FI91528C - Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi - Google Patents

Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91528C
FI91528C FI851318A FI851318A FI91528C FI 91528 C FI91528 C FI 91528C FI 851318 A FI851318 A FI 851318A FI 851318 A FI851318 A FI 851318A FI 91528 C FI91528 C FI 91528C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
methoxy
naphthyl
group
ketal
Prior art date
Application number
FI851318A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI851318A0 (fi
FI91528B (fi
FI851318L (fi
Inventor
Claudio Giordano
Fulvio Uggeri
Graziano Castaldi
Silvia Cavicchioli
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from IT8407204A external-priority patent/IT1214809B/it
Priority claimed from IT07206/84A external-priority patent/IT1199447B/it
Priority claimed from IT8407207A external-priority patent/IT1207420B/it
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of FI851318A0 publication Critical patent/FI851318A0/fi
Publication of FI851318L publication Critical patent/FI851318L/fi
Priority to FI911886A priority Critical patent/FI92688C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91528B publication Critical patent/FI91528B/fi
Publication of FI91528C publication Critical patent/FI91528C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

91528
Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelma niiden valmistamiseksi
Tama keksinto koskee optisesti aktiivisia ketaaleja 5 ja menetelma niiden valmistamiseksi. Naita ketaaleita voi-daan kayttaa lahtoaineina a-aryylialkaanikarboksyylihappo-jen valmistuksessa.
Keksinnon mukaiset optisesti aktiiviset ketaalit ovat alkyyliaryyliketaaleita, joilla on kaava (I) 10
R -CO H
V· ¥ h/i P®-r2 (I)
15 Ar ^CH-R
X
jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2-naftyyli, R on CM-alkyyli, R, ja R2 merkitsevåt hydroksia 20 tai ryhmaå CM+, OR3 tai-NC^R4, joissa M+ on alkalimetalli-kationi ja R3,R4 ja R5 merkitsevåt toisistaan riippumatta alempaa alkyyliå ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tahdella merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti 25 joko R-tai S-konfiguraatiossa.
On hyvin tunnettua, ettå a-aryylialkaanikarboksyy-lihapot muodostavat suuren ryhman, joista monet ovat hyo-dyllisia tulehduksia ehkåisevina ja kipua poistavina laak-keina.
30 Naiden joukosta voidaan mainita 2-(4-isobutyylifen- yyli)-propionihappo, joka tunnetaan Ibuprofenin nimellå, 2-(3-fenoksifenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Feno-profenin nimella, 2-(2-fluori-4-difenyyli)-propionihappo, joka tunnetaan Flurbiprofenin nimella, 2-([4-(2-tienyyli-35 karbonyyli)-fenyyli]propionihappo, joka tunnetaan Suprofe- 2 91528 nin nimellå, 2-(6-metoksi-2-nftyyli)-propionihappo, jonka S(+)isomeeri tunnetaan Naproxenin nimellå yin.
Toinen ryhmå α-aryylialkaanikarboksyylihappoja on hyodyllisiå pyretroidi-insektisidien synteesin valituot-5 teina, joiden joukosta voidaan mainita 2-(4-kloorifenyy-li)3-metyylivoihappo ja 2-(4-difluorimetoksifenyyli)-3-metyylivoihappo.
Monilla α-aryylialkaanikarboksyylihapoilla on aina-kin yksi asynunetriakeskus karboksyylin α-asemassa olevassa 10 hiiliatomissa ja sen vuoksi ne ovat stereoisomeerien muo-dossa. Usein yhteen isomeeriin (enantiomeeriin) liittyy huomattavasti suurempi biologinen aktiivisuus.
Erityisen selvå esimerkiksi on 2-(6-metoksi-2-naf-tyyli)-propionihappo, jonka S(+) enantiomeerilla (Naproxe-15 nilla) on selvåsti voimakkaammat farmakologiset ominaisuu-det kuin R(-) enantiomeerilla tai niiden raseemisella se-oksella.
Viime aikoina kuvattujen menetelmien joukosta aa-ryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi mielenkii-20 ntoisimpia ovat ne, joihin kuuluu ketaaliryhmien suhteen α-asemassa substituoitujen alkyyli-aryyliketaalien toisi-intuminen.
Voidaan mainita menetelmat, jotka on kuvattu EP-hakemusjulkaisuissa 34871 (Blashim), no. 35305 (Blashim), 25 no. 89711 (Blashim), no. 101124 (Zambon), IT-patenttihake-muksissa 21841 A/82 (Blashim ja CNR), 22760 A/82 (Zambon) ja 19438 A/83 (Zambon) ja julkaisussa Chem. Soc. Perkin I.
11, 2575 (1982).
Kaikissa nåissa menetelmisså saadaan enemman tai 30 vahemman tarkoituksenmukaisesti a-aryylialkaanikarboksyy- lihappoja raseemisina seoksina.
Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen valmistus voidaan suorittaa erottamalla nåin saa-duista raseemisista seoksista isomeerit toisistaan tavano-35 maisilla menetelmillå, so. optisesti aktiivisilla
II
3 91528 emåksilla, tai suoritmalla edella mainittu toisiintumis-reaktio optisesti aktiivisilla ketaaleilla, joita on val-mistettu EP-hakemusjulkaisuissa 67698 (Sagami) ja 81993 (Syntex) kuvatuilla menetelmillå.
5 Kaikissa ylla mainituissa menetelmisså kaytetaan lahtoaineena α-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmista-miseksi ketaaleja, joita on saatu saattamalla aryylialkyy-liketonit reagoimaan alifaattisten alkoholien tai glykoli-en kanssa. Nyt on keksity edella måariteltyjå kaavan I 10 mukaisia uusia kiraalisia, enantiomeerisesti puhtaita ar-yylialkyyliketonien ketaaleita, joiden ketaaliryhmassa on kaksi asymmetrista keskusta jotka ovat kumpikin R- tai kumpikin S-konfiguraatiossa, ja naxna ketaalit, jotka ovat tåman keksinnon kohteena, ovat kayttokelpoisia vali-15 tuotteita optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyy- lihappojen tai niiden prekursorien valmistuksessa, joilla on joka yhta suuri tai suureropi optinen puhtaus lahtoaineina kåytettyihin ketaaleihin verrattuna.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X on muu kuin 20 hydroksi, ovat kayttokelpoisia valmistettaessa a-aryy- lialkaanikarboksyylihappoja toisiintumisreaktiolla.
Kun X kaavassa I on asyylioksi, se voi olla asetok-si, triklooriasetoksi, bentsoyylioksi, 4-nitrobentsyyliok-si ja yleenså asyylioksiryhma, joka irtoaa helposti; al-25 kyylisulfonyylioksi ja aryylisulfonyylioksi tarkoittavat ryhmåå, jonka kaava on -0-S02-R7 jossa R7 on edullisesti C,-C4 alkyyli- tai C6-C2„ alkyyliaryyliryhmå; erityisia esi-inerkkejå nåista ovat mesylaatti, bentseenisulfonaatti ja tosylaatti.
30 Taman keksinnon kohteena on myos menetelma kaavan I
mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Talle menetelmalle on tunnusomaista, ettå L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla on kaava 4 91 528 R -CO-CH-CH-CO-R., J. I I ^
OH OH
5 jossa Rj ja R2 merkitsevat samaa kuin edella, saatetaan reagoimaan (a) ketonin kanssa, jolla on kaava
Ar-C-CH-R
10 |l I (II)
O X
tai (b) ketaalin kanssa, jolla on kaava 15 R8°\ /0Κ9
Ar^ 'Nzh-R
i (III)
X
20 jossa Ar, R ja X merkitsevat samaa kuin edella, Rg ja R9 merkitsevat kumpikin erikseen CM-alkyylia tai yhdessa C2^-alkyleenia, niin etta ne muodostavat 5- tai 6-jasenisen renkaan ryhman O-C-O kanssa, 25 ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa R, ja R2 merkitsevat ryhmaa OR3, vahvan emaksen avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on ryhma ΟΉ+, jossa M+ merkitsee samaa kuin edella, ja haluttaessa muutetaan viime mainittu ketaali hapon avulla kaavan I 30 mukaiseksi ketaaliksi, jossa Rj ja/tai R2 on OH, tai haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa R, ja R2 merkitsevat ryhmaa OR3, amiinikasittelylla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 merkitsevat ryhmaa NR4R5, jossa R4 ja R5 merkitsevat samaa kuin edella.
5 91 528
Kaavan II mukaisen ketonin ketalisaatio L(+)- tai D(-)-viinihapolla tai sen johdannaisella suoritetaan kuu-mentamalla happokatalysaattorin tai ortoesterin lasnaol-lessa; vaihtoehtoisesti ketaalinmuodostuksessa syntyva 5 vesi tislataan atseotrooppisesti sopivan orgaanisen liuot-timen kuten bentseenin, tolueenin, ksyleenin tai heptaanin låsnaollessa.
Tama menetelma on erityisen sopiva kaavan I mukais-ten ketaalien valmistamiseksi, joissa R, ja R2 ovat samoja 10 tai erilaisia OR3-ryhmiå. Kåyttåmållå tallaisia ketaaleita låhtoaineina on mahdollista valmistaa kaikkia ketaaleita, joissa R, ja R2 merkitsevat samaa kuin edella kaavan I yh-teydessa on esitetty.
Esimerkiksi hydrolysoimalla kaavan I mukaisten ke-15 taaleita, joissa R, = R2 = 0R3, yhdellå ekvivalentilla emås-ta (esim. alkalihydroksidia), saadaan vastaavia monosuolo-ja (esim. R10=‘M+, R2 = 0R3) ; naista viimeksimainituista val-mistetaan vastaavia monohappoja (esim. R, = OH, R2 = 0R3) lisaamalla happoa.
2 0 Hydrolysoimalla ketaaleita, joissa R, = R2 = OR3, kahdella ekvivalentilla emåstå (esim. alkalihydroksidia) saadaan vastaavia suoloja (esim. R,R2 = 0M+) , joista saadaan happoa lisaamalla vastaavia dikarboksyylihappojohdan-naisia (R, = R2 = OH) . Nama viimeksimainitut voidaan hel-25 posti muuntaa muiksi johdannaisiksi kuten estereiksi (esi- m. R, ja/tai R2=R03) tai amideiksi.
