FI92688B - Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents

Description

92688

Menetelmä optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyy-lihappojen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 851318 5 Tämä keksintö koskee optisesti aktiivisten a-aryy- lialkaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmää, jossa käytetään välituotteina optisesti aktiivisia ketaaleita, jotka saatetaan toisiintumaan mainituiksi hapoiksi.

On hyvin tunnettua, että a-aryylialkaanikarboksyy-10 lihapot muodostavat suuren ryhmän, joista monet ovat hyödyllisiä tulehduksia ehkäisevinä ja kipua poistavina lääkkeinä.

Näiden joukosta voidaan mainita 2-(4-isobutyylifen-yyli )-propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimellä, 15 2-(3-fenoksifenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Feno- profenin nimellä, 2-(2-fluori-4-difenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimellä, 2-([4-(2-tienyyli-karbonyyli)-fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan Suprofe-nin nimellä, 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappo, jonka 20 S(+)-isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellä ym.

Toinen ryhmä α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on hyödyllisiä pyretroidi-insektisidien synteesin välituotteina, joiden joukosta voidaan mainita 2-(4-kloorifenyy-. li)-3-metyylivoihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3- 25 metyylivoihappo.

Monilla α-aryylialkaanikarboksyylihapoilla on ainakin yksi asymmetriakeskus karboksyyliin nähden a-asemassa olevassa hiiliatomissa ja sen vuoksi ne ovat stereoisomee-rien muodossa. Usein yhteen isomeeriin (enantiomeeriin) 30 liittyy huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.

Erityisen selvä esimerkiksi on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappo, jonka S(+)-enantiomeerillä (Naproxe-nilla) on selvästi voimakkaammat farmakologiset ominaisuudet kuin R(-)-enantiomeerilla tai niiden raseemisella se-35 oksella.

92688 2

Viime aikoina kuvattujen menetelmien joukosta α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi mielenkiintoisimpia ovat ne, joihin kuuluu ketaaliryhmien suhteen α-asemassa substituoitujen alkyyli-aryyliketaalien 5 toisiintuminen.

Voidaan mainita menetelmät, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), 35305 (Blashim), no. 89711 (Blashim) ja 101124 (Zambon), IT-patenttihakemuk-sissa 21841 A/82 (Blashim ja CNR), 22760 A/82 (Zambon) ja 10 19438 A/83 (Zambon) ja julkaisussa Chem. Soc. Perkin I.

11, 2575 (1982).

Kaikissa näissä menetelmissä saadaan enemmän tai vähemmän tarkoituksenmukaisesti a-aryylialkaanikarboksyy-lihappoja raseemisina seoksina.

15 Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli- happojen valmistus voidaan suorittaa erottamalla näin saaduista raseemisista seoksista isomeerit toisistaan tavanomaisilla menetelmillä, so. optisesti aktiivisilla emäksillä, tai suorittamalla edellä mainittu toisiintumisreaktio 20 optisesti aktiivisilla ketaaleilla, joita on valmistettu EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) kuvatuilla menetelmillä.

Kaikissa yllä mainituissa menetelmissä käytetään lähtöaineena α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-25 miseksi ketaaleja, joita on saatu saattamalla aryylialkyy-liketonit reagoimaan alifaattisten alkoholien tai glykolien kanssa. Nyt on keksitty optisesti aktiivisten a-aryy-lialkaanikarboksyylihappojen valmistusmenetelmä, jossa käytetään välituotteina jäljempänä määriteltyjä kaavan I 30 mukaisia kiraalisia, enantiomeerisesti puhtaita aryylial-kyyliketonien ketaaleita, joiden ketaaliryhmässä on kaksi asymmetristä keskusta, jotka ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa. Tällä menetelmällä saadaan a-aryylial-kaanikarboksyylihappoja, joilla on joka yhtä suuri tai 35 suurempi optinen puhtaus välituotteina käytettyihin ketaa-leihin verrattuna.

3 92683

Keksinnön kohteena on siten menetelmä optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava

Ar-CH-COOH

5 I

R

jossa Ar on naftyyli, joka on substituoitu 6-asemassa CM-alkoksiryhmällä ja jonka 5-asemassa on vety tai halogeeni-10 atomi, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu 4asemassa CM-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja R on cM-al-kyyli. Keksinnön mukaisen menetelmän ensimmäisessä vai- i heessa valmistetaan alkyyliaryyliketaali, jolla on kaava (I) 15

R.“CO H

V-c*' Λ (I) 2 0 kr CH-R"

X

jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt; R, ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta hydroksiryhmää tai ryhmää OR3 tai 25 N(R3)2, joissa R3 on CM-alkyyliryhmä; ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksi-, CM-alkanoyylioksi-, cM-alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä; ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja kaavan (I) mu-30 kainen ketaali on ryhmään X liittyneen hiiliatomin suhteen epimeerien muodossa, saattamalla L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava R, -CO-CH-CH-CO-R-j

II

35 OH OH

92688 4 jossa R] ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan a) ketonin kanssa, jolla on kaava

Ar-CO-CH-R

[ (II)

5 X

jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hap-pokatalyytin ja ortoesterin läsnäollessa lämpötilassa 50 -90 °c, tai tislaamalla ketalisoinnissa muodostunut vesi pois atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen läs-10 näollessa, tai b) ketaalin kanssa, jolla on kaava r5o ^,or6 c 15 Ar^ N\:h-r (m) x jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Rs ja R6 20 merkitsevät cM-alkyyliryhmää, inerttikaasuatmosfäärissä happokatalyytin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 20 - 125 °C, ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = OR3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, 25 käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä huoneenlämpötilassa vesipitoisessa väliaineessa ja säätämällä sen jälkeen pH arvoon 1, tai haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa Ri = R2 = OR3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on N(R3)2, käsittele-30 mällä sitä kaavan R3NH mukaisella amiinilla vesipitoisessa väliaineessa huoneenlämpötilassa.

