CN1053010A - 药物制剂 - Google Patents

药物制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1053010A
CN1053010A CN90103225A CN90103225A CN1053010A CN 1053010 A CN1053010 A CN 1053010A CN 90103225 A CN90103225 A CN 90103225A CN 90103225 A CN90103225 A CN 90103225A CN 1053010 A CN1053010 A CN 1053010A
Authority
CN
China
Prior art keywords
active substance
aforementioned
pharmaceutical preparation
omnibus
described pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN90103225A
Other languages
English (en)
Inventor
海瑞茨·H·普拉地斯
萨米尔·B·汉那
伯恩德·斯程内德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Medice Chem-Pharm Fabrik Putter & Co KG GmbH
Original Assignee
Medice Chem-Pharm Fabrik Putter & Co KG GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medice Chem-Pharm Fabrik Putter & Co KG GmbH filed Critical Medice Chem-Pharm Fabrik Putter & Co KG GmbH
Publication of CN1053010A publication Critical patent/CN1053010A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Ultrasonic Waves (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种由一种或多种活性物质和一 种在20-80℃范围内固化的并是水溶性的赋形剂(载 体)组成的药物制剂，其特征在于它是一个各向同性 的溶液。
以及公开了该制剂的生产方法。

Description

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法。
药物制剂基本上是由一种或多种药品或活性物质（治疗物质）与一种赋形剂（载体）组成。
非含水的溶液、乳状液和微乳状液是众所周知的可能的药物赋形剂或药物配方（参见例如M.J.Schick等人：“Emulsions  and  emulsion  technology”vol.6，Surfactant  Science  Series，Ⅱ，Chaper  13，“Cosmetic  Emulsions，”1974，729-730，ed.J.Lissant-Marcel  Dekker，Inc.，N.Y.，U.S.A.，M.J.Schick  in“Nonionic  Surfactants，Physical  Chemistry，1988，Marcel  Dekker，Inc.，N.Y.and  Basel）。所以，大多数已知的出版物都具体论述了一些能够灌入胶囊，特别是软明胶胶囊中的乳状液，包括油溶性基质，结合了蜡或膏状物的、使用或不使用含水体系（油溶性及水溶性的基质）的乳状液。水溶性的惰性基质大多数是具有低或中等分子量的聚乙二醇类（PEG）或者是其低、高分子量的混合物，例如PEG300或400、PEG1500、PEG4000或PEG  6000的混合物。油溶性基质包含需要时可用蜡或脂肪作固化剂的植物油或动物油，也可以与矿物油结合起来用于软明胶胶囊中。
这些水溶性惰性基质物质还可以包括与已描述过的聚环氧乙烷（PEO）的聚乙二醇（PEG）具有一样物理化学性质的聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸酯。
所有这些说明，特别是1983年9月27日的欧洲专利说明书（申请号83109633.4，“Anhydrous  emulsions  and  the  use  thereof”）的说明，不仅未涉及惰性物质和药物活性物质的均匀液体溶液，也未涉及固溶体。EP  83109833.4描述了一个以乳剂熔点是37℃为基质的药物配方。采用这种类型的乳剂液，在装灌硬质明胶胶囊时，必须考虑接触变性作用，以防止胶囊的渗漏。
例如，当药物活性物质以晶体或粉未形式存在时，可将该晶体或粉末本身装入这种硬质明胶胶囊中。然而，从技术来说这样做是很困难的。而且通常没有辅助物质和复杂的操作是做不到的，因为这种活性物质必须以十分准确的剂量装入胶囊中。当活性物质以熔化物形式装入胶囊时，该问题就得以解决。然而，由于所述熔化物一经固化，活性物质就以较紧密的状态被盛放在硬质明胶胶囊中，因而由于表面积的减少，使活性物质的释放只能以延迟的方式进行。
在用现有技术的软明胶胶囊时，必须考虑活性物质与明胶以及惰性基质与明胶之间的相互作用，但在使用硬质明胶胶囊时，这却是无关紧要的（例如参见Armstrong，N.A.，Jones，K.C.，Dugh，W.K.L.，J.Pharm.Pharmacol.，1984，36，361-365;Horn，F.S.，Veresk，S.A.，Miskel，J.J.，J.Pharm.Sci.，1973，62，1001-1006）。尽管如此，惰性基质和药物活性物质与硬质胶囊之间各种各样的相互作用都是可能的（参见C.M.Ofner  Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，76，715-723，1987;C.M.Ofner  Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，75，790-796，1985）。
就现有技术涉及的分散体而论，分散体的缺点是已知的，即浓度分布不均匀，不同相之间的分配，溶解度问题。依赖于接触变性作用的不可控释放特性等。
欧洲专利申请EP78101259.6早已公开了一种硬质胶囊型药物制剂生产方法，一种液体赋形剂含有该活性物质，并以固化点30-60℃范围的水溶性溶化物形式存在，或者以按剂量装入适合于作为剂量单位施药的硬质壳内的触变凝胶形式存在。为此，使用了一个特殊的胶囊装灌机。按所述欧洲专利申请，含活性物质的液体赋形剂可以例如是一种接触变性凝胶，该凝胶在装灌操作期间像液体，但在胶囊壳里像固体或者可以是一种水溶性溶化物组合物，它一经冷却至室温就固化成固溶体、一种固态分散体或低共熔性混合物或这些形式的混合物。例如，一种药物会部分溶解于一种溶化的赋形剂中，以使一经固化就能产生固溶体和固体分散体的混合物。这种方法是用于解决制备以粉状形式存在、并能容易和迅速吸收的药物中的这种问题。
然而，所得到的药物制剂仍有严重缺点，它还不满足以细分形式或分散的型式存在的要求，因为所称的被制成的固溶体实际上并非固溶体，而是具有上面所述缺点的分散体。
此外，另一缺点是它们不是各向同性的，因而不能形成一个均匀相。而且，在电介质理论的意义下，它们不代表真正的溶液，即没有电活性颗粒的形式，如相应药物活性物质的阳离子或阴离子，该溶剂（基质）不被认为是离子导电型（离子或离解平衡）。
对于纯的对映体物质，会出现一些特殊的活性物质固有的问题，例如外消旋作用，向其它的（多晶）晶体形式的转化，对映体物质的分解以及其它不希望的体内、体外释放特性。
但是，这个方法最主要的缺点还在于具有一个或多个手性中心的手性活性物质、例如（S）或（R）异丁苯丙酸或前列腺素如PEG2α或PEG2会发生外消旋作用，因为它们并不是真正的物理化学上定义的溶液。而且，因为上述出版物只描述了外消旋的活性物质，并未说明发生外消旋作用或分离成对映体的程度。还没有对这个非常重要问题的复合物的详细研究。这特别适合于这样的一些多晶型晶体活性物质，当它们以分散溶液存在时，不仅其本身以分子方式分散，而且还引起技术物理上的困难，使所述的药物配方或者不固化，保持极粘稠的液体，或者在固化后形成凝胶或疏态结构，另一缺点如同我们已能用实验证明了的那样，是分散体的存在取决于其物理化学性质，分散体中含有不可控的药物活性物质的量。这些分散体主要由不同聚集数和大小（群）的药物活性物质的胶体颗粒以及不像胶体颗粒那么多的基质和药物活性物质的聚集体或复合结构组成的。因此不存在在溶液中出现的物理均匀性。这一现象的技术后果是不可能获得药物活性物质准确而可靠的剂量。当使用盐形式的药物活性物质、例如具有羧基或醇（伯）基（烯醇形式）的碱金属或碱土金属盐活性物质、N-（2-羟乙基）呱嗪鎓盐类、N-甲基葡糖铵、赖氨酸和精氨酸盐类时，这一点尤其重要。这些类盐化合物按照上述方法会形成扩散屏障，因此在显微镜下能够观察到分离现象。这就造成药物活性物质在体内和体外不利的释放。