Amidijohdannaisia voidaan valmistaa myos suoraan kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa Rj = R2 = OR3, saat-tamalla ne reagoimaan sopivan kaavan R,R5NH mukaisen amii-30 nin kanssa.
Suoralla ketalisoinnilla on myos mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on muu subs-tituentti kuin låhtoaineena kaytetyssa ketonissa (II).
Siten kayttamalla låhtoaineena kaavan II mukaista 35 ketonia, jossa X on kloori- tai bromiatomi, on mahdollista 91528 6 valmistaa kaavan I mukainen ketaali, jossa X=OH, kasitte-lemallå sitå vahvalla emåksellå kuten alkalialkoholaatil-la.
Kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on asyy-5 lioksi, alkyylisulfonyylioksi, tai aryylisulfonyylioksi- ryhmå, voidaan valmistaa saattamalla kaavan I mukainen ketaali, jossa X on hydroksi, reagoimaan sopivan asyyli-, alkyylisulfonyyli- tai aryylisulfonyylihalogenidin kanssa. Haluttaessa kaavan I mukaisista ketaaleista, joissa X on 10 asyylioksiryhmå, on mahdollista valmistaa hydrolyysin avulla kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa X on hydroksi.
Menetelmåvaihtoehto (b) eli transketalisaatioreak-tio kaavan III mukaisella ketaalilla suoritetaan kuumenta-malla 20 - 100 °C:n lampotilassa inertisså kaasuatomosfåå-15 risså seosta, jossa on kaavan III mukaista ketaalia ja L( + )-tai D(+)-viinihappoa tai sen johdannaista happokatalysa-attorin lasnaollessa vedettomisså olosuhteissa.
Sopivia happokatalysaattoreita ovat epaorgaaniset tai sulfonihapot. Tassakin tapauksessa on mahdollista mu-20 unnella R^n, R2:n ja X:n merkityksia kuten edella on esi-tetty. Seka kaavan II mukainen ketoni etta kaavan III mukainen ketaali ovat tunnettuja yhdisteitå, joita voidaan helposti valmistaa tunnetuilla menetelmilla. On huomionar-voista, etta tahdellå merkityilla hiiliatomeilla kaavan I 25 mukaisessa ketaalissa on valmistusmenetelmasta riippumatta sama konfiguraatio kuin lahtoaineena kåytetylla viiniha-polla eli ne ovat molemmat R- tai S konfiguraatiossa.
On varsin yllattavasti havaittu, etta reaktiot kaavan I mukaisten ketaalien valmistamiseksi edella esitetyl-30 la menetelmalla (a) seka menetelmalla (b) ovat stereoiso-meereja synnyttåvia ja reaktio-olosuhteista riippuen ne voivat olla myos steroselektiivisia siina mielessa, etta ne tuottavat kaavan I mukaisten ketaalien seoksen, jossa toinen kahdesta epimeeristå (X-ryhmaån sitoutuneen hii-35 liatomin suhteen) on vallitseva tai voimakkaasti vallitse- 7 91528 va. Valitsemalla sopiva kaavan II mukainen ketoni ja sopi-va viinihappojohdannainen on mahdollista valmistaa påå-asiassa haluttua optisesti aktiivista epimeeriå. On sel-våa, etta kayttamalla lahtoaineena kaavan II mukaista jo 5 optisesti aktiivista ketonia on mahdollista valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa naiden kahden epimeerin suhde on korkeampi kuin alkuperaisten ketonien enantiomee-rien suhde.
Riippumatta siita, mitå edella on kerrottu on myos 10 tårkeåtå, etta kaavan I mukaiset ketaalit ovat epimeerei-na, joita voidaan helposti rikastaa tai jotka voidaan erottaa tunnetulla menetelmållå, esimerkiksi kiteyttåmål-la.
On siten mahdollista erottaa kaavan I mukaisen ke-15 taalin haluttu epimeeri ja suorittaa toisiintuminen, jol-loin saadaan vastaava optisesti aktiivinen a-aryylialkaa-nikarboksyylihappo lahes puhtaana. Isomeerin erottaminen, joka suoritetaan prekursorille eli vålituotteelle, on usein sopivampi kuin isomeerien erottaminen lopputuottees-20 ta (resoluutio), koska valituotteen erottaminen on halvem-paa.
Mahdollisuus valmistaa kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa voi olla Rj- ja R2-substituentteina, antaa ti-laisuuden muunnella mainittujen ketaaleitten hydrofiilista 25 ja lipofiilistå luonnetta laajalla alueella: yhdisteista, joilla on voimakkaasti polaarisia ryhmiå (alkalisuolat, amidit), lipofiilisiin yhdisteisiin, (pitkaketjuisten al-koholien esterit).
Tama laaja valikoima mahdollistaa sopivimpien kaa-30 van I mukaisten ketaalien valitsemisen niihin kaytannon olosuhteisiin, joita kaytetåan erilaisissa menetelmissa a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi toisiin-tumisreaktiolla.
On huomionarvoista, etta viinihappojohdannaisten ja 35 erityisesti L(+)-viinihapon markkinahinta on kilpailukel- δ 91528 poinen glykolien hinnan kanssa, joita tahan asti on kåy-tetty ketalisaatiossa edellå inainittujen tunnettujen toi-siintumismenetelmien mukaisesti.
a-aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistus kaavan 5 I mukaisten kataalien toisiintumisreaktiolla voidaan suo-rittaa kayttamalla muille erilaisille ketaaleille tunnet-tuja kokeellisia menetelmiå yhdesså tai kahdessa vaihees-sa. On myos havaittu, etta sellaiset menetelmåt, joita sovelletaan kaavan I mukaisiin ketaaleihin (joissa X on 10 muu kuin hydroksidi), tuottavat a-aryylialkaanikarboksyy-lihapppoja, joissa enantiomeerien suhde heijastaa låhtoai-neina kåytettyjen ketaaleitten epimeerisuhdetta.
Toisiintumismenetelmån valinta riippuu låhtoaineina kåytettyjen ketaaleitten luonteesta ja erityisesti itse 15 ketaalissa olevasta tietystå substituentista X.
Esimerkiksi kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on jodiatomi, kun Ar on 6-metoksi-2-naftyyliryhma ja R on CH3, voidaan saada helposti toisiintumaan kayttamalla EP-hake-musjulkaisussa 89711 tai II-patenttihakemuksessa 21841 20 A/82 kuvattuja menetelmiå.
Ketaalit, joissa X on halogeeniatomi ja Ar on mika tahansa kaavan I yhteydessa mainittu ryhma, voidaan muun-taa toisiintumisreaktiolla tiettyjen metallisuolojen ol-lessa katalysaattoreina EP-hakemusjulkaisussa 34871 tai 25 35305 ja julkaisussa J. Chem. Soc. Perkin I, 11, 2575 (1982) kuvatuilla menetelmillå; vaihtoehtoisesti niiden toisiintuminen voidaan suorittaa polaarisessa oroottisessa ymparistossa neutraaleissa tai lievasti alkalisissa olo-suhteissa, mahdollisesti inertissa liuottimessa IT-patent-30 tihakemuksessa 22760 A/82 (tai EP-hakemusjulkaisussa 101124 kuvatun menetelman mukaisesti.
Mainittujen menetelmien joukosta viimeksimainittu on parempi, koska se on helpompi suorittaa ja koska se ei vaadi metallisuoja katalysaattoreiksi.
II
9 91528
Kaavan I mukaiset ketaalit, joissa X on helposti irtoava ryhmå kuten asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksi, voidaan muuttaa a-aryylialkaanikar-boksyylihappojohdannaisiksi EP-hakemusjulkaisussa 5 48136 kuvatulla menetelmållå.
Kaikissa edella mainituissa toisiintumisreaktioissa saadaan yleensa α-aryylialkaanikarboksyylihappoja niiden johdannaisina, erityisesti estereinå. Sitten nåmå hydro-lysoidaan vastaaviksi hapoiksi tunnetuilla menetelmilla.
10 Keksinnon mukaisia alkyyliaryyliketaaleita voidaan kayttaa uudessa toisiintumismenetelmasså, joka johtaa a-aryylialkaanikarboksyylihappoihin, joiden enentiomeerien suhde on suurempi kuin lahtoaineina kaytettyjen ketaalien epimeerisuhde.
15 Tallainen menetelma maåritellåan tassa enatioselek- tiiviseksi sikåli, etta enantiomeerinen koostumus (enan-tiomeerien S ja R suhde) nain vaimistetuissa a-aryy-lialkaanikarboksyylihapoissa on erilainen kuin lahtoaineina kaytettyjen kaavan I mukaisten, ketaaleitten epimeeri-20 nen koostumus, ja se vastaa aivan hammastyttavasti a-aryy-lialkaanikarboksyylihappojen optisen puhtauden kasvua.
Tassa enantioselektiivisesså toisiintumismenetelmassa, kasitellåån kaavan I mukaista ketaalia, jossa X on muu kuin hydroksidi, vesiliuoksessa happamassa pH:ssa låm-25 potilassa, joka on huoneen lampotilan ja 150 °C:een valil-lå.
Ylla mainitut reaktio-olosuhteet ovat erityisen odottamattomia ja yllattåviå siksi, etta on tunnettua, etta ketaalin kåsitteleminen vedella happamissa olosuh-30 teissa on yleinen menetelma sen muuttamiseksi vastaavaksi ketoniksi ja alkoholiksi tai dioliksi. Vastaavasti aiemmin tunnetut asubstituoidut alkyyliaryyliketaalit hydrolys-oituvat nopeasti, jolloin saadaan vastaava alkyyliaryyli-ketoni ja alkoholi tai dioli.
91 528 10
Tama uusi toisiintumismenetelma suoritetaan mielui-ten kåyttamålla kaavan I mukaisia ketaaleita, jotka ovat reaktio-olosuhteissa vesiliukoisia tai ainakin osittain veteen liukenevia eli kaavan I mukaisia ketaaleita, joissa 5 Rj ja/tai R2 ovat hydrofiilisia ryhmia.