Näin saatu kaavan I mukainen ketaali saatetaan keksinnön mukaisessa menetelmässä toisiintumaan edellä mainituksi α-aryylialkaanikarboksyylihapoksi .yhdessä vai-35 heessa vesipitoisessa väliaineessa happamalla pH-alueella 92688 5 lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150 °C:n välillä, jolloin saadaan vastaavia a-aryylialkaanikarbok-syylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on suurempi kuin lähtöaineena käytetyn kaavan I mukaisen ketaalin epimee-5 rien suhde.

Kun X kaavassa I on CM-alkanoyylioksiryhmä, se voi olla esimerkiksi asetoksi. Aryylisulfonyylioksiryhmä X tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on -0-S02-R7 jossa R7 on edullisesti C6-C20-alkyyliaryyliryhmä. Erityisiä esimerkkejä 10 CM-alkyylisulfonyylioksi- ja aryylisulfonyylioksiryhmistä X ovat mesylaatti, bentseenisulfonaatti ja tosylaatti.

Edellä mainittu menetelmävaihe (a) , so. kaavan II mukaisen ketonin ketalisaatio L(+)- tai D(-)-viinihapolla tai sen johdannaisella, suoritetaan kuumentamalla happo-15 katalyytin tai ortoesterin läsnäollessa; vaihtoehtoisesti ketaalinmuodostuksessa syntyvä vesi tislataan atseotroop-pisesti sopivan orgaanisen liuottimen kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin tai heptaanin läsnäollessa.

Tämä menetelmä on erityisen sopiva kaavan I mukais-20 ten ketaalien valmistamiseksi, joissa R, ja R2 ovat samoja tai erilaisia 0R3-ryhmiä. Käyttämällä tällaisia ketaaleita lähtöaineina on mahdollista valmistaa kaikkia ketaaleita, joissa Rt ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä kaavan I yhteydessä on esitetty.

25 Esimerkiksi hydrolysoimalla kaavan I mukaisten ke taaleita, joissa R, = R2 = OR3, yhdellä ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia), saadaan vastaavia monosuolo-ja (esim. R, = ΟΉ+, R2 = OR3) ; näistä viimeksimainituista valmistetaan vastaavia monohappoja (esim. R, = OH, R2 = OR3) 30 lisäämällä happoa.

Hydrolysoimalla ketaaleita, joissa R, = R2 = OR3, kahdella ekvivalentilla emästä (esim. alkalihydroksidia) saadaan vastaavia suoloja (esim. R, = R2 = 0"M+) , joista saadaan happoa lisäämällä vastaavia dikarboksyylihappo-35 johdannaisia (R, = R2 = OH). Nämä viimeksimainitut voidaan 92688 6 helposti muuntaa muiksi johdannaisiksi kuten estereiksi (esim. R, ja/tai R2 = R03) tai amideiksi.

Amidijohdannaisia voidaan valmistaa myös suoraan kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa R, = R2 = 0R3, saat-5 tamalla ne reagoimaan sopivan kaavan R^NH mukaisen amiinin kanssa.

Vaihtoehtoisessa kaavan I mukaisen ketaalin valmistuksessa (b) eli kaavan III mukaisen ketaalin trans-ketalisaatioreaktiossa mainitun L(+)- tai D(-)-viinihapon 10 tai sen johdannaisen kanssa käytetään happokatalyyttiä. Sopivia happokatalyyttejä ovat epäorgaaniset tai sulfoni-hapot. Tässäkin tapauksessa on mahdollista muunnella R^n, R2:n ja X:n merkityksiä kuten edellä on esitetty. Sekä kaavan II mukainen ketoni että kaavan III mukainen ketaali 15 ovat tunnettuja yhdisteitä, joita voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmillä. On huomionarvoista, että tähdellä merkityillä hiiliatomeilla kaavan I mukaisessa ketaalissa on valmistusmenetelmästä riippumatta sama konfiguraatio kuin lähtöaineena käytetyllä viinihapolla eli 20 ne ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa.

On varsin yllättävästi havaittu, että reaktiot kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi edellä esitetyllä menetelmällä (a) sekä menetelmällä (b) ovat stereoiso-meerejä synnyttäviä ja reaktio-olosuhteista riippuen ne 25* voivat olla myös steroselektiivisiä siinä mielessä, että ne tuottavat kaavan I mukaisten ketaalien seoksen, jossa toinen kahdesta epimeeristä (X-ryhmään sitoutuneen hiiliatomin suhteen) on vallitseva tai voimakkaasti vallitseva. Valitsemalla sopiva kaavan II mukainen ketoni ja sopi-30 va viinihappojohdannainen on mahdollista valmistaa pääasiassa haluttua optisesti aktiivista epimeeriä. On selvää, että käyttämällä lähtöaineena kaavan II mukaista jo optisesti aktiivista ketonia on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa näiden kahden epimeerin 35 suhde on korkeampi kuin alkuperäisten ketonien enantiomee-. rien suhde.

92688 7

Riippumatta siitä, mitä edellä on kerrottu, on myös tärkeätä, että kaavan I mukaiset ketaalit ovat epimeerei-nä, joita voidaan helposti rikastaa tai jotka voidaan erottaa tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi kiteyttämäl-5 lä.

