HU197711B - Process for production of optically active alpha arylalkan acids - Google Patents

Process for production of optically active alpha arylalkan acids Download PDF

Info

Publication number
HU197711B
HU197711B HU851282A HU128285A HU197711B HU 197711 B HU197711 B HU 197711B HU 851282 A HU851282 A HU 851282A HU 128285 A HU128285 A HU 128285A HU 197711 B HU197711 B HU 197711B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
naphthyl
methoxy
mixture
bromo
Prior art date
Application number
HU851282A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40598A (en
Inventor
Claudio Giordano
Graziano Castaldi
Fulvio Uggeri
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HUT40598A publication Critical patent/HUT40598A/hu
Publication of HU197711B publication Critical patent/HU197711B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak előállítására. Közelebbről a találmány tárgya egy enantioszelektív eljárás optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak előállítására, mely két fő lépésből áll: egy .új királis (optikailag aktív ketál) sztereoszelektív halogénezéséből és az így kapott termék sztereoszelektív átrendezéséből.
Az alfa-aril-alkánsavak a vegyületek igen nagy osztályát képezik és ezek közül néhány jelentős kereskedelmi szerepre tett szert az utóbbi időkben, mint gyulladásgátló és fájdalom c's i 11 a ρ í t ö1 s ie,r., \Ezek például a 2- ζ^-izobutil-fenil)-propionsav '(ibüpVofea), a-2-(3-fenoxi-fenil)-propionsav (Fenoprofen), a 2-(2-fluor-4-dífenil)-propionsav (Elurbiprofen), a 2-(4-(2-tienil-karbonil)-fenil)-propionsav (Suprofen), a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav, amelynek az (S) izomerje Naproxen néven ismert, valamint egyéb hasonló vegyületek.
Az alfa-aril-alkánsavak másik csoportja jól ismert intermedierként piretroid inszekticidek előállításához. Ezek például a 2- (4-klór-fenil)-3-metil-vajsav és a 2- (4-difluor-metoxi-fenil) -3-metil-vajsav.
Az alfa-aril-alkánsavak közül számos optikailag aktív izomerek keverékének formájában létezik. Nagyon gyakran az egyik enantiomernek nagyobb biológiai aktivitása van, és ezért ipari szempontból fontosabb.
Erre példaként a különösen fontos 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat említhetjük, amelynek az (S) izomerje (Naproxen) olyan farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek bizonyítottan jobbak, mint a racém elegy vagy az (R) izomer farmakológiai tulajdonságai, így a gyakorlatban csak az (S) izomert használják gyógyászati hatóanyagként.
A szakifodalomban legújabban leírt alfa-aril-alkánsavak szintetizálására szolgáló eljárások közül a legérdekesebbek azok, amelyek az aril-alkil-ketálok átrendezését írják le. Ezek például a 34871, a 35305, a 48136, a 64394, a 89711. és a 101124. számú európai szabadalmi bejelentés, valamint a 21841 A/82, a 22760 A/82, a 19438 A/84. számú olasz szabadalmi bejelentések és a J. Chem. Soc., Perkin I, 11,2575 (1982)-ben leírt cikk. Ezeknek az eljárásoknak mindegyike a két optikai izomer racém elegyéhez vezet.
Optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak úgy állíthatók elő, hogy a fenti eljárásokkal előállított racém, elegyből az egyik énantiomert elválasztjuk (például optikailag aktív bázisok segítségével), vagy átrendezéssel optikailag aktív ketálokat képzünk, melyeket előzetesen előállítunk és izolálunk, mint azt például a 67698. vagy a 81993. számú európai szabadalmi bejelentés írja le.
Azonban ezekben az európai szabadalmi bejelentésekben ismertetett eljárás optikailag aktív ketálok előállítására eléggé körülmé2 nyesnek és drágának tűnik, és az intermediereket bonyolult módon kell előállítani, a kitermelés alacsony és ezért nem alkalmasak ipari célú megvalósításra.
Az alfa-aril-alkánsavakat a racém elegyből rezolválással úgy nyerik ki szokásos módon, hogy optikailag aktív bázisokat alkalmaznak. Ezeknek az eljárásoknak az a közös hátránya, hogy nagy az anyagköltsége, az eljárás munkaigénye, és a nemkívánatos optikai izomer elkülönítésére, illetve racemizálására külön berendezést igényelnek.
Ezért fontos, hogy olyan sztereoszelektív eljárást dolgozzunk ki, amelynek révén a kívánt izomer közvetlenül állítható elő. Az ilyen eljárás kiküszöböli a d- és 1-izomerek későbbi rezolválását optikailag aktív bázisok segítségével, mint például a cinchonodín, brucin, alfa-fenil-etil-amin, N-metil-glükamin és hasonlók.
A rezolválási lépés kiküszöbölésével jelentős anyag, munka és eszközmegtakarítás érhető el. A megtakarítások különösen jelentősek lehetnek az olyan vegyületek esetében, amelyeket gyógyászati célból, mint lényegében tiszta optikailag aktív izomer, például az S ( + )2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (Naproxen) formájában alkalmazunk, vagy prekurzorának esetén, amely könnyen átalakítható a savvá.
A leírás során a következő kifejezések alatt az alábbi definíciókat értjük:
„Királis11 olyan kémiai szerkezetre utal, amelynek legalább egy aszimmetriás centruma vág. Az aszimmetriás szénatom konfigurációja R vagy S lehet, a Cahn-Ingold-Prelog eljárás szerint.
Az „enantiomer11 vagy „enantiomorf11 olyan , molekulára utal, amely a tükörképével fedésbe nem hozható. Ahhoz, hogy egy molekula optikai aktivitást mutasson (vagyis enantiomerjei legyenek), szükséges és elégséges feltétel, hogy a tükörképével fedésbe nem hozható legyen. Ez a jelenség gyakran figyelhető meg a szerves kémiában, hogy ha egy olyan szénatom van a molekulában, amely különböző atomokhoz vagy kémiai csoportokhoz kapcsolódik. „Enantiomer11 és „optikai izomer11 fogalmat a leírásban egymással ekvivalensként alkalmazzuk.
Az „enantiomer fölösleg11 vagy rövidítve „e.e.“ jelentése a domináns enantiomernek a százalékos aránya mínusz a másik enantiomernek a százalékos aránya a racém elegyben. így például az az elegy, amely 95% (-F)-izomert és 5% (—) izomert tartalmaz, 90%-os e.e.-vel erndelkezme.
Áz „optikai tisztaság11 vagy az „optikai kitermelés11 az enantiomer fölösleggel azonos, azonban ha pontosan fogalmazunk, akkor ez sz elegy mért forgatóképességére utal, amely az enantiomerek pontos arányát mutatja vagy nem mutatja. Ebben a bejelentésben a két fogalmat egymással ekvivalensen alkalmazzuk.
-2197711 „Optikailag aktív olyan rendszerre vagy vegyületre utal, amely a polarizált fény sugarát elforgatja.
Az „epimerek olyan diasztereomerek, amelyek egy királis centrum körül különböző konfigurációval rendelkeznek.
A „diasztereomerek olyan sztereoizomerek, amelyek egymással nem hozhatók tükörképi fedésbe. Ugyanolyan konfigurációval rendelkeznek legalább egy aszimmetrikus szénatom körül, és ugyanakkor különböző konfigurációval legalább egy aszimmetrikus központ körül.
„Diasztereotópiás olyan esetre vonatkozik amikor például egy CX2WY általános képletű molekulában két atom vagy csoport olyan helyzetben van, hogy ha mindkettőt Z csoporttal helyettesítjük, akkor diasztereomereket kapunk.
A „sztereoszelektív szintézis olyan reakcióra vonatkozik, amelyben a sztereoizomerek közül kizárólagosan egy keletkezik, vagy dominánsan az keletkezik.
Az „enantioszelektív szintézis olyan reakcióra utal, ahol a két enantiomer közül az egyik kizárólagosan vagy dominánsan képződik.
A „racemizáció a molekulák olyan átalakítására utal, amikor a molekulának egyik enantiomerjét mindkét enantiomer racém elegyévé alakítjuk.
Az új (A) általános képletű alkil-aril-ketonok ketáljait állítottuk elő, ahol az általános képletben
Ar jelentése halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy halogénatommal, és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált naftilcsoport,
R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; R, ésR2 jelentése OR3 vagy NR4R5, ahol R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy alkálifém-kation,
R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése brómatom.
A csillaggal jelölt szénatomok R vagy S konfigurációjúak lehetnek, fgy az (A) általános képletű ketálok optikailag aktívak. Az (A) általános képletű ketálok eleggé nemvárt tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek révén a találmány szerinti új eljárás megvalósítható.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy amikor az (A) általános képletű ketálokat, melyek képletében X jelentése hidrogénatom, akirális halogénezőszerekkel reagáltatjuk, sztereoszelektív halogénezés játszódik le nagy kitermeléssel a ketálcsoporthoz alfa-helyzetben lévő diasztereotópiás szénatomon, és az így kapott alfa-halogén-ketálok (A általános képlet, X=Br) közül csak az egyik epimer képződik vagy nagy többségben az képződik. Természetesen a kiindulási (A) általános kép4 letű ketálokban (X=H) lévő királis központok abszolút konfigurációja (R,R vagy S,S) változatlan marad.
Tudomásunk szerint a ketálok alfa-helyzetű sztereoszelektív halogénezését idáig nem írták le. Ezen kívül azt is felfedeztük, hogy az olyan (A) általános képletű ketálok, me lyek képletében X=Br, nagy kitermeléssel alakíthatók át alfa-aril-alkánsavakká, amelyekben az enantiomer arány a kiindulási ketálok epimer arányának megfelelő vagy az átrendezés körülményeitől függően a sav enan tiomer aránya nagyobb, mint a kiindulási ketálok epimer aránya.
Tudomásunk szerint a ketálok átrendezését, amely révén kémiailag tiszta alfa-aril-alkánsavak, ahol az enantiomer aránya nagyobb, mint a ketálok epimer fölöslege, először mi írtuk le.
Ezért a találmány további tárgya enantioszelekt.ív eljárás alfa-aril-alkánsavak előállítására, (A) általános képletű optikailag aktív ketálok, mely képletben X jelentése hidrogénatom, ketálcsoporthoz képest alfa-helyzetű diasztereoszelektív halogénezésével és az így kapott halogén-ketálok sztereoszelektív átrendezéssel a megfelelő alfa-aril-alkánsavakká.
Optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak előállítására szolgáló enantioszelektív eljárás teljesen új.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű aril-alkánsavak képletében R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport; Ar jelentése halogénatommal, 1—4 szénatomos alkiicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy hidroxicsoporttal szubsztituált naftilcsoport, Az ilyen szubsztituált arilcsoportokra példaként a 4-izobutil-feniI; 6-metoxi-2-naftil; 5-klór-6-metoxi-2-naftiI- és az 5-bróm-6-metοχί-2-naftil-, 4-klór-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil-, és az 5-bróm-6-hidroxi-2-naftil-csoportokat em líthetjük.
Az (A) általános képletű ketálokat, amelyet a találmány szerinti új eljárás kiindulási vegyületeként alkalmazunk, (X=H), a (II) általános képletű keton ketálozásával állítjuk elő, mely képletben Ar és R jelentése a fentiekben megadott, L( + )-borkősav (2R, 3R-dihidroxi-vajsav) vagy D(—)-borkősav (2S, 3S-dihidroxi-vajsav) vagy ezek származékainak segítségével.
A (II) általános képletű ketonok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok, például Friedel-Crafts acilezéssel. A ketálozás szokványos módszerekkel végrehajtható, például egy savkatalizátor vagy egy ortóészter jelenlétében. A reakció során képződött vizet azeotrop desztillációval, például benzollal, toluollal, xilollal, heptánnal vagy egyéb megfelelő oldószerekkel eltávolíthatjuk. Az (A) általános képletű ketálok optikai tisztasága és abszolút konfigurációja (X=hidrogénatom) ugyanolyan, mint 3
-3197711 a kiindulási dióié. (Borkősav vagy származéka.) így ha például L( + ) -borkősavból indulunk ki, a kapott (A) általános képletű ketál képletében csillaggal jelölt szénatomok mindegyike R konfigurációjú lesz.
Ez a reakció különösen alkalmas olyan (A) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R, és R2 jelentése OR3 csoport, úgy, hogy egy (II) általános képletű ketont egy borkősav-észterrel reagáltatunk. Az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében R, és R2 jelentése OR3-tól különböző, előnyösen úgy állíthatók elő, hogy az OR3 csoportot tartalmazó vegyületekben az OR3 csoportot megfelelőképpen átalakítjuk.
Például, hogy ha olyan (A) általános képletű észterekből indulunk ki, amelyek képletében R, és R2 jelentése OR3 csoport, a megfelelő monosókat, például R,=O“M+ — M+ jelentése alkálifém-kation — és R2=OR3, úgy állíthatjuk elő, hogy egy ekvivalens bázissal, például alkáli-hidroxiddal parciálisán elszappanosítjuk, és ezekből a megfelelő mono-savakat (ahol például R,=OH, R2=OR3) savanyítással állíthatjuk elő..
Az észterek két ekvivalensnyi alkálikus bázissal való hidrolízise a megfelelő sókhoz vezet (R,=R2=O_M+), amelyeknek a megsavanyítása a szabad dikarbonsavakat adja (R1==R2=OH), melyek különböző származékok, például más mono- vágy diészterek (R, és/vagy R2=OR3) vagy mono- vagy di-amidok (R, és/vagy R, és/vagy R2=NR4R5) kiindulási ahyagként hasznosíthatók.
Az (A) általános képletű észterekből közvetlenül is'előállíthatók az amidok úgy, hogy egy megfelelő R4R5-N-H általános képletű amint alkalmazunk. Mint azt a korábbiakban leszögeztük, az (A) általános képletű vegyületek, mely képletben X=H az (A) általános képletű vegyületek, melyek képletében X=klór-, bróm- vagy jódatom, kiindulási vegyületei.
Az (A) általános képletű vegyületeket halogénezésére ismert halogénezőszerek alkalmasak, így, például a bróm, kvaterner, ammónium-perhalidok, pl. -bromid, N-bróm-szuk cinimid, piridin- vagy pirrolidin-perbromid.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy amikor az (A) általános képletű ketálokat (X=H) halogénezzük, melyek képletében a csillaggal jelölt szénatomok közül mind a kettő R-konfigurációjú, akkor amikor a ketálokat L( + )-borkősavból vagy ennek származékából (természetben előforduló borkősavból) állítjuk elő, alfa-halogén-ketálok olyan epimer elegyét kapjuk, ahol az az epimer, amelyben S-konfigurációjú a halogénhez kötődő szénatom erősen dominál. Mivel az (A) általános képletű ketálokban a csillaggal jelölt szénatomok konfigurációja változatlan marad, a természetben előforduló borkősavból vagy ennek származékából nyert alfa-halogén-ketáíok 4
RRS (domináns), illetve RRR epimerek (ki sebb mennyiségben képződő) nevezzük.
Kísérleteink során azt is találtuk, hogy ha olyan ketálokból indulunk ki, amelyeket D(—)-borkősavból állítottunk elő, a fő epimer az lesz, amelyben a halogénatomhoz kapcsolódó szénatom konfigurációja R.
A fenti felismerések alapján nyilvánvaló, hogy a leírt halogénezési reakció egy új sztereoszelektív eljárás.
Az RRS/RRR epimerek közötti arány általában nagyobb mint 75:25, és a legtöbb esetben nagyobb mint 94:6. A szubsztráttol és a reakció feltételeitől függően lényegében tiszta RRS alfa-halogén-ketál epimert is előállíthatunk, ekkor a másik epimer (RRR), ha egyáltalán jelen van., mennyisége kevesebb mint 1%.
Általában az alfa-halogén-ketálok kitermelése nagyobb mint 90%.
A halogénezési reakció szelektivitását az oldószer polaritása igen kevéssé befolyásolja. Számos oldószer, például szén-tetraklor d, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, benzol, toluol, acetonitril, ciklohexán, etil-acetát, szén-diszulfid, ecetsav, stb. alkalmazható. Akkor kapjak a legjobb eredményt, ha alacsony polaritású oldószereket alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten kielégítő eredményekkel végrehajthatjuk. A halogénezési reakció sztereoszelektivitása a reakcióhőmérséklet csökkentésével növekszik. A reakció egészen —70°C hőmérsékletig végrehajtható.