Ketaalin luonteesta riippuen voidaan kayttaa apuli-uotinta. Toisiintuminen suoritetaan mieluiten kuumentamal-la kaavan I mukaista ketaalia vedessa pH 4-6:ssa.
Haluttu pH voidaan sailyttaa lisaamalla sopiva maa-10 ra puskuria.
Reaktion kesto riippuu paåasiassa kaavan I mukaisen ketaalin luonteesta ja reaktion låmpotilasta.
Tavallisesti α-aryylialkaanikarboksyylihapot ovat niukasti veteen liukenevia, sen takia reaktion lopussa 15 optisesti aktiivinen α-aryylialkaanikarboksyylihappo voi daan erottaa yksinkertaisella suodatuksella.
Hakijan tietaman mukaan ketaalien coisiintuminen a-aryylikarboksyylihappojen valmistamiseksi suoritetaan tås-sa ensimmaista kertaa vedessa, joka on oleellisesti ainoa 20 reaktioliuotin.
Taman toisiintumismenetelman paaasialliset edut teolliselta kannalta voidaan tiivistaa seuraavasti: (1) menetelma on enantioselektiivinen ja sen avulla saa-daan α-aryylialkaanikarboksyylihappoja, joiden enantiomee- 25 risuhde on suurempi kuin lahtoaineiden epimeerisuhde; (2) reaktioliuotin on vesi, jonka seurauksena ovat talou-delliset ja turvallisuuteen liittyvat edut; (3) ei tarvita metallikatalysaattoreita ja; (4) optisesti aktiivinen a-aryylialkaanikarboksyylihappo 30 erotetaan reaktioseoksesta suodattamalla.
Optisesti aktiivisten a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen joukosta farmaseuttiselta kannalta tårkein on 2-(6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo, jonka S(+)enantiomee-ri tunnetaan yleisesti Naproxenin nimella.
I
11 91528
Tainan keksinnon mukaiset ketaalit voidaan esittaå kaavalla (IV)
R -CO H
5 -c’/ <iv)
10 Y
jossa R], R2 ja X merkitsevåt samaa kuin kaavassa I, Y on vety- tai bromiatomia ja Z on metyyli. Naita yhdisteitå 15 voidaan kayttaa Naproxenin valmistuksessa toisiintumis-reaktiolla.
Naproxenin synteesin parhaassa toteutuksessa kaavan IV mukaiselle ketaalille, jossa Z on metyyli ja X on bromi suoritetaan toisiintumisreaktio polaarisessa liuottimessa 20 neutraaleissa tai hieman alkalisissa olosuhteissa.
Vaihtoehtoisessa hyvassa toisiintumismenetelmassa kaavaa IV vastaavaa yhdistettå, jossa Z on alkalimetalli, kasitellaan vedessa tai orgaanisessa liuottimessa emaksi-sissa olosuhteissa.
25 Kaavan IV mukaiselle kataaleille, joissa X on asyy- lioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyylioksiryh-må, voidaan suorittaa toisiintuminen proottisessa ymparis-tossa neutraaleissa tai emaksisissa olosuhteissa.
Joka tapauksessa IV mukaisten ketaalien paras toi-30 siintumismenetelma, jossa X on muu kuin hydroksi, on ena-ntioselektiivinen menetelma vesiliuoksessa happamissa olosuhteissa.
Jotta voitaisiin valmistaa Naproxenia on tarpeen korvata substituentti Y (kun tamå on bromiatomi) vetyato-35 milla. Se suoritetaan hydraamalla vastaava 2-(5-kloori tai 5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propionihappo tai sen esteri.
12 91528
Kuten edella on sanottu kaavan I mukaisten ketaali-en toisiintuminen a-aryylialkaanikarboksyylihapoiksi on menetelmå, joka ei johda merkittavåån lopputuotteiden ra-semointiin ja se tuottaa selektiivisesti haluttuja opti-5 sesti aktiivisia α-aryylialkaanikarboksyylihappoja.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden toisiintumisreaktio, erityisesti kun se suoritetaan lievissa olosuhteissa or-gaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, voi johtaa uusien vålituote-estereiden muodostumiseen, 10 joiden kaava on
R CO—R
Ar-CH-C00-CH-CH-ai0 (y) 15 C0-52 jossa Ar, R, Rj ja R2 merkitsevat samaa kuin kaavassa I ja R10 on hydroksi tai kloori-, bromi- tai jodiatomi. Reaktio-20 olosuhteista riippuen R10 voi merkitå myos muuta, kuten asetaattia, propionaattia, bemtsoaattia.
Kaavan V mukaisen yhdisteen hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten happamissa olosuhteissa, tuottaa vastaa-via vapaita happoja.
25 Vastaavasti kaavan IV mukaisten yhdisteiden toi siintuminen, joka suoritetaan lievissa olosuhteissa or-gaanisessa liuottimessa ilman alkoholia tai glykoleita, voi johtaa uusien estereiden muodostumiseen, joiden kaava on • 30
CH„ CO-R —CH-COC-CH-CH-R
O O I 10 cØ-r2 (VI)
Y
jossa Y, Z, Rj, R2 ja R10 merkitsevat samaa kuin edella.
35
II
13 91528
Kaavan VI mukaisten estereiden hydrolyysi, joka suoritetaan mieluiten keksinnon mukaisesti happamissa olo-suhteissa, tuottaa Naproxenia tai sen prekursoria. Tåssa-kaan tapauksessa, jossa a-aryylialkaanikarboksyylihappojen 5 valmistus suoritetaan kahdessa vaiheessa kaavan V tai VI mukaisten vålituote-estereiden kautta, ei tapahdu merkit-tavåa rasemisoitumista ja saadut a-aryylialkaanikarboksyy-lihapot ovat muodostuneet seoksesta, jossa toinen enantio-meeri on vallitseva.
10 Kaavan V ja VI mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdis- teita, joilla on mielenkiintoisia ominaisuuksia, jonka takia ne ovat kSyttokelpoisia monissa suhteissa.
Kuten edellM on kerrottu hydrolyysilla saadaan vas-taavia α-aryylialkaanikarboksyylihappoja.
15 Lisaksi kahden asymmetrisen keskuksen ansiosta (hi- iliatomit, joihin CO-Rj ja CO-R2 ryhmat ovat sitoutuneet) alkoholitåhteessa ne ovat hyodyllisiå a-aryylialkaanikar-boksyylihappojen optisessa erottamisessa.
Hapon erottaminen optisiksi isomeereikseen suorite-20 taan yleensa muodostamalla suola optisesti aktiivisen emaksen avulla.
Kayttamalla kaavan V tai VI mukaisia yhdisteita saadaan uusi erotusmenetelma optisesti aktiivisten a-ary-ylialkaanikarboksyylihappojen erottamiseksi. Tallainen 25 erottaminen, jossa ei valmisteta suolaa optisesti aktiivisen emaksen kanssa vaan muodostetaan esteri viinihapon tai sen johdannaisen kanssa, on aivan uusi. Mainittu erotusmenetelma on erityisen edullinen, kun kaavan I mukaisten ketaalien toisiintuminen tuottaa seoksen kaavan V mukaisia . 30 estereitS, jotka ovat rikastuneet halutun optisen isomee- rin suhteen.
Kuitenkin on selvåa, etta kaavan V ja VI mukaiset yhdisteet ovat kayttokelpoisia a-aryylialkaanikarboksyyli-happojen erottamiseksi riippumatta sitå, miten ne on val-35 mistettu.
91528 14
Kaavan VI mukaista esteriå, kun se on valmistettu kaavan VI mukaisen ketaalin toisiintumisreaktiolla tai kun se on valmistettu saattamalla raseeminen 2-(6-metoksi-naf-tyyli)propionihappo tai sen prekursori reagoimaan viiniha-5 pon tai sen johdannaisen kanssa, voidaan kåyttaa Naproxe-nin tai sen johdannaisen erottamiseen jakokiteyttamalla kaavan VI mukainen esteri jonka hydrolyysi tuottaa Napro-xenia tai sen prekursoria oleellisesti puhtaana.
Mainittu esteri on S(+)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-10 propionihapon (tai sen prekursorin kuten 5-kloori- tai 5-bromijohdannaisen) esteri luonnossa esiintyvan L(+)-viini-hapon (tai sen johdannaisen kuten esterin tai amidin) kanssa.
Toinen kaavan V tai VI mukaisten esterien odottama-15 ton ominaisuus on se, etta ne ovat sinMnsa farmakologises-ti aktiivisia.
Keksinnon valaisemiseksi annetaan seuraavat esimer-kit, joista esimerkit 4, 5, 6, ja 14 - 21 kuvaavat keksinnon mukaisten ketaalien kåyttoå a-aryylialkaanikarboksyy-20 lihappojen valmistuksessa.
Esimerkki 1 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftvvlilpropan-l-onin ketalisointi 2 fRI . 3(R1-dihvdroksimeripihkahapon dimetvv-liesterilla TLf+1-dimetyvlitartraatillal 25 Seosta, jossa on 2-bromi-l-(6-metoksi-2-naftyyli)- propan-l-onia (1,465 g, 0,005 moolia), L(+)-dimetyylitart-raattia (7,5 g), trimetyyliortoformiaattia (2,5 g, 0,0236 moolia) ja trifluorimetaanisulfonihappoa (0,075 g, 0,0005 moolia), pidettiin 50 °C:ssa 60 tuntia sekoittaen ja typ-30 piatmosfaarissa. Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen nat- riumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen haihduttaminen alennetussa paineessa tuotti raakatuotteen, joka puhdistettiin pylvas-35 kromatografialla (silikageeli; eluentti heksaani:dietyy- lieetteri 8:2).
15 91528
Saatiin2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 1 ja 2 seos (0,9 g, 0,002 moolia) suh-teessa 1:2=1:1 (joka on maåritetty !H-NMR:lla taajuudella 5 200 MHz).
Diastereoisomeeri 1 (RRS) 'H-NMR (200 MHz, CDC13-TMS) , S (ppm): 1,68 (d, 3H, J=7,5 HZ); 3,54(s, 3H); 3,90(s, 3H); 4,08(s, 3H), 4,48(q, IH, J=7,5 HZ); 4,94(2H, ABq, Δν=26,8, J=7,2 Hz); 7,1-8,0 10 (6H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 2 (RRR) 'H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) , S (ppm): l,64(d, 3H, J=7,5
Hz); 3,58(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,08(s, 3H); 4,50(q, IH, J=7,5 HZ); 4,89(2H, ABq, Δν=36,3, J=6,3 Hz); 7,1-8,0(6H, 15 aromaattiset protonit).