On siten mahdollista erottaa kaavan I mukaisen ke-taalin haluttu epimeeri ja suorittaa toisiintuminen, jolloin saadaan vastaava optisesti aktiivinen a-aryylialkaa-nikarboksyylihappo lähes puhtaana. Isomeerin erottaminen, 10 joka suoritetaan prekursorille eli välituotteelle, on usein sopivampi kuin isomeerien erottaminen lopputuotteesta (resoluutio), koska välituotteen erottaminen on halvempaa .

Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan I mukainen 15 alkyyliaryyliketaali saatetaan toisiintumaan yhdessä vai heessa, ja se johtaa a-aryylialkaanikarboksyylihappoihin, joiden enentioroeerien suhde on suurempi kuin lähtöaineina käytettyjen ketaalien epimeerisuhde.

Tällainen menetelmä määritellään tässä enatioselek-20 tiiviseksi sikäli, että enantiomeerinen koostumus (enan- tiomeerien S ja R suhde) näin valmistetuissa a-aryylial-kaanikarboksyylihapoissa on erilainen kuin toisiintumis-reaktion lähtöaineina käytettyjen kaavan I mukaisten ke-taaleitten epimeerinen koostumus, ja se vastaa aivan häm-25 mästyttävästi α-aryylialkaanikarboksyylihappojen optisen puhtauden kasvua.

Tämä enantioselektiivinen toisiintumismenetelmä on uusi ja siinä käsitellään kaavan I mukaista ketaalia, jossa X on muu kuin hydroksidi, vesiliuoksessa happamassa 30 pHrssa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 150 °C:n välillä.

Yllä mainitut reaktio-olosuhteet ovat erityisen odottamattomia ja yllättäviä siksi, että on tunnettua, että ketaalin käsitteleminen vedellä happamissa olosuh-35 teissä on yleinen menetelmä sen muuttamiseksi vastaavaksi 3 92688 ketoniksi ja alkoholiksi tai dioliksi. Vastaavasti aiemmin tunnetut α-substituoidut alkyyliaryyliketaalit hydrolysoituvat nopeasti, jolloin saadaan vastaava alkyyliaryyli-ketoni ja alkoholi tai dioli.

5 Tämä uusi toisiintumismenetelmä suoritetaan mielui ten käyttämällä kaavan I mukaisia ketaaleita, jotka ovat reaktio-olosuhteissa vesiliukoisia tai ainakin osittain veteen liukenevia eli kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa R, ja/tai R2 ovat hydrofiilisiä ryhmiä.

10 Ketaalin luonteesta riippuen voidaan käyttää apuli- uotinta. Toisiintuminen suoritetaan mieluiten kuumentamalla kaavan I mukaista ketaalia vedessä pH 4-6:ssa.

Haluttu pH voidaan säilyttää lisäämällä sopiva määrä puskuria.

15 Reaktion kesto riippuu pääasiassa kaavan I mukaisen ketaalin luonteesta ja reaktion lämpötilasta.

Tavallisesti α-aryylialkaanikarboksyylihapot ovat niukasti veteen liukenevia, sen takia reaktion lopussa optisesti aktiivinen α-aryylialkaanikarboksyylihappo voi- 20 daan erottaa yksinkertaisella suodatuksella.

Hakijan tietämän mukaan ketaalien toisiintuminen a-aryylikarboksyylihappojen valmistamiseksi suoritetaan tässä ensimmäistä kertaa vesipitoisessa väliaineessa veden ollessa oleellisesti ainoa reaktioliuotin.

25 Tämän toisiintumismenetelmän pääasialliset edut teolliselta kannalta voidaan tiivistää seuraavasti: (1) menetelmä on enantioselektiivinen ja sen avulla saadaan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomee-risuhde on suurempi kuin lähtöaineiden epimeerisuhde; 30 (2) reaktioliuotin on vesi, jonka seurauksena ovat talou delliset ja turvallisuuteen liittyvät edut; (3) ei tarvita metallikatalyyyttejä; ja (4) optisesti aktiivinen a-aryylialkaanikarboksyylihappo erotetaan reaktioseoksesta suodattamalla.

92688 9

Optisesti aktiivisten α-aryylialkaanikarboksyyli-happojen joukosta farmaseuttiselta kannalta tärkein on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)-enantio-meeri tunnetaan yleisesti Naproxenin nimellä.

5 Tämän keksinnön erityisessä toteutusmuodossa val mistetaan ketaali, jolla on kaava (IV)

R -CO H

1 v__/ 10 «Λ N-*,

15 Y

jossa Rj, R2 ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa I, Y on vety-, kloori tai bromiatomi ja Z on metyyli.

Kaavan IV mukaista yhdistettä, jossa Y on vety, 20 voidaan käyttää keksinnön mukaisessa menetelmässä Naproxenin valmistamiseksi toisiintumisreaktiolla.

Kuten edellä on sanottu kaavan I mukaisten ketaali-en toisiintuminen α-aryylialkaanikarboksyylihapoiksi on menetelmä, joka ei johda merkittävään lopputuotteiden ra-25 semisoitumiseen ja se tuottaa selektiivisesti haluttuja optisesti aktiivisia a-aryylialkaanikarboksyylihappoja.

Keksinnön valaisemiseksi annetaan seuraavat esimerkit.

Esimerkki 1 3 0 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftvvli^ propan-l-onin ketalisointi 2 (R) .3(R)-dihvdroksimerioihkahapon dimetvv-liesterillä (Lf+)-dimetyylitartraatilla)

Seosta, jossa on 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propan-l-onia (1,465 g, 0,005 moolia), L(+)-dimetyylitart-35 raattia (7,5 g), trimetyyliortoformiaattia (2,5 g, 0,0236 10 92688 moolia) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (0,075 g, 0,0005 moolia), pidettiin 50 °C:ssa 60 tuntia sekoittaen ja typ-piatmosfäärissä. Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-5 taanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin pylväs-kromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyy-lieetteri 8:2).