Előnyösen nyomnyi mennyiségű ásványi savat kell alkalmaznunk a halogénezési reakció beindításához, amely általában néhány percet igényel. Ami a kitermelést és a sztereoszelektivitást illeti, az előnyös halogénezési reakció a brómozás. A reakciót előnyösen brómmal, mint halogénezőszerrel hajthatjuk végre —40 és +20°C közötti hőmérsékleten olyan oldószerekben, mint például a szén-tetraklorid, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán és szén-diszulfid.
Az (A) általános képletű ketálok sajátságos tulajdonságai különösen a halogénezési reakcióban mutatott' nagy sztereoszelektivitásuk miatt a sztereoellenőrzött reakciók jelenlegi ismerete alapján egyáltalán nem volt várható.
A fentiektől függetlenül az a tény, hogy az (Á) általános képletű ketálok, ahol X jelentése halogénatom, diasztereomerek formájában léteznek, melyek ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással elválaszthatók, szintén fontos.
Kívánt esetben ezért az (A) általános képletű ketál kívánt izomerjét el lehet választani, az átrendezést ezzel az izomerrel lehet végrehajtani és így a kívánt alfa-aril-alkánsavat lényegében tiszta, optikailag aktív formában kapjuk meg.
Az is fontos, hogy a borkősav és észter ^különösen a L( + )-borkősav és ennek me(il- és etil-észtereinek) ára az ismert eljárá-4197711 sokban ketálószerekként leírt glikolok árához hasonlítható, és a borkősav-származékok előállítása (észter, amid, só) természetesen nem egy drága eljárás. Tehát az, hogy az (A) általános képletű ketálok az R, és R? szubsztituensek helyén különböző természetű csoportokat hordozhatnak, lehetővé teszi, hogy a ketálok hidrofil és lipofil tulajdonságait széles határok között változtassuk a poláros csoportot tartalmazó vegyületektől (alkálikus sók, amidok) a lipofil vegyületekig (hosszúszénláncú alkoholok észterei).
Az, hogy az (A) általános képletű ketál tulajdonságait ilyen széles körben megválaszthatjuk, lehetővé teszi, hogy az alfa-aril-alkánsavak és ezek ^származékainak átrendezéssel való előállításához a kísérleti körülményeknek (oldószerek, hőmérséklet, katalizátor) a legmegfelelőbbet válasszuk ki a különböző eljárásokban.
Ami az (A) általános képletű ketálok (mely képletben X jelentése brómatom) illeti, azt találtuk, hogy az RRS konfigurációjú ketálok (ahol a halogénatomhoz kapcsolódó szénatom konfigurációja S) a megfelelő alfa-aril-alkánsav S-enantiomerjét eredményezi.
Ez különösen jelentős azért, mert (a) az alfa-aril-alkánsavak S-enantiomerje általában biológiailag aktívabb, mint az R-enantiomerek és a jelenleg piacon lévő alfa-aril-alkánsavak mind S-konfigurációjúak és (b) az (A) általános képletű, RRS ketálok szelektíven állíthatók elő az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése hidrogénatom, halogénezésével és az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (A) általános képletű ketálok a megfelelő ketonból és a természetbe előforduló L- ( + )-borkősavból (vagy ennek származékából) könnyen előállíthatók, mely reagens egy nem drága anyag.
Az (A) általános képletű ketálok (X= =brómatom) átalakításhoz átrendezési eljárást szükséges alkalmazni, amely révén olyan optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak állíthatók elő, amelyben az enantiomer arány nagyon hasonlít a kiindulási ketálok epimer arányához. Ez azt jelenti, hogy a reakciónak sztereospecifikusnak kell lennie, és a reakciókörülményeknek olyannak kell lenniük, hogy a végtermék ne racemizálódjon. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az alfa-aril-alkánsavak előállítására szolgáló ismert eljárások olyan terméket eredményeztek, ahol az enantiomer arány azonos, vagy kisebb volt, mint a kiindulási ketálok epimer aránya. Azt is tapasztaltuk, és ez a találmány további tárgyát képezi, hogy a találmány szerinti új enantioszelektív átrendezési eljárás révén a fenti határok meghaladhatok.
Ezt az eljárást enantioszelektívnek nevezzük, mivel az enantiomer összetétel (az S és az R enantiomerek aránya) a termékként kapott alfa-aril-alkánsavakban az (A) általános képletű kiindulási anyagként alkalmazott ketálok epimer összetételétől különböző, és pontosabban és meglepően az alía-aril-alkánsavak optikai tisztasága a kiindulási ketálok epimer összetételére vonatkoztatva növekszik.
Ennek az új meglepő átrendezési eljárásnak köszönhetően amelyben kiindulási anyagként például olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése brómatom epimer elegyét alkalmazzuk, az RRS epimer aránya jelentősen megnövelhető és a megfelelő alfa-aril-alkánsav S-enantiomerje optikailag tiszta formában nyerhető.
Az új átrendezési eljárás kitermelés 80— 90%-os.
A találmány szerinti enantioszelektív eljárás lényegében egy (A) általános képletű ketál, mely képletben X jelentése brómatom, vizes közegben savas pH-η szobahőmérséklet és 100°C közötti hősérsékleten való átrendezéséből áll.
A fentiekben említett átrendezési körülmények különlegesen nem voltak várhatók és meglepőek, mivel ismeretes az, hogy ha egy ketált vízzel keverünk savas körülmények között, a ketálok a megfelelő ketonokká és alkohollá vagy diollá alakulnak át. Ennek megfelelően a korábban ismert alfa-halogén-alkil-ketálok a fenti reakciókörülmények között gyors hidrolízisen mennek keresztül, és a megfelelő alfa-halogén-alkil-aril-keton és alkohol vagy diói képződik.
Ezzel ellentétben, ha a találmány szerinti (A) általános képletű ketálokat kezeljük savas vizes közegben, a megfelelő alfa-aril-alkánsavak nagy kitermeléssel képződnek, és a ketonok, ha egyáltalán jelen vannak, menynyisége elhanyagolható.
A találmány szerinti átrendezési eljárás sorári előnyösen olyan (A) általános képletű ketálokat (melyek képletében X=brómatom) alkalmazunk, amelyek a reakciókörülmények között vízoldhatók vagy legalábbis részlegesen oldódnak vízben, vagyis olyan (A) általános képletű ketálokat, melyek képletében R, és/vagy R2 jelentése hidrofilcsoport.
Az átrendezést előnyösen úgy hajtjuk végre, hegy az (A) általános képletű ketált vízben melegítjük 3,5 és 6,5 közötti pH-η. A kívánt pH értéket egy megfelelő mennyiségű puffer hozzáadásával tarthatjuk fenn.
A reakció főként az (A) általános képletű ketál természetétől és a reakció hőmérsékletétől függ. Általában néhány óra elteltével nagy konverziófok érhető el.
Általában az alfa-aril-alkánsavak rosszul oldódnak vízben, ezért a reakció végén az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavat egyszerű szűréssel izolálhatjuk. Gyógyászati hatóanyagként alkalmazható készítmény, amelyet például az amerikai egyesült államokbeli gyógyszerkönyv előír, úgy állítható elő, hogy a szűréssel elkülönített terméket egyszerű savas-bázikus kezelésnek vetjük alá.
-5197711
Tudomásunk szerint ez az első eset, hogy az alfa-aril-alkánsavak előállítására a halogén-ketálok átrendezését vízben, mint az egyetlen oldószerben hajtották végre. A jelen átrendezési eljárás fő előnyei ipari szempontból a következőképpen foglalhatjuk össze:
(a) Az eljárás enantioszelektív, és az alfa-aril-alkánsavakat nagy kitermeléssel eredményezi, és az enantiomer arány nagyobb, mint a kiindulási ketálok epimer aránya.
(b) A reakcióban használt oldószer víz, és ezáltal gazdasági és biztonsági előnyök érhetők el.
(c) Fémkatalizátor nem szükséges.
(d) Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat a reakcióelegyből egyszerű szűréssel távolíthatjuk el.
A találmány szerint előállított optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak teljes előállítási eljárását tekintve megállapítható, hogy két teljesen új lépést tartalmaz: az (A) általános képletű ketál (mely képletben X jelentése hidrogénatom), sztereoszelektív halogénezési és az így kapott (A) általános képletű ketál (mely képletben X jelentése brómatom) enantioszelektív átrendezését.
A találmány szerint az alfa-aril-alkánsavak S-enantimerjének előállítására szolgáló teljes szelektív eljárást tekintve a találmány két új lépést tartalmaz: az (A) általános képletű, mely képletben X jelentése hidrogénatom, megfelelő ketál sztereoszelektív halogénezését, ahol a ketál csillaggal megjelölt szénatomjai R konfigurációjúak, az (A) általános képletű ketál, mely képletben X jelentése brómatom, RRS epimerjének szelektív előállítását, és az így kapott ketál enantioszelektív átrendezését vízben és savas körülmények között.
Az eljárás azért valósítható meg, mert az (A) általános képletű ketálok nem várt tulajdonságokkal rendelkeznek, mint azt az alfa-halogénezési lépés, és a vizes átrendezési lépés is mutatja.
Az átrendezési eljárás kevésbé előnyös módon is végrehajtható a kiindulási ketáltól függően.
Például az olyan (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése jódatom, Ar jelentése 6-metoxi-2-naftiI-csoport és R jelentése metilcsoport, a 89711. számú európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárás szerint átrendezhető vagy a 21841 A/ /82. számú olasz szabadalmi bejelentés szerint oxidálható.
Hasonlóan az (A) általános képletű ketálok, melyek képletében X jelentése halogénatom, bizonyos fémsók jelenlétében is átrendezhetők, mint azt a 34871. és 35305. számú európai szabadalmi bejelentés és a J. Chem. Soc., Perkin I., 11. 2575 (1982) leírja, vagy átrendezhetők egy protikus poláris közegben semleges vagy gyengén alkálikus közegben, adott esetben egy inért hígítószer jelenlétében, mint azt a 22760 A/82. számú 6 clasz szabadalmi bejelentés vagy a 101.124. számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Az utóbbi eljárás jelentős előnyöket jelent az ipari megvalósítás szempontjából, és abból a szempontból, hogy fémsót nem szükséges alkalmazni katalizátorként. A fentiekben említett átrendezési reakció általában az alfa-aril-alkánsavak származékait, általában észtereit eredményezi. Ezeket azután szokványos módszerekkel hidrolizálják a megfelelő szabad savakká.
Az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavak közül a legfontosabb farmakológiai szempontból a 2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav, melynek az S( + )-izomerje Naproxen néven ismert.
A (B) általános képletű vegyűletek előállítási eljárása során olyan vegyületeket állítunk elő, melyek képletében R,, R2 és X jelentése az (A) általános képletnél megadott, U jelentése hidrogénatom vagy klór-, brómatom, Z jelentése hidrogénatom, metilcsoport. Ezeket a vegyületeket a Naproxen előállításához használhatjuk átrendezéssel.
A csillaggal jelölt szénatomok R konfigurációjúak, és amikor X jelentése hidrogénatomtól különböző, az ehhez kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú.
A (B) általános képletű vegyűletek, melyek képletében X jelentése halogénatom és Z jelentése metilcsoport, bizonyos fémsók, például ezüst- vagy cinksók jelenlétében vagy egy poláris oldószerben semleges vagy enyhén alkálikus körülmények között átrendezhetők.
A találmány egyik előnyös megvalósítási módja a (B) általános képletű ketálok (melyek képletében X jelentése brómatom) vízben savas körülmények között való átrendezése.
A (B) általános képletű ketálok RRS epimerjének átrendezés révén S( + )-Naproxent vagy ennek közvetlen prekurzorát, például az Y helyettesítőt tartalmazó prekurzort kapjuk.
A Naproxen előállítása során elkerülendő, hogy Y jelentése klór- vagy brómatom legyen. Ezt úgy érhetjük el, hogy vagy az alfa-aril-alkánsávat vagy a megfelelő észtert hidrogenolizáljuk. Az (A) általános képletű ketál átrendezés különösen akkor, hogyha alkoholmentes oldószerben vagy glikolmentes oldószerben enyhe körülmények között hajtjuk végre, új (C) általános képletű intermedier-észterek keletkezéséhez vezethet, mely (C) képletben Ar, R, R, és R2 jelentése az (A) általános képletben megadott, R6 jelentése OH.
Ezután a (C) általános képletű vegyültek hidrolízise megfelelő alfa-aril-alkánsavakhoz vezet.
Hasonlóan, ha a (B) általános képletű vegyületeket rendezzük át alkohol- vagy glikolmentes oldószerben, (B) általános képle-6197711 tű intermedier-észtereket kaphatunk, mely képletben R,, R2, R6 és Y jelentése, a (B) általános képletnél megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A (B) általános képletű vegyületek hidrolízisével alía-aril-alkánsavak, például Naproxen vagy ennek közvetlen prekurzorai állíthatók elő. Ebben az esetben, amikor a halogén ketálokat aril-alkánsavakká két lépésben alakítjuk át, nincs lényeges racemizáció és így a kívánt optikailag aktív aril-alkánsav szelektíven és kizárólagosan képződik.
A (C) általános képletű új vegyületek igen érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek. Mint azt már a korábbiakban leszögeztük, a (C) általános képletű vegyületek hidrolízisével a megfelelő alfa-aril-alkánsavak előállíthatok.
Ezen felül az alkoholrészben jelenlévő két aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében (azok az aszímmetriás szénatomok, melyekhez a COR, és a COR2 csoportok kapcsolódnak) a (C) általános képletű vegyületek az alfa-aril-alkánsavak optikai rezolválására is alkalmazhatók.
A sav két optikai izomerré való rezolválását általában úgy hajtjuk végre, hogy sót képezünk az optikailag aktív bázissal. A (C) általános képletű vegyületek használata révén az optikailag aktív alfa-aril-alkánsavakat oly módon állíthatjuk elő racém elegyből rezolválással, hogy észtert képzőnk borkkősavval vagy ennek származékával, ahelyett, hogy sót állítanánk elő egy optikailag aktív bázissal.
A (C) általános képletű vegyületek alfa-aril-alkánsavak rezolválásához való felhasználása különösen előnyös akkor, hogy ha az (A) általános képletű ketálok fentiekben le12 írt átrendezésével olyan (C) általános képletű észtereket kapunk, ahol a kívánt izomerben dús az elegy.
Az teljesen természetes, hogy a (C) ál5 talános képletű vegyületek alfa-aril-alkánsavak optikai rezolválására az előállítás módjától függetlenül alkalmasak.
Ebből a szempontból a (C) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy a racém alfa-aril-alkánsavakat (vagy azt, amelyik már a két enantiomer egyikében feldúsított) az előállítás módjától függetlenül észterezzük.
A (D) általános képletű vegyületek akár a (B) általános képletű vegyületek átrendezésével, vagy a racém 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy ennek közvetlen prekurzorának észterezésével állítottuk elő borkősav vagy annak származékának felhasználásával, alkalmasak arra, hogy a (D) általános képletű észtert, amely elhidrolizálva a Naproxen-t lényegében tiszta formában eredményezi, előállítsuk.
A (C) általános képletű vegyületek to25 vábbi nem várt tulajdonsága, hogy magunk is farmakológiailag aktív vegyületek.
Y (D) általános képletű vegyületek különösen érdekeseknek bizonyultak. A következő táblázatban a (D) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását mutatjuk be Naproxen-nel és 5-bróm-Naproxen-nel (c) összehasonlítva. A (D) általános képletben R,==R2=OCH3; R6=OH; Y==H; Z=CH3 (a); R,=R2=OCH3; R6=OH; Y==Br; Z=CH3 (b).
Ezekből az adatokból nyilvánvaló, hogy az új vegyületek, bár kevésbé aktívak, mint a Naproxen, de érdekes tulajdonságokkal rendelkeznek, és az emberi terápiában meghatározott körülmények között a gyakorlat40 bán is alkalmazhatók.