本发明的根本问题因此是要提供一种新的药物制剂，在该制剂中的一种或多种活性物质在施药后能被迅速释放和吸收。
按照本发明，该问题的解决在于制备一种由一种或多种活性物质和一种赋形剂组成的药物制剂，该赋形剂在20-80℃的范围内固化并且是水溶性的，其特征在于它是一个各向同性的溶液，
a）该活性物质以单分子或离子形式溶解于该赋形剂内，
b）该活性物质以其天然构象和/或其生物活性的手性（对映体的）构象存在，
c）该活性物质在37℃下具有0.001-0.67的体积摩尔份数，
d）该赋形剂在体温温度下是溶化的，相均匀的和各向同性的，
e）该各向同性的溶液由赋形剂和活性物质组成，在室温下固化，
f）该被固化的溶液是结晶体或非结晶体，或含有结晶形式的活性物质或者能结晶出所说的活性物质，
g）该单分子或离子溶液具有一个渗透压并引起摩尔凝固点的下降，
h）该被溶解的活性物质在该聚合物电解质内具有一个与温度相关的扩散系数以及一个与温度相关的比电导率。
该药物制剂最好由50-99.9990%（重量计）的赋形剂和0.0010-50%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。更进一步的最好组成比是50-55%（重量计）的赋形剂和45-50%（重量计）的活性物质或活性物质混合物，60-85%（重量计）的赋形剂和15-40%（重量计）的活性物质和活性物质混合物、70-80%（重量计）的赋形剂和20-30%（重量计）的活性物质或活性物质混合物、75-85%（重量计）的赋形剂和15-25%（重量计）的活性物质或活性物质混合物、90-99.99%（重量计）的赋形剂和0.01-10%（重量计）活性物质或活性物质混合物。
而且，本发明药物制剂更好的组成是50%（重量计）的赋形剂和50%（重量计）的S-异丁苯丙酸或99.98%（重量计）的赋形剂和0.02%（重量计）的前列腺素F2α（dinoprost）或99.9975%（重量计）的赋形剂和0.0025%（重量计）的精氨酸-后叶加压素（arg-vasopressin）。
赋形剂最好是无水的，但是，该药物制剂还可以另外含有相对于全部药物制剂最好约1%（重量计）的水或乙醇。
按照本发明，作为赋形剂的聚合物最好具有200-10000的分子量。特别优选的赋形剂是聚乙二醇，聚氧乙二醇，聚丙二醇、聚氧环氧乙烷、聚环氧丙烷、石油醚、异丙基棕榈酸酯、异丙基肉豆蔻酸酯、肉豆蔻醇、棕榈精醇（Palmitan  alcohol）和/或硬脂醇。
本发明另一优点在于提供了这样一种药物制剂，在该制剂中药物活性物质的溶解使得在冷却或固化后，它们显现结晶体或具有物质固有的短程有序的非结晶体，并具有医药上和治疗上所要求的相同的天然的生物活性构象。
超过现有技术的另一优点在于提供了一种或多种合适的聚合物（基质＝赋形剂），它们属于无溶剂（液体）的、然而是离子导电的、并在冷却至室温后能形成可离解的药物活性物质固溶体的聚合物电解质类。
另一个优点是所述聚合物电解质能将中性的或可离解的药物活性物质溶解成单体，使它们在熔化物（液体）中能扩散到聚合物（溶剂）的网状物中。为了加速这种扩散，基质（溶剂）应呈液体形式，以便在熔化物（液体）固化后药物活性物质、特别是高旋光度的对映体能以单分子形式、很可能以阳离子或阴离子形式存在，同时保留其绝对构象（没有外消旋作用）。
再一个优点在于基质（溶剂，n1）和药物活性物质的相结构，在加入活性物质（溶解的n2）之后都保持液态（熔化物）不变、并在冷至室温（固态）后，无论在液态还是在固态部没有相分离（例如离析）出现，以致形成一个各相同性的单物相体系（n＝n2/n1+n2，n＝体积摩尔份数）。
按照本发明，用于本发明的聚合物（基质＝赋形剂）属于聚合物电解质类（参见M.A.Ratner，D.F.Schriver，Chem.Rev，1988，88，109;M.B.Armand，Annu，Rev，mater.Sci.1986，16，245），像含聚氧环氧乙烷（PEO）基团的聚合物，这些聚合物是无溶剂（如有机溶剂像醚、乙腈、石油醚或水）的、但又是离子导电的（具有运送性质）、并在冷却至室温后能形成可离解电解质（药物活性物质）的固溶体。
本发明要解决的另一个问题是提供一个制造本发明的各向同性的单相聚合物体系形式的药物制剂的方法。
按照本发明，该问题的解决是通过提供一个包括下列步骤的方法：
a）边搅拌边加热赋形剂至其熔点以上，直到获得一个各向同性的透明液体;
b）在其烷点温度下测量其电导率和粘度以确保存在一个各向同性的透明液体;
c）测量折射率;
d）调节所要求的药物活性物质的浓度，以体积摩尔份数计，它在37℃时必须在0.001-0.67之间;
e）在连续搅拌下将药物活性物质加入该溶剂中;
f）搅拌该混合物直到该药物活性物质溶解并获得一个透明的溶液;
g）测量其微分析射率的增量[△n/△c）]TP＝常数]以确定其单分子溶液和/或
h）通过测量紫外光区域内的摩尔消光系数和取得其吸收光谱来检验其天然构象和药物活性物质在溶液中的单分子性，同时用旋光仪测量手性的构型和/或
i）测量其不透明度以保证溶液的均匀和/或
R）测量其比电导率（ T.V＝常数]以检验在该各向同性溶液中的离子浓度;
l）冷却该清彻的溶液并制备它的盖仑氏（galenic）配方;
m）进一步冷却该溶液至室温，直到该溶液例如在一个胶束囊固化为止。
按照本发明，该药物制剂例如是以如下方式形成的：将相应量的基质如聚乙二醇1500或聚环氧乙烷置于一容器内于55℃下被溶化，在不断搅拌下加入药物活性物质。在加入活性物质时要保证溶液总是保持透明，使得不会发生离析，也不会形成不透明的溶液。在这方面，规定的检验和测量尤其是必不可少的。因此，按照这个方法能形成一个均匀的溶液。然后将这清彻的溶化物冷却至35-40℃左右，再配入0号硬质明胶胶囊中，可采用装有一个合适加药装置的H
Figure 901032255_IMG3
fliger和Karg的GKF1500设备来进行。灌装操作之后，熔化物在冷却到室温后就固化在胶束中，从而得到一个固体结晶体或非结晶体，这取决于药物活性物质。在称重或在测量其摩尔消光系数后，将一定浓度的在溶剂、包括含水的或有机溶剂中的药物活性物质如蛋白质或肽被加进该熔化物中，用分光光度法测量该溶液中相应的浓度，之后冻干。
另一方法是将该药物活性物质以一规定的熔化物浓度于50℃下直接溶解于聚氧乙二醇或聚环氧乙烷中，以体积摩尔份数计，通过分光光度法由延伸系数来测量浓度，之后于50℃下用基质将它降低或调节到所要求的浓度。
熔化物在结晶过程中的固化，可以通过在装灌该溶化物之前或之后向胶囊中加入结晶的药物活性物质来加速或激发。在手性的药物活性物质、如（S）-异丁苯丙酸情况下熔化物的固化中，这对于加速固化尤为重要。如同用普通的真溶液所观察到的那样，这涉及到一个加速晶核形成的成核反应。
本发明的一个最佳实施例是结晶作用或固化作用由加入（R，S）-异丁苯丙酸的微晶激发的，以获得（S）-异丁苯丙酸的固溶体。
按照本发明，聚乙二醇660-羟基硬脂酸酯（Solutal  HS  15）也可用作惰性基质。
在下文中，本发明最合用的活性物质及其适应症如下：
抗体  抗Rh球蛋白  防止Rh-同种免疫免疫
免疫球蛋白  缺陷
特异免疫球蛋白
被动免疫
肝炎B
百日咳
破伤风
抗原  疫苗  主动免疫
流行性腮腺炎、肝炎
酶  天门冬酰胺酶  白血病
木瓜凝乳蛋白酶  盘疝形成（disc  herniation）
胶原酶  局部的
透明质酸酶  SQ吸收
leucase，胰蛋白酶  伤口
血纤维蛋白溶酶原
激活因子  血栓溶解
凝血酶  局部的止血
激素  胰岛素  糖尿病
氧化毒素  尿崩症
后叶加压素  尿崩症
人的生长激素
促性腺激素  诱导排卵
（hCG;LH，FSH等）  精子生成
免疫因子  干扰素-α  头发细胞-白血病
其它种种  天冬酰苯丙氨酸甲酯（甜  糖替代物
味剂）（aspartam）
血清清蛋白  血浆膨胀剂
蛋白质水解产物  营养品（儿童）
地谷辛  心肌