Esimerkki 2 2- (1-bromietvvlil 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-di-oksolaani-4 (R).5(RI-dikarboksvvlihapondiastereoisomeerien seoksen valmistus suhteessa 1:1.
20
H00C H
v_y ' c c ίοΐο?Ι''Γ»
CH
3·
Seosta, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-. 30 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyyliesterin kahta diastereoisomeeria 3 ja 4 (valmis-tettu samalla tavalla kuin esimerkissa 1) (21,18 g, 0,044 moolia) suhteessa (3:4) 1:1, natriumhydroksidia (3,52 g, 0,088 moolia), dimetoksietaania (35 ml) ja vetta (35 ml), 35 sekoitettiin huoneen lampotilassa 2 tuntia. Reaktioseos 16 91528 laimennettiin vedella ja uutettiin dietyylieetterilla. Vesifaasi tehtiin happamaksi våkevållå kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillå. Orgaaninen faasi pestiin vedella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
5 Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, jolloin saa-tiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-diok-solaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon kahta diastereoiso-meeriå 5 ja 6 (16 g; 0,0367 moolia, saanto 85,5%) suhtees-sa (5:6) 1:1 (maaritetty 200 MHz:n 'H-NMR:11a). Nåyttees-10 ta,joka oli valmistettu esteroimålla dietyylieetterissa diatsometaanilla, saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi- 2-naftyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa (1:2) 1:1 (maaritetty HPLC:lla ja 200 MHz:n *H-15 NMR:11a).
Esimerkki 3 2-(1-kloorietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli1-1.3-dioksolaani-4(R).5fRI-dikarboksyylihapon dimetvvliesterin valmistus 20 Seosta, jossa oli 2-kloori-l-(6-metoksi-2-naftyy- li)-propan-l-onia (12,4 g 0,05 moolia), 2(R),3(R)-dihydro-ksibutanikarboksyylihapon dimetyyliesteria (75 g) ja tri-metyyliortoformiaattia (25 g, 0,236 moolia), kuumennettiin våhitellen 50 °C:seen.
25 Trifluorimetaanisulfonihappoa (2,4 g, 0,016 moolia) lisattiin liuokseen. Reaktioseosta pidettiin typpiatmos-faarissa 50 °C:ssa 45 tuntia; sitten siita jatkettiin kuten esimerkissa 1 on kuvattu. Nåin saadun raakatuotteen (19,2 g) puhdistaminen pylvaskromatografialla (silikagee-30 li); eluentti heksaani:dietyylieetteri 6:4) tuotti halut-tujen diastereoisomeerien 7 ja 8 seoksen suhteessa (7:8) 52:48 (maaritetty HPLC:lla) 'H-NMR (2 00 MHz, CDClj-TMS) :
Diasterooisomeeri 7 (RRS) δ (ppm): l,49(d, 3H, J=6,6 Hz); 35 3,48(s, 3H); 3,85(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,41(q, IH, J=6,65
II
17 91528
Hz); 4,95(ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0(6H, aromaattiset protonit) .
Diastereoisomeeri 8 (RRR) δ (ppm): 1,47(d, 3H, J=6,65 Hz); 3,53(s, 3H) ; 3,83(s, 3H); 3,89(s, 3H); 4,44(q, 1H, J=6,65 5 Hz); 4,92(ABq, 2H, J=6 Hz); 7,1-8,0(6H, aromaattiset protonit) .
HPLC analyysit suoritettiin Hewlett Packardin lait-teella (malli 1084/B saådettava aallonpituus UV-detektorissa).
10 pylvas: Brownlee Labs RPB (5 mikronia) koko 250 mm x 4,6 mm
Liuotin A: vesi, nopeus 0,96 ml/min Liuotin B: metanoli, nopeus 1,04 ml/min Liuottimen A lampotila: 40 °C 15 Pylvaan lampotila: 50 °C
aallonpituus: 254 nm
Injektio: 10 μΐ liuosta, jonka konsentraatio on 3 mg/ml asetonitriilissa retentioajat: 20 diastereoisomeeri 7: 12,46 min diastereisomeeri 8: 13,21 min Esimerkki 4 2 (RI -hvdroksi-3 (R) - Γ2 - f 6-metoksi-2-naftvvli) -pro-pionvvlil-butandikarboksvvlihapon dimetvvliesterin valmis-25 tus
CH C00CH
I ^
\-CH-C00-CH-CH-0H o o C00CH
• 3 0 CH
Liuos, jossa oli hopeatetrafluoriboraattia (2,4 g, 35 0,0123 moolia) 1,2-dikloorietaanissa (8 ml), lisattiin 18 91528 inertisså atmosfåårisså 15 minuutin aikana liuokseen, jossa oli kahta diastereoisomeeriå 7 ja 8 (4,09 g 0,01 moo-lia) suhteessa (7:8) 52:48 ja jot.a sekoitettiin 15 °C:ssa. Reaktioseosta kuumennettiin 50 °C:seen, pidettiin 5 50 °C:ssa 16 tuntia, jååhdytettiin sitten huoneen låmpoti- laan ja suodatettiin.
Liuos laimennettiin dikloorixnetaanilla (60 ml) , pestiin vedellå, (2 x 100 ml) ja kuivattiin natriumsulfaa-tilla. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haih-10 duttamisen jålkeen saatiin raakatuote, josta pylvåskroma- tografialla suoritetun puhdistuksen jålkeen (silikageeli; eluentti: n-heptaani:dietyylieetteri 2:8) saatiin kahden diastereoisomeerin A ja B seos (2,9 g, 0,0074 moolia; saa-nto 74%) suhteessa (A:B) 52:48 (mååritetty 200 MHz:n 15 'H-NMR) .
'H-NMR (200 MHz, CDClj-TMS) , S (ppm):
Diastereosimeeri A (RRS): l,62(d, 3H, J=8 Hz); 3,22(s, 3H) ; 3,83(s, 3H) ; 3,92(s, 3H) ; 3,21(d, IH, J=7,2 Hz); 3,95 (g, IH, J=8 Hz); 4,68(dd, IH, J=ch-oh=7,2 Hz, 20 Hz); 5,37(d, IH, J=2,47 Hz); 7,1-7,8(6H, aromaattiset pro-tonit)
Diastereosimeeri B (RRR): l,66(d, 3H, J=8 Hz); 3,58(s, 3H) ; 3,72(s, 3H) ; 3,92(s, 3H) ; 3,24(d, IH, J=7,6 Hz) ; 3,97(q, IH, J=8 Hz); 4,78(dd, IH, Jch-oh1^'® Hz, Joi-ch=2»47 25 Hz); 5,45(d, IH, J=2,47 Hz) ; 7,1-7,8(6H, aromaattiset pro-tonit).
Esimerkki 5 2-f6-metoksi-2-naftvvli)-propionihapon valmistus Seosta, jossa on kahta esteridiastereoisomeeriå 30 A ja B (2,2 g, 5,64 mmol; suhteessa A:B 52:48, jota on valmistettu kuten esimerkisså 4), l,2-dimetoksietaania (22 ml) ja våkevåå kloorivetyhappoa (22 ml), pidettiin 95 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jååhdytettiin huoneen låmpo-tilaan, laimennettiin vedellå, ja uutettiin dikloorime-35 taanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellå ja uutettiin 91528 19 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesikiuoksella. Emåksinen faasi tehtiin happamaksi vakevalla kloorivethapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestiin vedella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Alennetussa pai-5 neessa suoritetun liuottimen haihduttaroisen jålkeen saa-tiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa raakatuottee-na. Analyyttiesti puhdas nayte saatiin puhdistamalla pyl-vaskromatografialla silikageeli, eluentti heksaani: die-tyylieetteri 7:3). [α]β° = + 2,2° (c= 1%, kloroformi) 10 Esimerkki 6 2-(1-kloorietyylil-2-(6-.etoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 fRI-dikarboksvvlihapon valxnistus
Esimerkisså 2 kuvatun menetelman mukaisesti kaytta-malla låhtoaineena 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-2-naf-15 tyyli)1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dime- tyyliesterin kahden diastereoisomeerin seosta (38,4 g, 0,094 moolia; suhteessa 7:8=1;1, maaritetty HPlC:lla) saatiin halutun yhdisteen kahden diastereoisomeerin 9 ja 10 seos (32,5 g, 0,085 moolia, 90,0 %:n saanto) suhteessa 20 (9:10) 1:1.
Diastereoisomeerien suhde mååritettiin HPLC analyy-sillå joka oli saatu esteroimalla diatsometaanilla.
‘H-NMR (CDClj-TMS) , δ (ppm), merkittavat tulokset: Diastereoisomeeri 9 l,44(d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42(q, IH, 25 J=6,85 Hz); 4,88(Abq, 2H, J=6Hz); 7,0-8,0(6H, aromaattiset protonit); 9,0(s, 2H).
Diastereoisomeeri 10: l,44(d, 3H, J=6,85 Hz); 4,42(q, IH, J=6,85 Hz); 4,82(ABq, 2H, J=6,7 Hz); 7,0-8,0(6H, aromaattiset protonit 9,0(s, 2H).
30 Esimerkki 7 2- (1-bromietvvlil -2- <,5-bromi-6-metoksi-2-naftvvli) -1.3-dioksolaani-4 (R) . 5 (RI -dikarboksvvlihapondietvylieste-rin valmistus
Lisattiin 1 tunnin aikana tipoittain bromin (13,42 35 g, 0,084 moolia) liuosta hiilitetrakloridissa (30 ml) liu- 91528 20 okseen, jossa on 2-(1-bromietyyli)-2-(e-metoksi-Z-naftyy-li) 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dietyy- liesterin 3 ja 4 kahta diastereoisomeeria suhteessa (3:4) 1:1 (38,48 g, 0,082 moolia) hiilitetrakloridissa (457 ml), 5 liuosta sekoitettiin o °C:ssa inertisså atmosfåårisså. Reaktioseosta pidettiin 0 °C:ssa 1 tunti; sitten se kaa-dettiin hyvin sekoitettuun 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen (500 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pes-tiin vedellå (2 x 500 ml) ja kuivattiin natriumsulfaatil-10 la. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haihdut-tamisen jålkeen saatiin 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dietyyliesterin diastereoisomeerien 11 ja 12 seos-ta (43,6 g; puhtaus 98 % ja suhde 1:1, mååritetty 15 HPLC:lla).