1. Táblázat: A (a) és a (b) származékok gyulladásgátló hatása a Naproxen-hez és 5-bróm-Naproxen-hez (c) viszonyítva orális kezelés esetén
Vegyület Dózis Gátlás EDr„
OO /uM/kg/os (3 óra után) % (L.C. 95 %)
(a) 10 0 175
30 0 (110 - 280)
100 16
(b) 10 3 160
30 14 (100 - 250)
100 20
(c) 10 6
30 34
-7197711
Vegyület Dózis /uM/kg/os Gátlás (3 óra után) % ED50 (L.C. 95 %)
100 34 196
300 56 [120 - 304)
Naproxen 10 38
30 45 31
100 66 (19 - 49)
2. Táblázat: A (a) és (b) vegyületek lázcsillapító hatása a Naproxen-hez és az 5-bróm-Naproxen-hez (c) viszonyítva orális kezelés esetén patkányokon
Vegyület l Dózis ,uM/kg/ /orális Változás a testhőmérsékletben (°C)
1 óra elteltével 2 óra elteltével
a 10 -0,02 +0,02
30 +0,07 -0,61
100 +0,01 -0,76
300 +0,03 -0,81
(b) 10 -0,17 -0,19
30 -0,49 -0,68
100 -0,46 -0,68
(c) 30 -0,17 -0,66
100 -1,33 -1,67
300 -1,42 -1,84
Naproxen 3 -0,38 -0,52
10 -1,22 -1,48
30 -1,86 -1,89
-8197711
16
3. Táblázat: Az (a) és (b) vegyületek lázcsillapító hatása Naproxen-hez és 5-bróm-Naproxen-hez viszonyítva (c) peritonális kezelés esetén patkányokon
Vegyület Dózis A testhőmérsékletben történt vá tozás (°C)
/uM/kg/ /orális 30 perc 1 óra elteltével 4 óra
a 10 -0,26 -0,52 -0,19
30 -0,61 -1,02 -0,56
b 10 -0,24 -0,52 -0,26
30 -0,77 -0,87 -0,4í
c 30 -0,55 -1,01 +0,06
100 -0,78 -1,45 -0,99
Naproxen 10 -1,00 -1,10 -0,86
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk.
1. példa
-Etil-2- (6-metoxi-2-naf til) -1,3-dioxo lán-4(R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter elő 35 állítása
46,5 g (0,217 mól) 2-(6-metoxi-2-naftil)propán-l-on-t, L(+ )-borkősav-dimetil-észtert (300 g), 94 g (0,887 mól) trimetil-ortoformiátot fokozatosan melegítünk fel teljes ol ^g dódás eléréséig. Ezután 1,48 g (0,0154 mól) metán-szulfonsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot 2 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékleten hűtjük és a reakcióelegyet lassan 500 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk. Ezt metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves extraktumokat egymás után többször vízben mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepá- gg roljuk. A maradékot metanolból (250 ml) kristályosítjuk át. 51,68 g (0,138 mól, 63,6%) cím szerinti terméket kapunk. Op. 73—74°C. [a]p°= +33,04 (c=l%, CHC13)
I.R. (Nujol): 1770, 1740 cm-’ (C=0) cc
NMR (CDC13—TMS, 200 MHz) delta (ppm): b5 0,94 (t, 3H, J=7,5 Hz); 2,08 (q, 2H, J= =7,5 Hz); 3,46 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,86 (2H, ABq, Av= 10,80, J=6 Hz);
7,1-7,9 (m, 6H).
2. példa
2- (1-Bróm-etil) -2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetilészter diasztereomerek elegyének előállítása 65
100 ml 1,2-diklór-etánban 37,4 g (0,1 mól)
1. példa szerint előállított vegyületet oldunk, majd 48,2 g (0,1 mól) tetra-n-butil-ammónium-perbromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk 24 órán keresztül, majd lassan 200 ml 10 t%-os nátrium-(karbonát)-oldathoz adjuk. Kétszer 200 ml toluollal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkenteti: nyomáson lepároíjuk. A kapott 48 g nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagéloszlopon (eluens hexán/dietil-éter=75:25), így 13 g cím szerinti diasztereomer elegyet kapunk.
Az 1. és 2. diasztereomerek arányát NMR-spektroszkópiásan meghatározva 7:3-nak találtuk.
Diasztereomer 1 (RRS)
Ή-NMR (CDCI3—TMS), delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 Hz); 3,54 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,48 (q, IH, J=7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, Δν=26,8; J=7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, m).
Diasztereomer 2 (RRR)
Ή-NMR (CDC13-TMS), delta (ppm): 1,64 (d, 3H, J=7,5 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 4,50 (q, IH, J=7,5 Hz);
4,89 (2H, ABq, Av=36,3; J=6,3 Hz); 7,1 — 8,0 (6H, m).
3. példa
Dimetil-2(R) -hidroxi-3(R) - (2- (6-metoxi-2-naftil) -propánod) -butándioát előállítása
A 2. példában kapott diasztereomerek elegyét (1:2=67:33) (5 g; 0,011. mól) 61 ml diklór-metánban oldjuk, és 0°C -on inért atmoszférában 2,33 g (0,012 mól) ezüst-tetrafluor9
-9197711
-boráthoz adjuk. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 30 percig, majd engedjük, hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletig emelkedjen.
Az elegyet leszűrjük, és a csapadékot diklór-metánnal mossuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és így diasztereomer-észterek elegyét kapjuk. A:B=64:36.
Ή-NMR (CDC13—TMS), delta (ppm): Diasztereomer A (RRS):
1,62 (d, 3H, J=8 Hz); 3,22 (s, 3H); 3,83 3,95 (q, IH, J=8 Hz); 4,68 (dd, IH, J:h-oh = =7,2 Hz, Jch<h=2,47 Hz); 5,37 (d, OH, J= =2,47 Hz); 7,1—7,8 (6H, aromás protonok). Diasztereomer B (RRR);
1,66 (d, 3H, J=8 Hz); 3,58 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,24 (d, IH, J=7,6Hz); 3,97 (q, IH, J=8 Hz); 4,78 (dd, IH, Jch_oh = =7,6 Hz, Jchch=2,47 Hz); 5,45 (d, IH, J= =2,47 Hz); 7,1-7,8 (6H, aromás protonok).
4. példa
2- (6-Metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása
Az A és B diasztereomer-észterek elegyét, melyet a 3. példa szerint állítottunk elő, (A:B=62:38) (3,2 g) .24 ml dimetoxi-etánnal,-12 n sósavval (24 ml) 95°C-on, 2,5 órán keresztül keverünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium- (hidrogén-karbonát) -oldattal mossuk.
A vizes fázist megsavanyítva 1,3 g 2-(6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk.
Analitikai tisztaságú mintát nyerünk szilikagélen való kromatografálással (eluens hexán/dieti 1-éter 1:1 térfogatarányú elegye), [a]p°= +12,9 (c=l%), triklór-metánban). A mintát diazometánnal észteresítjük. A kapott metil-észtert NMR-spektroszkópiásan analizáljuk egy optikailag aktív eltolószer (Europium (III) -trisz- (3- (eptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforát)) felhasználásával CDCl3-ban.
Az enantiomer arány ( + )S:(—)R=62:38.
5. példa
2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása
A 2. példa szerint előállított diasztereomer-ketált (1:2=67:33) 125°C-on tartjuk etilén-glikolban kálium-acetát jelenlétében 20 órán keresztül. A reakcióelegy feldolgozása után a kapott észtereket a 477. példa szerinti módon elhidroziljuk. A (+)(S)-2- (6-metoxi-2-naftil)-propionsav (naproxen) 40%-os optikai tisztaságban kapjuk op. 151 — 152°C.
6. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-diokarbonsav
-dimetil-észter diasztereomer elegyének előállítása
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil - észter (3,74 g, 0,01 mól) és szén-tetraklorid (70 ml) oldatát 0°C-on tartottuk inért atmoszférában. Ezután bróm (3,2 g; 0,02 mól) és szén-tetraklorid (7 ml) 0°C-ra hűtött oldatát adtuk hozzá cseppenként 1 óra alatt.
Az elegyet 0°C hőmérsékleten tartottuk órán keresztül, ezután erős keverés közben 250 ml 10 t%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntöttük, és 3x50 ml diklór-metánnal extraháltuk.
Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban hajtjuk le. A maradék (5 g; 0,0093 mól; 93%) a 3 és 4 diasztereomer elegyét tartalmazza. A 3:4 diasztereomerek aránya NMR-vizsgálat alapján 95:5.
A fő izomer konfigurációja ugyanolyan, mint a 2. példa szerinti 1 számú diasztereomeré (S), a brómhoz kapcsolódó alifás szénatomra vonatkoztatva.
Viasztereomer 3 (RRS):
'H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS), delta fppm): 1,66 (d, 3H, J=6,8 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 is, 3H), 4,46 (q, IH, J=6,8 Hz); 4,94 (2H, ABq, J=6 Hz); 7,28—
8,24 (5H, aromás protonok).
Diasztereomer 4 (RRR):
'H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS), delta 'ppm): 1,63 (d, 3H, J=6,8. Hz); 3,56 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,48 (q, IH, j=6,8 Hz); 4,91 (2H, ABq, J=6 Hz); 7,28—
8,24 (5H, aromás protonok).
A következő körülmények között nagynyomású folyadékkromatográfiát végeztünk: berendezés: Hewlett Packard 1084/B modell változtatható hullámhosszú UV detektorral.
Analitikai körülmények:
— BRAWNLEE LABS RP8 (5 p)-os oszlop 250 mmX4,6 mm (belső átmérő) — Az oldószer: kétszer desztillált víz, áramlási sebesség 0,9 ml/perc, — B oldószer: metanol, áramlási sebesség
1,1 ml/perc, — A oldószer hőmérséklete 60°C, — B oldószer hőmérséklete 40°C, — oszlop hőmérséklete 50°C, — hullámhossz (λ): 254 manométer, — injektálás: 10 μΐ oldat, amely 3 mg/ml mintát tartalmaz acetonitrilben, — Retenciós idők.
diasztereomer: 18,20 perc diaszteremer: 19,90 perc.
A 3 és 4 diasztereomerek 95:5 arányú elegyét, melyet a fenti módon állítunk elő, szilikagélen kromatografáltuk eluensként dietil-éter:hexán=3:7 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Az összegyűjtött frakciókat szeparáltan analizáltuk nagynyomású folyadék-krómatográfiával. A 3 diasztereomert tartalmazó frakciók közül azokat gyűjtöttük össze, melyek a diasztereomert nagyobb, mint 99%□s tisztaságban tartalmazták. Az oldószert
-10197711
20 vákuumban lepárolva a tiszta 3 diasztereomert kaptuk.
'H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMSq delta (ppm): 1,66 (d, 3H, J=7,5 Hz); 3,52 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,46 (q, IH, J= =7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, J=7,2 Hz); 7,28—
8,24 (5H, aromás protonok).
7. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftilj -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyének előállítása
A 6. példa szerinti reakciót ismételtük meg más oldószert és más hőmérsékletet alkalmazva a következő módon:
2-Etil-2-(6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav dimetil - észter (0,01 mól) és a következő táblázatban jelzett oldószer 70 ml-ének elegyét inért atmosz5 férában tartottuk a táblázatban jelzett hőmérsékleten, majd 0,02 mól bróm és ugyanennek az oldószernek a 7,0 mi ének elegyét, melyet a fenti elegy hőmérsékletére előzetesen lehűtöttünk, adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet azon a hőmérsékleten tartottuk, amely a lényegében teljes konverzió eléréséhez szükséges volt, A reakcióelegyet ezután a 6. példa szerinti módon dolgoztuk fel. A 3 és 4 diasztereomerek közötti arányt a kö15 vetkező táblázat mutatja.
TÁBLÁZAT
Oldószer hőmérséklet °C a 3 és 4 diasztereomerek aránya
szén-tetraklorid 20 93/7
1,2-diklór-etán 20 93/7
1,2-diklór-etán 0 91/9
1,2-diklór-etán -30 92/8
1,1,2,2-tetraklór-etán 20 89/11
klór-benzol 20 90/10
benzol 20 91/9
benzol 0 92/8
toluol 20 91/9
éti l-englikol-dímetíl-éter 20 86/14
acetonitril 20 82/18
ciklohexán 20 88/12
ortodiklór-benzol 20 89,2/10,8
szulfolán 27 78/22
etil-acetát 20 91/9
para-diklór-benzol 50 87/13
karbondiszulf id 15 92,3/7,7
ecetsav 15 89/11
hexaf luor-benzol 15 90,3/9,7
moláris kitermelés 90 - 95 %.
8. példa 2- (1 -Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása 2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter (70 g; 0,187 mól) és 1,2-diklór-etán (175 mi) olda- 65 tát —30°C-on tartjuk inért atmoszférában
ll
-11197711 keverés közben, majd bróm (59,8 g; 0,374 mól) és 1,2-diklór-etán (140 ml) oldatát adjuk hozzá 2 óra alatt.
A reakcióelegyet —30°C-on tartjuk a kiindulási anyag teljes konverziójáig, majd a reakcióelegyet lassan cseppenként 1000 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz adjuk erőteljes keverés közben. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A 3 és 4 diasztereomerek elegyét kapjuk 9:1 arányban. A fenti arány nagynyomású folyadék-kromatográfiás és Ή-NMR spektroszkópiás analízissel határoztuk meg.
9. példa
2(R) -Hidroxi-3(R) - (2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propanoil)-butándionsav-dimetil-észter előállítása
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter (2,66 g; 0,005 mól; a 3 és 4 diasztereomer aránya = 85:15 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva) és
1,2-diklór-etán (20 ml) oldatát keverés közben — 15°C-on tartottuk inért atmoszférában, majd ezüst-tetrafluor-borátot (1,17 g; 0,006 mól) adunk hozzá.
A reakcióelegyet —15°C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd engedjük, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjen kb.
óra alatt, majd leszűrjük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lehajtjuk.
A cím szerinti terméket (2,2 g; 0,0047 mól; 94%-os kitermelés) a C és D jelű diasztereomerek elegyének formájában kapjuk. A C:D diasztereomerek aránya 84:16 NMR-spektroszkópiásan meghatározva 200 MHz-en.
C diasztereomer (RRS) — az adatok az adott szerkezetnek megfelelőek; az alifás részre vonatkozó adatok a 3. példában leírt A diasztereomer adataival analógok.
D diasztereomer (RRR) — az adatok nagyjából az adott szerkezetnek megfelelőek az alifás részre vonatkozó adatok a 3. példában leírt B diasztereomer adataival analógok.
A C diasztereomert tiszta formában metanolból való átkristályosítással nyertük, op. 124—126°C; [a]20= +60,2 (c=l% kloroformban).
10. példa
S ( + ) -2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása
a) A következő anyagok elegyét szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertük:
— 2 (R) -hidroxi-3 (R) - (2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil-propanoil))-butándioát (a 9. példa szerinti C diasztereomer; 0,5 g; 1,065 mmól) — nátrium-hidroxid (0,170 g; 4,26 mmól) — víz (2,5 ml) — metanol (3,5 ml).
Ezután az elegyhez vizet öntöttünk, és diklór-metánnal extraháltuk. A vizes fázist koncentrált sósavval savanyítottuk meg, és diklór-metánnal extraháltuk. Ezután a szerves fázist vízzel mostuk, megszárítottuk és az oldószert vákuumban lehajtottuk. Az így kapott nyers savat kromatográfiásan tisztítottuk szilikagélen (eluens: hexán/dietil-éter 3:2 térfogatarányú elegye).
Az (S) ( + )-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)•propionsavat tiszta formában nyertük, op. 155—157°C; [a]j£= +20,5 (c=0,5% CHC13ban). Kiindulási anyagként ezt a savat alkalmazva a 892.689. számú belga szabadalmi leírásban leírt módon Naproxen-t állítottunk elő debrómozással, melynek optikai Tisztasága ugyanolyan volt, mint a kiindu’ási 5-bróm-származéké.
b) A következő anyagok elegyét 95°C-on órán keresztül tartottuk:
— 2(R)-hidroxi-3(R)-(2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propanoil)-butándioát (a 9. példa szerinti C diasztereomer; 0,2 g; 0,426 mmól) — 1,2-dimetoxi-etán (3 ml) — koncentrált sósav (3 ml).
A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és 10%-os nátrium-hidrokarbonát-oldattal mossuk. A bázikus vizes extraktumot koncentrált sósavval savanyítjuk meg, és diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Optikailag tiszta S(%)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk.