（digoxin）
环孢素（cyclosporin）  抗菌素
胶原  人工移植
按照本发明，最好由聚乙二醇作为赋形剂，其分子量范围最好为400-6000。按照本发明，还可以优先使用氧化丙烯，分子量最好为600-6000。
按照本发明，使用链烷烃酯，如异丙基棕榈酸酯和/或异丙基肉豆蔻酸酯也很有利。另外的惰性填充组合物是常常用作增稠剂的产品，例如硬脂（酰）醇，特别优选的是分子量在大约1000以上的聚乙二醇和聚氧乙烯，分子量为1500最好。除早已指示的惰性外，惰性填充组合物适用于本发明的一个要求是所述的填充组合物在体温下是熔化的或成为熔化的。
可以使用聚丙二醇W1，2或聚丙二醇单硬脂酸代替聚氧乙醇或聚乙二醇，特别是用在与药物活性物质的带有羧或伯羟基基团的碱金属盐一起使用时。
本发明药物制剂最好装入壳状硬质明胶胶囊中，按本发明，可能作为壳的还可以是由上述赋形剂材料组成的一个薄膜。
下面将描述具体本发明药物制剂的结构、作用及显著优点有关的试验例。
物理化学研究表明，冷却后在室温下，该体系在液态和固态下都是各向同性的单相聚合物体系。这一点避免了由于在聚合物电解质中该物质的不均匀分散而引起的该药物活性物质在扩散或体内和体外释放特性（较好的浪诵时间和生物效价）方面的缺点。另一优点在于a）在溶于含水（生理的）介质后，b）在37-40℃溶化所述药物配方之后，避免了各种各向同性的相、例如结晶体一非结晶体和相的分离或形成，以致C）保证了药物活性物质的等温转运。
作为药物活性物质溶剂的基质的电解质性能可以被证明，因为在有或没有活性物质的情况下，LiClO4影响熔化态（液体）下的电导率或该活性物质的扩散系数;扩散系数随着活性物质浓度的提高、赋形剂电解质（LiClO4）的增加和温度的降低而降低。这种浓度依从关系可由“自由体积理论”（M.H.Cohen，D.H.Turnbull，J.Chem.Phys.1959，31，1164）定量地给予解释。
在PEO聚合物电解质情况下，加入药物活性物质后对液体混合物的彻底搅拌，通过特别是与有机阴离子或无机阳离子的双极性或配位作用的相互作用，令导致溶剂化离子的形式。这些相互作用特别降低了聚合物链的链段流动性。其柔性的限制当然取决于药物活性物质的浓度（体积摩尔份数）。这种链段柔性的下降总是伴随着聚合物基质的药物活性物质扩散系数的降低、以及与链段聚合物的流动性同时发生的自由体积再分配，由于这种再分配，保证了活性物质的扩散。只有使用低的药物活性物质浓度（体积摩尔份数≈0.001），才没有扩散系数依从于活性物质浓度的浓度依从关系。本药物配方的另一特征是在药物活性物质的离子形成后，仍保持其立体化学构象，例如通过离解或阴离子和质子（S-（+）-异丁苯丙酸-COOH＝H++S-（+）-异丁苯丙酸COO-），后者显示出一种典型的非阿里纽斯特性，该特性在与作为单一惰性分子的PEO基质强烈相互作用的离子中发现的特性极为相符。
在固化的和熔化的两种状态下，通过X射线小角度散射和中子散射来测定本发明分子溶液的惰性基质（赋形剂）如聚乙二醇1500或聚氧乙二醇2000与药物活性物质不同的浓度比。由于这不是一种侵入性方法，加之测量的是热力学参数，因此还可能在从硬质明胶胶囊中释放后，在37℃左右的溶液内进行这些测量，并将测量结果与上述那些实验进行比较。
如同在例如以S-（+）异丁苯丙酸、（R、S）异丁苯丙酸、R-（-）异丁苯丙酸作为活性物质和以聚乙二醇1500或聚环氧乙烷1500作为惰性基质情况下第一次有可能表明的那样，令人意外地发现了这些具有被稀释的聚合物溶液（惰性基质）和被溶解物质（药物活性物质）的熔化物的特性符合物理化学定律。固化的熔化物也一样。其散射曲线从扩散散射的意义上说显示了非结晶体特性（“无结构特性”），因而使得测定最重要的热力学参数成为可能。这样一来，在熔化物和固化两种状态下能够在水溶性（亲水）线性大分子如PEG1500或PEO 1500中检测到S-（+）异丁苯丙酸有序结构（聚束）的形成。因此，PEG 1500和/或PEO 1500能结合大量的S-（+）异丁苯丙酸分子。这一点适用于苯丙酸（profen）系列的质子化外消旋或对映体化合物以及碱金属盐或氨基丁三醇盐类。于是，发现熔化物（液体）中PEG 1500或PEO1500具有的平均分子量约为25000-30000，而用小角度X射线散射，对固化的烷化物测得MWr＝28500±5900的类似值。由于电子团平均半径约为Rg＝450±5.0A，所以该线性键合的-CH2-或-OCH2-基团的构象相当于线性锯齿形成曲折形的形式。通过加入R型的或外消旋的S-（+）异丁苯丙酸，MWr的变化取决于药物活性物质的浓度。这一方面在物理化学的意义上能通过改变一个单组分体系（溶液）的第二维里系数或等温压缩性被很好地予以说明。例如相对于更大的表面活性物质如前列腺素（PGE2，PGF2α，PGA1，或PGB1）、白细胞三烯（LTB4，LTD4）或寡聚肽如线性短杆菌酪肽、后叶加压素或钠（natrial）因子（NAF）的肽，改变加入具有低分子量的药物活性物质如苯丙酸，吲哚心安，硫氮
Figure 901032255_IMG4
酮（dilthiazem）、单苯保泰松（mofebutazon）会引起熔化物内前面这些药物所占据的体积增加，因此第二维里系数降低。因为从摩尔的观点看，熔化物（溶液）内的药物浓度是低的，例如对于NAF≈10nM，PGE2≈100μM，PGF2α≈10≈μM，后叶加压素≈10mM（≈20μg），所以这些溶液都可以称为该药物活性物质的遵守一般物理化学定律的被稀释的均匀溶液。对这些非常不同药物的这些现象的微观解释归结为该药物被暴露的疏水区域内聚合物的一些CH2基的疏水性键，例如前列腺素的疏水性四烯链，异丁苯丙酸的P-取代区，包括在所述药物表面上短杆菌酪肽或短杆菌肽的苯环和苯基。此外，观察到PEG或PEO中聚合物环上Na+、K+、Li+或NH+4的复杂机理，苯丙酸系列药物该键的自由能δG为0.5-0.7KB.T/PEG分子，而前列腺素为1.0-1.2KB.T/PEG。S-（+）异丁苯丙酸的δG经测定为0.56KB.T/PEG或0.5KB.T/PEO，其R一对映体也有类似的数值，然而（R，S）型的δG的大小为2.5KB.T/PEG，这是由于外消旋体内R和S型的二聚作用的结果，以致必须以混合熵形式增加一个额外的量。这还表现在微分比容V2的急剧变化上，它在外消旋体情况下作不成比例的增长。在由惰性基质和活性物质组成的这种体系中，通常，与对映体的对照，这一点更适合于外消旋体，对映体在热力学上要更为稳定，外消旋体，特别是2-芳基-链烷酸，会以不可控的方式分离成随后形成外消旋凝聚物的对映体形式，它产生的原因在于手性C原子上各种质子的活性。
在脱质子化的化合物情况下，具有重大治疗意义的、形成胶囊的前列腺素如PGE2（前列腺素E2）、PGE2α（前列腺素F2α）或它们的氨基丁三醇盐类在熔化物内例如通过质子化的羧基或者与-OCH2-基（醚桥，COOH-O-CH2-）或者在脱质子型的-COO-情况下与PEG的羟基或与PEO基团的H原子发生相互作用、与PEG或PEO形成稳定的配合物。这能解释构象激烈变化、曲折形和锯齿形构象，这些是通过FT-IR测量值和确定其旋光色散性以及根据电子团半径的变化显露的。
本发明这种熔化物的图形排列，与一个PEG或PEO聚合物环绕前列腺素“胶束”、“结点”形成的“项链”相似，使得PEGS沿聚合物排成一行。这一情况在熔化硬质明胶胶囊后加入含水介质溶液时，由于附着水面进一步增强，以致只有PEO或PEG聚合物的保护作用存在。这一点将特别适合诸如己酮可可碱、氨基喋啶和取代的氨基喋啶及其盐类和氨氯吡脒这样的活性物质，有关五肽促胃酸激素产生的晶胞的保护作用，借助于本发明这种药物配方，由于分子间的相互作用而被加强。
图1和图2表明在有S-（+）异丁苯丙酸、后叶加压素和线性短杆菌酪肽A存在下的PEG1500熔化物和PEO2000熔化物的散射曲线。
与在熔化物和水溶液中PEG和PEO这样的热力学物质相对照，这些实验（图1或2）主要的极大值表明没有粒子间的干扰作用。虽然PEG和PEO的水溶液伴随着温度的提高显示出典型的分层（反混合）现象，但是在具有药物活性物质的熔化物下，这一现象就观察不到了。令人驚奇的是，这也适合于在从硬质明胶胶囊中释放之后的37℃-40℃的PEG和PEO与S（+）-异丁苯丙酸或非环形的单苯保泰松（2-[S]-n-丁基-1-苯基-肼羰基-己酸）的水溶液（图3）。通常，混合物的物理化学条件是这样的，在达到取决于该组合物组分的相温度时开始出现分层现象（相分散），这种相分散伴随着压缩率和正向散射S（O）＝ρ.KB，T，Xt）的变化，Xt是渗透压缩率，ρ是电子密度。由于这一现象中排斥力占优势，渗透压缩率下降，因比X射线小角度曲线的主极值的结构峰值变小，以致于（在更小的Bragg角上）形成一个第二相互作用峰。本发明的情况就不是这样，因为通过加入药物活性物质而使排斥力下降，因此当温度高至约37℃时硬质明胶胶囊溶解后，排斥力在熔化物和水溶液内就不起作用了。