10 Saatiin2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 1 ja 2 seos (0,9 g, 0,002 moolia) suhteessa 1:2=1:1 (joka on määritetty tH-NMR:llä taajuudella 200 MHz).

15 Diastereoisomeeri 1 (RRS) ‘H-NMR (200 MHz, CDCl3-TMS) , δ (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 HZ); 3,54 (S, 3H) ; 3,90 (S, 3H) ,* 4,08 (s, 3H) , 4,48 (q, 1H, J=7,5 Hz); 4,94 (2H, ABq, Av =26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

20 Diastereoisomeeri 2 (RRR) *H-NMR (200 MHZ, CDClj-TMS) , S (ppm) : 1,64 (d, 3H, J=7,5

Hz); 3,58 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,08 (s, 3H) ; 4,50 (q, 1H, J=7,5 Hz); 4,89 (2H, ABq, Av =36,3, J=6,3 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

75 Esimerkki 2 2- (l-broroietvvli) 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-di-oksolaani-4 fRi . 5 (R) -dikarbokswlihapondiastereoisomeerien seoksen valmistus suhteessa 1:1.

H00C H

y—^

ri ^J)XC00H

35 X1 92688

Seosta, jossa on 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin kahta diastereoisomeeriä 3 ja 4 (valmistettu samalla tavalla kuin esimerkissä 1) (21,18 g, 0,044 5 moolia) suhteessa (isomeeri 3:isomeeri 4) 1:1, natrium- hydroksidia (3,52 g, 0,088 moolia), dimetoksietaania (35 ml) ja vettä (35 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä 10 kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-l,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon 15 kahta diastereoisomeeriä 5 ja 6 (16 g, 0,0367 moolia, saanto 85,5%) suhteessa (5:6) 1:1 (määritetty 200 MHz:n lH-NMR:llä). Näytteestä,joka oli valmistettu esteröimällä dietyylieetterissä diatsometaanilla, saatiin 2-(1-bromietyyli) -2 -(6-metoksi-2-naftyyli)1,3-dioksolaani-20 4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa (1:2) 1:1 (määritetty HPLC:llä ja 200 MHz:n 'H-NMR^lä).

Esimerkki 3 2-(l-kloorietvvlil-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-25 dioksolaani-4 (R) , 5 (Rl -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin valmistus

Seos, jossa oli 2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propan-l-onia (12,4 g 0,05 moolia), 2(R),3(R)-dihydroksi-butaanikarboksyylihapon dimetyyliesteriä (75 g) ja trime-30 tyyliortoformiaattia (25 g, 0,236 moolia), kuumennettiin vähitellen 50 °C:seen.

Trifluorimetaanisulfonihappoa (2,4 g, 0,016 moolia) lisättiin liuokseen. Reaktioseosta pidettiin typpiatmos-fäärissä 50 °C:ssa 45 tuntia; sitten siitä jatkettiin ku-35 ten esimerkissä 1 on kuvattu. Näin saadun raakatuotteen 92688 12 (19,2 g) puhdistaminen pylväskromatografiällä (silikagee-li); eluentti heksaani:dietyylieetteri 6:4) tuotti haluttujen diastereoisomeerien 7 ja 8 seoksen suhteessa (7:8) 52:48 (määritetty HPLC:llä) 5 ‘H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) :

Diasterooisomeeri 7 (RRS) δ (ppm): 1,49 (d, 3H, J=6,6 Hz); 3,48 (s, 3H) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,89 (S, 3H) ; 4,41 (q, 1H, J=6,65 Hz); 4,95 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

10 Diastereoisomeeri 8 (RRR) δ (ppm): 1,47 (d, 3H, J=6,65 HZ); 3,53 (s, 3H) ; 3,83 (S, 3H) ; 3,89 (S, 3H) ; 4,44 (q, 1H, J=6,65 HZ); 4,92 (ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0 (6H, aromaattiset protonit).

HPLC-analyysit suoritettiin Hewlett Packardin lait-15 teella (malli 1084/B säädettävä aallonpituus UV-detektorissa).

Pylväs: Brownlee Labs RPB (5 mikronia) koko 250 mm x 4,6 mm

Liuotin A: vesi, nopeus 0,96 ml/min 20 Liuotin B: metanoli, nopeus 1,04 ml/min Liuottimen A lämpötila: 40 °C Pylvään lämpötila: 50 °C Aallonpituus: 254 nm

Injektio: 10 μΐ liuosta, jonka konsentraatio on 3 mg/ml 25 asetonitriilissä

Retentioaj at: diastereoisomeeri 7: 12,46 min diastereisomeeri 8: 13,21 min Esimerkki 4 30 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-.etoksi-2-naftvvli)-1.3- dioksolaani-4(R^.5-dikarboksyvlihapon valmistus

Esimerkissä 2 kuvatun menetelmän mukaisesti käyttämällä lähtöaineena 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime-35 tyyliesterin kahden diastereoisomeerin seosta (38,4 g, 92688 13 0,094 moolia; suhteessa 7:8=1;1, määritetty HPlCrllä) saatiin halutun yhdisteen kahden diastereoisomeerin 9 ja 10 seos (32,5 g, 0,085 moolia, 90,0 %:n saanto) suhteessa (9:10) 1:1.