Esimerkki 8 2- (1-bromietvvlil -2-metoksi-2-naftwlil -1.3-diokso-laani-4(R).5(R1-dikarboksyylihapon N.N.N'.N'-tetraetvvli-amidin diastereoisomeerisen seoksen valmistus 20
CH_CH„)_NCO v H
3 2 2 \ * J] 1 ^CON(CH CH ) H ά o z z ‘ “ „,@3 Έ "
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(6-metoksi-2-.· 30 naftyyli)-1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R)-dikarboksyylihapon * dimetyyliesterin kahden diastereoisomeerin 1 ja 2 seosta suhteessa 1:1 (12,5 moolia: valmistettu kuten esimerkissa 1 on kuvattu), dietyyliamiinia (27,5 ml) ja vettå (20 ml), pidettiin sekoittaen huoneen lampotilassa 15 tuntia. Liu-35 ottimet poistettiin huoneen lampotilassa alennetussa pai- 21 91528 neessa ja jåånnokseen lisattiin dietyylieetteria (50 ml). Sakka suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Saatiin 2-(l-bromietyyli)-2-(6-metoksi-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon Ν,Ν,Ν',N'-tetraetyyliamidin 5 diastereoisomeerien 13 ja 14 seosta (11 mmol; saanto 88 %) suhteessa 1:1 (maaritetty 200 MH:in ‘H-NMR:lla).
Esimerkki 9 2—(1—asetoksietvvli1-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftvv-lil -1.3-dioksolaani-4 (RI.5(RI-dikarboksyylihapontrimetvv-10 liesterin diastereosiomeerien seoksen valmistus
Lisåtåån argonatmosfåårisså 2-asetoksi-l, 1-dimetok-si-1-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)propaania (1,22 g, 3,46 moolia) liuokseen, joka on saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa on 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dime-15 tyyliesteria (20 g), tionyylikloridia (l ml) ja metaani-sulfonihappoa (0,03 g). Reaktioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadetuiin 10-%:iseen nat-riumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorime-taanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedella, 20 kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroi- tiin vakuumissa. Pylvaskromatografialla suoritetun puhdis-tuksen jålkeen saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 15 ja 16 seo-25 sta suhteessa (15:16) 65:35 (maaritetty ‘H-NMR:llå ja HPLC:lla) . Metanolista kiteyttSmalla saatiin diastereoisomeerien seos suhteessa (15:16) 95:5.
'H-NMR (90 MHz, CDCI3-TMS) , δ (ppm):
Diastereoisomeeri 15 Spaakomponentti): 1,28(3H, d, J=6 . 30 Hz); 1,93(3H, s); 3,47(3H, s); 3,87(3H, s), 4,00(3H, s); 4,96(2H, ABq, Δν=12,35, J=5,4 Hz); 5,38(1H, q, J=6 Hz); 7.23- 8,30(5H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 16 (våhaisempi komponentti); 1,23(3H, d, J=6 Hz); 2,05(3H, S); 3,60(3H, S); 3,87(3H, s) ; 4,00(3H, 35 s), 4,90(2H, ABq, Δν=22,95, J=7 Hz); 5,38(IH, q, J=6 Hz); 7.23- 8,30(5H, aromaattiset protonit).
91 528 22
Esimerkki 10 2-(1-asetoksietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvli1-1.3-dioksolaani-4 (R1 . 5 (R) -dikarboksvvlihapon dimetvvl jester in diastereoisomeerien seoksen valmistus 5 Lisåttiin argonatmosfåarisså 2-asetoksi-l,l-dime- toksi-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (23,5 g, 73,8 mmol) liuokseen, joka oli saatu kuumentamalla 65 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon di-metyyliesteria (150 g), tionyylikloridia (15,6 ml) ja me-10 taanisulfonihappoa (0,7 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuu- mennettiin 95 °C:ssa 30 minuuttia; sitten se kaadettiin 10-%:iseen natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedellå, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 15 konsentroitiin vakuumissa.
Puhdistamalla jaannos pylvaskromatofragialla (si-likageeli, eluentti dikloorimetaani:heksaani 7:3) saatiin 2-(1-asetoksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-diokso-laani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin dias-20 tereoisomeerien 17 ja 18 seos (15 g, 34,7 mmol; saanto 47 %) suhteessa (17:18) 64:36 (maåritetty 'H-NMR:lla ja HPLC:11a) ‘H-NMR (90 MHz, CDClj-TMS) , <S (ppm);
Diastereoisomeeri 17 (paakomponentti): 1,23(3H, d, J=6 25 Hz); 1,95(3H, s); 3,45(3H, s); 3,83(3H, s); 3,88(3H, s); 4,90(2H, ABq, Δν=6,82, J=5,4 Hz); 5,33(1H, q, J=6 Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
Diastereoisomeeri 18 (vahaisempi komponentti): 1,20(3H, d, J=6 Hz); 2,00(3H, S); 3,57(3H, S) ; 3,81(3H, s) ; 3,88(3H, 30 s); 4,80(2h, ABq, Δν=15,54, J=6,6 Hz); 5,33(1H, q, J=6
Hz); 7,06-8,00(6H, aromaattiset protonit).
Esimerkki 11 2-(l-hvdroksietvvli)-2-(6-roetoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5fR)-dikarboksvvlihapon dimetvvliesterin 35 diastereoisomeerien seoksen valmistus 23 91528
Huoneen låmpotilassa lisattiin tipoittain 2-(l-ase-toksietyyli)-2-(6-metoksi-2-naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastere-oisomeerien 17 ja 18 seosta suhteessa 1:1 (4,33 g 10 mmol) 5 liuotettuna metanolin (20 ml) liuokseen, jossa oli nat-riumhydroksidia (4 g 100 mmol) vedessa (40 ml) . Reak-tioseosta pidettiin huoneen låmpotilassa 24 tuntia, sitten se tehtiin happamaksi våkevållå kloorivetyhapolla ja uu-tettiin dietyylieetterilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset 10 pestiin vedellå, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja suoda-tettiin. Alennetussa paineessa suoritetun liuottimen haih-duttamisen jålkeen saatiin 2-(l-hydroksietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli)- 1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon diastereoisomeerinen seos (3,26 g) raakatuotteena.
15 Nåin saatu raakatuote lisattiin liuokseen, jossa oli metaanisulfonihappoa (0,086 g, 0,9 mmol) metanolissa (300 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 2 tuntia, jååhdytettiin huoneen lampotilaan, laimennettiin di-kloorimetaanilla (300 ml) ja kaadettiin veteen (100 ml) .
20 Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellå ja 2-%:isella natriumkarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja suodatettiin. Alennetussa paineessa tapahtu-neen liuottimen haihduttamisen jålkeen saatu reaktion raakatuote kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-(1-25 hydroksietyyli) 2- (6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereois-omeerien 19 ja 20 seos (3 g, 7,7 mmol; saanto 77 %) suhteessa 56:44 (mååritetty ‘H-NMR^lå ja HPLC:llå).
'H-NMR (90 MHZ, CDC1-TMS) S (ppm): 30 Diastereoisomeeri 19 (pååkomponentti): 1,06(3H, d, J=6
Hz); 3,13(IH, d, J=7,5 Hz); 3,30(3H, s); 3,83(3H, s); 3,90 (3H, s) ; 4,16 (IH, dq, JCH-ch=6 Hz), JCH-oh=7,5 Hz) ; 5,06(2H, ABq, Δν=11,77, J=4,2 Hz); 7,13-8,00(6H, aromaat-tiset protonit).
35 Diastereoisomeeri 20 (våhåisempi komponentti); 1,13(3H, d, 91528 24 J=6 Hz); 3,13(IH, d, J=7,5 Hz); 3,56(3H, s); 3,82(3H, s); 3,90(3H, s); 4,16 (IH, dq, Jch-ch^® Hz, Jch-oh=7/5 Hz); 4,97(2H, ABq, Δν=2,94, J=l,5 Hz); 7,13-8,00(6H, aromaati-set protonit).
5 Esimerkki 12 2 — Γ1— f4-metvvlifenvvlisulfonvvlioksil-etvvli1-2-i6-metoksi-2-naftwlil -1.3-dioksolaani-4 (RI . 5 (RI -dikarboksvv-lihapon dimetwliesterin diastereoisomeerien seoksen val-mistus 10 Lisattiin tipoittain argonatmosfåårisså liuos, jos- sa oli 1,l-dimetoksi-2-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-1-(6-metoksi-2-naftyyli)-propaania (15 g, 34,8 mmol) 1,2-dikloorietaanissa (100 ml), liuokseen, joka oli saatu kuu-mentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydrok-15 simeripihkahapon dimetyyliesteria (75 g) , tionyylikloridia (7,5 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,37 g 3,8 mmol). Reak-tioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunci ja tana aikana 1,2-dikloorietaani tislattiin pois.
Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi-20 karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla.
Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroi-tiin vakuumissa.
Puhdistamalla jaannos pylvaskromatografialla (si-25 likageeli; eluentti dikloorimetaanirheksaani 8:2) saatiin 2-[1-(4-metyylifenyylisulfonyylioksi)-etyyli]-2-(6-metok-si-2-naftyyli)-1,3-dioksilaani-4(R),5(R)-dikarboksyyliha-pon dimetyyliesterin siastereoisomeerien 21 ja 22 seos (10,8 g, 19,81 mmol; saanto 57 %) suhteessa (21:22) 40:60 30 (mSaritetty 'H-NMR:11a ja HPLC:lla).
'H-NMR (200 MHz, CDCI3-TMS) , δ (ppm):
Diastereoisomeeri 22 (påakomponentti): 1,40(3H, d, J=6
Hz); 2,30(3H, s); 3,43(3H, s); 3,81(3H, s); 3,90(3H, s) ; 4,80(2H, s); 4,90(IH, q, J=6 Hz); 6,90-7,80(10H, aromaat-35 tiset protonit).