作为实验例子，这些特性扩散散射曲线代表了溶解于PEG1500的S-（+）-异丁苯丙酸在较高散射矢量下的特性（图4和5）。
从这些实验可以得出的结论是，在熔化物和在以后约37℃下硬质明胶胶囊溶解后的水溶液中，每种药物活性物质都被PEG或PEO的聚集体所包围。因此PEG和/或PEO的电子团半径可以与“自由”的PEG或PEO盘旋（构象）相比拟，例如在该情况下M＝1500的S-（+）-异丁苯丙酸是15A或M＝12000的PEO为150A。药物活性物质、特别是S-（+）-异丁苯丙酸和S型的非环状单苯保泰松化合物以取决于其离子强度的原子群（亚单位）的形式同样被嵌埋在所说的盘旋网中，在PEO或PEG基质上由药物活性物质所吸收的部分完全取决于该活性物质的浓度，温度、离子强度和水溶液的组份。
因此，本发明的药物制剂可以认为是一个带有作为溶剂的PEG或PEO单元的独立地被溶解的药物稀释溶液。因此既不是凝胶，也不是微乳状液、悬浮液。
本发明的固溶体意味着在分子A（基质，PEO，PEG）和B（药物活性物质）之间会发生显著很强的相互作用，当物质B溶解于非常大量的溶剂A中时就是这样的情况。在这种情况下，B分子的溶剂化作用意味着该溶液可以认为是A分子和溶剂化B分子的理想混合物，在该混合物中，B分子的状态虽然相对于它在纯B相中的状态有很大的改进，然而只要与最大溶剂化作用相当，基本上与其浓度无关。达到这种（理想稀释）状态取决于具有或大或小体积摩尔份数的物质B的各个性质。在固体/液体以及气体/液体系统中，液体组分显然是溶剂，而固体是被溶解的物质。由于溶剂是约37℃的液体（分子A），而药物活性物质（分子B）显然是固体或液体物质，所以在这些溶液体系中，溶剂的体积摩尔份数可能趋于1，这样在37℃时产生一个无限稀释的溶液，而37℃以下则呈固溶体。
因此，对于这里所描述的溶液，该溶液的平衡适合于以下条件：在固态下被溶解的物质（分子B）的化学势能＝溶液中该物质的化学势能，例如在37℃基质中（分子A），根据这一关系可得出，在这一溶液中（大约37℃的熔化物），该被溶解物质化学势能的标准值是外推到无限稀释度时与浓度无关的化学势能的一个分数。
μo 1（T）＝lim（μ1（T，C）-R.Tlnc）
C→O
与液/液混合体系或乳状液相反，在这些体系中，纯组份的化学势能被用作标准值，而对于这里被溶解物质的化学势能，利用了无限稀释状态作为标准值。在较高浓度时，对于压缩率，维里系数（如A＊osm＝R.TlnC/Cid+△A;△A≡R.Tlnfa）必须考虑对理想特性的偏差。
假如例如（S）-异丁苯丙酸在聚环氧乙烷或聚乙二醇1500中的溶解度曲线落在30℃以下的区域内，在该区域，该溶液被相应地冷却至饱和状态，最后达到这样一个温度，在此温度下，除了（S）或（R）-异丁苯丙酸外，溶剂、在这种情况下是聚乙二醇或聚环氧乙烷也进行结晶，即整个溶液固化（见图6点a）。此固态因此表示了（S）-异丁苯丙酸（或（R）-异丁苯丙酸）和聚环氧乙烷晶体的混合物，并且还可以认为是在没有形成几个相的溶液下，即不是多相或不成为多相下的“Kyro溶剂化”。
通过X射线结构分析测定这种熔化物中的例如（R）或（S）-异丁苯丙酸的绝对构象能令人印象深刻地证明，作为溶剂的该基质的功能使得按本发明制备方法得到的药物制剂保持其立体化学构象。由熔化物分离的和由（S）或（R）异丁苯丙酸的聚环氧乙烷或聚乙二醇1500的饱和溶液获得的单晶具有下列结晶学晶胞尺寸：对于（R）-异丁苯丙酸：
a＝12.46（1）A
b＝8.02（1）A  β＝112.97（9）°
c＝13.53（1）A γ＝1245，（5）A3
空间群R21，测量密度：1.105g/cm3，Z＝4下的计算密度为d＝1.100g/cm3
S-异丁苯丙酸的相应值被发现是：
a＝12.437（5）A
b＝8.0104（2）A  β＝112.9（2）°
c＝13.500（4）A γ＝1239A3
空间群P21，S-异丁苯丙酸的测量密度：1.105g/cm3;Z＝4和F.MW＝206.28下的计算密度是d计算＝1.106g/cm3。从乙醇溶液中生长出来的（S）或（R）异丁苯丙酸单晶得出与上列出相同数值的晶胞尺寸。（S）或（R）-异丁苯丙酸的晶格（图7和8）和对映体的构象（图8和9）两者都与从固化熔化物获得的对映体晶体和从醇溶液获得的晶体相同。如由这些图中可看到的那样，不对称的单元由两个经由羧化物基团通过氢桥形式而连接在一起的（S）或（R）-异丁苯丙酸分子组成的。（S）和（R）-异丁苯丙酸绝对构象的测定和HPCL分析证实了在手性中心没有发生任何变化，并且其构象得以保持。这一点对非环状的单苯保泰松、苯酮苯丙酸和甲苯萘丙酸尤其得以证明。意外地发现，加入用于通过成核作用加速固化的外消旋异丁苯丙酸（R，S），只能引起该异丁苯丙酸或其它对映体相应的（R）或（S）型，而不能例如使（S）或（R）型异丁苯丙酸外消旋。
这一点是所描述的这种药物制剂一个很重要的优点，因为例如（S）-异丁苯丙酸在使用高压时部分变成（R）型（约10%，动态），或如在X射线结构分析中所发现的那样，是由于它们作为一部分被用于压片（压力下改变S-异丁苯丙酸的摩尔体积）时的高温（约25-27℃）和压力以及可能发生的高压辐射，会引起外消旋作用。这在使用本发明所述的熔化物时就不会出现。当使用Solutol  HS  15作为溶剂时也观察到类似的现象。
活性物质如（S）-（+）-异丁苯丙酸从本发明胶囊中的体外释放进行得比从相应的含等量结晶形活性物质的胶胶囊释放要快很多。
因为活性物质是包含在体温下是液体的熔化物内，所以能快速吸收、因而更快地开始起作用。
活性物质（S）-（+）-异丁丙酸从上述胶束的体外释放（图10）说明它明显优于含等量的但却是晶体形式的活性物质的胶囊（图11）。
这一点通过将血桨含量、较短的tmas时间和提高的tmas浓度与片剂（图12，13）相比较而令人信服地由体内方式被证实。这允许症兆如疼痛、运动的限制比用片剂时消失得更快，包括具有更好的生物利用率。这种熔化物胶囊的药物配方，就其迅速地开始起作用而言，具有与注射类似的效果。
tmas（熔化物胶囊）：25分 在200mg的S-（+）-异丁苯
tmas（熔化物胶囊）：28μg/ml 丙酸口服情况下
tmas（片剂）：119分 在300mg的S-（+）-异丁苯丙酸
口服情况下
tmas（片剂）：17.5μg/ml
然而，结晶纯的物质（S）-（+）-异丁苯丙酸没有辅助物质和复杂的处理下是不能配药的。对这些难题的补救办法是可以将该物质以熔化物（52℃）形式配药。然而，这种硬质明胶胶囊的活性物质的体外释放呈现出一个延迟释放的特性（阻滞作用）（图12）。
胶囊中的内容物在体内是液体对于释放来说是如何的重要通过对照两个相同量灌装的硬质明胶胶囊的释放曲线已被清楚地显示了出来，其中的一个在试验通过加热开始之前已呈熔化状态（图13）。
按照本发明，还发现在制成由如PEG1500或PEO2000组成的薄膜后，并使一种由该惰性基质和药物活性物质精确组成的熔化物冷却下来，不仅有可能建立经药物体系，而且还能例如对前列腺素（前列腺素F2α）实现药物活性物质的可控释放，包括对PH的控制。这样一来，例如PGE2或PGE2α，由于它们的表面活性效应，以单体形式在水溶液内是不稳定的，但在PEG或PEO膜内的溶液中是稳定的。另一方面，misprostol，一种（±）甲基（11α，13E）-11，16-二羟基-16-甲基-9-oxoprost-13-en-1-oate。（二立体异构混合物），是以黄色粘稠的液体存在，该液体在用于治疗时必须通过羟丙基甲基纤维素或甘醇酸钠、微晶纤维素进行稳定以用于口服目的。例如它很容易以200-400M的治疗剂量、以单分子溶液的形式被稳定在这里所述的PEG或PEO熔化物中，并在约37℃时通过熔化而被释放。这样的药物配方也可作成薄膜形式方便使用。Misoprostol在硬质明胶胶囊和薄膜中都是以单体形式存的。
这样制成的一个薄膜的功能特性可以在掺入电子一转移蛋白质、细胞色素C后，用循环伏安法演示。如图14所示，在加入水时，细胞色素C的循环伏安图（A）与薄膜中的（B）一样。
这个结果与蛋白质分子或药物被线性可弯曲的不带电的亲水和水溶性聚合物所包围的实验结果是一致的，当它与水接触时，蛋白质或药品于37℃下从这个熔化物中的扩散是较低的，例如对这种薄膜细胞色素C是2.25×10-7cm2.sec-1，对照之下，缓冲水溶液是0.95×10-6cm2.sec-1。伏安测量法研究可以例如作为定量研究药物和半柔性聚合物如PEG或PEO中电子迁移的基础。