5 Diastereoisomeerien suhde määritettiin HPLC analyy sillä joka oli saatu esteröimällä diatsometaanilla.

'H-NMR (CDCIj-TMS) , 5 (ppm), merkittävät tulokset: Diastereoisomeeri 9 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz); 4,88 (Abq, 2H, J=6Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaat-10 tiset protonit); 9,0 (s, 2H).

Diastereoisomeeri 10: 1,44 (d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42 (q, 1H, J=6,85 Hz); 4,82 (ABq, 2H, J=6,7 Hz); 7,0-8,0 (6H, aromaattiset protonit 9,0 (s, 2H).

Esimerkki 5 15 2-(1-bromietvvli)-2-fS-bromi—6-metoksi-2-naftvvli)- 1.3-dioksolaani-4 (R^ . 5 (Rl -dikarboksvvlihapondietvvlieste-rin valmistus

Lisättiin 1 tunnin aikana tipoittain bromin (13,42 g, 0,084 moolia) liuosta hiilitetrakloridissa (30 ml) liu-20 okseen, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyy-li)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyy-liesterin 3 ja 4 kahta diastereoisomeeriä suhteessa (3:4) 1:1 (38,48 g, 0,082 moolia) hiilitetrakloridissa (457 ml), liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa inertissä atmosfäärissä. 25 Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa 1 tunti; sitten se kaadettiin hyvin sekoitettuun 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatil-la. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihdut-30 tamisen jälkeen saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dietyyliesterin diastereoisomeerien 11 ja 12 seosta (43,6 g; puhtaus 98 % ja suhde 1:1, määritetty HPLC:llä).

92688 14

Esimerkki 6 2-(l-bromietvvli)-2-f6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-di-oksolaani-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon N.N.N'.N'-tetra-etvyliamidin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 5

,CH3CH2l2NCO

^con(ch2ch3)2 “ i6W'cr “ CH30

Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-15 naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa 1:1 (12,5 moolia; valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu), dietyyliamiinia (27,5 ml) ja vettä (20 ml), pidettiin sekoittaen huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liu-20 ottimet poistettiin huoneenlämpötilassa alennetussa pai neessa ja jäännökseen lisättiin dietyylieetteriä (50 ml) . Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4- (R),5(R)-dikarboksyylihapon Ν,Ν,Ν',N'-tetraetyyliamidin 25 diastereoisomeerien 13 ja 14 seosta (11 mmol; saanto 88 %) suhteessa 1:1 (määritetty 200 MH:in lH-NMR:llä).

Esimerkki 7 2-(1-asetoksietvvli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1.3-dioksolaani-4 (Rl . 5 (R) -dikarboksvylihapontrimetvv-30 liesterin diastereosiomeerien seoksen valmistus

Lisätään argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l, 1-dimetok-si-l-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propaania (1,22 g, 3,46 moolia) liuokseen, joka on saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa on 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dime-35 tyyliesteriä (20 g) , tionyylikloridia (1 ml) ja metaani-• l5 92688 sulfonihappoa (0,03 g) . Reaktioseosta kuumennettiin 95 °-C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, 5 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa. Pylväskromatografiällä suoritetun puhdistuksen jälkeen saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-lihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 15 ja 16 seo-10 sta suhteessa (15:16) 65:35 (määritetty ‘H-NMR^lä ja HPLC:llä). Metanolista kiteyttämällä saatiin diastereoisomeerien seos suhteessa (15:16) 95:5.

h-NMR (90 MHz, CDCI3-TMS) , S (ppm) :

Diastereoisomeeri 15 (pääkomponentti): 1,28 (3H, d, J=6 15 Hz); 1,93 (3H, s); 3,47 (3H, s); 3,87 (3H, s), 4,00 (3H, s); 4,96 (2H, ABq, Av =12,35, J=5,4 Hz); 5,38 (1H, q, J=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 16 (vähäisempi komponentti); 1,23 (3H, d, J=6 Hz); 2,05 (3H, s); 3,60 (3H, s); 3,87 (3H, s); 4,00 20 (3H, S), 4,90 (2H, ABq, Av =22,95, J=7 Hz); 5,38 (1H, q, J=6 Hz); 7,23-8,30 (5H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 8 2-(1-asetoksietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(Rl-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin 25 diastereoisomeerien seoksen valmistus

Lisättiin argonatmosfäärissä 2-asetoksi-l,1-dime-toksi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (23,5 g, 73,8 mmol) liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon di-30 metyyliesteriä (150 g), tionyylikloridia (15,6 ml) ja me-taanisulfonihappoa (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin 35 vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

16 S2688

Puhdistamalla jäännös pylväskromatofragialla (si-likageeli, eluentti dikloorimetaani:heksaani 7:3) saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-diokso-laani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin dias-5 tereoisomeerien 17 ja 18 seos (15 g, 34,7 mmol; saanto 47 %) suhteessa (17:18) 64:36 (määritetty ^-NMR:llä ja HPLC:llä) *H-NMR (90 MHZ, CDClj-TMS) , δ (ppm) ;

Diastereoisomeeri 17 (pääkomponentti): 1,23 (3H, d, J=6 10 Hz); 1,95 (3H, s); 3,45 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,88 (3H, s); 4,90 (2H, ABq, Av =6,82, J=5,4 Hz); 5,33 (1H, q, J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit). Diastereoisomeeri 18 (vähäisempi komponentti): 1,20 (3H, d, J=6 Hz); 2,00 (3H, S); 3,57 (3H, s); 3,81 (3H, S); 3,88 15 (3H, s); 4,80 (2H, ABq, Av =15,54, J=6,6 Hz); 5,33 (1H, q, J=6 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 9 2-(l-hvdroksietvvlil-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin 20 diastereoisomeerien seoksen valmistus

Huoneenlämpötilassa lisättiin tipoittain 2-(l-ase-toksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 1:1 (4,33 g 10 mmol) 25 liuotettuna metanolin (20 ml) liuokseen, jossa oli nat-riumhydroksidia (4 g 100 mmol) vedessä (40 ml) . Reak-tioseosta pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitten se tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset 30 pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja suoda tettiin. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(1-hydroksietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerinen seos (3,26 g) raakatuotteena.