25 91528
Diastereoisomeeri 21 (vahaisempi komponentti): 1;37(3H, d, J=6 Hz); 2,26(3H, s); 3,43(3H, s) ; 3,83(3H, s); 4,76(2H, s); 4,90(IH, q, J=6 Hz); 6,90-7,80(10 H, aromaattiset pro-tonit).
5 Uudella pylvaskromatografiapuhdistuksella (silika- geeli, eluentti dikloorimetaani: heksaani=l:1) paastiin puhtaaseen påådiastereoisomeeriin 22.
Esimerkki 13 2-(l-metaanisulfonvvlietvylil -2- (6-metoksi-2-naf-10 tvvlil-1.3-dioksolaani-4 fR).5 fR)-dikarboksvvlihapon dime-tvvliesterin diasetereoisomeerisen seoksen valmistus
Lisattiin argonatmosfåårisså tipoittain liuos, jos-sa oli 1,l-dimetoksi-2-metaanisulfonyylioksi-l-(6-metoksi- 2-naftyyli)-propaania (24 g, 68 mmol) 1,2-dikloorietaanis-15 sa (140 ml), liuokseen joka oli valmistettu kuumentamalla 95 °C:ssa seosta, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihka-hapon dimetyyliesteria (120 g), tionyylikloridia (12 ml) ja metaanisulfonihappoa (0,6 g, 7,4 mmol). Reaktioseosta kuumennettiin 125 °C:ssa 1 tunti ja tanå aikana 1,2-di-20 kloorietaani tislattiin pois.
Sitten reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen natriumbi-karbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset liuokset pestiin vedella, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vakuu-' 25 missa.
Puhdistamalla jaannos pylvaskromatograf ialla (sili-kageeli; eluentti dikloorimetaani: heksaani 8:2) saatiin 2- (1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2-naftyy-li)-1,3-dioksolaani-4-(R),5(R)-dikarboksyylihapondimetyy-30 liesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta (20 g, 42,7 mmol; saanto 63 %) suhteessa (23:24) 63:37 (maaritetty ‘H-NMR:lla ja HPLC:lla). Metanolista kiteyttamisen jalkeen saatiin diastereoisomeerinen seos suhteessa [23(RRS):24(RRR)] 80:20.
35 ‘H-NMR (90 MHz, CDC13-TMS) , δ (ppm): 91528 26
Diastereoisomeeri 23 (RRS): 1,38(3H, d, J=6 Hz); 2,93(3H, S); 3,37(3H, S); 3,90(3H, S); 4,80(IH, q, J=6 Hz); 5,03(2H, ABq, Δν=5,09, J=4,2 Hz); 7,06-8,00(6H, aromaatti-set protonit).
5 Diastereoisomeer 24(RRR); 1,38(3H, d, J=6 Hz); 2,93(3H, s); 3,53(3H, s); 3,80(3H, s); 3,90(3H, s); 4,80(1H, q, J=6 Hz); 4,97(2H, ABq, Δν-11,94, J=6,3 Hz); 7,06-8,00(6H, aro-maattiset protonit).
Esimerkki 14 10 2-(6-metoksi-2-naftvvli1-propionihaponmetvvlieste- rin valmistus 2-(1-metaanisulfonvvlioksietvvlil-2-(6-me-toksi-2-nafrvvlil -1.3-dioksolaani-4 (RI . 5 (RI -dikarboksvvli-haoon dimetvvliesterin diastereoisomeerien seoksesta suh-teessa 80:20.
15 2- (1-metaanisulfonyylioksietyyli) -2- (6-metoksi-2- naftyyli)-1,3-dioksolaani-4(R),5(R)-dikarboksyylihapon dimetyyliesterin diastereoisomeerien 23 ja 24 seosta suh-teessa (23:24) 80:20 (lg, 2,13 mmol, metanolia (7,5 ml) ja vetta (2,5 ml) kuumennettiin suljetussa putkessa 150 20 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampo-tilaan, laimennettiin vedella ja uutettiin dietyylieette-rilla. Yhdistetyt orgaaniset uutokset pestiin vedella, kuivattiin, suodatettiin ja konsentroitiin vakuumissa.
Puhdistamalla jaannos pylvaskromatografialla (sili-25 kageeli; eluentti dikloorimetaani) saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihapon metyyliesteria (0,4 g, 1,64 mmol; saanto 77%).
Sp. = 88 °C.
[en]jj° = + 48,02° (c=l%, kloroformi) 30 'H-NMR (200 MHz) analyysit, jotka suoritettiin CDCl3:ssa kayttamalla optisesti aktiivista siirtymareagens-sia (europium(III)-tris-[3-heptafluoripropyylihydroksime-tyleeni) -d-kamforaattia] ) , osoittivat enentiomeerien suh-teeksi [S(+):R(-)] 80:20.
27 91528
Es inter kk i 15 2-(6-metoksi-2-naftyvli)-propionihapon valmistus 2-(1-bromietvvli)-2-(6-metoksi-2-naftvvlil -1.3-dioksolaa-ni-4(RI.5(RI-dikarboksvvlihapon diastereoisomeerien seok-5 sesta
Seosta, jossa on kahta 2-(1-bromietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-hapon diastereoisomeerejå 5 ja 6 suhteessa (5:6) 1:1
(12,75 g, 30 nrntol) ja vesiliuosta (180 ml), joka oli val-10 mistettu liuottamalla K2HP04 ( 26,1 g) ja KH2P04 (5,7 g ) ve-teen (382 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 21 tun-tia. Reaktioseos jååhdytettiin huoneen låmpotilaan (pH
3,7), se tehtiin happamaksi vakevalla HCl:lla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillå (3 x 100 ml) . Yhdistetyt 15 orgaaniset uutokset pestiin vedella ja kuivattiin natrium- sulfaatilla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haihduttamisen jalkeen saatiin 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa raakatuotteena, joka puhdistettiin pylvas-kromatografialla (silikageeli; eluentti heksaani:dietyyli-20 eetteri 1:1).
Puhdasta happoa (4,84 g, 21 mmol; saanto 70%) saatiin 50 %:n optisena puhtautena (enantiomeerinen ylimaa-rå). S.p. 154 - 155 °C
HPCL-analyysit, jotka suoritettiin kuten on kuvattu 25 julkaisussa J.Pharm. Sci. 68 . 112 (1979), osoittavat ena-ntiomeerien suhteeksi S(+):R(-)=75:25.
Enantiomeerien suhde vahvistettiin 'H-NMR (200 MHz) -analyyseillå, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 14 ku-vattiin vastaavalla metyyliesterillå.
30 Esimerkki 16 2- (6-metoksi-2-naftvvli) -propionihapon valmistus 2-(1-bromietvvli)-2-i6-metoksi-2-naftvvli)-1.3-dioksolaani-4(R).5(R)-dikarboksvvlihaponN.N.N'N/-tetraetvyliamidista.
Seosta, jossa on kahta 2-(1-bromietyyli)-2-(6-me-35 toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) -5 (R) -dikarboksyyli- 91528 28 hapon Ν,Ν,Ν'Ν'-tetraetyyliamidin kahat diastereosiomeeriå 13 ja 14 suhteessa 1:1 (1,07 g, 2 mmol) ja vetta (4 ml), kuumennettiin sekoittaen 100 °C:ssa 16 tuntia (hapan pH). Jatkamalla kuten esimerkissa 15 ja puhdistamalla pylvås-5 kromatografialla (silikageeli; eluentti heksaanirdietyyli-eetteri 1:1) saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)pro-pionihappoa (0,124 g, 0,54 mmol; saanto 27%), jonka opti-nen puhtaus oli 40 %.
S.p. 154 - 155 °C
10 [a]^0 ~ +26,4° (c=l%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R:R(-)] 70:30 vahvistet-tiin HPLC:llå ja lNMR-analyyseilla, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 15 on kuvattu.
Esimerkki 17 15 2-(6-metoksi-2-naftvvlil-propionihapon valmistus 2- (1-kloorietvvlil -2-16-metoksi-2-naftvvli1 -1.3-dioksolaa-ni-4 fRI.5(RI-dikarboksvvlihaposta
Seosta, jossa oli kahta 2-(l-kloorietyyli)-2-(6-me-toksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyyli-20 hapon kahta diastereoisomeeria 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (24 mmol) ja K2HP04:n (14,6 g) ja KH2P04:n (3,19 g) ve-siliuosta (168 ml) ja jonka pH oli 6,6, kuumennettiin sekoittaen 98 °C:ssa 110 tuntia. Reaktioseos jaMhdytettiin huoneen lampotilaan (pH 5,7), tehtiin happamaksi vakevallå 25 kloorivetyhapolla pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieette- rilla (4 x 50 ml). Orgaaninen faasi uutettiin 10-%:isella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (4 x 50 ml). Yhdiste-tyt vesiuutokset tehtiin happamiksi pH-arvoon 1 ja uutettiin dietyylieetterillå (4 x 90 ml). Yhdistetyt orgaaniset 30 uutokset pestiin vedella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja konsentroitiin vakuumissa.
Jåannosta (4,8 g), 1,2-dimetoksietaania (72 ml) ja våkevaå HCl:åa (36 ml) kuumennettiin sekoittaen 75 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseoksen kåsittelyn jålkeen kuten esimer-35 kissa 5 ja puhdistamalla pylvåskromatografialla (silika- 29 91528 geeli; eluentti heksaani:dietyylieetteri 7:3) saatiin puh-dasta 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa, jonka opti-nen puhtaus oli 48 %.
[°0d° = 31,6° (c = 1%, kloroformi) 5 Enantiomeerien suhde S(+):R(—)=74:26 vahvistettiin HPLC:lla ja 'H-NMR-analyyseilla, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 15 on kuvattu.
Esimerkki 18
Seosta, jossa oli 2-(1-kloorietyyli)-2-(6-metoksi-10 2-naftyyli) -1'3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyylihapon kahta diastereoisomeeria 9 ja 10 suhteessa (9:10) 1:1 (10 mmol) ja vesiliuosta (140 ml) , jossa oli KH2P04 ( 20 g) ja natriumhydroksidia (1 g) ja jonka pH oli 4,9, kuumennet-tiin pystyjåahdyttajån alla 240 tuntia.
15 Reaktioseos jaahdytettiin huoneen låmpotilaan (pH
3,6 ) ja sita kasiteltiin kuten esimerkissa 17 kuvattiin. Saatiin puhdasta 2-(6-metoksi-2-nadtyyli)-propionihappoa, jonka optinen puhtaus oli 62 %.
[α]β° = +40,9° (col %, kloroformi) 20 Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 81:19 vahvistet tiin HPLC:lla ja ‘H-NMR-analyyseilla, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 15 kuvattiin.
Esimerkki 19
Seosta, jossa oli 2-(1-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-25 metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R), 5 (R)-dikarboksyy- lihapon kahta diasetereosiomeeriå 25 ja 26 suhteessa 1:1 (2,52 g; 5 mmol; valmistettu kuten esimerkissa 2 kuvattiin kayttåmalla lahtoaineina diastereosiomeereja 11 ja 12 ja vesiliuosta (70 ml) , jossa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhy-30 droksidia (1,4 g) ja jonka pH oli 6, kuumennettiin 90 °C:ssa 50 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampotilaan (pH 5,9) ja sita kasiteltiin kuten esimerkissa 15 kuvattiin.
Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-35 propionihappoa (0,83 g, 2,7 mmol; saanto 54%), jonka opti- 30 91528 nen puhtaus oli 70 %.
Sp. = 166 - 168 °C
[oc]d°= + 29,4° (c=0,5%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 85:15 vahvistet- 5 tiin HPLC:lla ja 'H-NMR:11a, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 15 kuvattiin.
Esimerkki 20
Seosta, jossa oli 2-(l-bromietyyli)-2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli) -1,3-dioksolaani-4 (R) , 5 (R) -dikarboksyy-10 lihapon kahta diastereoisomeeria 25 ja 26 suhteissa (25:26) 1:1 (2,52 g, 5 mmol) ja vesiliuosta (70 ml), jos sa oli KH2P04 (10 g) ja natriumhydroksidia (0,5 g) ja jonka pH oli 5,15, kuumennettiin 90 °C:ssa 52 tuntia. Reak-tioseos jaahdytettiin huoneen lampotilaan (pH 4,40) ja 15 sita kasiteltiin kuten esimerkissa 15 kuvattiin.
Saatiin puhdasta 2-(5-bromi-6-metoksi-2-naftyyli)-propionihappoa (0,72 g; 2,33 mmol; saanto 47%), jonka op-tinen puhtaus oli 68 %.
Sp. = 168 - 170 °C.
20 [α]ο°= +28,8° (c=0,5%, kloroformi)
Enantiomeerien suhde [S(+):R(-)] 84:16 varmistet-tiin HPLC:lla ‘H-NMR-analyyseilla, jotka suoritettiin kuten esimerkissa 15 kuvattiin.
Esimerkki 21 ' 25 2 fRl -hvdroksi-3 fR) -Γ2- (6-metoksi-2-naftvvli1 -pro- pionvvlilmeripihkahapon dimetvvliesterin diastereoisomee-rien seoksen valmistus
Trietyyliamiiniliuos (4,45 g, 0,044 moolia) dikloo-rimetaanissa (10 ml) lisattiin tipoittain -10 °C:n lampo-30 tilassa 5 minuutin aikana seokseen, jossa oli 2(R),3(R)-dihydroksimeripihkahapon dimetyyliesteria (44,5 g, 0,25 moolia) ja dikloorimetaania (90 ml) . Nain saatuun seokseen lisattiin tipoittain -10 °C:ssa 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 2-(6-metoksi-2-naftyyli)-propionyylikloridia (5 35 g, 0,2 moolia; valmistettu kuten HP-patenttijulkaisussa
II
31 91528 no. 57/145841, C.A. 98. 72492 H on kuvattu) dikloorime- taanissa (25 ml). Reaktioseos kaadettiin 10-%:iseen nat-riumbikarbonaatin vesiliuokseen (200 ml) ja uutettiin di-kloorimetaanilla (100 ml). Orgaaninen faasi pestiin lai-5 mealla HClrlla, vedella ja kuivattiin natriumsulfaatin paalla. Alennetussa paineessa tapahtuneen liuottimen haih-duttamisen jalkeen saatiin 2(R)-hydroksi-3(R)-[2-(6-metok-si-2-naftyyli)-propionyyli]-meripihkahapon dimetyylieste-rin diastereoisomeerien A ja N seoksen raakatuotetta (5,5 10 g) suhteessa 1:1 (maaritetty *H-NMR:11a). ’h-NMR (200 MHz, CDCI3-RMS), 5 (ppl); kaikki tulokset ovat samoja kuin esi-merkissa 4 mitatut tulokset diastereoisomeereille A ja B.
Metanolista kiteyttMmisilla, jotka kaynnistettiin puhtaalla kiteisella diastereoisomeerilla A, saatiin puh-15 dasta diastereoisomeeria A (RRS).
Sp. = 77 - 79 °C.
[a]g° = +73,7° (c=l%, kloroformi)

Claims (6)

32 91528
1. Optisesti aktiiviset alkyyliaryyliketaalit, joilla on kaava (I) 5 R -CO H 1 \ * / >-< W I 1XC0-R„ °\c^° (I)
10 Ar ^CH-R X jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2- naftyyli, R on C^-alkyyli, Ri ja R2 merkitsevåt hydroksia 15 tai ryhmaa CTM+, 0R3 tai-NC^R4 , joissa M+ on alkalimetalli- 5 kationi ja R3, ja Rs merkitsevåt toisistaan riippumatta alempaa alkyylia ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tåhdellå merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti 20 joko R-tai S-konfiguraatiossa.
2. Menetelma optisesti aktiivisten alkyyliaryylike-taalien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) R -CO H 1 \ * / - 25 C-c' η I 1 C0-Ro 0 6 2 (I) Ar CH-R x 30 jossa Ar on 6-metoksi-2-naftyyli tai 6-metoksi-5-bromi-2- naftyyli, R on CM-alkyyli, R, ja R2 merkitsevåt hydroksia R tai ryhmaa CTM+, OR3 tai-NdR4, joissa M+ on alkalimetalli-kationi ja R3/ R* ja R5 merkitsevåt toisistaan riippumatta 35 alempaa alkyylia ja X on kloori, bromi, jodi, hydroksi, ii 33 91528 asyylioksi, alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyliok-si, ja tåhdellå merkityt hiiliatomit ovat samanaikaisesti joko R-tai S-konfiguraatiossa, tunnettu siita, etta L(+)- tai D(-)-viinihappo tai sen johdannainen, jolla 5 on kaava R -CO-CH-CH-CO-R« -L » % * OH OH 10 jossa R, ja R2 merkitsevat samaa kuin edella, saatetaan reagoimaan (a) ketonin kanssa, jolla on kaava Ar-C-CH-R I! I (II)
0 X 15 tai (b) ketaalin kanssa, jolla on Kaava RoO 0R_ 20 8 \ / 9 Cv CH-R (III) X - 25 jossa Ar, R ja X merkitsevat samaa kuin edella, Rg ja R9 merkitsevat kumpikin erikseen CM-alkyylia tai yhdesså C2^-alkyleenia, niin etta ne muodostavat 5- tai 6-jåsenisen renkaan ryhman O-C-O kanssa, ja haluttaessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, 30 jossa R, ja R2 merkitsevat ryhmaa 0R3, vahvan emaksen avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 on ryhmå O'M'1^, jossa M+ merkitsee samaa kuin edella, ja haluttaessa muutetaan viime mainittu ketaali hapon avulla kaavan I mukaiseksi ketaaliksi, jossa Rj ja/tai R2 on OH, tai halut-35 taessa muutetaan kaavan I mukainen ketaali, jossa Rj ja R2 34 91528 merkitsevåt ryhmåå 0R3, amiinikåsittelyllå kaavan I mukai-seksi ketaaliksi, jossa R, ja/tai R2 merkitsevåt ryhmaå NR,R5, jossa R4 ja R5 merkitsevåt samaa kuin edellå. II 35 91528
FI851318A 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi FI91528C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI911886A FI92688C (fi) 1984-04-06 1991-04-18 Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT720484 1984-04-06
IT8407204A IT1214809B (it) 1984-04-06 1984-04-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici.
IT720784 1984-08-06
IT07206/84A IT1199447B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Intermedi utili per la sintesi di acidi carbossilici
IT720684 1984-08-06
IT8407207A IT1207420B (it) 1984-08-06 1984-08-06 Acidi carbossilici. procedimento per la preparazione di

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI851318A0 FI851318A0 (fi) 1985-04-02
FI851318L FI851318L (fi) 1985-10-07
FI91528B FI91528B (fi) 1994-03-31
FI91528C true FI91528C (fi) 1994-07-11

Family

ID=27272674

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI851318A FI91528C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI851317A FI91393C (fi) 1984-04-06 1985-04-02 Enantioselektiivinen menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (4) US4697036A (fi)
EP (2) EP0158255B1 (fi)
JP (7) JPH0784457B2 (fi)
KR (2) KR920007223B1 (fi)
AT (2) ATE39691T1 (fi)
AU (2) AU575927B2 (fi)
CA (3) CA1282410C (fi)
DE (2) DE3567209D1 (fi)
DK (2) DK166272C (fi)
ES (5) ES8701748A1 (fi)
FI (2) FI91393C (fi)
GR (2) GR850847B (fi)
HU (2) HU197711B (fi)
IE (2) IE58032B1 (fi)
MX (1) MX169453B (fi)
NO (2) NO169385C (fi)
PT (2) PT80243B (fi)
YU (2) YU43942B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
IT1190399B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di composti carbonilici otticamente attivi
IT1190398B (it) * 1985-10-04 1988-02-16 Zambon Spa Processo per la preparazione di alfa aloalchil-aril-chetoni otticamente attivi
IT1190436B (it) * 1985-12-13 1988-02-16 Zambon Spa Processo stereoselettivo per la preparazione di composti carbonilici alfa,beta-disostituiti otticamente attivi
IT1197800B (it) * 1986-08-01 1988-12-06 Zambon Spa Processo per la sintesi di acidi carbossilici
IT1198234B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi
US4912248A (en) * 1987-05-18 1990-03-27 The Procter & Gamble Company Novel anti-inflammatory agents, pharmaceutical compositions and methods for reducing inflammation
IT1227537B (it) * 1987-07-28 1991-04-12 Zambon Spa Processo per la preparazione dell'acido s(+)-2-(6-metossi-2-naftil)- propionico
CN1053010A (zh) * 1989-05-16 1991-07-17 梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司 药物制剂
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6194140B1 (en) 1990-04-04 2001-02-27 Chiron Corporation HCV NS3 protein fragments having helicase activity and improved solubility
IT1251958B (it) * 1991-10-18 1995-05-27 Zambon Spa Processo per la dealogenazione di derivati del naftalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5756851A (en) * 1996-10-21 1998-05-26 Albemarle Corporation Production of nabumetone or precursors thereof
US5792886A (en) * 1997-01-08 1998-08-11 Albemarle Corporation Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof
US6096920A (en) * 1997-01-08 2000-08-01 Albemarle Corporation Preparation of carboxylic compounds and their derivatives
US6080888A (en) * 1997-01-08 2000-06-27 Albemarle Corporation Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof
US5942527A (en) * 1997-08-27 1999-08-24 K & K Biosciences, Inc. Hydrazones, hydrazines, semicarbazones and thiosemicarbazones derived from pyridyl ketones as anticonvulsant drugs and excitatory amino acid antagonists
WO2000075365A2 (en) 1999-06-08 2000-12-14 University Of Iowa Research Foundation Compounds and methods to enhance raav transduction
IT1315212B1 (it) * 1999-07-26 2003-02-03 Consiglio Nazionale Ricerche Impiego di ortoesteri per la sintesi di acidi chirali in processi diesterificazione irreversibili biocatalizzati.
US20050095225A1 (en) 2003-03-31 2005-05-05 Engelhardt John F. Compounds and methods for pharmico-gene therapy of epithelial sodium channel associated disorders
JP4511809B2 (ja) * 2003-06-19 2010-07-28 川口薬品株式会社 ムスコンのアセタール付加体、その調製方法、並びに（±）−ムスコンの光学分割方法
GB0501237D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Givaudan Sa Organic compounds
DE102010063609A1 (de) 2010-12-20 2012-06-21 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Multikomponentenkristalle aus ([2-Amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3yl)-carbamidsäureethylester und einer Arylpropionsäure
US11702672B2 (en) 2016-02-08 2023-07-18 University Of Iowa Research Foundation Methods to produce chimeric adeno-associated virus/bocavirus parvovirus
MA43735A (fr) 2016-03-07 2018-11-28 Univ Iowa Res Found Expression médiée par aav utilisant un promoteur et un activateur synthétiques
US11142775B2 (en) 2017-01-13 2021-10-12 University Of Iowa Research Foundation Bocaparvovirus small noncoding RNA and uses thereof
CN110229069A (zh) * 2019-07-16 2019-09-13 重庆医药高等专科学校 三甲基苯基三溴化铵的制备方法及萘普生生产中三甲基苯基三溴化铵的回收利用方法
CN114644554A (zh) * 2020-12-21 2022-06-21 上海医药工业研究院 (s)-氟比洛芬的制备方法及其中间体

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2249519A (en) * 1940-10-09 1941-07-15 Eastman Kodak Co Yarn conditioning process and compositions therefor
US3247240A (en) * 1962-01-05 1966-04-19 Geigy Ag J R Process for the preparation of carbonyl compounds containing a hindered phenol group
SE367181B (fi) * 1969-05-14 1974-05-20 Takeda Chemical Industries Ltd
US4107439A (en) * 1976-06-16 1978-08-15 The Upjohn Company Process for preparing arylalkanoic acid derivatives
EP0034781B1 (de) * 1980-02-21 1984-02-01 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von duktilen Verbundwerkstoffen
IE50898B1 (en) * 1980-02-26 1986-08-06 Blaschim Spa Process for preparing esters of 2-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propionic acid via rearrangement of new ketals of 2-halo-1-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-propan-1-one
JPS5810525A (ja) * 1981-06-15 1983-01-21 Sagami Chem Res Center 光学活性な１−芳香族基置換−１−アルカノン類の製造方法
IT1190741B (it) * 1982-03-22 1988-02-24 Blaschim Spa Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico
US4623736A (en) * 1982-07-09 1986-11-18 The Upjohn Company Arylalkanoic acid process improvement
DE3362024D1 (en) * 1982-08-06 1986-03-13 Zambon Spa Process for preparing alpha arylalkanoic acids
JPS6071271A (ja) * 1983-09-29 1985-04-23 Fuji Xerox Co Ltd 感熱記録装置
ATE39691T1 (de) * 1984-04-06 1989-01-15 Zambon Spa Optisch wirksame ketale, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in der synthese von alpha-arylalkansaeuren.
JPH0585102A (ja) * 1991-09-24 1993-04-06 Nissan Motor Co Ltd トルクチユーブ装置

Also Published As

Publication number Publication date
ES542641A0 (es) 1986-12-16
FI851318A0 (fi) 1985-04-02
JPS60228441A (ja) 1985-11-13
AU4084085A (en) 1985-10-10
EP0158913B1 (en) 1988-07-20
KR920007223B1 (ko) 1992-08-28
EP0158255A2 (en) 1985-10-16
HUT37931A (en) 1986-03-28
US4855464A (en) 1989-08-08
CA1281029C (en) 1991-03-05
JPH0791214B2 (ja) 1995-10-04
DK149885D0 (da) 1985-04-02
KR920010927B1 (ko) 1992-12-24
ES8701748A1 (es) 1986-12-16
HUT40598A (en) 1987-01-28
DE3563848D1 (en) 1988-08-25
EP0158255A3 (en) 1986-09-03
NO169385C (no) 1992-06-17
JPH06100498A (ja) 1994-04-12
DK166272B (da) 1993-03-29
ES551476A0 (es) 1987-05-01
PT80243A (en) 1985-05-01
MX169453B (es) 1993-07-06
FI91528B (fi) 1994-03-31
KR850007594A (ko) 1985-12-07
JPH07107018B2 (ja) 1995-11-15
FI91393C (fi) 1994-06-27
CA1282410C (en) 1991-04-02
FI851317A0 (fi) 1985-04-02
DK149885A (da) 1985-10-07
NO170685C (no) 1992-11-18
AU577362B2 (en) 1988-09-22
JPH0784457B2 (ja) 1995-09-13
PT80243B (en) 1987-04-28
ES542640A0 (es) 1988-05-01
ES8706661A1 (es) 1987-07-01
PT80244A (en) 1985-05-01
AU575927B2 (en) 1988-08-11
ES8705415A1 (es) 1987-05-01
PT80244B (en) 1987-04-23
JPH06116201A (ja) 1994-04-26
FI851318L (fi) 1985-10-07
JPH0859552A (ja) 1996-03-05
JPS60228440A (ja) 1985-11-13
ES8802295A1 (es) 1988-05-01
ATE39691T1 (de) 1989-01-15
JPH0776193B2 (ja) 1995-08-16
ES554936A0 (es) 1987-07-01
KR850008484A (ko) 1985-12-18
ES8707490A1 (es) 1987-08-01
GR850847B (fi) 1985-11-25
YU43686B (en) 1989-10-31
DK149785D0 (da) 1985-04-02
EP0158255B1 (en) 1989-01-04
IE58258B1 (en) 1993-08-25
US4734507A (en) 1988-03-29
JPH0867652A (ja) 1996-03-12
NO851349L (no) 1985-10-07
US4888433A (en) 1989-12-19
FI851317L (fi) 1985-10-07
GR850846B (fi) 1985-11-25
YU43942B (en) 1989-12-31
HU197711B (en) 1989-05-29
JP2700024B2 (ja) 1998-01-19
IE58032B1 (en) 1993-06-16
JP2700023B2 (ja) 1998-01-19
DK166272C (da) 1993-10-25
IE850880L (en) 1985-10-06
AU4084285A (en) 1985-10-10
FI91393B (fi) 1994-03-15
CA1320495C (en) 1993-07-20
DK149785A (da) 1985-10-07
JPH06100491A (ja) 1994-04-12
NO851350L (no) 1985-10-07
IE850879L (en) 1985-10-06
DE3567209D1 (en) 1989-02-09
DK166876B1 (da) 1993-07-26
NO169385B (no) 1992-03-09
NO170685B (no) 1992-08-10
US4697036A (en) 1987-09-29
YU57985A (en) 1987-12-31
YU57085A (en) 1987-12-31
EP0158913A2 (en) 1985-10-23
ATE35810T1 (de) 1988-08-15
ES557037A0 (es) 1987-08-01
HU198439B (en) 1989-10-30
EP0158913A3 (en) 1985-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91528C (fi) Optisesti aktiivisia alkyyliaryyliketaaleita ja menetelmä niiden valmistamiseksi
KR20020062669A (ko) 톨테로딘 및 이의 유사체의 제조 방법, 및 이 방법에서제조되는 중간체
US5399722A (en) Process for preparing tert-butyl (3R,5S)-6-hydroxy-3,5--O--isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate
CA2431400C (en) Process for preparing isomers of salbutamol
FI93642B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
FI92688B (fi) Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi
US4810819A (en) Process for the preparation of optically active alpha-acrylalkanoic acids and novel intermediates thereof
JP2617960B2 (ja) 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法
JP2013032380A (ja) ピログルタミン酸塩並びにデキストロセチリジン及びレボセチリジンの合成のための中間体の光学分割におけるその使用
FI92823B (fi) Optisesti aktiivisia aryylialkyyliketaaleita
JP3134786B2 (ja) ２−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体とその製造法およびジオールまたはアミノアルコール類の光学分割法
NO173055B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-arylalkansyrer
KR101506297B1 (ko) 2-치환된 몰포린 입체 이성질체의 선택적 제조방법
SU1431678A3 (ru) Способ получени оптически активных кеталей

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: ZAMBON S.P.A.