃ＝０．５チ，クロロホルム
）Ｄ 対掌体比率Ｓ←）：Ｒ←）＝８７：１３が第５７例で説
明されるような｝ｉＰＬｃおよびＨ−ＮＭＲによって確
証された。
）Ｄ 対掌体比率Ｓ←）：Ｒ←）＝８７：１３が第５７例で説
明されるような｝ｉＰＬｃおよびＨ−ＮＭＲによって確
証された。
実施例６６
比率７：８＝９４：６の２つのダイアステレオアイソマ
−７（ＲＲＳ）および８’（ＲＲＲ）の混合物がＫＨ２
ＰＯ４（１０１！）およびＮａＯＨ（０．５ｇ）の水溶
液（７０ｍｌ）に対し添加された。
−７（ＲＲＳ）および８’（ＲＲＲ）の混合物がＫＨ２
ＰＯ４（１０１！）およびＮａＯＨ（０．５ｇ）の水溶
液（７０ｍｌ）に対し添加された。
溶液（ｐＨ５．１）が９０℃で５２時間加熱された。
反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第５７
例で述べられるように処理された。
例で述べられるように処理された。
光学的純粋←）−２（Ｓ）−（５１’ロモー６−メトキ
シー２−ナフチル）一プロビオン酸（１．２７ｇ，４．
１１ミリモル，収率８２チ）が得られた。
シー２−ナフチル）一プロビオン酸（１．２７ｇ，４．
１１ミリモル，収率８２チ）が得られた。
融点＝１６７〜１６９℃
２０
〔α），＝４４２．２°（Ｃ＝０．５％，クロロホルム
）光学的純度は第５７例で述べられるようなＨＰＬＣお
よびＨ−ＮＭＲによって確証された。
）光学的純度は第５７例で述べられるようなＨＰＬＣお
よびＨ−ＮＭＲによって確証された。
実施例６７
純粋ダイアステレオアイノマ−７（ＲＲＳ）（２，５２
９．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮａ
ｏＨ（ｏ．ｓｇ）の水溶液（７０ｄ）に対し添加された
。溶液（ｐＨ５．１５）が９０℃で５２時間加熱された
。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第５
７例で説明されるように処理された。
９．５ミリモル）がＫＨ２ＰＯ４（１０ｇ）およびＮａ
ｏＨ（ｏ．ｓｇ）の水溶液（７０ｄ）に対し添加された
。溶液（ｐＨ５．１５）が９０℃で５２時間加熱された
。反応混合物が室温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第５
７例で説明されるように処理された。
光学的純粋（ト）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メト
キシー２−ナフチル）一プロビオン酸（１．３０，９，
４．２０ミリモル，収率８４チ）が得られた。
キシー２−ナフチル）一プロビオン酸（１．３０，９，
４．２０ミリモル，収率８４チ）が得られた。
融点＝１６８〜１７０℃
〔α）２０＝＋４２．２°（Ｃ＝０．５チ，クロロホル
ム）Ｄ 光学的純度は第５７例で記述されるようなＨＰＬＣおよ
び’Ｈ−ＮＭＲによって確証された。
ム）Ｄ 光学的純度は第５７例で記述されるようなＨＰＬＣおよ
び’Ｈ−ＮＭＲによって確証された。
実施例６８
純粋ダイアステレオアイソマ−７（ＲＲＳ）（２．５２
ｇ，５ミリモル）が水（３８４ｄ）にＫＨ２ＰＯ４（２
６．１ｇ）およびＫＩ｛２ｐｏ４（５．７．！ｉ’）を
溶解させてつくられる水溶液（３５Ｍ）に対し添加され
た。溶液が１００℃で４５時間加熱された。反応混合物
が室温で冷却され（ｐＨ４．１）かつ第５７例で説明さ
れるように処理された。
ｇ，５ミリモル）が水（３８４ｄ）にＫＨ２ＰＯ４（２
６．１ｇ）およびＫＩ｛２ｐｏ４（５．７．！ｉ’）を
溶解させてつくられる水溶液（３５Ｍ）に対し添加され
た。溶液が１００℃で４５時間加熱された。反応混合物