'«] 578= +44,9 (c=0,5% kloroformban).
Ezt a savat debrómozva a 892.689. számú szabadalmi leírás szerint ugyanolyan optikai tisztaságú Naproxen-t állíthatunk elő. ja]p°= +66° (c= 1 % kloroformban).
11. példa
2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása
2- (1-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter, melyet a 8. példa szerinti módon állítottunk elő (2,66 g; 5 mmól; a és 4 diasztereomerek aránya 9:1 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva) és nátrium-hidrogénkarbonát (1,7 g; 20 mmól) vízben oldott elegyét 22 órán keresztül reflux-feltét alatt tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. Az így kapott nyers savat (1,13 g) szilikagélen kromatografáljuk eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
A cím szerinti terméket 60%-os kitermeléssel nyerjük (0,92 g; 3 mmól) op. 156—
-12197711
158°C; [aj 57g= +23,5 (c=0,5% kloroformban) .
12. példa
2-Et il-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5 (R)-dikarbonsav-dietil-észter előállítása
1- (6-rtietoxi-2-naftil)-propán-l-on (20,0 g; 0,093 mól), L(+)-borkősav-dietil - észter (160 g) és trietil-ortoformiát (37 g; 0,25 mól) elegyét lassan felmelegítjük teljes oldódás eléréséig. Ezután metán-szulfonsavat (0,68 g; 0,007 mól) adunk az oldathoz, és az elegyet 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és erős keverés közben 10 t%-os nátrium-karbonát (250 ml) oldathoz adjuk. Ezt diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat többször mossuk vízzel.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A nyers terméket fokozatosan melegítjük fel 180°C-ra (külső fürdő segítségével) 0,1 Hgmm nyomáson. A cím szerinti terméket 90%-os kitermeléssel nyerjük (33,6 g; 0,084 mól).
[ά]ρ°= +20,59° (c=l% kloroformban)
IR: 1770, 1740 cm-' (C=O)
Ή-NMR (CDC13—TMS) delta (ppm): 0,95 (t, 3H, J=6,4 Hz); 1,02 (t, 3H, J=7,3 Hz);
1,3 (t, 3H, J=7,3 Hz); 2,08 (ö, 2H, J=6,4 Hz);
3,9 (s, 3H); 3,88 (dq, 2H, J=ll Hz, J= =7,3 Hz); 4,30 (q, 2H, J=7,3 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J=5,94 Hz); 7—8 (6H, aromás protonok).
13. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dietií-észter diasztereomer elegyének előállítása
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil )-1,3-dioxolán-4(R), 5 (R)-dikarbonsav-dietil-észter (2 g; 0,005 mól) és tetraklór-metán (35 ml) elegyéhez szén-tetrakloridban oldott brómot (1,6 g; 0,01 mól) adunk inért atmoszférában 20°C-on.
Az elegyet 20°C-on tartjuk 2 órán keresztül, és a 6. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
A kívánt diasztereomer elegyet (5 és 6 diasztereomerek elegye) 93%-os kitermeléssel kapjuk. Az 5 és 6 diasztereomerek aránya 91,5:8,5 nagynyomású fólyadék-kromatográfiával meghatár.ozva.
Az 5 diasztereomer (mely túlnyomó többségben képződik) ugyanolyan konfigurációjú, mint a 2. példa szerinti 1 diasztereomer és a 6. példa szerinti 3 diasztereomer a brómhoz kapcsolódó alifás karbonsav konfigurációját (S) tekintve.
1H-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz) diasztereomer (RRS): delta (ppm) 1,04 (t, 3H, J=7 Hz); 1,31 (t, 3H, J=7 Hz); 1,65 (d, 3H, J=6,8 Hz); 3,92 (dq, 2H, J=11,3 Hz, J=7 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,3 (q, 2H, J=7 Hz);
4,48 (q, IH, J=6,8 Hz); 4,88 (ABq, 2H, J=6,5 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromás protonok). 6 diasztereomer (RRS): delta (ppm) 1,09 (t, 3H, J=7 Hz); 1,29 (t, 3H, J=7 Hz); 1,62 (d, 3H, J=6,8 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,29 (q, 2H, J=7 Hz); 4,85 (ABq, 2H, J=6,5 Hz);
7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist ugyanolyan körülmények között hajtottuk végre, mint a 6. példában, azzal a különbséggel, hogy a B oldószer aránya 58% volt (a teljes térfogatáram 2 ml/perc).
diasztereomer: retenciós idő 24,03 perc.
diasztereomer: retenciós idő: 25,00 perc.
14. példa
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxoIán-4(R), 5(R)-dikarbonsav előállítása
2-Etil-2-(6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil - észter (4,68 g; 12,5 mmól), nátrium-hidroxid (1 g, 25 mmól) és víz (50 ml) elegyét keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 5 órán keresztül. A reakcióelegyet leszűrjük, és a vizes fázist koncentrált sósavval pH=l-re savanyítjuk.
Ezután dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátriurmszulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával 3,46 g (lOmmól; 80%-os kitermelés) 2-etil-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R (-dikarbonsavat kapunk. Op.: 100—102°C.
'H-NMR (200 MHz) (CDClg—TMS) delta (ppm): 0,92 (t, 3H, J=7 Hz); 2,07 (q, 2H, J=7 Hz); 3,68 (s, 3H); 4,78 (2H, ABq, Δν=4,2; J=5,8 Hz); 7,0—8,0 (6H, aromás protonok).
A dietil-éterben oldott diazo-metánnal észterezett minta a kiindulási metil-észtert eredményezi úgy, hogy a termék NMR, IR, olvadáspont és [a]D adatai ugyanazok.
15. példa
2- (l-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxo Ián -4 (R), 5 (R)-dikarbonsav előállítása
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftií) -1,3-dioxolán-4 (R) ,· 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter 9:1 arányú diasztereomer elegyét (6,65 g; 12,5 mmól), nátrium-hidroxidot (1 g; 25 mmól), dimetoxi-etánf (10 ml) és vizet (10 ml) keverés közben 2 órán keresztül szobahőmérsékleten tartunk.
A reakcióelegyet vízzé!; hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután pH=l-re savanyítjuk koncentrált sósav segítségével dietil-éterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat éterrel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-b:róm-6-metoxi-2-nafti!)-1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav diasztereomer elegyét (5,8 g; 11,5 mmól; kitermelés 92%) kapjuk. A 7 és 8 diasztereo13
-13197711 merek aránya NMR-spektroszkópiásan meghatározva 9:1.
A 7 diasztereomer NMR spektruma a következő: (RRS) (CDC13—TMS) delta (ppm):
1,60 (d, 3H, J=7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, IH, J=7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Δν=18,9; J=6,5 Hz); 7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
16. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxol án -4 (R), 5 (R) -dikarbonsav előállítása
2- (1 (S) -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) - l,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter (3 diasztereomer tiszta formában; 6,65 g; 12,5 mmól), nátrium-hidroxid (1 g; 25 mmól), dimetoxi-etán (10 ml) és víz (10 ml) elegyét keverés közben szobahőmérsékleten 2 órán keresztül tartjuk.
A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Ezután a vizes fázist pH=l-ig savanyítjuk koncentrált sósavval, és dietil-éterrel extraháljuk.
Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való lepárlása után 2-(1 (S)-bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4(R), 5 (R)-díkarbonsavat ka púnk (7 diasztereomer).
©H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS) delta (ppm): 1,60 (d, 3H, J=7 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,49 (q, 1H,J=7 Hz); 4,87 (2H, ABq, J= 18,9; J=6 Hz); 7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
17. példa
2(R) -Hidroxi-3(R)- (2- (5-bróm-6-metoxi-2-naítil)-propánod) -bután dionsav-dimetil-észter előállítása
A 3 és 4 diasztereomerek 94:6 arányú elegyét (nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva) (10,0 g; 0,0188 mól) és 75 ml 1,2-diklór-etán elegyét keverés közben 15°C-on tartjuk inért atmoszférában, majd 30 ml 1,2-diklór-etánban oldott ezüst-tetrafluoro-borátot (4,4 g; 0,0226 mól) adunk hozzá 15 perc alatt.
A reakcióelegyet +15°C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd lassan 100 ml hűtött vízbe öntjük oly módon, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a +10°C-ot. Ezután az elegyet Celite-n keresztül szűrjük, és a szűrletet 100 ml diklór-metánnal mossuk.
A szerves fázist kétszer 200 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 7,2 g terméket (0,0154 mól; 82%-os kitermelés) kapunk, amely a diasztereomer-észterek elegye. AC:D diasztereomerek aránya 91:9, NMR analízissel meghatározva.
18. példa
2- Etil-2- (6-metoxi-2-naftil)- 1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-diizopropil-észter előállítása l-(6-Metoxi-2-naftil)-propán-l-on (10,3 g; 0,048 mól), L( + )-borkősav-diizopropil-észter 14 (94 g) és trimetil-ortoformiát (7,57 g; 0,071 mól) elegyét fokozatosan melegítjük ?el teljes oldódásig. Ezután metz án-sau lfonsavat (0,37 g; 0,0039 mól) adunk hozzá, és az oldatot 2,5 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk (az oldat hőmérséklete 90°C).
A reakcióelegyet lehűtjük, és lassan 10 1%os nátrium-karbonát-oldathoz (100 ml) adjuk erőteljes keverés közben. Ezután a kapott oldatot diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 94 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket ezután lassan felmelegítjük 220°C-ra egy külső fürdő segítségével 0,2...0,3 Hgmm nyomáson. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként hexán/dietil-éter 85:15 térfogatarányú elegyét alkalmazva. így a cím szerinti terméket kapjuk 69%-os kitermeléssel (14,2 g; 0,033 mól).
IR: 1770, 1740 cm~' (C=O)
Ή-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz) delta (ppm): 0,95 (t, 3H, J==7,6 Hz); 0,96 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,05 (d, 3H, J=6,4 Hz);
1,29 (d, 6H, J=6,4 Hz); 3,8 (s, 3H); 4,75 (ABq, 2H, J=6,6 Hz); 4,79 (q, 1H,J=6,4 Hz);
5.14 (ept. IH, J=6,4 Hz); 7- 8 (m, 6H).
19. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R):dikarbonsav-diizopropil-észter diasztereomer elegyének előállítása
Bróm (1,6 g; 0,01 mól) és szén-tetraklorid (3,5 ml) elegyét adjuk cseppenként 15°C-on inért atmoszférában 1 óra alatt 2-etil-2-(6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-diizopropil - észter (2,15 g; 0,005 mól) és szén-tetraklorid (35 ml) oldatához. Az elegyet 15°C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd a 6. példa szerinti módon feldolgozzuk. A kívánt diasztereomer elegy (9 és 10 diasztereomer) 94%-os kitermeléssel nyerhető.
Nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva a 9 és 10 diasztereomerek aránvya 93,9:6,1.
Ή-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz) 9 diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,96 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,3 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,67 (d, 3H, J=7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, J=7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J=6,6 Hz); 4,80 (m, IH, J=6,4 Hz)
5.15 (m, IH, J=6,4 Hz); 7,2-8,2 (5H, aromás protonok).
diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,96 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,06 (d, 3H, J=6,4 Hz); 1,28 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,63 (d, 3H, J= =7,2 Hz); 3,98 (s, 3H); 4,47 (q, IH, J= =7,2 Hz); 4,80 (ABq, 2H, J=6,6 Hz); 4,80 (m, IH, J=6,4 Hz); 5,15 (m, IH, J=6,4 Hz);
7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
-14197711
A 6. példában leírt módon folyadék-kromatográfiásan analizáltuk meg a terméket, azzal a különbséggel, hogy a B oldószer aránya 62,5% volt (teljes térfogatáram: 2 ml/perc).
diasztereomer: retenciós idő 23,68 perc diasztereomer: retenciós idő 24,46 perc.
20. példa (R) -Hidroxi-3(R) - [2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propanoil] -butánd ionsav-diizopropil-észter előállítása A 16. példa szerinti módon a 9 és 10 diasztereomer ketálok 94:6 arányú elegyét (2,0 g; 3,4 mmól) alkalmazva 1,6 g maradékot kapunk, melyet szilikagél oszlopon való kromatográfiás tisztítás (eluens: hexán/ /dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegye) E és F diasztereomerek 90:10 arányú elegyét kapjuk (NMR spektroszkópiásan meghatározva).
Ή-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz)
E diasztereomer (RRS). delta (ppm): 0,55 (d,3H, J=6,12 Hz); 1,02 (d, 3H, J=6,12 Hz);
1,24 (d, 3H, J=6,12 Hz); 1,27 (d, 3H, J= =6,12 Hz); 1,61 (d, 3H, J=7 Hz); 3,17 (d, IH, J=6,8 Hz); 4,00 (q, IH, J=7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, J=6,12 Hz); 4,62 (dd, IH, Jchch=2,2 Hz, Jchoh=6,8 Hz); 5,13 (ept, IH, J=6,12 Hz); 5,30 (d, IH, J=2,2 Hz);
7,2—8,2 (5H, aromás rendszer).
F diasztereomer (RRR): delta (ppm): 0,95 (d, 3H, J=6,12 Hz); 1,12 (d, 3H, J=6,12 Hz); 1,14 (d, 3H, J=6,12 Hz); 1,19 (d, 3H, J= =6,12 Hz); 1,62 (d, 3H, J=7 Hz); ‘3,17 (d, IH, J=6,8 Hz); 4,00 (q, IH, J=7 Hz); 4,02 (s, 3H); 4,52 (ept, IH, J=6,12 Hz); 4,62 (dd, 1H,Jchch=2,2 Hz, Jchoh=6,8 Hz); 5,13 (ept, 1Η, J=6,12 Hz); 5,41 (d, IH, J=2,2 Hz);
7,2—8,2 (5H, aromás rendszer).
21. példa
2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása
Az E és F diasztereomerek 90:10 arányú elegyét (0,35 g; 0,648 mmól), dimetoxi-etánt (4,6 ml) és 12 n sósavat (4,6 ml) 88°C-on tartunk keverés közben 2 órán keresztül. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a 10 (b) példában leírt módon feldolgozzuk.
Az így kapott nyers, terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluensként hexén/etil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk). Így a cím szerinti terméket kapjuk, op. 148—151°C; [a]l°8= +38° (c=0,5% kloroformban).
A fenti sav metil-észterét diazometánnal való észteresítéssel állítjuk elő és 'H-NMR (200 MHz) spektroszkópiásan vizsgáljuk egy optikailag aktív eltoló ágens (európium (III) trisz-(3-epta fluor-propil-híd roxi-met ilén) -d-kámforát) deuterokloroformos oldatával. A mérés alapján az S( + ):R(—) arány 90:10.
22. példa (R) -Hidroxi-3(R)-(2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propanoil )-butándionsav-dietil-észter előállítása
A 17. példában leírt módon az 5 és 6 izomer ketálok 93:7 arányú elegyét (13. példa) (2,41 g; 4,3 mmól) alkalmazva kiindulási anyagként 1,95 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagél oszlopon való kromatögrafálással (eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva) a G és H diasztereomer észterek elegyét kapjuk (1,77 g;
3,6 mmól); 83%-os kitermelés) G:H=86:14 NMR-spektroszkópiásan meghatározva 200 MHz-n.
Ή-NMR (CDC13—TMS) (2000 MHz):
G diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,76 (t, 3H, J=7,2 Hz); 1,27 (t, 3H, J=7,2 Hz);
1.58 (d, 3H, J=7 Hz); 3,10 (d, lH,J=7,12Hz)
3.58 (q di AB, 2H, Jgem=l2 Hz, J=7,2 Hz); 4 (q, IH, J=7 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, Jchoh=7,12 Hz; Jchch=2,4 Hz); 5,44 (d, IH, J=2,4 Hz);
7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
H diasztereomer (RRR): delta (ppm): 1,08 (t, 3H, J=7,2 Hz); 1,14 (t, 3H, J=7,2 Hz);
1,62 (d. 3H, J=7 Hz); 3,1 (d, ÍH, J=7,12 Hz); 3,58 (q di AB, 2H, Jgem=12 HZ„ J=7,2 Hz); 4,00 (q, IH, J=7 Hz); 4,01 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz); 4,65 (dd, IH, Jchoh=7,12 Hz; J:hch=2,4 Hz); 5,44 (d, IH, J=2,4 Hz); 7,2—
8,2 (5H, aromás protonok).