本发明其它一些目的、特性和优点将参照一些最佳实施例由以下描述成为更加清楚。
例  1
将500克聚乙二醇1500置于温度55°+/-3℃水浴上的烧杯中熔化并搅拌直至获得各向同性的（透明的）液体。为了测量电导率和粘度（旋转粘度计），将这种各向同性的液体保持在恒定的温度55+/-3℃上，以保证所述液体满足一个聚合物电解质的要求。为了随后测定具有被溶解的S-（+）-异丁苯丙酸的清彻溶液，先必须在（55+/-3℃）用折射仪测定其折射率。此后，将500克的S-（+）-异丁苯丙酸加入恒定搅拌下的该液体中。必须保证该溶液保持透明。通过测量其微分析射指数的增量（△n/△c）TP＝常数对在500克聚乙二醇1500中的500克S-（+）-异丁苯丙酸的单分子溶液进行测量。通过对不透明度的测量（τ600nm）确保存在一个溶质在溶剂中的均匀溶液，并且不存在溶质颗粒在溶剂中的分散作用。另外，通过联机测量其比电导率
Figure 901032255_IMG5
TV＝常数来检验S-（+）-异丁苯丙酸在各向同性介质中的“离子浓度”。
为了迅速而可靠的固化在一个硬质明胶胶束中的这500g在500克聚乙二醇1500中的S-（+）-异丁苯丙酸的单分子溶液，必须添加至少0.1%（g/g）的结晶外消旋物。该清彻溶液被冷却至40℃+/-1℃，采用适当的配药装置在每个胶囊的下半部分中加入600mg。用胶囊的上半部分将胶囊封住，由机器推出后冷至室温。这种硬质明胶胶囊无需再密封。硬质明胶囊可以包装和贮芷。
600mg的胶囊内容物中含有：
聚乙二醇1500  300mg
S-（+）-异丁苯丙酸  300mg
或
600mg的胶囊内容物中含有：
聚乙二醇1500  480mg
S-（+）-异丁苯丙酸  120mg
例  2
按例1所述那样，将500g聚环氧乙烷和500g  S-（+）-异丁苯丙酸通过水浴和不断搅拌下加热至45℃±3℃成为一个透明的熔化物。冷却至40℃后，按例1所述向0号硬质明胶胶囊灌入600mg的熔化物。
600mg的胶囊内容物中含有：
聚环氧乙烷  300mg
S-（+）-异丁苯丙酸  300mg
例  3
按例1所述，将100g聚乙二醇200和400g聚乙二醇1000用一个烧杯一起加热至60℃。向形成的清彻熔化物中加入5g吲哚心安。吲哚心安于60℃下溶解在PEG熔化物中。冷却至40℃后，按例1所述的方法向0号硬质明胶胶囊内灌入505mg的熔化物。
505mg的胶囊内容物中含有：
聚乙二醇200  100mg
聚乙二醇1000  400mg
（R，S）-吲哚心安  5mg
例  4
50g盐酸硫氮 酮（diltiazem HCl）按例1所述搅拌加入到加热至70℃的由100g聚乙二醇200和400g聚乙二醇1000组成的PEG熔化物中，盐酸硫氮
Figure 901032255_IMG7
酮于70℃溶解于该熔化物中。该熔化物被冷却至40℃，此后按已述方式将550g灌入一硬质明胶胶囊中。
550g胶囊内容物中含有：
聚乙二醇200  100mg
聚乙二醇1000  400mg
盐酸硫氮
Figure 901032255_IMG8
酮 5mg
例  5
按例1所述方式将384g的聚乙二醇1000和96g聚乙二醇200加热至44℃，而熔化物中加入50mg的精氨一后叶加压素（arg-vasopressin）。清彻的熔化物冷却至40℃。如前所述地将相当于50μg精氨一后叶加压素/胶囊的480.05mg熔化物加到0号胶囊中。熔化物中活性物质的量可以提高到100mg，得到50μg-100μg的剂量。灌装按例1所述方式进行。
480mg胶囊内容物中含有：
聚乙二醇1000  384mg
聚乙二醇200  95.05mg
精氨-后叶加压素  50μg
例  6
按类似于例1所述的方式将50mg精氨-后叶加压素和200g聚环氧乙烷2000一起熔化。熔化温度为45℃±3℃。剂量为每胶囊（2号胶囊）200.5mg的熔化物，含有50μg精氨-后叶加压素。
200.5mg熔化物中含有：
聚环氧乙烷2000  200mg
精氨-后叶加压素  50μg
例  7
按例1所述，将300g聚乙二醇1000和50g苯酮苯丙酸在一烧杯内加热至75℃。通过搅拌获得一保持均相的清彻熔化物。该熔化物被冷却至40℃。350mg熔化物，相当于50mg苯酮苯甲酸/胶囊，分份加到1号硬质明胶胶囊中。
350mg熔化物中含有，
聚乙二醇1000  300mg
苯酮苯甲酸  50mg
例  8
按例1所述将200g聚环氧乙烷2000加热至45℃±3℃。400mg前列腺素F2α被加到该熔化物中。搅拌同时形成一清彻的熔化物。冷至40℃以后用200.4mg的熔化物灌装2号硬质明胶胶囊。每个胶囊含有400μg的前列腺素F2α。按例1所述方式进行灌装。
胶囊中的200.4mg熔化物中含有：
聚环氧乙烷2000  200mg
前列腺素F2α400μg
例  9
按例1所述方法将50mg短杆菌酪肽搅拌加入到300g已加热至48℃的聚乙二醇1500中。生成清彻的熔化物。冷却至42℃以后，用300.05mg熔化物灌装1号硬质明胶胶囊，相当于50μg短杆菌酪肽B/胶囊。按例1所述方式进行灌装。
也可以使用短杆菌酪肽A-D代替短杆菌酪肽B。所使用的量应改变，以得到5mg短杆菌酪肽A-D胶囊的剂量。
胶囊中300.05mg熔化物中含有：
聚乙二醇1500  300mg
短杆菌酪肽B  50μg
本发明特别具有以下的优点：
-高的剂量精确度，
-中性的味道，
-不多的辅助物质（只有一种！）
-在无需予处理如研磨、过筛或造粒的情况下加工活性物质，
-防止外界的不利影响，
-与软明胶胶囊相比可由独特的生产操作生产，
-作为熔化物，比片剂用药体积小，
-高的生物利用率，
-迅速达到高峰，即用较短的tmas时间达到高的血浆含量（Cmas），
-避免了溶解于水溶液后的粘弹性，因此允许普通的具有与水溶液相似粘度的牛顿液体，
-由于在所有的生理PH值下（PH1，0-PH8，0）保护了药物活性物质的疏水基团而达到高水平的润湿，
-蛋白质、肽通常特别由于胃肠中受蛋白水解作用酶的化学作用而被迅速代谢。另一个因素是通过肝和胆囊的第一通过效应使得口服治疗不好，这时必须采取非胃肠道方式。因为大多数较短的肽如NAF，一直到前列腺素和白细胞三烯，特别是肽-白细胞三烯，以它们活性形式作用的时间很短（不考虑它们的血浆半存留期或排除半存留期），通常必须进行许多次注射。由于这些天然药物活性物质在PEO，PPO，PEG薄膜中，包括经皮载体中的可溶解性，能够实现药物的可控释放，包括经皮离子电泳释放。这些物质能按各种剂量给病人施药而没有所述缺陷。
本发明以公开的溶液按其具体的依从温度的扩散系数和比电导率，显示出非阿里纽期特性，即该溶液是非线性的。按照本发明，以下是特异的：普通以聚合物作溶剂的溶液，在加溶溶解的活性物质后能够侧得对该溶液是额外的一个离子活度系数以及其它测量值如渗透压、凝固点的下降等。
如何使用和执行该特定的测量方法对所属技术领域的专业人员是显而易见的。对于本发明的“聚合物的”溶剂也成立。所需设备是可以由市售获得的。
令人驚奇的是，该聚合物例如PEG完全显示了一个“离子电导率”，在S-异丁苯丙酸（在含水的或醚溶液内（R1R2O，R1＝R2＝H或R1＝R2＝C2H5）不溶解，但在PEO或PEG（R1R2-O-CH2-R1R2-OCH（OH）2）中完全溶解）溶解后引起一个额外的“离子电导率”。这一电导率不随温度呈线性升高（阿里纽斯特性），而呈双曲线形式下降（弯曲的非阿里纽斯特性）。
为了表明这些比值，在不同PEG/S-IBP（S-IBP/PEO的浓度）体积摩尔份数下溶解于PEG中的活性物质（即S-IBP）的与温度相关的扩散系数和离子电导率都以示例的方式被画示（图14）。
附图说明：
图1为PEG1500和S-（+）-异丁苯丙酸熔化物的散射曲线，
Q＝ (4u)/(λ) ·Sinθ，λ＝波长，θ为散射角
·……·PEG，·……·PEO  2000，按实施例1和2。
图2为线性短杆菌酪酞的散射曲线
A  O……O及·……·后叶加压素在PEG1500中。
图3为于37℃下硬质明胶胶囊中的内容物溶解于0.01MK2SO4水溶液（PH5.5）后熔化在PEG1500中的S-（+）-异丁苯丙酸（O……O），具有PEO2000熔化物的非环状单保泰松（X……X）和前列腺素F2a（·……·）的散射曲线。
图4为按图3的但在高散射角处下的S-（+）-异丁苯丙酸散射曲线。
图5为按图3的但用PEG2500和在高散射角下的S-（+）-异丁苯丙酸散射曲线。