が室温で冷却され（ｐＨ４．１）かつ第５７例で説明さ
れるように処理された。
光学的純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メト
キシー２−ナフチル）一ゾロピオン酸（１．３１！．４
．２ミリモル，収率８４％）が得られた。
キシー２−ナフチル）一ゾロピオン酸（１．３１！．４
．２ミリモル，収率８４％）が得られた。
融点＝１６８〜１７０℃
２０
［α］＝＋４２．２３°（Ｃ＝０，５チ，クロロホルム
）Ｄ 光学的純度は第５７例で説明されるようにＨＰＬＣおよ
びＨ−ＮＭＲによって確証された。
）Ｄ 光学的純度は第５７例で説明されるようにＨＰＬＣおよ
びＨ−ＮＭＲによって確証された。
実施例６９
比率７：８＝９３：７の２つのダイアステレオアイソマ
−７（ＲＲＳ）および８（ＲＲＲ）がＫＨ２Ｐ０４（１
０１の水溶液（７０＋ｎｌ）に対して添加された。溶液
（ＰＩ｛４．２）が９０℃で５０時間加熱された。反応
混合物が室温で冷却され（ｐＨ３．２）かつ第５７例で
説明されるように処理された。
−７（ＲＲＳ）および８（ＲＲＲ）がＫＨ２Ｐ０４（１
０１の水溶液（７０＋ｎｌ）に対して添加された。溶液
（ＰＩ｛４．２）が９０℃で５０時間加熱された。反応
混合物が室温で冷却され（ｐＨ３．２）かつ第５７例で
説明されるように処理された。
純粋←＞−２（Ｓ）−（５−プロモー６−メトキシー２
−ナフチル）一ノロビオン酸（．ｏ．６５ｇ，２．１０
ミリモル，収率４２％）が対掌体的過剰９４チで得られ
た。
−ナフチル）一ノロビオン酸（．ｏ．６５ｇ，２．１０
ミリモル，収率４２％）が対掌体的過剰９４チで得られ
た。
融点＝１６４〜１６５℃
対掌対比率Ｓ←）二Ｒ←）＝９７：３が第５７例で説明
されるようにＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確証
された。
されるようにＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確証
された。
実施例７０
比率２４：２５＝９：１の２つのダイアステンオアイン
マーである２−（１−プロモエチル）一２−（５−フ１
ロモ−６−メトキシー２−ナフチル）一１，３−ジオキ
ソランー４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラエチルアミド２４（ＲＲＲ）および２
５（ＲＲＲ）の水（７０ｍｌ）での溶液が９０℃で５０
時間加熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐｉ｛
５．６）かつ第５７例で説明されるように処理された。
マーである２−（１−プロモエチル）一２−（５−フ１
ロモ−６−メトキシー２−ナフチル）一１，３−ジオキ
ソランー４（Ｒ）．５（Ｒ）一ジカルポン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ
’，Ｎ’−テトラエチルアミド２４（ＲＲＲ）および２
５（ＲＲＲ）の水（７０ｍｌ）での溶液が９０℃で５０
時間加熱された。反応混合物が室温で冷却され（ｐｉ｛
５．６）かつ第５７例で説明されるように処理された。
純粋（＋２）−２（Ｓ）−（５−ゾロモー６一メトキシ
ー２−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．５８ｇ）が対掌
体的過剰９８チで得られた。
ー２−ナフチル）一ゾロビオン酸（０．５８ｇ）が対掌
体的過剰９８チで得られた。
融点＝１６４〜１６５℃
２０
〔α］＝＋４１．７４°（Ｃ＝０．５チ，クロロホルム
）Ｄ 対字体比率Ｓ←）二Ｒ←）＝９９：１が第５７例で記述
されるようＫＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確証
されだ。
）Ｄ 対字体比率Ｓ←）二Ｒ←）＝９９：１が第５７例で記述
されるようＫＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確証
されだ。
実施例７１
比率２４：２５＝９：１の２つのダイアステンオアイソ
マーの２−（１−プロモエチル）−２，（５−ブロモー
６−メトキシー２−ナフチル）一１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラエチルアミド２４（ＲＲＳ）および２５（Ｒ
ＲＲ）（２．９３１７．５ミリモル）がＫＨ２Ｐ０４（
Ｉｏ９）およびＮａＯＫ（０．５ｇ’）の水溶液（７０
＋ｎ７！）に対し添加された。溶液（ＰＨ５．７）が室
温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第５７例で述べられる
ように処理された。
マーの２−（１−プロモエチル）−２，（５−ブロモー
６−メトキシー２−ナフチル）一１，３−ジオキソラン
−４（Ｒ），５（Ｒ）一ジカルボン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ
’−テトラエチルアミド２４（ＲＲＳ）および２５（Ｒ
ＲＲ）（２．９３１７．５ミリモル）がＫＨ２Ｐ０４（
Ｉｏ９）およびＮａＯＫ（０．５ｇ’）の水溶液（７０
＋ｎ７！）に対し添加された。溶液（ＰＨ５．７）が室
温で冷却され（ｐＨ４．２）かつ第５７例で述べられる
ように処理された。
純粋（＋）−２（Ｓ）−（５−ブロモー６−メトキシー
２−ナフチル）一プロビオン酸（０．５４ｇ）が対掌体
的過剰９８チで得られた。
２−ナフチル）一プロビオン酸（０．５４ｇ）が対掌体
的過剰９８チで得られた。
融点；１６６〜１６８℃
〔α〕２０セ＋４１．８６°（Ｃ〒０．５％，クロロホ
ルム）Ｄ 対掌体比率８（＋）：Ｒ←）＝９９：１が第５７例で説
明されるようにＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確
証された。
ルム）Ｄ 対掌体比率８（＋）：Ｒ←）＝９９：１が第５７例で説
明されるようにＨＰＬＣおよび’Ｈ−ＮＭＲによって確
証された。
手続補正書
昭和６０年５月２３日
特許庁長官志賀学殿
ｌ．事件の表示
特願昭６０−７３３８８号
２．発明の名称
光学活性のα−アリルアルカノイック酸の製造方法とそ
の新規中間体 ３．補正をする者 事件との関係特許出願人 名称ザンポン●エス．ヒー．工一． ４．代理人 住所東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森ビ
ル氏名（６５３８）弁理士山下積盾 ５．補正の対象？ 明細書及び委任状 ６．補正の内容，，佇１許斤ゝ・ ｉ−−−一一−′−Ｉ 別紙の通り３６″Ｏ，一−
の新規中間体 ３．補正をする者 事件との関係特許出願人 名称ザンポン●エス．ヒー．工一． ４．代理人 住所東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森ビ
ル氏名（６５３８）弁理士山下積盾 ５．補正の対象？ 明細書及び委任状 ６．補正の内容，，佇１許斤ゝ・ ｉ−−−一一−′−Ｉ 別紙の通り３６″Ｏ，一−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）構造式 （式中、Ａｒはアリルを表わし（必要に応じ置換される
）；Ｒは直鎖又は分岐のＣ，−Ｃ４アルキルを表わし；
Ｒ，とＲ２（等しいか又は異なり得る）はハイドロキシ