23. példa
A 22. példában kapót’. G és Η diasztereomer-észterek keverékét (G:H=86:14) (0,64 g; 1,28 mmól), dimetoxi-etán (9 ml) és 12 n sósav (9 ml) elegyét 95°C-on tartjuk 1 óráig keverés közben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, és a 10 (b) példa szerint dolgozzuk fel.
Az így kapott nyers savat szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva. 2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk, op.: 149—151°C, [ct] 578=~f-33,94o (c=0,5%, kloroform).
Az anyagot diazo-metánnal észteresítjük, és a kapott metil-észtert NMR-spektroszkópiásan (200 MHz) vizsgáljuk egy optikailag aktív eltoló ágenst (európium (III) trisz-(3- (epta-fluor-propil-hidroxi-metilén) -d-kámforát deuterokloroformban alkalmazva.
Az enantiomer aránya S(-(-):R(—)86:14.
24. példa
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naítil) -1,3-dioxolán-4(S), 5 (S) -dikarbonsav-dimetil-észter előállítása l-(6-metoxi-2-naftil)-propán-l-on (20 g; 0,093 mól), D(—)-borkősav-dimetil-észter (129 g) és trimetil-ortoformiát (29 g; 0,27 mól) elegyét fokozatosan melegítjük fel teljes oldódás eléréséig. Ezután metán-szulfonsavat adunk hozzá (0,74 g; 7,7’ mmól), és az oldatot reflux-feltét alatt forraljuk I 15
-15197711 órán keresztül. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és az elegyet lassan 250 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldathoz öntjük erőteljes keverés közben. Az elegyet 250 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves extraktumokat vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A
43,3 g nyers terméket fokozatosan melegítjük fel 180°C-ra 0,1—0,5 Hgmm nyomáson keverés közben.
A 33,3 g maradékot 100 ml metanolból kristályosítjuk át így a kívánt terméket 68%os kitermeléssel (23,7 g; 0,0635 mól) kapjuk, op.: 72—73°C; [«]“= -34,0° (c=l%, kloroform)
IR (Nujol): 1770, 1740 cm1 (C=O)
Ή-NMR (CDC13, TMS, (200 MHz).
Az adatok azonosak az 1. példában leírt 2-etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), (R)-dikarbonsav-dimetil-észter adataival.
25. példa
2- (1-Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (S), 5 (S)-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása
A 19. példa szerinti módon eljárva kiindulási anyagként 2-etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (S), 5 (S) -dikarbonsav-dimetil-észtert alkalmazva (9,35 g; 0,025 mól), a kívánt diasztereomer elegyet kapjuk (3’ és 4’ diasztereomerek) 93%-os kitermeléssel.
A diasztereomerek arányát nagynyomású foly.adék-kromatográfiával meghatározva 3’:4’=93:7-nek találtuk. A 3’ túlnyomó többségben jelen lévő diasztereomer a 6. példában leírt 3 diasztereomer enantiomerje. Ή-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz): A 3’ diasztereomer (SSR): a 3 diasztereomer adataival megegyezik (6. példa).
4’ diasztereomer (SSS): a 6. példában leírt 4 diasztereomer adataival megegyezik.
A 6. példában leírt módon nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist végeztünk.
3’ diasztereomer: retenciós idő: 18,41 perc
4’ diasztereomer retenciós idő: 19,33 perc.
26. példa (S) -Hidroxi-3(S) -(2-( 5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propanoil) -butándionsav-dimetil-észter előállítása
A 17. példa szerint eljárva kiindulási anyagként 2- (1-bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-1,3-dioxolán-4(S), 5(S)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyét alkalmazva (a 25. példa szerinti 3’ és 4’ diasztereomerek 93:7 arányban) (2,66 g; 5,0 mmól) a kívánt diasztereomer elegyet kaptuk 84,4%-os kitermeléssel (1,98 g;
4,2 mmól). A C’ és D’ diasztereomerek arányát NMR-spektroszkópiásan (200 MHz) meghatározva 85:15-nek találtuk.
Ή-NMR (CDCl3—TMS) (200 MHz)
C’ diasztereomer (SSR): a 9. példa szerinti C izomer adataival megegyezik.
D’ diasztereomer (SSS): a 9. példában leírt 16
D diasztereomer adataival megegyeznek az adatai.
27. példa
R (—) -2- (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása
A 26. példa szerint előállított C’ és D’ diasztereomerek elegyét (C’:D’=85:15) (1,2 g 2,56 mmól), dimetoxi-etán (18 ml), 12 n sósav (18 ml) elegyét 88°C-on tartjuk keverés közben 1 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a 10(b) példa szerinti módon feldolgozzuk.
Az így kapott nyers savat szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán/ /dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
A 2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapjuk, op.: 146—148°C; —33,39° (c=0,5%, CHC13).
A savat diazo-metánnal észteresítjük és a kapott metil-észtert NMR-spektroszkópiásan (200 MHz) analizáljuk egy optikailag aktív eltoló ágens (európium (III)-trisz(3- (eptafluor-propil-hidroxi-metilén) -d-kámforát) deuterokloroformos oldatának felhasználásával.
Az enantiomer arány R(—) :S ( + )=85:15.
A metil-észtert metanolból kristályosítva és egy savval elhidrolizálva R (—) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk optikailag tiszta formában.
28. példa
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter előállítása
1- (6-metoxi-2-naftil)-propán-1 -on (465 g; 2,17 mól), L( + )-borkősav-dimetiI - észter (773 g; 4,34 mól) és trimetil-ortoformiát (461 g; 4,34 mól) elegyét fokozatosan me'egítjük fel teljes oldódás eléréséig. Ezután az oldathoz metán-szulfonsavat (15 g; 0,155 mól) adunk. A reakcióelegyet 100°C-on +artjuk 4 órán keresztül, miközben az illékony vegyületeket (kb. 400 g) ledesztilláljuk.
Ezután az elegyet 50°C-ra hűtjük és lassan keverés közben 5 1 10 t%-os vizet nátrium-(hidrogén-karbonát)-oldatba öntjük. Az oldatot diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist vízben mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 743 g maradékot kapunk. (Kitermelés 91,6%.)
Analitikailag tiszta terméket kapunk, ha ezt 1,3 1 metanolból átkristályosítjuk (672 g;
1,8 mmól; kitermelés 82.8%).
29. példa
2- Etil-2- (4-(2-met il-propií)-fenil) -1,3-dioxolán -4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter előállítása
- (4- (2-Metil-propil)-fenil)-propán- 1-on (110 g; 0,58 mól), L( + )-borkősav-dimetil-16197711
-észter (206 g; 1,16 mól) és trimetil-ortoformiát (122,7 g; 1,16 mól) elegyét fokozatosan melegítjük teljes oldódás eléréséig (50°C). Az oldathoz metán-szulfonsavat adunk (3,9 g; 0,04 mól).
A reakcióelegyet 85°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül, majd szobahőmérsékletre hűtjük és az 1. példa szerinti módon feldolgozzuk. A nyers terméket (210 g) szilikagél oszlopon hexán/ /dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyének, mint eluensek alkalmazásával kromatografáljuk. így a cím szerinti terméket kapjuk 86,5%-os kitermeléssel (175,2 g; 0,501 mól).
IR: 1730—1760 cm1 (C=O).
Ή-NMR (CDC13—TMS) (200 MHz) delta (ppm): 0,84 (d, 6H, J=6,4 Hz); 0,89 (t, 3H, J=7,5 Hz); 1,8 (t-ept, IH, Jchch,=6,4 Hz, Jchch,=7,1 Hz); 1,97 (q, 2H, J=7,5 Hz); 2,41 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,78 (AB, 2H, J=5,7 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
30. példa
2- (1-Bróm-etil) -2-(4-(2-metil-propil) -fenil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyének előállítása
1,2-Diklór-etán (70 ml) és 2-etil-2-(4-(2-metil-propil)-fenil)-1,3-dioxolán-4(R), 5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter (7,0 g; 20 mmól; 29. példa szerint előállítva) elegyét oxigénmentesítjük, és hidrogén-bromidot (0,324 g; 4 mmól) adunk hozzá, majd cseppenként
I óra alatt inért atmoszférában +15°C-on bróm (3,20 g; 20 mmól) és 1,2-diklór-etán(7,0 ml) előzetesen oxigénmentesített oldatához adjuk. Az elegyét 15°C-on tartjuk további 1 órán keresztül, majd a 6. példa szerint dolgozzuk fel.
Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/ /dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva, és így a 11 és 12 diasztereomerek elegyét kapjuk 77%-os kitermeléssel. A 11 és 12 diasztereomerek aránya nagynyomású folyadék-kromatográfiásan meghatározva 88:12.
Ή-NMR (CDCI3—TMS) (200 MHz):
II diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,61 (d, 3H, J=7,l Hz); 1,84 (t-ept, IH, Jch-ch,=6,4 Hz, £11-01,=7,1 Hz); 2,45 (d, 2H, .1=7,1 Hz); 3,53 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,38 (q, IH, J=7,l Hz); 4,9 (AB, 2H, J=5,9 Hz).; 7—7,4 (AA’BB’, 4H aromás protonok).
diasztereomer (RRR): delta (ppm); 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,58 (df3H), J=7,l Hz); 1,87 (t-ept, IH, Jchchs=6,4 Hz, Jchch,=7,1 Hz); 2’53 (D’ 2H’ J#=7,l Hz); 3,6 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,41 (q, IH, J=7,l Hz); 4,85 (AB, 2H, J=6,5 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist a következő körülmények között végeztük el:
Hewlett Packard berendezés 1090 modell változtatható hullámhosszú UV detektorral (1030 DAD).
Analitikai körülmények:
— BROWNLEE LABS RPS oszlop (5 μ), 250 mmx4,6 mm (belső átmérő) — A oldószer: kétszer desztillált víz — B oldószer acetonitril/metanol 40:60 térfogatarányú elegye — térfogatáram 2 ml/perc — B oldószer aránya: 54% — oszlophőmérséklet: 50°C — hullámhossz (λ): 222 nanométer — injektálás: 4 μΐ 0,5 mg/ml terméket acetonitril/metanol 40:60 térfogatarányú elegyében tartalmazó oldat — retenciós idők: 11 diasztereomer: 22,61 perc diasztereomer: 23,63 perc.
31. példa (R) -Hidroxi-3 (R) - (2- (4- (2-metil-propil) -fenil)-propanoil) -bután dionsav-dimetil -észter előállítása
A 17. példa szerinti módon eljárva, a reakcióelegyet feldolgozva, kiindulási elegykérit a 11 és 12 diasztereomerek 88:12 arányú elegyét alkalmazva (3,0 g; 7,0 mmól), 6 óra alatt 28°C-on az I és J diasztereomerek elegyét kapjuk.
’H-NMR (CDClj—TMS) (200 MHz) diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,485 (d, 3H, J=7,I Hz); 1,8 (t-hept, IH, =6,4 Hz, Jch-ch,=.,1 Hz); 2,42 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,15 (d, IH, J= =7,05 Hz); 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,8 (q, IH, J=2,3 Hz); 7,02—7,16 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
J diasztereomer (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,525 (d(, 3H, J=7,l Hz); 1,825 (t-hept, IH, Jch-ch, = ”,4 Hz, Jch-ch,= =7,1 Hz); 2,43 (d, 2H, J=7,1 Hz); 3,15 (d, IH, J=7,05 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,82 (q, IH, J=7,l Hz); 4,73 (dd, IH, Jch-:h=2,3 Hz, Jcicoh=7,05 Hz); 5,43 (d, IH, J=2,3 Hz); 7,04—7,2 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
32. példa
2-(4 - (2-Metil-propil)-! enil) -propionsav (Ibuprofen) előállítása
A 10(b) példa szerinti módon eljárva, nyers 2- (4- (2-metil-propil) -fenil) -propionsavat kapunk az 1 és J diasztereomer észterek elegyét alkalmazva kiindulási anyagként. A kiindulási anyagként alkalmazott diasztereomereket a 31. példa szerinti módon állítottuk elő (1,37 g; 3,74 mmól). Szilikagélen való kromatografálás után 0,7 g tiszta savat nyerünk. [a]£°= +19° (ς=1%, 95% etanol).
33. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (4- (2-metil-propil) -fenil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav előállítása
-17197711
A 11 és 12 diasztereomerek (lásd 30. példa) (10,0 g; 0,0233 mól), 20 ml metilén-klorid oldatát cseppenként adjuk nátrium-hidroxid (1,87 g; 0,0466 mól), 25 ml víz és 100 ml metanol elegyéhez keverés közben 20°C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel vesszük fel, majd a pH-ját 1-re állítjuk be koncentrált sósav segítségével. Ezután 3x50 ml trietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor 50 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az alkálikus oldatot pH 1-ig savanyítjuk koncentrált sósav segítségével és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így 8,3 g nyers terméket kapunk (81%, acidimetrikus vizsgálat: 92%).
A diazometánnal észterezett minta nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a 13 és 14 diasztereomerek aránya 87:13.
Ή-NMR (CDC13—TMS) delta (ppm):
diasztereomer (RRS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,59 (d, 3H, J=7,l Hz);
1,95 (t-ept, IH, Jchch, =6,4 Hz, Jch-ch,=7 Hz); 2,55 (d, 2H, J=7 Hz); 4,42 (q, IH, J=7,l Hz); 4,88 (AB, 2H, J=6,4 Hz); 7—7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok); 8,2 (s, 2H).
diasztereomer (RRR): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,4 Hz); 1,58 (d, 3H, J=7,l Hz);
1,95 (t-ept, IH, Jch<h,=6,4 Hz, Jch-ch,=7 Hz); 2,55 (d, 2H, J=7 Hz); 4,42 (q, 1Η, J=7,1 Hz);
4,8 (AB, 2H, J=6,4 Hz); 7—7,44 (AA’BB’, 4H, aromás protonok); 8,2 (s, 2H).
34. példa ( + ) -2(R) -Hidroxi-3(R) - (2 (S) - (6-metoxi-2-naftil) -propánod) -butándionsa v-dimetil-észter előállítása
Trietil-amin (4,45 g; 0,044 mól) és metilén-klorid (10 ml) oldatát 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 2(R), 3 (R)-dihidroxi-butándionsav-dimetil-észter (L(-t-)-borkősav-dimetil-észter) (44,5 g; 0,25 mól) és 90 ml metilén-klorid oldatához, melyet 10°C-ra híítöttünk. A csepegtetés közben az oldatot keverjük, majd 20 perc alatt 25 ml metilén-kloridban oldott S( + )-2-(6-metoxi-2-naftil)-propion -klorid (5,0 g; 0,020 mól) oldatát (melyet az 57/145841 számú japán szabadalmi bejelentés szerint (Chemical Abstract 98, 72 492h) szerint állítottunk elő), adunk hozzá.
Az elegyet ezután 200 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-oldatba öntjük, 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist híg sósavval mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az 5,5 g maradékot, melyet az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolításával kaptunk, heptán és dietil-éter 1:1 térfogatarányű elegyéből (165 ml) kris18 tályosítjuk át. A kívánt termék (A diasztereomer, 3. példa) (2,75 g) jellemző a következők: IR (c=5%, kloroformban) 1750 cm-1 [αβ°= +73,7° (c=l%, CHC13) op.=77—79°C
Ή-NMR (CDC13-TMS) (200 MHz): delta (ppm): 1,58 (d, 3H, J==7,4 Hz); 3,07 (s, 3H); 3,31 (d, IH, J=7,4 Hz); 3,79 (s, 3H);
3,87 (s, 3H); 3,96 (q, IH, J=7,4 Hz); 4,66 (dd, IH, Jch-ch=2,3 Hz, Jch-oh=7,4 Hz); 5,37 (d, IH, J=2,3 Hz); 7—7,8 (6H, aromás rendszer).
Bróm (0,410 g; 2,56 mmól) és 3 ml 1,2-diklór-etán oldatát 15 perc alatt a fent kapott észter és 10 ml 1,2-diklór-etán 0°C-ra hűtött oldatához adjuk. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 1 órán keresztül, majd 10 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, majd 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentéit nyomáson lepároljuk. A kapott 1,14 g maradékot etanolból kristályosítjuk.