图6为“Kyro-溶化剂”点（Q）作为在（S）-异丁苯丙酸-聚环氧乙烷体系的溶解度曲线L……Q和溶化曲线（凝固点下降）28.5℃……Q的公共端点。
图7为（R）-异丁苯丙酸晶体晶格。
图8为（S）-异丁苯丙酸晶体晶格。
图9为（R）-异丁苯丙酸的分子构象。
图10为（S）-异丁苯丙酸的分子构象。
图11为S-异丁苯丙酸的体外释放特性（晶体和溶化物）。
图12为S-异丁苯丙酸（200mgS-异丁苯丙酸）体内释放特性，血浆含量μg/ml。
图13为具有400mgS-异丁苯丙酸片剂的释放特性。
图14为实验扩散系数（Dexp）和电异率 与温度的关系曲线，用O-O表示100mM在PEG中的S-（+）-异丁苯丙酸;用△-△表示200mm的S-异丁苯丙酸;用·……·表示在PEG中的50μg PEG2。

Claims (60)

1、由一种或多种活性物质和一种于20°至80℃范围内固化、并是水溶性的赋形剂(载体)组成的药物制剂，其特征在于它是一种各向同性的溶液，
a)该活性物质以单分子形式或离子形式溶解于该赋形剂中，
b)该活性物质是以其自然构象和/或其生物活性的手性(对映体)构象存在的，
c)该活性物质具有体积摩尔份数在37℃时为0.001-0.67，
d)该赋形剂在体温下是熔化的，相均匀的和各向同性的，
e)该各向同性溶液由赋形剂和活性物质组成，在室温下固化，
f)该固化的溶液是结晶体或非结晶体，或含有晶体形式的活性物质或能结晶出所述活性物质，
g)该单分子或离子溶液具有一个渗透压和引起摩尔凝固点的下降，
h)该溶解的活性物质在该聚合物电解质的具有一个与温度相关的扩散系数和一个与温度相关的比电导率。
2、按权利要求1所述的药物制剂，其特征在于它由50-99.9990%（重量计）的赋形剂和0.0010-50%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
3、按权利要求1或2所述的药物制剂，其特征在于它由50-55%（重量计）的赋形剂和45-50%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
4、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由60-85%（重量计）的赋形剂和15-40%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
5、按前述一述或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由70-80%（重量计）的赋形剂和20-30%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
6、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由75-85%（重量计）的赋形剂和15-25%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
7、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由90-99.99%（重量计）的赋形剂和0.01-10%（重量计）的活性物质或活性物质混合物组成。
8、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由50%（重量计）的赋形剂和50%（重量计）的S-异丁苯丙酸组成。
9、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由99.98%（重量计）的赋形剂和0.02%（重量计）的前列腺素F2α组成。
10、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于它由99.9975%（重量计）的赋形剂和0.0025%（重量计）的精氨一后叶加压素组成。
11、按前述一项或多项权利要求所述的药物制药，其特征在于该赋形剂是无水的。
12、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该药物制剂另外含有相对于总的药物制剂高达1%（重量计）的水或乙醇。
13、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该固化的溶液是结晶体。
14、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是一种分子量为200-10000的聚合物。
15、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是聚乙二醇。
16、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是聚氧乙二醇。
17、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是聚丙二醇。
18、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是聚氧环氧乙烷。
19、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是聚环氧丙烷。
20、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是石油醚。
21、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是异丙基棕榈酸酯和/或异丙基肉豆蔻酸酯。
22、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该赋形剂是肉豆蔻醇和/或棕榈醇和/或硬脂醇。
23、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是抗体。
24、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是抗Rh-球蛋白和/或免疫球蛋白。
25、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是一种抗原。
26、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是一种疫苗。
27、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是一种酶。
28、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是天门冬酰胺酶和/或木瓜凝乳蛋白酶和/或胶原酶和/或透明质酸酶和/或leucase和/或胰蛋白酶和/或血纤维蛋白溶酶激活剂和/或凝血酶。
29、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是激素。
30、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是胰岛素和/或氧化毒素和/或后叶加压素和/或人生长激素和/或促性腺激素和/或人绒促性素和/或促黄体激素（LH）和/或促卵泡激素（FSH）。
31、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是免疫因子。
32、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是α干扰素。
33、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是蔗糖。
34、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是天冬酰苯丙氨酸甲酯（aspartam）。
35、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是血清清蛋白。
36、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是一种蛋白质水解产物。
37、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是一种抗菌活性物质。
38、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是环孢素（Cyclosprorin）和/或环状和/或线性的短杆菌酪肽（tyrocidin）和/或环状和/或线性的短杆菌肽和/或促甲状腺素（thyrotroxine）。