、ｏ−ｙｒ”，ＯＲ，又はＮＲ４Ｒ，基（ここで８３は
ｃ，−ｃ２４アルキル、Ｃ５−Ｃ６シクｑアルキル、フ
ェエル又はペンノル；Ｍ＋はアルカリ金属のカチオン；
Ｒ４と８５は、等しいか又異なることができ，水素原子
％Ｃ１−０４アルキル、Ｃ，−Ｃ６シクロアルキル、又
はｎが１．２又は３の−（ＣＨ，）ｎ−ＣＭ２０Ｈ基を
表し，又はＲ４とＲ５は共にｍが４又は５のー（ａ｛２
）．．−基又はＲ，が一素原子、■基又はＮ−（Ｃ，−
Ｃ４）アルキル基である−ＣＨ’２−ＣＨ２−Ｒ，−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２一基を構成する）を表し、そして星印で示
された炭素原子は共に（Ｒｌ又は但）の配置を有する。 ） のケタールがケタール基のα位においてアキラルハログ
ン化剤でハロゲン化されそのようにして構造式 （式中、Ａｒ１ＲＩＲ＊ｅＲ２は上記に定義されたとお
シでｓｂそしてＸはＣｔ，Ｂｒ，Ｉ，である）のα−ハ
ローケタールのエビメリック混合体、基本的に又は主に
二つの対掌体的に純粋なエピマーの一つからなる混合体
でめク、実質的に出発αーハローケタールに対応する対
本体的比率を有するα−アリルアルカノイック酸の対掌
体的混合体に、一工程で又は構造式 （式中、ＡｒＩＲｓＲ，ＩＲ２は上記に定義されたとお
シであク、そしてＲ６はＯＨ，ＣＬ，Ｂｒ，Ｉ又はアシ
ル基である。） の中間化合物の分離、続く加分解による二工程で、転移
されるそのような混合体を得ることを特徴とする光学活
性のα−アルカノイック酸の対掌選択的製造方法。 （２）ハログン化工程が臭素、四級アンモニウムノクー
ハライド、塩化スルフリル、塩化又は臭化第二銅、Ｎ−
クロロースクン／イミド、ピリノン又はピロリノンノや
一ブロマイト、ヘキサクロロ−２．４−・シクロヘキサ
ゾエノン、沃素そして沃化クロライドからなるグループ
から選ばれるアキラル八ログン化システムで、不活性有
機溶媒の存在において、−４０°と３０°の間の温度で
実施される特許請求の範囲第１項記載の対掌選択的製造
方法。 （３）ハロｒン化剤が臭素である特許請求の範囲第２項
記載の対掌選択的製造方法。 （４）α−ハロｒン一ケタールのエビメリック混合体の
転位が，一工程で、水を含む媒゛体中酸性の条件下、２
０°と１００°Ｃの間の温度で実施され、このように対
応するα−アリルアルカノイック酸＝ｔ−出発α−ハロ
ｒンーケタールのエビメリック比率よシ高い対掌体的比
率で得る特許請求の範囲第１項記載の対掌選択的製造方
法。 （５）転位が４と６の間の一で実施される特許請求の範
囲第４項記載の対掌選択的製造方法。 （６）’ａ−ハローケタールのダイアステレオアイソマ
ー混合体の転位が、該混合体をアルコールおよびグリコ
ールのない有機媒体中で処理することにより、二段階で
実施される特許請求の範囲第１項記載の対掌選択的製造
方法。 （７）構造式 （式中、Ｒ，とＲ２は特許請求の範囲第１項で定義され
た如くであ），Ｙは水素、塩素又は臭素原子を表しそし
て２は水素、メチル又はアルカリ金属を表す。） のケタールが、アキラルハロｒノ化剤でケタール基ノα
一位でハログン化されこのよ５１Ｃα−ハアダンーケタ
ール （式中、Ｒ１，Ｒ２＋ｙ＋ｚは上記定義された如くであ
りそしてＸは塩素、臭素又は沃素、を表し、星印でマー
クされた炭素原子は共にＲ立体配置である） のエビメリック混合体、基本的に又は主にＸが結合され
た炭素原子がＳ立体配置を有するエピマーからなる混合
体、出発ケタールのエビメリック比率と実質的に等しい
か又はより高い対掌体的比率を有する対応するα−アリ
ルアルヵノイック酸に、一工程で又は構造式 （式中、Ｒ，ＩＲ２，Ｒ６１Ｙ，Ｚは定義された如くで