(-)-) -2(R)-hidroxi-3(R)-(2-(S)-5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propanoil)-butándionsavat kapunk 74%-os kitermeléssel (0,889 g;
1,9 mmól). Op. 124—I26°C; [cx]£°= +61,4° (c-1%, CHC13).
A termék fiziko-kémiai adatai a 9. példában leírt C diasztereomer észter adataival megegyeznek. A terméket palládium csontszén katalizátor segítségével hidrogénezve atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten trietil-amin jelenlétében az A diasztereomert kapjuk.
35. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R) -dikarbonsav (7 és 8) diasztereomer elegy előállítása Bróm (171 g; 1,68 mól) és 360 ml szén-tetraklorid oldatát hozzácsepegtetjük 1 óra alatt 2-etil-2-(6-metoxi-2-naftil)-1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter (200g 0,534 mól) és 2000 ml szén-tetraklorid 0°C-os oldatához inért atmoszférában. A reakcióelegyet 0°C-on tartjuk 2 órán keresztül és a
6. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A kapott 350 g nyers terméket 2000 ml metanolban oldjuk fel és nátrium-hidroxid (38,4 g; 0,96 mól) és víz (384 mi) oldatát adjuk hozzá cseppenként szobahőmérsékleten 1 óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk keverés közben 20 órán keresztül. A metanolt vákuumban távolítjuk el, miközben az oldat kezdeti térfogatát víz hozzáadásával tartjuk fenn. A vizes oldat pH-ját
7-re állítjuk be híg sósav hozzáadásával. Az oldatot ezután metilén-kloriddal extraháljik és a vizes oldatot koncentrált sósavval savanyítjuk meg pH=l eléréséig.
íízután az oldatot 3x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szuífáton szárítjuk. Az oldószert vákuum-18197711 bán lehajtva kapott maradékot metilén-kloridból kristályosítjuk át.
A 2- (1 -bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (7 és 8 diasztereomer) elegyét kapjuk 76%-os kitermeléssel (205 g; 0,047 mól). A diasztereomerek aránya 7:8= =94:6.
36. példa
A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter 3 és 4 két diasztereomerjét (3:4=9:1) (1 g; 1,87 mmól) cink-bromidot (0,84 g; 3,75 mmól) és 1,2-diklór-etánt (12 ml) reflux-feltét alatt forralunk (83°C) keverés közben nitrogén atmoszférában 66 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és az így kapott maradékhoz (0,9 g) 10 ml dioxánt és 5 ml koncentrált sósavat adunk. Az elegyet 70°C-ra melegítjük keverés közben 2 órán keresztül, majd ezután 10 ml vizet adunk hozzá és 3x20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lettajtása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/etil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Így 0,28 g (0,9 mmól; 48%) 2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk.
Op.: 166— 167°C. [a]n 20= +15,44° (c=0,5, CHCI3).
Az enantimeor savak aránya S ( + ) :R (8) = =65:35.
37. példa
2- (S) - (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav-metil-észter előállítása 2- (l-(S)-bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5 (R)-dikarbonsav-dimetil-észterből
Tiszta 2- (1 - (S) -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-l,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter (1,03 g; 1,93 mmól), ezüst-trifluor-metán-szulfonát (0,6 g; 2,31 mmól) és 5 ml metanol elegyét reflux-feltét alatt forralunk 7'órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után optikailag tiszta 2- (S) - (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsav-metil-észtert kapunk. Op. 94—95°C. [α]ο°= +52° (c=0,5, kloroform).
A termék NMR-vizsgálat alapján optikailag tiszta. Az NMR-vizsgálathoz egy optikailag aktív eltolószert, az (europium(III) trisz36 (3- (eptafluor-propil-hidroxi-metilén) -d-kámforát)-ot alkalmaztuk.
38. példa
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil)-l ,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav brómozása Brómot (0,32 g; 2 mmól) adunk cseppenként 5 perc alatt 15°C-on argon atmoszférában 2-éti 1 -2- (6-metoxi-2-naftil) -1 ,+dioxolán -4(R), 5(R)-dikarbonsav (1,346 g; 1 mmól) szuszpenziójához.
A reakcióelegyet 40°C-ra melegítjük fel, és 12 órán keresztül 40°C-on tartjuk. Ezután 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oidatba öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist pH=l eléréséig savanyítjuk koncentrált sósav segítségével, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után nyers terméket kapunk, amelyből tisztítás után a 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l:3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav diasztereomer elegyét nyerjük. A 7 és 8 diasztereomerek aránya 81:19 NMR-spektroszkópiás vizsgálat alapján.
‘H-NMR (90 MHz, aceton-d6-TMS) delta (PPm):
diasztereomer (RRS): 1,70 (3H, d, J= =6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, J= =5,8 Hz); 4,95 (2H, ABq, Δν=15,31, J= =6,9 Hz); 7,45—8,18 (5H, m).
diasztereomer (RRR)
1,70 (3H, d, J=6,8 Hz); 4,03 (3H, s); 4,66 (IH, q, J=6,8 Hz); 4,95 (2H, ABq, =14,46, J==6,6 Hz); 7,45—8,18 (5H, m).
A diasztereomer arányt a kapott termék diazo-metánnal nyert észterének NMR és nagy nyomású folyadék-kromatográfiás analízisével is bizonyítottuk.
39. példa
2- (1 -Jód-etil) -2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer keverékének előállítása
2-Etil-2- (6-metöxi-2-naftil) - 1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav - dimetil - észter (0,935 g; 2,5 mmól), jód-monoklorid (0,81 g;
mmól) és 5 ml diklór-metán elegyét nitrogén atmoszférában tartottunk 15°C-on 24 órán keresztül. A reakcióelegyet 10 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 t%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlop-kromatográfiásan szilikagél oszlopon tisztítva, eluensként hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva, a 2-(l-jód-etil)-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), (R)-dikarbonsav-dimetil-észter 15 és 16 diasztereomer elegyét kapjuk, ahol a 15:16 dia19
-19197711 sztereomerek aránya 60:40 (NMR-spektroszkópiás analízis alapján).
’H-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (Ppm):
diasztereomer (RRS): 1,80 (3H, d, J= =7 Hz); 3,44 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J=7 Hz); 4,95 (2H, ABq, Av=20,70, J=6 Hz); 7,8-8,0 (6H, m).
diasztereomer (RRR): 1,80 (3H, d, J= =7 Hz); 3,58 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,58 (IH, q, J=7 Hz); 4,87 (2H, ABq, Av=46,04, J=6,8 Hz); 7,8-8,0 (6H, m).
40. példa
2-(6-Metoxi-2-naftil) -propionsav előállítása 2- (1-jód-etil) -2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyéből Ezüst-trifluor-metánszulfonátot (1,2 g;
4,8 mmól) adunk argon atmoszférában keverés közben 15°C-on 2-(1-jód-etil)-2-(6-metoxi-2-naftil) -1,3-d ioxolán-4 (R), 5 (R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyének (ahol a diasztereomerek aránya 60:40) (1,6 g; 3,2 mmól) és 20 ml 1,2-diklór-etán oldatához. A reakcióelegyet sötétben tartjuk 15°C-on 3 órán keresztül, majd leszűrjük és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A maradékot 5 ml dioxánban oldjuk és 5 ml koncentrált sósavat adunk hozzá. Az elegyet 70°C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, majd visszaextraháljuk 2 t%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal.' A vizes fázist koncentrált sósav-oldattal savanyítjuk meg és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és leszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva 2- (6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk. Op. 154—155°C. faj 20=+6,02° (c=l, CHC13
A nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálta (a J. Pharm, sci. 68, 112 (1979)) és a H-NMR (200 MHz) analízise a metil-éternek deutero-kloroformban egy optikailag aktív eltolószert (europium (Ill)trisz-(3-(eptafluor-propil-hidroxi-metilén) -d-kámforát) alkalmazva azt mutatja, hogy az enantiomer arány S(+):R(—)=55:45.
41. példa
2-Etil-2- (6-hidroxí-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter előállítása l-(6-Hidroxi-2-naftil)-propán-l-on (25 g; 0,125 mól), 2(R), 3(R)-dihidroxi-butánsav-dimetil-észter (178 g; 1 mól), trimetil-ortoformíát (54 g; 0,51 mól) és metán-szulfonsav (0,84 g; 0,088 mól) elegyét argon atmoszférában keverés közben 70°C-on tartunk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 400 ml 10 t%-os vizes nátríum-karbonát-oldathoz öntjük és 4x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 3x150 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva tiszta 17 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
’H-NMR (90 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm) 1,93 (3H,t,J=6,5 Hz); 2,10 (2H, q, J=6,5 Hz) 3,43 (3H, s); 3,80 (3H, s); 4,83 (2H, ABq, Av=6,7, J=6 Hz); 6,00 (IH, s, OH); 7,07— 7,85 (6H, m).
42. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-hidroxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyének elő állítása
Bróm (5,12 g; 32 mmól) és 5 ml szén-tetraklorid elegyét cseppenként 10 perc alatt argon atmoszférában 15°C-on 2-etil-2-(6-hidroxi-2-η af til) -1,3-dioxolán-4 (R), 5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter (6 g; 16 mmól) 60 ml szén-tetrakloridos oldatához adjuk. A reakcióelegyet 15°C-on tartjuk 2 órán keresztül, és 200 ml 5 t%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldathoz öntjük.
A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva 2-(2-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-hidroxi-2-naftil)-l,3-é ioxolán-4 (R), 5(R) -dikarbonsav-dimetil-észter elegyét kapjuk (8 g; 15 mmól); kitermelés 93%) szilárd anyag formájában.
A 17 és 18 diasztereomerek aránya 90:10 NMR-spektroszkópiás és nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis alapján.
Op. 116—117°C.
’H-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm):
diasztereomer (RRS): 1,66 (3H, d, J= =7 Hz); 3,52 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,48 (IH, q, J=7 Hz); 4,96 (2H, ABq, Av=27,80, J==6,l Hz); 7,2-8,0 (5H, m).
diasztereomer (RRR): 1,62 (3H, d, J = =7 Hz); 3,56 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,48 (IH, q, J=7 Hz); 4,90 (2H, ABq, Δν=35,44, J=--6,3 Hz); 7,2-8,0 (5H, m).
A 17 és 18 diasztereomer 90:10 arányát úgy is megvizsgáltuk, hogy a terméket 2- (1-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R), 5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer eíegyévé (3 és 4 diaszÁereomerek) alakítottuk a következő eljárással.
A termék (0,52 g; 1 mmól), kálium-karbonát (1,38 g; 10 mmól), metil-jodid (0,426 g; 3 mmól) és 10 ml aceton elegyét keverés
-20197711 közben szobahőmérsékleten tartunk 4 órán keresztül.
A reakcióelegyet leszűrtük és vákuumban bepároltuk. Az így kapott maradék 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegye, amelyben a 3 (RRS) és a 4 (RRR) diasztereomerek aránya 90:10 NMR és nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis alapján.
43. példa
2- (5-Bróm-6-hidroxi-2-naftil)-propionsav előállítása
A 17 és 18 diasztereomerek 90:10 arányú keverékét (lásd 42. példa) (0,57 g; 11 mmól), nátrium-hidroxidot (0,132 g; 33 mmól) és 20 ml vizet 60°C-on tartottunk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtöttük, pH=l eléréséig savanyítottuk koncentrált sósavval és dietil-éterrel extraháltuk.
Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, így tiszta cím szerinti terméket kapunk.
A 4. példában leírt NMR-analízis alapján az S és az R enantiomer aránya 90:10.
44. példa
2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-hidroxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav előállítása
A 17 és 18 diasztereomerek 90:10 arányú keverékét (lásd 42. példa) (5,6 g; 0,0108 mól), vizet (52 ml), metanolt (30 ml) és 11,5 ml vizes 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid-oldatot keverés közben szobahőmérsékleten tartunk 6 órán keresztül.
Ezután a reakcióelegyet koncentrált sósavval megsavanyítjuk pH=l eléréséig, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószer lepárlása után a 19 és 20 diasztereomerek elegyét kapjuk 92:8 arányban (4,8 g; 0,0098 mól; kitermelés 90%). 'H-NMR (90 MHz, CDC13—TMS) delta (PPm):
diasztereomer (RRS): 1,66 (d, 3H, J= ψΊ Hz); 4,63 (q, IH, J=7 Hz); 4,93 (2H, ABq, Δν=16,42, J=6,5 Hz); 7,23—8,15 (m, 5H); 8,27 (IH, széles).
45. példa
2- (5-Bróm-6-hidroxi-2-naftil) -propionsav előállítása
A 2- (1 -bróm-etil) -2-(5-bróm-6-hidroxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4(R) ,5 (R) -dikarbonsav (19 és 20 diasztereomerek 92:8 arányú elegyét) (1,76 g; 3,6 mmól), nátrium-hidrogén-karbonátot (2,4 g; 28 mmól) és 50 ml vizet reflux-feltét alatt forraltunk keverés közben 4 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, pH=l eléréséig n sósavoldattal megsavanyítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való lepárlása után kapott nyers termékhez 17 ml dimetoxi-etánt és 17 ml 12 n sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet reflux-feltét alatt keverés közben forraljuk 2 órán keresztül, lehűtjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer vákuumban való lepárlása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként dietil-éter/hexán 7:3 térfogatarányú elegyét alkalmazva. Ezen a módon tiszta savat nyerünk [a]p°= +42,3° (c=l% acetonban). Egy mintát diazometánnal észteresítettünk. A metil-észtert NMR-spektroszkópiásan analizáltuk egy optikailag aktív eltolószert alkalmavza. Az enantiomer savak aránya S(-(-)/(R(—)=98:2.
46. példa
Ezüst-t.etrafluor-borát (0,6 g; 3,08 mmól) és 1,2-diklór-etán (4 ml) oldatát hozzácsepegtetjük 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi -2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyéhez (a 3 és 4 diasztereomer aránya 94:6) (1,33 g;
2,5 mmól) és 10 ml 1,2-diklór-etán elegyéhez keverés közben -j-15°C hőmérsékleten.
óra elteltével a reakcióelegyet 20 ml vízhez öntjük, Celite-n keresztül szűrjük, majd a szűrletet 10 ml metilén-kloriddal mossuk.
A szerves fázist 2x20 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után 0,95 g maradékot kapunk, amely s C és a D diasztereomerek keveréke. A C és D diasztereomerek aránya 79:21, melyet NMR-spektroszkópiásan határoztunk meg 60 MHz-n.
Egy párhuzamos vizsgálatban, amelyben 0,1 g (6 mmól) vizet adtunk a reakcióelegyhez, a nátrium-tetrafluorborát hozzáadása után a diasztereomerek aránya 73 óra elteltével C:D=94:6.
47. példa
- (4-Klór-fenil) -3-metil-bután -1 -on előál 3-Metil-butiril-kloridot (128,6 g; 1,07 mól) adunk 15 perc alatt aluminium-klorid (153,8g;
1,15 mól) és 200 ml metilén-klorid —5°C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben inért atmoszférában.
A hozzáadás befejeztével az elegyet j-20°C-ra melegítjük, és klór-benzolt (100 g; 0,89 mól) adunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 45°C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd szobahőmérséktre hűtjük, és keverés közben 200 ml koncentrált sósav és 1500 g elegyéhez öntjük.
A vizes fázist 3x300 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat 3x700 ml 21
-21197711 t%-os nátrium-hidroxi-oldattal és 3x700 ml vízzel mossuk.
Vízmentes nátrium-szulfáton való szárítás után a szerves oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így 161 g maradékot kapunk, mely 100 ml hexánból való kristályosítás után, 121,5 g (0,62 mól; kitermelés 69,4%) cím szerinti terméket kapunk.
Op. 39—40°C.
ÍR (Nujol) = 1680-1700 cm'1 (c=0)
Ή-NMR (CDC13—TMS) (90 MHz): delta (ppm): 0,97 (d, 6H, J=6,7 Hz); 2,27 (m, IH, Jch-ch, =6,7 Hz); 2,77 (az ABX rendszer AB része, 2H), 7,3—7,9 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
48. példa
2- (4-Klór-fenil) -2- (2-metil-propil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil -észter előállítása
1- (4-Klór-fenil) -3-metil-bután-1 -on (40,0 g 0,204 mól), 2(R),3(R)-dihidroxi-butánsav-dimetil-észter (72,4 g; 0,407 mól) és trimetil-ortoformiát (43,1 g; 0,406 mól) keveréket fokozatosan teljes oldódásig melegítjük (60°C). Ezután metán-szulfonsavat (1,4 g; 0,015 mól) adunk az oldathoz, melyet ez után 75°C-ra melegítünk.
óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 250 ml 10 t%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük erőteljes keverés közben. A vizes fázist 2x x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves extraktumokat 2x400 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott 68,7 g maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazva.
így 2- (4-klór-fenil) -2-(2-metil-propil)-1,3-dioxolán-4(R),5(R)-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk (41 g; 0,115 mól; kitermelés 56,4%).
Op.: 40°C.
[a]g°= -)-21,5° (c=l%, CHC13),
ÍR (Nujol) = 1770—1740 cm'1 (c=0) ,H-NMR (200 MHz) (CDC13—TMS): delta (ppm): 0,87 (d, 6H, J=6,9 Hz); 1,67 (m, IH, Jch-ch, =6,9 Hz); 1,86 (ABX rendszer AB része, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,74 (ABq, 2H, J=6,0 Hz); 7,2-7,4 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
49. példa
2- (l-Bróm-2-metil-propil) -2- (4-klór-fenil)
-1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dik a r bon sav-dimetil-észter előállítása
Bróm (8,06 g; 0,05 mól) és 1,2-diklóretán (18 ml) oldatát 1 óra és 15 perc alatt 2- (4-klór-fenil) -2- (2-metil-propil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dimetil-észtér (18,0 g; 0,05 mól) és 180 ml 1,2-diklór-etán oldatához, melyhez előzetesen 3,6g (0,038mól) metán-szulfonsavat adtunk. A reakcióelegyet inért atmoszférában +15°C-on keverjük. 1
221 óra elteltével az elegyet 400 ml 10 t%-os nátrium-karbonát-oldathoz öntjük erőteljes keverés közben, majd 2x250 ml metilén-kloriddal extraháljuk.
A szerves fázist 2x400 ml vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk.
Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után 20,5 g maradékot kapunk, amely a 2- (1 -bróm-2-metil-propil) -2- (4-klór-fenil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter két diasztereomerét a 21 és 22 diasztereomert tartalmazza 97:3 arányban (ezt az arányt NMR - spektroszkópiásan 300 MHz-π és nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízissel határoztuk meg).
ml n-hexánból kristályosítva a 21 diasztereomert kapjuk (13,6 g; 0,031 mól; 62,5% kitermelés), melyet NMR-spektroszkópiás analízis (300 MHz) alapján tisztának találtunk. 'H-NMR (300 MHz) (CDC13—TMS) diasztereomer (RRS): 0,93 (d, 3H, J= =6,9 Hz); 0,98 (d, 3H, J=6,6 Hz); 1,70 (m, IH, J:h<h=1,8 Hz, Jch-ch, =6,6 Hz. Jch-ch, = =6,9 Hz); 3,59 (s, 3H); 3,85 (s, 3H), 4,28 (d, IH, J=l,8 Hz); 4,87 (ABq, 2H, J=6,2 Hz);
7,3—7,5 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
A nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízist a következő körülmények között végeztük:
Berendezésként Hewlett. Packard berendezést használtunk változtatható hullámhosszú UV detektorral (1090 típus).
Analitikai körülmények:
—Brownlee oszlop LABS RP 8 (δμ-os töltettel); 250 mlx4,6 mm (belső átmérő) — A oldószer: kétszer desztillált víz — B oldószer: metanol — térfogatáram.· 1,7 ml/perc — a B oldószer aránya: 63% — oszlop hőmérséklet: 40°C — hullámhossz (λ): 230 manométer — injektálás: 5 μί 0,5 mg/ml terméket metanolban tartalmazó oldat — retenciós idők: 21 diasztereomer: 11,71 perc diasztereomer: 12,85perc.
50. példa (R) -Hidroxi-3(R) (2(S) - (4-klór-fenil) -3-metil-butanol) -butánsav-dimetil-észterelőállítása
Ezüst-tetrafluoroborát /1,6 g; 8,2 mmól) és 1,2-diklór-etán (15 ml) oldatát 20 perc alatt 2-(l-bróm-2-metil-propil)-2-(4-klór4enil) -l,3-dioxolán-4 (R),5 (R) -dikarbonsav-dimetil-észter (21 diasztereomer) (3 g;
6,9 mmól), víz (0,2 g) és 1,2-diklór-etán (18 ml) eíegyéhez adjuk 20°C-on. A reakcióelegyet 50°C-on tartjuk 7 órán keresztül, majd 20°C-ra hűtjük és 50 ml vízhez öntjük. Az elegyet Celite-n keresztül szűrjük, és a csapadékot 30 ml diklór-metánnal mossuk.
A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers termék (2,3 g) szilikagélen való oszlop-kromatogra-22197711 fálás után, melyhez eluensként hexán/dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, a tiszta 2 (R)-hidroxi-3 (R)-(2-(S)-(4-klór-fenil) -3-metil-butanoil) -butándionsav-dimetil-észtert (K diasztereomer) kapjuk (1,95 g;
5,2 mmól; 75,9%-os kitermelés).
'H-NMR (300 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm):
(ppm): 0,68 (d, 3H, Jch-ch,=6,9 Hz); 1,06 (d, 3H, J=6,2 Hz); 2,33 (m, 1Η, Jch-ch = 10,6 Hz, J;h-ch, =6,2 Hz); 3,22 (d, IH, Jch-ch,=6,95 Hz);
3,24 (d, IH, J=10,6 Hz); 3,30 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 4,63 (dd, IH, Jch-ch=2,6 Hz); 5,36 (d, IH, Jch-<h=2,6 Hz); 7,21—7,28 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
51. példa
2(R) -Hidroxi-3 (R) - ((2 (S) - (4-k lór-f en il) -3-metil-butanoil)-butándionsav előállítása (R)-Hidroxi-3(R)-(2(S)-(4-klór-fenil)-3 -metil-butanoil) -bútándionsav-dimetil-észter (K diasztereomer) (1 g; 2,6 mmól), 1,2-dimetoxi-etán (18,3 ml) és 18,3 ml koncentrált sósav elegyét keverés közben 70°C-on tartjuk 1 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük 50 ml vízhez öntjük, és 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist 4x50 ml 10 t%-os vizes nátrium- (hidrogén-karbonát) -oldattal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentesítjük vízmentes nátrium-szulfát felett, leszűrjük és vákuumban bepároljuk.
A maradék (0,8 g) átkristályosítás után tiszta cím szerinti terméket (0,4 g) (L diasztereomer) kapjuk.
Op. 173—175°C 'H-NMR (300 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm) L diasztereomer (RRS): 0,56 (d, 3H, J=6,7 Hz); 0,94 (d, 3H, J=6,5 Hz); 2,20 (m, IH, Th-ch, =6,7 Hz, Jch-ch3=6,5 Hz, 3,^ = 10,4 Hz); 3,16 (d, IH, J=10,4 qz);
4,65 (d , IH, Jch-ch=2,1 Hz); 5,33 (d, IH, J=2,l Hz); 7,00—7,27 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
A megfelelő dimeíil-észter NMR-vizsgálata azt mutatja, hogy a termékben csak a K diasztereomer (RRS) van jelen.
52. példa ( + ) -2 (S) - (4-K.lór-feniJ) -3-metil-vajsav előállítása
A K diasztereomer (0,9 g; 2,3 mmól),
1,4-dioxán (16 ml) és 16 ml koncentrált sósav elegyét keverés közben 90°C-on tartjuk 18 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük 30 ml vizet öntünk hozzá, majd 3x20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat 5x10 ml 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 5x10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A nyers termék (0,25 g) szilikagél oszlopon való kromatografálása után eluensként hexán/dietil-éter 80:20 térfogatarányú elegyét alkalmazva 0,2 g cím szerinti tiszta terméket kapunk, [ex]+38,6° (c=l%, kloroform).
53. példa
2- (1 (S) -Bróm-2-metil-propil) -2 - (4-klórfenil )-l,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav előállítása
A 21 diasztereomer (10 g; 23 mmól) és 0 ml diklór-metán elegyét cseppenként adjuk 15 perc alatt 20°C-on nátrium-hidroxid (2 g;
50,5 mmól), víz (25 ml) és metanol (100 ml) oldatához. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk
I órán keresztül, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Ezután 100 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott oldatot koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, majd 3x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-(hidrogén-karbonát)-oldattal (3x75 ml) extraháljuk A vizes fázist koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x75 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után 2-(l (S)-bróm- 2-meti 1-propi 1) -2- (4-klór-fenil) -1,3-dioxolán4 (R) ,5(R)-dikarbonsav (23 diasztereomert) kapjuk (7,2 g; 19,8 mmól; 86%-os kitermelés). Ή-NMR (3HH MHz, CDC13—TMS) delta ppm): 23 diasztereomer (RRS): 0,92 (d, 3H, J=6,6 Hz); 0,98 (d, 3H, J=6,2 Hz); ',58 (m, IH, Jch-ch=6,6 Hz, Th-ch,—6,2 Hz); 4,37 (d, IH, J=l,8 Hz); 4,86 (ABq, 2H, J=6,2 Hz); 7,36—7,46 (AA’BB’, 4H, aromás protonok).
Az, hogy a termékben csak egy diasztereomer van jelen egy nagynyomású folyadékkromatográfiás analízissel bizonyítható, úgy, hogy a sav megfelelő dimetil-észterét képeztük diazometánnal való reakcióban.
54. példa
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R),5(R) -dikarbonsav-N,N,N’,N’-tetraetil-amid előállítása
2-Etil-2- (6-metoxi-2-naftil)ι-1,3-dioxolán4 (R) ,5(R)-dikarbonsav-dimetil-észter (9,36g 25 mmól), dietil-amin (25 ml) és víz (20 ml) oldatát keverés közben szobahőmérsékleten tartunk 15 órán keresztül. Az oldószereket szobahőmérsékleten lepároljuk csökkentett nyomáson. Ezután 50 ml dietil-étert adunk a maradékhoz, és az elegyet 1 órán keresztül reflux-feltét alatt forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárítjuk, fgy
II g 2-etil-2-(6-metoxi-2naftil)-l,3-dioxolán4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraetilamidot (24 mmól; 96%-os kitermelés) kapunk Op.: 108— 112°C.
-23197711
Ή-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm): 0,83 (t, 3H, J=7 Hz); 1,11 (t, 12H, J=7 Hz); 2,00 (q, 2H, J=7 Hz); 2,79 (q, 8H, J=7 Hz); 3,83 (s, 3H); 4,32 (2H, ABq, Δν=17,8, J=8 Hz); 6,9—7,8 (6H, aromás protonok).
IR (Nujol): 1605, 1630 (C=0).
55. példa
2- (l-Bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) -dikarbonsav-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraetil-amid előállítása 2- (1 -Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dimetil-észter két diasztereomerének elegyét (a 3 és 4 diasztereomerek aránya 9:1) (6,65 g; 12,5 mmól), dietil-amint (27,5 ml) és 20 ml vizet keverés közben szobahőmérsékleten tartunk 15 percig. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. 50 ml dietil-étert adunk a maradékhoz. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-nafti 1) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav -Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraetil-amid diasztereomerek (24 és 25 diasztereomerek) elegyét kapjuk 88%-os kitermeléssel (6,75 g; 11 mmól). A 24 és 25 diasztereomerek aránya 9:1 Ή-NMR spektroszkópiás analízissel meghatározva 200 MHz-n.
Ή-NMR (200 MHz, CDC13—TMS) delta (ppm): 24 diasztereomer (RRS): 1,06 (t, 12H, J=7 Hz); 1,69 (d, 3H, J=7 Hz); 2,76 (q, 8H, J=8 Hz); 4,00 (s, 3H); 4,55 (2H, ABq, Δν=35,1, J=8 Hz); 4,54 (q, 2H, J= =7 Hz); 7,2—8,2 (5H, aromás protonok).
56. példa
2- (1-Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dinátriumsó előállítása
A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naf til) - 1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) -di karbonsav-dimetil-észter diasztereomer elegyét (a 3 és 4 diasztereomer aránya 9:1) (6,65g,12,5mmól) nátrium-hidroxidot (1 g; 25 mmól), dimetoxi-etánt (10 ml), és 10 ml vizet keverés közben szobahőmérsékleten tartottunk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepárolva a 2-(1 -bróm-etil) -2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-din átriumsó diasztereomer elegyet (a 26 és 27 diasztereomerek elegyét) kapjuk 92%-os kitermeléssel (11,5 mmól). A 26 és 27 diasztereomerek aránya 9:1 Ή-NMR spektroszkó piás analízissel meghatározva 200 MHz-n.
57. példa (+)-2(S) - (5-Bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása 2-(l-bróm-etil)-2-(5- bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán -4 (R) ,5(R) -dikarbonsav diasztereomer elegyéből (a 7 és 8 diasztereomerek aránya 93:7)
A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R),5 (R)-dikarbonsav két diasztereomerjének (7 és 8 diasztereomer 93:7 arányban) (9,3 g; 18,45 mmól) és egy olyan vizes oldatot (110 ml), amelyet 26,1 g K2HPO4 és 5,7 g KH2PO4 384 ml vízben való oldásával állítottunk elő 100°C-on tartottunk 21 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), koncentrált sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be, majd 3x100 ml didil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lepárlása után kapott maradékból vett mintát diazometánnal kezeljük, és ennek alapján a gázkromatográfiás analízis szerint a minta 2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) - prop ion savat (4,33 g; 14,02 mmól; 76%-os kitermelés) és a kiindulási 7 diasztereomert (1,3 g) tartalmaz.
A nyers termék oszlop-kromatógráfiás tisztítás (oszlop: szilikagél; eluens: hexán/dietil-éter 7:3 térfogatarányú elegye) tiszta ( + ) -2 (S) - (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat (4,22 g, 13,66 mmól, kitermelés 74%) kapunk 97%-os enantiomer fölöslegben.
Op. 168—170°C [a]p°= +40,8° (c=0,5%, kloroform).
A J. Pharm.Sci. 68. 112 (1979) alapján végzett nagynyomású folyadék-kromatográfiás analízis szerint az S( + ):R(—) enantiomerek aránya 98,5:1,5.
Ezt az enantiomer arányt Ή-NMR (200 MHz) spektroszkópiás analízissel is bizonyítottuk deutero-kloroformban egy optikailag aktív eltolószert (europium(III) trisz- (3-(eptafluor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforát)-ot alkalmazva a diazometánnal előállított metil-észter felhasználásával.
58. példa
2- (1-Bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5(R) -dikarbonsav diasztereomereinek elegyét (a 7 és 8 diasztereomer 93:7 arányban) (2,27 g; 4,5 mmól) és
31,5 ml olyan vizes oldatot, amelyet 26,1 g K2HPO4 és 5,7 g KH2PO4 384 ml vízben való oldásával állítottunk előzetesen elő, keverés közben 42 órán keresztül 100°C-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így (-(-)-2(S)- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk (1,32 g; 4,2 mmól; kitermelés 93%) 97%-os enantiomer fölöslegben. Az enantiomerek arányát S( + ):R(—)=98,5:1,5 nagynyomású folyadék-kromatográfiás és Ή-NMR analízissel bizonyítottuk az 57. példa szerinti módon.
59. példa
Eljárás tiszta 2-(l (S)-bróm-etil)-2-(5 -bróm-6-metoxi-2-naftil) -1,3-dioxolán -24197711
-4 (R) ,5(R)-dikarbonsav (7 diasztereomer) előállítására
A 2-(l-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4(R) ,5 (R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (a 7 és 8 diasztereomer aránya 94:6) (134,42 g; 0,266 mól) és 1726 ml olyan vizes oldatot, amelyet K2HPO4(174 g) és KH2PO4 (38 g) vízben (2000 ml) való oldásával állítottunk elő, keverés közben 90°C hőmérsékleten tartunk 14 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (savas pH), koncentrált sósavval pH=líg savanyítjuk, és 3x150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való lehajtása után kapott maradékot 80°C-on 12 órán keresztül vákuumban szárítjuk. Ezután 1 ml metán-szulfonsav 2000 ml metanolban oldott elegyét adtuk az így kapott 118 g maradékhoz. Az oldatot reflux-feltét alatt forraljuk 2 órán keresztül, szobahőmérsékletre hűtjük és nátrium-(hidrogén-karbonáttal) semlegesítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, és 1000 ml vizet adunk a maradékhoz. Az oldatot 2x500ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék oszlop-kromatográfiás tisztítás után (oszlop: szilikagél; eluens: hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegye) tiszta 2-(l (S)-bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-n aftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk (56 g; 0,105 mól).