! 17 92688 Näin saatu raakatuote lisättiin liuokseen, jossa oli metaanisulfonihappoa (0,086 g, 0,9 mmol) metanolissa (300 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin di-5 kloorimetaanilla (300 ml) ja kaadettiin veteen (100 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä ja 2-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja suodatettiin. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu reaktion raa-10 katuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(l-hydroksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereois-omeerien 19 ja 20 seos (3 g, 7,7 mmol; saanto 77 %) suhteessa 56:44 (määritetty ’H-NMR:llä ja HPLCrllä).

15 'H-NMR (90 MHZ, CDC1-TMS) δ (ppm):

Diastereoisomeeri 19 (pääkomponentti): 1,06 (3H, d, J=6

Hz); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,30 (3H, s); 3,83 (3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dg, Jch-ch52® Hz), Jch-oh=7 r 5 Hz); 5,06 (2H, ABq, Av =11,11, J=4,2 Hz); 7,13-8,00 (6H, aromaatti-20 set protonit).

Diastereoisomeeri 20 (vähäisempi komponentti); 1,13 (3H, d, J=6 Hz); 3,13 (1H, d, J=7,5 Hz); 3,56 (3H, s); 3,82 (3H, S); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (1H, dq, Jch-ciT5^ Hz, Jch-oh=7 # 5 HZ); 4,97 (2Η, ABq, Av =2,94, J=l,5 Hz); 7,13-8,00 (6H, 25 aromaatiset protonit).

Esimerkki 10 2-ri-M-metvvlifenvvlisulfonvvlioksi)etvvlil-2-16-metoksi-2-naftyylit -1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 (Rl -dikarboksvv-lihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien seoksen val-30 mistus

Lisättiin tipoittain argonatmosfäärissä liuos, jossa oli 1,l-dimetoksi-2-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (15 g, 34,8 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml) , liuokseen, joka oli saatu kuu-35 mentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydrok- 92688 18 simeripihkahapon dimetyyliesteriä (75 g) , tionyylikloridia (7,5 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,37 g 3,8 mmol). Reak-tioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-dikloorietaani tislattiin pois.

5 Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla.

Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

10 Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (si- likageeli; eluentti dikloorimetaanirheksaani 8:2) saatiin 2-[1-(4-metyylifenyylisulfonyyIloksi)-etyyli]-2-(6-metok-si-2-naftyyli)-1,3-dioksilaani-4(R),5(R)-dikarboksyyliha-pon dimetyyliesterin siastereoisomeerien 21 ja 22 seos 15 (10,8 g, 19,81 mmol; saanto 57 %) suhteessa (21:22) 40:60 (määritetty 'H-NMR^lä ja HPLC:llä).

'H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) , «S (ppm) :

Diastereoisomeeri 22 (pääkomponentti): 1,40 (3H, d, J=6

Hz); 2,30 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,81 (3H, s); 3,90 (3H, 20 s); 4,80 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10H, aromaattiset protonit).

Diastereoisomeeri 21 (vähäisempi komponentti): 1,37 (3H, d, J=6 HZ); 2,26 (3H, s); 3,43 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,76 (2H, s); 4,90 (1H, q, J=6 Hz); 6,90-7,80 (10 H, aromaatti-25 set protonit).

Uudella pylväskromatografiapuhdistuksella (silika-geeli, eluentti dikloorimetaani: heksaani=l:1) päästiin puhtaaseen päädiastereoisomeeriin 22.

Esimerkki 11 3 0 2- (1-metaanisulfonvvlietvvlil -2-f6-metoksi-2-naf- tvvlH-1.3-dioksolaani-4(R].5(R]-dikarboksvvlihapon dime-tvvliesterin diasetereoisomeerisen seoksen valmistus

Lisättiin argonatmosfäärissä tipoittain liuos, jossa oli 1,l-dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-l-(6-metoksi-35 2-naftyyli)-propaania (24 g, 68 mmol) 1,2-dikloorietaanis-sa (140 ml), liuokseen joka oli valmistettu kuumentamalla 92688 19 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihka-hapon dimetyyliesteriä (120 g), tionyylikloridia (12 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tänä aikana 1,2-di-5 kloorietaani tislattiin pois.

Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuu- 10 missä.

Puhdistamalla jäännös pylväskromatograf iällä (sili-kageeli; eluentti dikloorimetaani: heksaani 8:2) saatiin 2- (1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapondimetyy- 15 liesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta (20 g, 42,7 mmol; saanto 63 %) suhteessa (23:24) 63:37 (määritetty 'H-NMR:llä ja HPLC:llä). Metanolista kiteyttämisen jälkeen saatiin diastereoisomeerinen seos suhteessa (23(RRS):24(R-RR)] 80:20.

20 ‘H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm) :

Diastereoisomeeri 23 (RRS): 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,37 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J=6 Hz); 5,03 (2H, ABq, Av =5,09, J=4,2 Hz); 7,06-8,00 (6H, aro maattiset protonit).