39、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是胶原。
40、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是抗风湿剂。
41、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是非留体的和/或手性的非留体的抗风湿剂。
42、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是心血管的活性物质。
43、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是地高率和/或一种前列腺素和/或PGE2。
44、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是S-异丁苯丙酸。
45、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是前列腺素F2α。
46、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质是精氨-后叶加压素。
47、按前述一项或项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该药物制剂在液态和冷却后在室温的固态下两者都是各向同性的单相聚合物体系。
48、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质具有的体积摩尔份数为0.05-0.25。
49、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该活性物质以阴离子或阳离子形式被溶解于该赋形剂中。
50、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该非结晶的溶液在固化态时也是一种非结晶形溶液。
51、按前述一项或多项权利要求所述的药物制剂，其特征在于该具有活性物质的固化溶液是结晶体。
52、该药物组合物、特别是按权利要求1-51中的一项或多项的药物组合物的制备方法，其特征在于下列方法步骤：
a）在搅拌下加热该赋形剂到熔点以上，直至获得各向同性的透明液体;
b）测量熔点温度下的电导率和粘度以确保存在一个各向同性的透明液体;
c）测量折射率;
d）设定该药物活性物质所要求的浓度，以体积摩尔份数计，在37℃时必须在0.001至0.67之间。
e）连续搅拌下将该药物活性物质加入该溶剂中;
f）搅拌该混合物，直至该药物活性物质溶解并获得一个透明的溶液;
g）测量微分析射率的增量[（△n/△c）T/P＝常数]以确定其单分子溶液和/或
h）通过测量UV区的摩尔消光系数和取得吸收光谱来检验该药物活性物质的天然构象和单分子性以及通过旋光仪的测量确定其手性构型和/或
i）测量其不透明度以确保溶液是均匀的和/或
k）测量其比电导率[ TV＝常数]以检验向同性溶液中的离子浓度;
l）冷却该清彻的溶液并制备它的盖仑氏配方;
m）进一步冷却该溶液至室温直到该溶液固化。
53、按权利要求52所述的方法，其特征在于该具有手性活性物质的加溶溶液在加入外消旋的活性物质后变成结晶体或非结晶体，而没有手性物质的外消旋或其立体化学的改变。
54、按前述一个或多个权利要求所述的方法，其特征在于该活性物质（以其体积摩尔份数计）与赋形剂一起加热至该赋形剂的熔点以上，通过分光光度法由消光系数测量其浓度并然后用该赋形剂将浓度调节或降低到所要求的浓度。
55、按前述一项或多项权利要求所述的方法，其特征在于为了快速结晶或固化添加了一种成核剂。
56、按前述一项或多项权利要求所述的方法，其特征在于为了获得（S）-异丁苯丙酸的固溶体，通过添加（R，S）-异丁苯丙酸的微晶来激发结晶或固化。
57、制备该药物活性物质制剂的方法，其特征在于以相对于该手性活性物质为0.5-5%（重量计）的浓度加入该外消旋活性物质。
58、制备该药物活性物质制剂的方法，其特征在于以相对于该手性活性物质为1%（重量计）的浓度加入该外消旋活性物质。
59、制备该药物活性物质制剂的方法，其特征在于将该清彻的溶液冷却并灌入硬质明胶胶囊中或将该清彻溶液冷却并对它制备一个药物薄膜。
60、制备该药物活性物质制剂的方法，其特征在于该清彻的溶液冷却至约35℃-41℃随后灌入硬质以胶胶囊中。
CN90103225A 1989-05-16 1990-05-16 药物制剂 Pending CN1053010A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35226989A 1989-05-16 1989-05-16
US352,269 1989-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1053010A true CN1053010A (zh) 1991-07-17

Family

ID=23384455

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90103564A Pending CN1050373A (zh) 1989-05-16 1990-05-16 制备旋光2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的方法
CN90103225A Pending CN1053010A (zh) 1989-05-16 1990-05-16 药物制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN90103564A Pending CN1050373A (zh) 1989-05-16 1990-05-16 制备旋光2-芳基链烷酸，特别是2-芳基丙酸的方法

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5380927A (zh)
EP (2) EP0398287A1 (zh)
JP (2) JPH03506040A (zh)
KR (1) KR920700613A (zh)
CN (2) CN1050373A (zh)
AT (1) ATE129230T1 (zh)
AU (3) AU5509190A (zh)
CA (2) CA2016888A1 (zh)
DD (2) DD300404A5 (zh)
DE (3) DE4015781A1 (zh)
FI (1) FI902435A0 (zh)
HU (2) HUT56263A (zh)
IL (2) IL94419A0 (zh)
NO (2) NO902190L (zh)
WO (1) WO1990014073A1 (zh)
ZA (2) ZA903759B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111372572A (zh) * 2017-11-23 2020-07-03 Akl研究发展有限公司 包含丹皮酚和罗布麻宁的液体制剂

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT59692A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alkanoic acids and aminosugars
RU2145219C1 (ru) 1991-05-13 2000-02-10 Дзе Бутс Компани ПЛС Фармацевтическая композиция, содержащая s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия, способ получения натриевой соли энантиомера 2-(4-изобутилфенил)пропионовой кислоты, s(-)-2-(4-изобутилфенил)пропионат натрия дигидрат
ES2107051T3 (es) * 1992-09-21 1997-11-16 Upjohn Co Formulaciones de proteinas de liberacion sostenida.