Nátrium-hidroxid (5,32 g; 0,133 mól) és víz (70 ml) elegyét cseppenként 1 óra alatt keverés közben a 3 diasztereomer (35,4 g; 0,0665 mól) és metanol (250 ml) elegyéhez adjuk 20°C-on. A reakcióelegyet 20°C-on tartjuk 2 órán keresztül, majd a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk úgy, hogy az oldat kezdeti térfogatát víz hozzáadásával fenntartjuk. Az így kapott vizes oldatot diklór-metánnal extraháljuk, koncentrált sósavval pH 1-re savanyítjuk, és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuum bán bepároljuk. A maradék diklór-metánból való átkristályosításával 2- (1 (S)-bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftiI) - 1,3-dioxolán -4(R) ,5(R)-dikarbonsavaf kapunk (7 diasztereomer).
Op. 184:186°C.
[a]p°= +39,73° (c=l%, aceton) ‘H-NMR (200 MHz, ezadeuteroaceton—TMS) delta (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7 Hz); 4,03 (s, 3H); 4,66 (q, IH, J=7 Hz); 4,95 (2H, ABq” Av=34,67, J=6,5 Hz); 7,46-8,18 (m, 5H, aromás protonok).
60. példa ( + ) -2(S) - (4- (2-Metil-propil)-fenil) -propionsav előállítása
A 2-(1-bróm-etil) -2-(4-(2-metil-propiI) -fenil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav két diasztereomerje (13 és 14 diasztereomer 87:13 arányban) (3,29 g; 8,2 mmól) 49 ml olyan vizes oldathoz adjuk, amelyet 4,26 g K2HPO4 és 0,93 g KH2PO4 vízben való oldásával állítottunk elő. Az így kapott reakcióelegyet (pH=6,6) keverés közben 100°C-on tartjuk 68 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=5,5), 100 ml vizet adunk hozzá, és koncentrált sósavval a pH-ját 1-re állítjuk be. Ezután 3x40 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist ezután 10 t%-os vizes riátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (6x40 ml) extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumokat koncentrált sósavval pH 1 eléréséig savanyítjuk, és 3x50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilikagélen való tisztítás után, melyhez eluensként hexán/dietil-éter 8:2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk, 0,28 g tiszta 2- (4- (2-meti I-propil) -fenil) -propion savat kapunk. [a]p°=+47,9° (c= 1 %, etanol 95%).
61. példa
A 2-(1-bróm-etil)-2-(4-(2-metil-propil)-fenil) -1,3-dioxolán -4 (R), 5 (R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (13 és 14 diasztereomerek 87:13 arányú elegye) (3,29 g; 8,2 mmól) 115 ml 16,4 g KH2PO4-t és 0,82 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk. Az oldatot (pH=5) keverés közben és 100°Con tartjuk 90 órán keresztül.
Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük (pH=3,5) és a 60. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 0,66 g tiszta 2-(4- (2-metil-propil)-Fenil)-p ropionsavat kapunk. [a]í°= +48,8° (c=l%, etanol 95%).
62. példa
A 2- (1 -bróm-etil) -2- (5-bróm-6-metoxi'-2-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R)-dikarbonsav két diasztereomerjét (7 és 8 diasztereomerek 94:6 arányú elegye) (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g KH2PO4-et és 1,4 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz öntjük. Az oldatot (pH=6) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH—6), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 1-3 g (4,2 mmól); 84%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk 90%-os enantiomer fölöslegben.
Op.: 168—170°C [a]p°= +37,85° (c=0,5%, kloroform)
Az S( + ) :R(—)=95:5 nagynyomású folyadék-kromatográfiásan és ‘H-NMR spektroszkópiás analízissel bizonyítottuk az 57. példában leírt módon.
63. példa
2- (1 (S)-Bróm-etil)-2-(5-bróm-6-metoxi-naftil) -1,3-dioxolán-4 (R) ,5 (R) - dikarbonsav 25
-25197711 tiszta diasztereomert (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 1,4 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk. Az oldatot (pH=6) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük (pH=5,9), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 1,2 g (3,3 mmól, 66%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk 98%-os enantiomer feleslegben.
Op.: 168—170°C [a]^°= -|_40,74° (c=0,5%, kloroform).
Az S( + ):R(—)=99:1 arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiás és 'H-NMR spektroszkópiás analízissel bizonyítottuk az 57. példa szerinti módon.
64. példa összehasonlító példa (pH nagyobb mint 7)
A 7. tiszta diasztereomert (RRS) (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 2,5 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk. Az oldatot (pH=7,2) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük (pH=7,0), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel. így 0,88 g (2,85 mmól; 57%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftií)-propionsavat kapunk 78%-os enantiomer feleslegben.
Op. 166—168°C. [a]£°= +32,58° (c=0,5%, kloroform).
Az S(+):R (-)=89:11 enantiomer arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiás és 'H-NMR spektroszkópíás analízissel bizonyítottuk az 57. példa szerinti módon.
65. példa összehasonlító példa (H nagyobb mint
7,5-t alkalmazva)
A tiszta 7 diasztereomert (RRS) (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 3 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk. Az oldatot (pH=7,65) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=7,5), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
Így 1,03 g (3,33 mmól, 67%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naítil)-propionsavat kapunk 74%-os enantiomer feleslegben. Op. 164—168°C.
[a] +31,20° (c=0,5%, kloroform)
Az S( + ):R(—)=87:13 enantiomer arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiával és Ή-NMR spektroszkópiásan határoztuk meg az 57. példában leírt módon.
66. példa
A 7 és 8 diasztereomerek 94:6 arányú elegyét (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 0,5 g nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldathoz adjuk.
Az oldatot (pH=5,l) 90°C-on tartjuk 52 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szo26 bahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2) és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 1,27 g (4,11 mmól; 82%-os kitermelés) optikailag tiszta (+)-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk.
Op. 167—169°C.
[a]p°= +42,2° (c=0,5%, kloroform)
Az optikai tisztaságot nagynyomású folyadék-kromatgráfiás és Ή-NMR spektroszkőpiás analízissel határoztuk meg az 57. példában leírt módon.
67. példa
A tiszta 7 diasztereomert (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot és 0,5 g nátrium-hidroxidot. tartalmazó vizes o+athoz adjuk. Az oldatot (pH=5,15) 90°Con tartjuk 52 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), és az 5'7. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 1,30 g (4,20 mmól; 84%-os kitermelés) optikailag tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk.
Op. 168—170°C.
[rz]20= +42,2° (c=0,5%, kloroform).
A termék optikai tisztaságát nagynyomású folyadék-kromatográfiával és 'H-NMR spektroszkópiásan határoztuk meg az 57. példában leírt módon.
68. példa
A 7 tiszta diasztereomert (RRS) (2,52 g; 5 mmól) 35 ml olyan vizes oldathoz adtunk, amelyet 26,1 g kálium-dihidrogén-foszfát és 5,7 g kálium-hidrogén-foszfát 384 ml vízben való oldásával állítottunk elő.
Ezután az oldatot 100°C-on tartjuk 45 ó'án keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,l), és az 57. példában leírt módon dolgozzuk fel. így 1,3 g (4,2 mmól; 84%-os kitermelés) optikailag tiszta (+) -2 (S) - (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -propionsavat kapunk.
Op. 168—170° C.
(z]o°= +42,23° (c=0,5%, kloroform).
Az optikai tisztaságot nagynyomású folyadék-kromatgráfiás és Ή-NMR spektroszkópiásan állapítottuk meg az 57. példában leírt módon.
697 példa
A 7 (RRS) és a 8 (RRR) diasztereomerek 93:7 arányú elegyét (2,52 g; 5 mmól) 70 ml, 10 g kálium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó vizes oldathoz adjuk.
Az oldatot (pH=4,2) 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=3,2), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 0,65 g (2,1 mmól; 42%-os kitermelés) tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-nafti!)-propionsavat kapunk 94%-os enantiomer fölöslegben. Op. 164—165°C.
[a]p°= +40,08° (c=0,5%, kloroform).
Az S( + ):R( —) enantiomer arányt (97:3) nagynyomású folyadék-kromatográfiával és
-26197711
Ή-NMR spektroszkópiás analízissel állapítottuk meg az 57. példa szerinti módon.
70. példa
Az A és B diasztereomerek (a 24 (RRS) és a 25 (RRR) diasztereomerek 9:1 arányú elegye) (2,93 g; 5 mmól) 70 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 90°C-on tartjuk 50 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=5,6), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
0,58 g tiszta ( + )-2(S)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk 98%-os enantiomer fölöslegben.
Op. 164-—165°C.
[α]ρθ= +41,74° (c=0,5%, kloroform)
Az S( + ):R(—)=99:1 enantiomer arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiásan és Ή-NMR spektroszkópiásan határoztuk meg az 57. példa szerinti módon.
71. példa
A 2- (l-bróm-etil)-2- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil) -l,3-dioxolán-4 (R) ,5(R)-dikarbonsav-Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetraetil-amid diasztereomer elegyét (a 24 (RRS) és a 25 (RRR) diasztereomerek 9:1 arányú elegye) (2,93 g; 5 mmól) 70 ml vízben oldott 10 g kálium-hidrogén-foszfát és 0,5 g nátrium-hidroxidhoz adjuk. Az oldatot 90°C-on tartjuk (pH=5,7) 50 órán keresztül. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük (pH=4,2), és az 57. példa szerinti módon dolgozzuk fel.
így 0,54 g tiszta ( + )-2(S)- (5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk 98%-os enantiomer fölöslegben.
[a]j>°= +41,86° (c=0,5%, kloroform)
Az S( + ):R(—)=99:1 arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiás és Ή-NMR spektroszkópiás analízissel határoztuk meg az 57. példában leírt módon.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Enantioszelektív eljárás (I) általános képletű optikailag aktív alfa-aril-alkánsa vak — a képletben
    R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Ar jelentése halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal szubsz tituált naftilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy (A') általános képletű ketált — a képletben Ar jelentése'a fenti,
    R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R, ás R2 jelentése OR3 vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom vagy alkálifém-kation, és
    R4 és R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és a csillaggal jelölt szénatomok R vagy S konfigurációjúak egyaránt lehetnek — akirális halogénezőszerrel, előnyösen brómmal vagy kvaterner-ammónium-perhalogeniddel halogénezünk a ketálcsoporthoz képest alfa-helyzetben, inért oldószerben —40° és +30°C közötti hőmérsékleten, majd a kapott (A) általános képletű alfa-halogén-ketált — a képletben Ar, R, R, és R2 jelentése a fenti, X jelentése brómatom — mely lényegében a két lehetséges epimer egyikét tartalmazza.
    a) vizes közegben, 4—6 közötti pH értéken és 20— 100°C közötti hőmérsékleten egy lépésben (I) általános képletű vegyületté rendezzük át, vagy
    b) 1,2-diklór-etánnal, metilén-dikloriddal vagy dimetoxi-etánnal —15°C és 95°C közötti hőmérsékleten 30 perc és 75 óra közötti ideig végzett kezeléssel (C) általános képletű vegyületté — a képletben Ar, R, R, és R2 jelentése a fenti és R6 jelentése hidroxilcsoport, rendezzük, majd a kapott észtervegvületet ismert módon végzett hasítással (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (A’) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (B’) általános képletű ketált — a képletben R, és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti, Y jelentése hidrogénatom vagy brómatom és Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport — halogénezünk a ketálcsoporthoz viszonyított α-helyzetben, majd a kapott (B) általános képletű ketált — a képletben R,, R2, Y és Z jelentése a fenti, X jelentése halogénatom, a csillaggal megjelölt szénatom R konfigurációjú —, amely lényegében azt az epimert tartalmazza, amelyben az X-hez kapcsolódó szénatom S-konfigurációjú, az
    a) eljárás szerint. egy lépésben a megfelelő (I) általános képletű vegyületté rendezzük át, vagy a
    t) eljárás szerint (D) általános képletű vegyületté — a képletben R,, R2, Y és Z jelentése a fenti és R6 jelentése hidroxilcsoport — rendezzük, majd a kapott (D) általetű vegyületet ismert módon hidrolizálássál a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
HU851282A 1984-04-06 1985-04-03 Process for production of optically active alpha arylalkan acids HU197711B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40598A HUT40598A (en) 1987-01-28
HU197711B true HU197711B (en) 1989-05-29

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851282A HU197711B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for production of optically active alpha arylalkan acids
HU851281A HU198439B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for producing alpha-aryl-alkan-acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851281A HU198439B (en) 1984-04-06 1985-04-03 Process for producing alpha-aryl-alkan-acids

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (hu)
EP (2) EP0158255B1 (hu)
JP (7) JPH0784457B2 (hu)
KR (2) KR920007223B1 (hu)
AT (2) ATE39691T1 (hu)
AU (2) AU575927B2 (hu)
CA (3) CA1282410C (hu)
DE (2) DE3567209D1 (hu)
DK (2) DK166272C (hu)
ES (5) ES8701748A1 (hu)
FI (2) FI91393C (hu)
GR (2) GR850847B (hu)
HU (2) HU197711B (hu)
IE (2) IE58032B1 (hu)
MX (1) MX169453B (hu)
NO (2) NO169385C (hu)
PT (2) PT80243B (hu)
YU (2) YU43942B (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
CN1053010A (zh) * 1989-05-16 1991-07-17 梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司 药物制剂
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
WO2000075365A2 (en) 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
US20050095225A1 (en) 2003-03-31 2005-05-05 Engelhardt John F. Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MA43735A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Univ Iowa Res Found Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (hu) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES542641A0 (es) 1986-12-16
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
AU4084085A (en) 1985-10-10
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4855464A (en) 1989-08-08
CA1281029C (en) 1991-03-05
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
DK149885D0 (da) 1985-04-02
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
HUT40598A (en) 1987-01-28
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
FI91528C (fi) 1994-07-11
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
DK166272B (da) 1993-03-29
ES551476A0 (es) 1987-05-01
PT80243A (en) 1985-05-01
MX169453B (es) 1993-07-06
FI91528B (fi) 1994-03-31
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
FI91393C (fi) 1994-06-27
CA1282410C (en) 1991-04-02
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
DK149885A (da) 1985-10-07
NO170685C (no) 1992-11-18
AU577362B2 (en) 1988-09-22
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
PT80243B (en) 1987-04-28
ES542640A0 (es) 1988-05-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244A (en) 1985-05-01
AU575927B2 (en) 1988-08-11
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
ES554936A0 (es) 1987-07-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
GR850847B (hu) 1985-11-25
YU43686B (en) 1989-10-31
DK149785D0 (da) 1985-04-02
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
IE58258B1 (en) 1993-08-25
US4734507A (en) 1988-03-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
NO851349L (no) 1985-10-07
US4888433A (en) 1989-12-19
FI851317L (fi) 1985-10-07
GR850846B (hu) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
DK166272C (da) 1993-10-25
IE850880L (en) 1985-10-06
AU4084285A (en) 1985-10-10
FI91393B (fi) 1994-03-15
CA1320495C (en) 1993-07-20
DK149785A (da) 1985-10-07
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
NO851350L (no) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO169385B (no) 1992-03-09
NO170685B (no) 1992-08-10
US4697036A (en) 1987-09-29
YU57985A (en) 1987-12-31
YU57085A (en) 1987-12-31
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
ES557037A0 (es) 1987-08-01
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197711B (en) Process for production of optically active alpha arylalkan acids
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
JPS6229582A (ja) カルボン酸の合成用中間体
JP2538540B2 (ja) 光学活性カルボン酸及び関連中間体の製造方法
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92823B (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
NO178335B (no) Optisk aktive r ved fremstilling av optisk aktive
CA1318917C (en) Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and novel intermediates thereof
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
JPS6025947A (ja) ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628