25 Diastereoisomeer 24 (RRR) ; 1,38 (3H, d, J=6 Hz); 2,93 (3H, s); 3,53 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J=6 Hz); 4,97 (2H, ABq, Av =11,94, J=6,3 Hz); 7,06-8,00 (6H, aromaattiset protonit).

Esimerkki 12 30 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihaponmetvvlieste- rin valmistus 2-(1-metaanisulfonvvlioksietvvli)-2-C6-me-toksi-2-nafrvvli) -1.3-dioksolaani-4 fR) . 5 fR) -dikarboksvvli-hapon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksesta suhteessa 80:20.

35 2-(1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2- •//688 20 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta suhteessa (23:24) 80:20 (lg, 2,13 mmol, metanolia (7,5 ml) ja vettä (2,5 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa 150 5 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetteril-lä. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.

Puhdistamalla jäännös pylväskromatografiällä (sili-10 kageeli; eluentti dikloorimetaani) saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon metyyliesteriä (0,4 g, 1,64 mmol; saanto 77%).

Sp. = 88 °C.

[a]d° = + 48,02° (c=l%, kloroformi) 15 'H-NMR (200 MHz) analyysit, jotka suoritettiin CDCl3:ssa käyttämällä optisesti aktiivista siirtymäreagens-sia (europium(III)-tris-[3-heptafluoripropyylihydroksime-tyleeni)-d-kamforaattia]), osoittivat enentiomeerien suhteeksi [S(+):R(-)] 80:20.

20 Esimerkki 13 2-(6-metoksi-2-naftvvli)-propionihapon valmistus 2-fl-bromietvvlil-2-(6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaa-ni-4(R).5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerien seoksesta 25 Seosta, jossa on kahta 2-(1-bromietyyli)-2-(6-me- toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon diastereoisomeeriä 5 ja 6 suhteessa (5:6) 1:1 (12,75 g, 30 mmol) ja vesiliuosta (180 ml) , joka oli valmistettu liuottamalla K2HP04(26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g ) veteen (382 30 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 21 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (pH 3,7), se tehtiin happamaksi väkevällä HCl:lla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (3 x 100 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. 35 Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttami- 92688 21 sen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihap-poa raakatuotteena, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fialla (silikageeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 1:1) · 5 Puhdasta happoa (4,84 g, 21 mmol; saanto 70%) saa

tiin 50 %:n optisena puhtautena (enantiomeerinen ylimäärä) . Sp. 154 - 155 °C

HPCL-analyysit, jotka suoritettiin kuten on kuvattu julkaisussa J.Pharm. Sei. 68 . 112 (1979), osoittavat ena-10 ntiomeerien suhteeksi S(+):R(-)=75:25.

Enantiomeerien suhde vahvistettiin ‘H-NMR (200 MHz) analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 12 kuvattiin vastaavalla metyyliesterillä.

Esimerkki 14 15 2-(6-metoksi-2-naftvvli) -propionihapon valmistus 2- (l-bromietvvlil-2-(6-metoksi-2-naftyvli)-1.3-dioksolaani-4 (R).5(Rl-dikarboksvvlihapon N.N.N'N'-tetraetvvliamidista

Seosta, jossa on 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R) -5(R)-dikarboksyylihapon 20 Ν,Ν,Ν'Ν'-tetraetyyliamidin kahta diastereosiomeeriä 13 ja 14 suhteessa 1:1 (1,07 g, 2 mmol) ja vettä (4 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 16 tuntia (hapan pH). Jatkamalla kuten esimerkissä 13 ja puhdistamalla pylväskroma-tografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyylieette-'25 ri 1:1) saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propioni-happoa (0,124 g, 0,54 mmol; saanto 27%), jonka optinen puhtaus oli 40 %.

Sp. 154 - 155 °C

[α]ο° = +26,4° (c=l%, kloroformi) 30 Enantiomeerien suhde [S(+):R:R(-)] 70:30 vahvistet tiin HPLC:llä ja ’NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu.

92688 22

Esimerkki 15 2-(e-metoksi-2-naftvvlil-propionihaoon valmistus 2-(l-kloorietwli) -2-(6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-dioksolaa-ni-4(R).5 fR)-dikarboksvvlihaposta 5 Seosta, jossa oli 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi- 2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (24 mmol) ja K2HP04:n (14,6 g) ja KH2P04:n (3,19 g) vesiliuosta (168 ml) ja jonka pH oli 6,6, kuumennettiin sekoittaen 10 98 °C:ssa 110 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (pH 5,7), tehtiin happamaksi väkevällä kloo-rivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (4 x 50 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (4 x 50 ml) . Yhdistetyt 15 vesiuutokset tehtiin happamiksi pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillä (4 x 90 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.

Jäännöstä (4,8 g), 1,2-dimetoksietaania (72 ml) ja 20 väkevää HCl:ää (36 ml) kuumennettiin sekoittaen 75 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin vedellä, ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Emäksinen 25 faasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorivethapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappoa raakatuottee-30 na. Se puhdistettiin pylväskromatografiällä (silikageeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 7:3), jolloin saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, jonka optinen puhtaus oli 48 %.

[a]o° = 31,6° (c = 1%, kloroformi) 92688 23

Enantiomeerien suhde S( + ):R(- )=74:26 vahvistettiin HPLCrllä ja ^-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 13 on kuvattu.

Esimerkki 16 5 Seosta, jossa oli 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi- 2-naf tyyli )-1'3-dioksolaani-4(R), 5 (R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeriä 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (10 mmol) ja vesiliuosta (140 ml), jossa oli KH2P04 (20 g) ja natriumhydroksidia (1 g) ja jonka pH oli 4,9, kuumennet- 10 tiin pystyjäähdyttäjän alla 240 tuntia.

Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (pH

3,6 ) ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 15 kuvattiin. Saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, jonka optinen puhtaus oli 62 %.

15 [a]o° = +40,9° (col %, kloroformi)

Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 81:19 vahvistettiin HPLC:llä ja 1H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 13 kuvattiin.

Esimerkki 17 20 Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6- metoksi-2-naf tyyli) -1,3-dioksolaani-4(R), 5 (R) -dikarboksyylihapon kahta diasetereosiomeeriä 25 ja 26 suhteessa 1:1 (2,52 g; 5 mmol; valmistettu kuten esimerkissä 2 kuvattiin käyttämällä lähtöaineina diastereosiomeerejä 11 ja 12) ja 25 vesiliuosta (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhydroksidia (1,4 g) ja jonka pH oli 6, kuumennettiin 90 °C:-ssa 50 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (pH 5,9) ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 13 kuvattiin.

30 Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)- propionihappoa (0,83 g, 2,7 mmol; saanto 54%), jonka optinen puhtaus oli 70 %.

Sp. = 166 - 168 °C

[<2]d°= + 29,4° (c=0,5%, kloroformi) 92688 24

Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 85:15 vahvistettiin HPLC:llä ja 'H-NMR:llä, jotka suoritettiin kuten esimerkissä 13 kuvattiin.

Esimerkki 18 5 Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(5-bromi-6- metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-lihapon kahta diastereoisomeeria 25 ja 26 suhteissa (25:26) 1:1 (2,52 g, 5 mmol) ja vesiliuosta (70 ml), jossa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhydroksidia (0,5 g) ja jonka pH 10 oli 5,15, kuumennettiin 90 °C:ssa 52 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (pH 4,40) ja sitä käsiteltiin kuten esimerkissä 13 kuvattiin.

Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (0,72 g; 2,33 mmol; saanto 47%), jonka op-15 tinen puhtaus oli 68 %.

Sp. = 168 - 170 °C.

[α]β°= +28,8° (c=0,5%, kloroformi)

Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 84:16 varmistettiin HPLC:llä 'H-NMR-analyyseillä, jotka suoritettiin kuten 20 esimerkissä 13 kuvattiin.

Claims (4)

92688 25

1. I

35 OH OH 92688 26 jossa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoimaan a) ketonin kanssa, jolla on kaava Ar-CO-CH-R I (II)

5 X jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä, hap-pokatalyytin ja ortoesterin läsnäollessa lämpötilassa 50 -90 °C, tai tislaamalla ketalisoinnissa muodostunut vesi pois atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuottimen läs-10 näollessa, tai b) ketaalin kanssa, jolla on kaava r50^ y3R6

15 Ar/ \h-R <ΙΙΓ) X jossa Ar, R ja X merkitsevät samaa kuin edellä ja Rs ja Ra 20 merkitsevät CM-alkyyliryhmää, inerttikaasuatmosfäärissä happokatalyytin läsnäollessa vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 20 - 125 °C, ja haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = 0R3, vastaavaksi , kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on OH, 25 käsittelemällä sitä vahvalla emäksellä huoneenlämpötilassa vesipitoisessa väliaineessa ja säätämällä sen jälkeen pH arvoon 1, tai haluttaessa muuttamalla kaavan (I) mukainen ketaali, jossa R, = R2 = 0R3, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on N(R3)2, käsittele-30 mällä sitä kaavan R3NH mukaisella amiinilla vesipitoisessa l väliaineessa huoneenlämpötilassa, ja kaavan (I), mukainen ketaali saatetaan toisiintumaan edellä mainituksi a-aryy-lialkaanikarboksyylihapoksi yhdessä vaiheessa vesipitoisessa väliaineessa happamalla pH-alueella lämpötilassa, 35 joka on huoneenlämpötilan ja 150 °C:n välillä, jolloin * 92688 27 saadaan vastaavia oaryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomeerisuhde on suurempi kuin lähtöaineena käytetyn kaavan (I) mukai-sen ketaalin epimeerien suhde. r

1. Menetelmä optisesti aktiivisten a-aryylialkaani-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 5 Ar-CH-COOH R jossa Ar on naftyyli, joka on substituoitu 6-asemassa CM-10 alkoksiryhmällä ja jonka 5-asemassa on vety tai halogeeni-atomi, tai Ar on fenyyli, joka on substituoitu 4asemassa CM-alkyyliryhmällä tai halogeeniatomilla, ja R on CM-al-kyyli, tunnettu siitä, että valmistetaan alkyyli-aryyliketaali, jolla on kaava (I) 15 R,-CO H >— < \v I IxO-R 0. 6 2

20 A^CH-R' X jossa Ar ja R ovat edellä määritellyt; R, ja R2 merkitsevät . toisistaan riippumatta hydroksiryhmää tai ryhmää OR3 tai

25 N(R3)2, joissa R3 on CM-alkyyliryhmä; ja X on kloo ri-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksi-, CM-alkanoyyIloksi-, C1-4-alkyylisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksi-ryhmä; ja tähdellä merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti kumpikin R- tai kumpikin s-konfiguraatiossa, ja kaa-30 van (I) mukainen ketaali on ryhmään X liittyneen hiiliatomin suhteen epimeerien muodossa, saattamalla L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava R, -CO-CH-CH-CO-Ro

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että happokatalyytti on mineraali-tai sulfonihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapan pH-alue on alueella 4 -6.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on 6-asemassa metoksi-ryhmällä substituoitu naftyyli, jonka 5-asemassa on vety tai halogeeniatomi. 92688 28