ある。） の中間体化合物の分離、続く加水分解による二工程で転
位される、そしてＹがノ・口ｒンの時水素化分解される
そのような混合体を与える特許請求の範囲第１項記載の
対掌選択的製造方法。 （８）八ロダン化工程が臭素で、不活性な有機溶媒の存
在において、−４０°と３０℃の間の温度で実施される
特許請求の範囲第７項記載の対掌選択的製造方法。 （９）転移工程が、水を含む媒体中、酸性条件下、２０
’と１００℃の間の温度で、一工程で実施される特許請
求の範囲第７項記載の対掌選択的製造方法。 叫転移工程が、アルコールおよびグリコールのない有機
媒体中で、中間体化合物（ロ）の分離とその加水分解に
よシ、二工程で実施される特許請求の範囲第７項記載の
，対掌選択的製造方法。 （ｌ構造式 （式中、Ａｒはアリルを表わし（必要に応じ置換される
）；Ｒは直鎖又は分岐のＣ，−Ｃ４アルキルを表わし；
Ｒ，とＲ２（等しいか又は異り得る）はハイドロキシ、
０−Ｍ”，ＯＲ３又はＮＲ４Ｒ５基（ここでＲ３はＣ１
−０２４アルキル、ｃ３−ｃ６シクロアルキル、フェニ
ル又はペンノル；Ｍ＋はアルカリ金属のカチオン；Ｒ４
とＲ５は、等しいか又は異なることができ、水素原子、
Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ５−ＣＡシクロアルキル、又は
ｎが１．２又は３のー（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２０Ｈ基を表
し、又はＲ４とＲ５は共にｍが４又は５の−（ＣＨ２）
ｔｎ一基又はＲ７が酸素原子、洲基又はＮ−（Ｃ，−Ｃ
４）アルキル基である−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ，−ＣＨ２
−ＣＨ２一基を構成する）を表し；Ｘは水素、塩素、臭
素又は沃素原子を表し、星印で示された炭素原子は両（
６）又は（Ｓ）立体配置を有している。） の光学的に活性なα−ノ・ロダン一ケタール。 （６）構造式 （式中、”１１Ｒ２とＸは構造式体）と同じ意味を有し
、Ｙは水素、又は臭素原子を表しそして２は水素原子、
メチル又はアルカリ金属を表す。）の、特許請求の範囲
第１１項記載の光学的に活性なα−ハローケタール。 （自）構造式 （式中、Ａｒはアリルを表わし（必要に応じ置換される
）ＳＲは直鎖又は分岐のＣ，−Ｃ４アルキルを表わし；
Ｒ，と８２（等しいか又は異シ得る）はハイドロキシ、
ｏ−ｙｒ”．ＯＲ，又はＮＲ４８５基（ここでＲ３はＣ
，−Ｃ２４アルキル、ｃ，−ｃ６シクロアルキル、フェ
ニル又ハペンジル；Ｃはアルカリ金属のカチオン；Ｒ４
と８５は、等しいか又は異なることができ、水素原子、
Ｃ，一０４アルキル、Ｃ５−Ｃシクロアルキル、又はｎ
が１，２又は３の６ −（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ２０Ｉ｛基を表し、又はＲ４とＲ
５は共にｍが４又は５の−（ＣＨ２）ｍ一基又はＲ７が
酸素原子、■基又はＮ−（Ｃ，−０４）アルキル基であ
る−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ，−ＯＨ２−Ｃ｝Ｉ２一基を構
成する）を表し、そしてＲ６はＯＨ，ＣＬ，Ｂｒ，Ｉ又
はアシル基である。）の光学的に活性なα−アリルアル
カノイック酸のエステル。 α◆構造式 （式中、Ｒ，＃Ｒ２，Ｒ６は構造式（Ｑのために定義さ
れた如くであり、Ｙは水素、塩素又は臭素原子を表し、
２は水素原子、メチル又はアルカリ金属を表す。） の、特許請求の範囲第１３項記載の光学的に活性な酒石
酸エステル。
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