US5599969A (en) * 1992-12-02 1997-02-04 The Boots Company Plc Process of resolving phenylpropionic acids using α-methylbenzylamine
IT1272149B (it) * 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
JPH08509222A (ja) * 1993-04-22 1996-10-01 ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー 経皮抗炎症性組成物
GB2281697A (en) * 1993-09-14 1995-03-15 Euro Celtique Sa Laxative compositions in capsules
DK106293D0 (da) * 1993-09-22 1993-09-22 Joergen Rasmussen Kapsel til indbringning af laegemidler i kreaturmaver
US5574183A (en) * 1995-01-24 1996-11-12 Albemarle Corporation Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids
US20060030826A1 (en) * 1996-06-04 2006-02-09 Vance Products Incorporated,d/b/a Cook Urological Incorporated Implantable medical device with anti-neoplastic drug
IT1301966B1 (it) 1998-07-30 2000-07-20 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica
FR2878746B1 (fr) 2004-12-02 2007-02-23 Vetoquinol Sa Sa Nouvelle composition pharmaceutique utilisable dans le domaine des vaccins
EP1690528A1 (de) * 2005-02-11 2006-08-16 Abbott GmbH & Co. KG Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
US11639326B2 (en) * 2017-04-06 2023-05-02 Sri International Continuous flow synthesis of ibuprofen
CN112457182A (zh) * 2020-12-16 2021-03-09 江苏慧聚药业有限公司 一种氟比洛芬杂质的制备方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB942743A (en) * 1959-05-22 1963-11-27 Welloome Foundation Ltd Oestrogen preparations and the manufacture thereof
GB971700A (en) * 1961-02-02 1964-09-30 Boots Pure Drug Co Ltd Anti-Inflammatory Agents
FR1591573A (zh) * 1968-05-10 1970-05-04
US3862311A (en) * 1971-04-12 1975-01-21 Ciba Geigy Corp Novel method of enhancing progestational endometrial proliferation with progesterone
US3927084A (en) * 1973-01-29 1975-12-16 Nisshin Flour Milling Co Process for the production of 2(4-alkylphenyl)propionic acid
JPS5335069B2 (zh) * 1973-01-29 1978-09-25
IT1059677B (it) * 1974-03-22 1982-06-21 Neopharmed Spa Sale di lisina ad azione terapeutica
FR2287217A1 (fr) * 1974-10-08 1976-05-07 Hommel Ag Nouveaux acides phenylalcanoiques substitues et leurs derives, ainsi que procede de leur preparation et medicaments
US4151273A (en) * 1974-10-31 1979-04-24 The Regents Of The University Of California Increasing the absorption rate of insoluble drugs
GB1480971A (en) * 1975-04-03 1977-07-27 Prodotti Antibiotici Spa Preparation of isobutylphenyl compounds
IT1051442B (it) * 1975-05-22 1981-04-21 Ind Chimica Prodotti Francis S Procedimento per la preparazione di derivati dell acido para isobutil fenilacetico
US4209638A (en) * 1977-03-08 1980-06-24 The Boots Company Limited Preparation of therapeutic agents
GB1572226A (en) * 1977-11-03 1980-07-30 Hoechst Uk Ltd Pharmaceutical preparations in solid unit dosage form
JPS6072976A (ja) * 1983-09-30 1985-04-25 Sagami Chem Res Center 水素化アルミニウムリチウム系不斉還元剤
EP0158913B1 (en) * 1984-04-06 1988-07-20 ZAMBON S.p.A. Process for the preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and intermediates thereof
JPS6112294A (ja) * 1984-06-26 1986-01-20 Kureha Chem Ind Co Ltd ２−（置換フエニル）プロピオン酸の製造方法
DE3438830A1 (de) * 1984-10-23 1986-04-30 Rentschler Arzneimittel Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung
IT1201408B (it) * 1985-03-22 1989-02-02 Montedison Spa Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi
GB8514489D0 (en) * 1985-06-07 1985-07-10 Shell Int Research Producing 2-arylpropionic acids
JPS632935A (ja) * 1986-06-20 1988-01-07 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性アルコ−ル類の製造方法
US4851444A (en) * 1987-07-10 1989-07-25 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
GB8716975D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4962124A (en) * 1987-11-17 1990-10-09 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced antipyretic response
US4868214A (en) * 1987-11-17 1989-09-19 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111372572A (zh) * 2017-11-23 2020-07-03 Akl研究发展有限公司 包含丹皮酚和罗布麻宁的液体制剂
CN111372572B (zh) * 2017-11-23 2023-08-29 Akl研究发展有限公司 包含丹皮酚和罗布麻宁的液体制剂

Also Published As

Publication number Publication date
FI902435A0 (fi) 1990-05-16
DD300404A5 (de) 1992-06-11
US5380927A (en) 1995-01-10
IL94419A0 (en) 1991-03-10
AU3987893A (en) 1993-08-19
CA2016887A1 (en) 1990-11-16
NO905132L (no) 1990-11-29
CA2016888A1 (en) 1990-11-16
CN1050373A (zh) 1991-04-03
AU643210B2 (en) 1993-11-11
NO902190L (no) 1990-11-19
DE59009781D1 (de) 1995-11-23
HUT56263A (en) 1991-08-28
EP0398288B1 (de) 1995-10-18
EP0398288A2 (de) 1990-11-22
ATE129230T1 (de) 1995-11-15
JPH03506040A (ja) 1991-12-26
IL94420A0 (en) 1991-03-10
HU903057D0 (en) 1990-09-28
NO902190D0 (no) 1990-05-16
EP0398287A1 (de) 1990-11-22
DD300688A5 (de) 1992-07-02
DE4015781A1 (de) 1990-12-13
ZA903756B (en) 1991-02-27
HU904479D0 (en) 1991-06-28
WO1990014073A1 (de) 1990-11-29
AU5509190A (en) 1990-11-22
NO905132D0 (no) 1990-11-27
ZA903759B (en) 1991-02-27
DE4015794A1 (de) 1990-11-29
EP0398288A3 (de) 1992-01-15
KR920700613A (ko) 1992-08-10
JPH03209344A (ja) 1991-09-12
AU5509290A (en) 1990-11-22
HUT54610A (en) 1991-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1053010A (zh) 药物制剂
CN103874485B (zh) 氧化的磷脂的制剂和剂型
CN1232244C (zh) 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂
CN1290893C (zh) 聚合物微乳状液
CN1121219C (zh) 生产氟苯哌苯醚固体分散体的新方法
CN102000042B (zh) 控释制剂
US8252842B2 (en) Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof
CN1917859A (zh) 载药纳米微粒及其制备方法以及含有该纳米微粒的非肠道给药用制剂
TW201002691A (en) Capsule pharmaceutical dosage form comprising a suspension formulation of an indolinone derivative
CN1283229C (zh) 新的自乳化药物释放体系
CN1802150A (zh) 载体颗粒
CN1655762A (zh) 布洛芬混悬剂
CN1756557A (zh) 辛卡利特制剂
CN1527700A (zh) 制备苯妥英钠剂型的压缩方法
CA1179598A (fr) Forme galenique solide pour administration par voie orale et son procede de preparation
CN1929825A (zh) 皮肤病学的软凝胶组合物
CN1875972A (zh) 利用纳米技术制备川芎嗪及川芎嗪的盐滴丸
WO2021136507A1 (zh) 一种二肽基肽酶4抑制剂的药物组合物及其制备方法和应用
CN1321084A (zh) 含有布洛芬和多潘立酮的药用组合物
CN1263736C (zh) 四水合n－[邻－(对－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸单钠盐的溶液及其药品
CN1943571A (zh) 丁苯酞滴丸及制备方法
CN1275592C (zh) 油性触变性制剂
CN1686362A (zh) 毛冬青滴丸及其制备方法
CN102512384A (zh) 一种新的冻干剂型蛋白组合物及其制备方法
TW201925231A (zh) 含有抗人類α９整合素抗體之醫藥組成物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication