CN1238690A - 改进的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在活性药物(如具式Ⅱ的头孢噻夫，特别是头孢噻夫的盐酸盐)的油状悬浮液中掺杂进少量水。所得悬浮液具有改进的再悬浮性。改进的再悬浮性导致了改进的产品的出现，因为这类悬浮液在使用前较少需要振摇。

Description

改进的药物组合物
本发明提供了活性药物的新药物组合物。更具体讲，本发明提供了已知头孢菌素类药物的新制剂，例如油性悬浮液。更特别讲本发明提供了头孢菌素和头孢噻夫的新油性悬浮液，其具有改进的性质，例如物理稳定性(即再悬浮性)。
下列5个参考文献：W.I.Higuchi,J.Swarbrick,H.F.H.Ho,A.P.Simonnelli和A.Martin，在Remington’s PharmaceuticalScience，第17版，1985,Mack出版公司，Easton，宾西法尼亚，pp.301-329中的“颗粒现象及粗分布”；M.J.Falkiewicz，在《药物剂型：分散系统》，第一册，Eds.H.A.Liberman,M.M.Rieger和G.S.Banker,1988,Marcel Dekker，纽约，pp.13-48中的“悬浮理论”；R.A.Nash，在《药物剂型：分散系统》，第一册，Eds.H.A.Liberman,M.M.Rieger和G.S.Banker,1988,Marcel Dekker，纽约，pp.151-198中的“药物悬浮”；N.K.Patel,L.Kennon和R.S.Levinson，在《制药工业的理论和实践》,Eds.L.Lachman,H.A.Liberman J.L.Kanig,1986,Lea Febiger，费城，宾西法尼亚，pp.479-501中的“药物悬浮”；以及S.E.Tabibi和C.T.Rhodes，在《现代制药》，第三版，修订和补充，Eds.G.S.Banker和C.T.Rhodes,1996,Marcel Dekker，纽约，pp.310-319中的“分散系统”；是有关讨论悬浮和物理稳定悬浮制剂方面通常的教科书。Remington’s在313页中陈述到：开发好的悬浮液的主要挑战来自于获得物理稳定性：“与悬浮有关的三个主要问题是(1)颗粒在载体中充分的分散，(2)分散颗粒的下沉，以及(3)沉积物中这些颗粒的结块以至于影响再分散。”
本领域一般认为对颗粒之间的相互作用进行控制是产生物理稳定悬浮液的一种方法。参见《物理药学》，第二版，Eds.A.N.Martin,J.Swarbrick和A.Q.Cammarata,E.N.Hiestand,1969,HenryKimpton Publishers，伦敦，英国，pp.522-525中的“粗分散：悬浮剂，乳剂和半固体”；也可以参见E.N.Hiestand，在《制药科学杂志》，1964,53(1):1-18，尤其是9-12页中的“粗悬浮制剂理论”。许多研究者称此控制的聚集为“絮凝”。颗粒之间的相互作用必将导致一种“松”的颗粒聚集，当悬浮液受到振摇时，颗粒可以分散并获得均一的制剂。颗粒之间的吸引必须足够“强”，从而能够发生絮凝。然而，颗粒的絮凝又不能太“强”，否则颗粒将无法再分开。适宜的颗粒絮凝应为允许颗粒沉降并形成较大的沉积体积，但不能在容器的底部使药物被包裹或结块。参见《物理药学》(前已引证)522-525页；E.N.Hiestand(前已引证)，9-12页，以及W.I.Higuchi等人(前已引证)，315页，图21-19。
这五篇常用的章节/文章提到了几个可以引起悬浮液絮凝的添加剂。这些絮凝剂包括电解质，表面活性剂和聚合物。参见E.N.Hiestand(前已引证)13-15页；以及《物理药学》(前已引证)522-525页。表面活性剂的实施例包括山梨醇酐混合的部分脂肪酸酯的聚氧乙烯醚类(Tweens)，不带亲水性的氧乙烯基团的相同化合物(Spans)，高分子量的聚乙二醇(Carbowaxes)以及聚氧乙烯和聚氧丙烯的分子组合物(Pluronics)，参见N.K.Nash(前已引证)489页。电解质的实施例包括氯化钠，氯化钾和钙盐以及硫酸盐，柠檬酸盐和磷酸盐。参见R.A.Nash(前已引证)183页。聚合物的实施例包括明胶，天然胶象黄蓍胶和苍耳胶(xanthan)以及纤维素衍生物象羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素以及羟丙基甲基纤维素，参见R.A.Nash(前已引证)184页。五篇文章均没有讨论当配制药物悬浮液时，单独的水在引起颗粒之间相互作用(或在增加颗粒之间的排斥作用)方面的重要性。
E.N.Hiestand(前已引证)第14页中公开了在颜料工业中采用液体(如水)作为絮凝剂进行油状悬浮液的配制。还是在14页中，Hiestand描述了在制药悬浮液中水的作用；然而，他没有具体给出所用的的药物和载体。可以肯定，他没有提到用油作为载体。他还提到了应该在悬浮液中引入表面活性物质用以包裹疏水的药物表面。
下列四篇文献讨论了在疏水载体(例如有机溶剂，油类)中，尤其是在染料和油墨工业上，用多么小量的水可以引起絮凝：C.R.Bloomquist和R.S.Shutt，《工业和工程化学》，6月，1940,32(6):827-831中的“有机溶剂中的细颗粒悬浮”；F.H.Rhodes和W.J.Jebens，《物理化学杂志》，1930,35:383-404中的“颜料的粘性研究”；H.R.Kruyt和F.G.Vanselms,Rec.tray,chim.,1943,62:415-426中的“第三相对悬浮液流变学的影响”；以及A.C.Zettlemoyer,Chem.Rev.,1959,59:937-981中的“用现代技术研究表面的相互作用”。
下列更具体的先有技术文献对药物在油中分散并形成悬浮液的情况进行了讨论：J.Heidt在英国专利申请2 105 589A(1983年3月30日公开)中的“含有马来酸或盐作为稳定剂的可注射悬浮液”；A.L.Adjei,S.Borodkin以及R.B.Doyle在国际专利申请WO 91/08734(1991年6月27日公开)中的“用于传输药物的无水油状基质液体悬浮液”；K.E.Fetting,R.Gonnert,H.Thomas以及H.Voege在英国专利申请1 527 638(1978年10月4日公开)中的“新的灭绦灵悬浮液制剂”；以及K.S.E.Su,J.F.Quay,K.M.Capanale和J.F.Stucky在《制药科学杂志》，1984,73(11):1602-1606中的“用于非肠道给药的非水头孢菌素悬浮液”。这些参考文献中没有提及向油性制剂中加水或讨论少量水对于再悬浮能力的重要性。
例如Heidt要求了含有马来酸或其盐(用来帮助提高悬浮能力)并存在于中性油状物中的活性成分的悬浮液。Adjei等人的专利提供了用于药物给药的油状悬浮液的一般信息，上述药物对水敏感或具有不易察觉的味道，并且解释了为什么要加入某些成分才能获得较好的悬浮产品。再来看他们的油状悬浮液制剂，Adjei等人在第3页陈述到：“在较可取的实施例中，制剂中应含有干燥剂用以结合任何残留的水，否则这些水将会降低活性成分的治疗作用。”Bauer等人获得了灭绦灵(其为一种抗蠕虫药)以及及其盐类的油状基质悬浮液的专利。可用的灭绦灵的形式包括其无水形式，含有结晶水的形式以及其它盐的形式。Su等人对分散在花生油和油酸乙酯(即亲脂性或油性载体)中的头孢菌素化合物--头孢唑啉钠的悬浮特性进行了研究。这篇文章叙述道：虽然水是较好的悬浮载体，但是一些生理活性物质(例如头孢类抗菌素)在以水为基质的非肠道药物悬浮液中是不稳定的。因此根据这篇文章，要想获得可以储存在室温下备用的头孢菌素制剂，必须利用非水液体作为悬浮介质来开发令人满意的悬浮液。
下列两篇药物文章：D.J.A.Crommelin和C.j.de Blaey在《药物国际杂志》1980,5:305-316中的“悬浮于非极性介质Ⅰ中药物的体外释放研究，氯化钠从液体石蜡悬浮液中的释放”；以及D.J.A.Crommelin和C.j.de Blaey在《药物国际杂志》1980,6:29-42中的“悬浮于非极性介质Ⅱ中药物的体外释放研究，4-乙酰氨基酚和氯霉素从液体石蜡悬浮液中的释放”，均讨论了向含有氯化钠、4-乙酰氨基酚和氯霉素的液体石蜡(即矿物油)悬浮液中加入少量的水(0.01％或0.05％m/m)。向油状悬浮液中加入水，可以观察到水对体外药物释放的影响。向氯化钠悬浮液中加入水，可以明显提高其释放速率。向其它两种悬浮液中加入水，不引起释放速率的变化。当向上述三种悬浮液中的任何一个之中加水时，均显示絮凝作用增强。
Crommelin和de Blaey在1960年所进行的胶体分散研究论文中涉及了水对于物质在非极性介质中分散的影响。下列两篇文章：D.N.L.McGown,G.D.Parfitt和E.Willis在《胶体科学杂志》，1965,20:650-664中的“非水合分散的稳定性Ⅰ，在烃类化介质中表面电位和稳定性的相互关系”；以及A.Kitahara,S.Karasawa和H.Yamada在《胶体和界面科学杂志》,1967,25:490-495中的“水对动电学电位以及非极性介质中悬浮液稳定性的作用”；对存在于含有不同剂量表面活性剂(例如气溶胶OT(二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠)，聚氧乙稀壬基酚醚)的非极性溶剂(如对-二甲苯，n-庚烷，环己烷或苯)中的分散剂(诸如α-氧化铝，碳黑，铜酞菁绿颜料或硫酸钡等)进行了检验。加入的水量很小，一般为400ppm。这些研究者注意到了随着加入水量的变化，溶液在物理稳定性，σ-电位以及浊度方面均有变化。但是他们也表明并非所有的系统都有变化，例如在向存在于聚氧乙稀壬基酚醚的环己烷或n-庚烷溶液中的碳黑和硫酸钡中加水时，没有作用。他们还观察到，当向这些系统中的加水量超过400ppm时，形成了不稳定的胶体分散系。
因此，如上所引用的文件，本领域存在的问题是开发制药上有用的药物悬浮液的问题(其也是物理稳定性问题，即再悬浮)。但是解决问题的焦点没有放在向悬浮液中加水，事实上，对于头孢菌素来说，已经偏离了它的用途。
作为一种备用的用来治疗/控制猪细菌性呼吸道疾病的悬浮液产品，EXCENEL无菌悬浮液(头孢噻夫盐酸盐)现已在美国上市。此制剂中没有加水，但是其成分中可能含有少量的水(下文中有描述)。但是头孢噻夫盐酸盐制剂的再悬浮能力很差。
下列出版的文章证明了EXCENEL无菌悬浮液作为兽用抗生素的有效性：“头孢噻夫盐酸盐，一种新的广谱头孢菌素：抵抗生长猪中诱导的嗜血杆菌属类胸膜肺炎菌的有效性”，“头孢噻夫盐酸盐，一种新的广谱头孢菌素在治疗新生猪大肠杆菌方面的有效性”，Proceeding of the International Pig Veterinary Society，第10届会议，Riode Janeiro，巴西；pp.94和108(1988)。M.I.Amin等人，“头孢噻夫盐酸盐悬浮液的放射消毒”，J.Pharm.Sci.Vol.76(11):S255(1976)一文对含有3％卵磷脂(用来包裹头孢噻夫盐酸盐)的头孢噻夫盐酸盐粉末和悬浮液进行消毒的方法做了评价。
EXCENEL无菌粉剂(头孢噻夫钠盐)现已在全世界上市，其可以用来治疗/控制小牛和猪的细菌性呼吸道疾病。在给动物注射之前，此产品可用无菌水进行配制。
Amin等人在“结晶性头孢菌素氢卤化盐”(美国专利4,9021,683,2月20日，1990)中公开了结晶性头孢菌素类抗菌素-头孢噻夫的盐酸盐和溴化氢盐，他们的制备方法以及其制药组合物。这里所公开的组合物中没有一个谈到或提示加水。
Labeeuw等人在“头孢菌素衍生物，其制备方法以及含有所述衍生物用作抗菌素药物，U.S.Patent 4,464,367,8月7日，1984”中公开了头孢菌素类抗菌素-头孢噻夫及其碱金属盐，碱土金属盐和胺盐。此专利公开了显然为预言性的药物组合物的实施例，即用于注射的含有头孢噻夫钠盐和水的(其为溶液)安瓿。然而，没有迹象显示此组合物有实际作用，事实上此类水溶液无法市售，这是因为其化学不稳定性。
Dunn等人在“结晶性头孢噻夫游离酸“(国际专利WO94/20505,9月15日，1994)中公开了头孢菌素类抗菌素-头孢噻夫的结晶性游离酸形式，其制备方法以及含有它的药物组合物。该公开的专利申请披露了含有卵磷脂、脱水山梨(糖)醇单油酸酯以及棉籽油的结晶性头孢噻夫游离酸的缓释制剂；但是申请中没有地方谈到或提示向制剂中加水。
Dill等人在“头孢菌素氢卤化盐向碱金属盐的转化”美国专利申请4,937,330,6月26日，1990)公开了制备头孢噻夫碱金属盐(例如钠盐)的方法，其包括以下三个步骤；a)用碱性树脂在水合的有机溶剂中，中和头孢噻夫的卤化氢盐(例如盐酸盐)；b)过滤所得到的溶液，除去碱性树脂；c)用碱金属碱处理滤液。
在这些参考文献中，没有地方谈到或提示向头孢菌素(例如头孢噻夫)油状悬浮液中加水。进一步地，根据本发明，加水可以使悬浮液的物理性质(例如物理稳定性，即再悬浮性)和货架寿命产生意想不到的改进，详见后述。
本发明特别提供了：
含有有效剂量的头孢噻夫盐酸盐，生物相容的油以及一或多种药学上可接受的赋形剂的头孢噻夫盐酸盐的油性悬浮液，其改进的特征表现在：水以悬浮液的约0.25％至20.20％的量存在；优选水以悬浮液的约0.25％至2.20％的量存在；更优选水以悬浮液的约0.30％至0.75％的量存在；最优选水以悬浮液的约0.30％至0.50％的量存在。
本发明还提供了：
在含有头孢噻夫盐酸盐的药物组合物中，其改进特征在于：加水，其中的加水量为每ml组合物约0.5-200mg水，优选其中的加水量为每ml组合物约0.5-20mg水，更优选其中的加水量为每ml组合物约1-5.5mg水，最优选其中的加水量为每ml组合物约1-3mg水。
最后本发明提供了：
在含有药物，生物相容的油的药物组合物中，其改进特征在于：加水，其中的加水量为每ml组合物约0.5-200mg水，优选其中的加水量为每ml组合物约0.5-20mg水，更优选其中的加水量为每ml组合物约1-5.5mg水，最优选其中的加水量为每ml组合物约1-3mg水。
该组合物中的药物可以是抗菌素(如奇放线菌素)以及其制药学上可接受的盐类，例如硫酸盐和盐酸盐。该组合物中的药物也可以是头孢菌素(如头孢噻夫)以及其制药学上可接受的盐类，例如盐酸盐。例如头孢噻夫盐酸盐的粒径可以小于10微米，并且以约50mg/ml组合物的浓度存在。
该组合物中生物相容的油选自：canola油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，芝麻油，豆油，红花油，椰子油，葵花籽油以及棕榈油。其中棉籽油是优选的。
组合物可以包含一或多种药学上可接受的赋形剂，例如卵磷脂(例如Phospholipon)和脱水山梨醇单油酸酯。
组合物为可注射的油状悬浮液。
通常，本发明提供的是活性药物的油状悬浮液，其还含有加入的水。
可以用来配制本发明悬浮液的药物包括下列头孢菌素：第一代(头孢噻夫，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢唑啉)；第二代(头孢氯，头孢呋辛，头孢双硫唑甲氧，头孢羟唑，头霉噻吩，头孢羟苄磺唑，头霉氰唑)；第三代(头孢去甲噻肟，头孢哌酮，头孢罗齐，头孢噻甲羧肟，头孢氨噻，头孢三嗪噻肟，头孢克肟，头孢泊肟)。
其它可以用来配制本发明悬浮液的药物包括下列药物：与AIDS有关的复合治疗剂(甲氧苄氨嘧啶，磺胺甲基异噁唑，齐多夫定，dianosine,delavirdine)；止痛剂(对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，甲氧萘丙酸)；抗酸剂(氢氧化铝，氢氧化镁，二甲硅油)；抗菌素(奇放线菌素，庆大霉素，红霉素，青霉素，喹喏酮，磺胺，四环素)；抗组胺剂(羟嗪，苯海拉明，氯雷他定)，心血管药物(哌唑嗪，甲基多巴，巯甲丙脯酸，萘心安，硝异梨醇，戊脉安，速尿)；咳嗽和感冒制剂(假麻黄碱，右甲吗喃，马来那敏)；皮肤制剂(盐酸氯林可霉素，全反维生素A酸，氢化可的松，酮哌噁咪唑，双氯苯咪唑)；糖尿病制剂(优降糖，氯丙酰胺)；腹泻药物(氯苯哌酰胺)；激素(雌激素，生长激素，甲强龙)；低脂血症(降脂2号树脂，洛伐他汀)；止吐药物(氯苯甲嗪，甲哌氯丙嗪)；耳制剂(新霉素，硫酸多粘菌素B)；帕金森氏药物(溴麦角环肽，苄托品)；精神药物(利眠宁，安定，三唑苯二氮以及丙咪嗪)。
上述药物的制药学上可接受的盐类也可以配制成本发明的悬浮液。制药学上可接受的盐类是指那些对于制药化学家来说，很明显地在性质(例如制剂，稳定性，患者接受性以及生物利用度)方面与母体化合物相等价的盐类。
如上所述，本发明提供了含有头孢菌素以及加入水的油状悬浮液制剂。更具体地，本发明提供了提供了在头孢菌素，头孢噻夫包括头孢噻夫的盐酸盐以及结晶性头孢噻夫游离酸的油状悬浮液中掺杂进少量水的制剂。所得悬浮液具有改进的再悬浮性。改进的再悬浮性导致了改进的产品的出现，因为这类悬浮液在使用前较少需要振摇，同时允许产品储存更长的时间(即更长的货架寿命)，因为产品中的药物不会下沉和压紧。水的加入，减去了加入其它制剂的必要，如粘度-增强悬浮剂(例如胶凝剂)。
头孢噻夫的盐酸盐的结构为式Ⅰ：
Figure A9718014900151
此化合物为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-[(呋喃-2-基羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-甲酸的结晶盐酸盐。通常提到的是此头孢菌素游离酸化合物的商品名头孢噻夫。Amin等人在美国专利4,902,683(1990年2月20日)中描述了它的制备，在此引入作为参考。
头孢噻夫游离酸的结构如下列式Ⅱ：
此化合物是头孢噻夫结晶性游离酸形式。Dunn等人在国际专利WO 94/20505(1994年9月15日出版)中描述了它的制备，在此引入作为参考。
用以获得本发明悬浮液的加水量的范围为每ml制剂约0.5-200mg水，优选为每ml制剂约0.5-20mg水，更优选为每ml制剂约1-5.5mg水，最优选为每ml制剂约1-3mg水。
如上所述，本发明的制剂含有活性药物成分，例如头孢菌素头孢噻夫，生物相容油和水。生物相容油基本由三甘油酯组成，它们是甘油的长链脂肪酸酯或三甘油酯和脂肪酸的混合物。三羟基，二羟基，单羟基甚至多聚羟基化合物均可以取代甘油。油类可以来源于植物，动物或合成产品。优选的油类包括canola油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，芝麻油，大豆油，红花油，椰子油，葵花籽油以及棕榈油。优选的是棉籽油。
本发明制剂中的头孢菌素的浓度可在约1mg/ml至500mg/ml之间变化。对于头孢噻夫盐酸盐来说，优选是50mg/ml。通常，当油状组合物太粘稠以至于不能注射时即是浓度的上限。
本发明悬浮液还可以含有其它药学上可以接受的赋形剂，例如，悬浮剂，防腐剂，加温剂或所需的絮凝剂。悬浮剂包括胶(金合欢胶，角叉胶，藻酸钠以及黄蓍胶)，纤维素(例如羧甲基纤维素钠，微晶纤维素以及羟乙基纤维素)，粘土(例如膨润土和胶态的镁铝)。防腐剂包括羟苯甲酸甲基和丙基酯，苄醇，氯代丁醇以及乙基汞硫代水杨酸钠。也可以采用如阴离子(多库酯钠和十二烷基硫酸钠)以及非离子(聚山梨酸酯，polyoxamers,octoxynol-9)表面活性物质的润湿剂。还可以加入增稠剂，如明胶，天然胶以及纤维素衍生物(例如上述作为悬浮剂的物质)。还可以包括如柠檬酸和磷酸等缓冲剂以及等渗剂(例如氯化钠和甘露醇)。对于口服悬浮剂，还可以采用添加剂：调味剂，增甜剂(甘露糖醇，蔗糖，山梨醇和葡聚糖)，增色剂以及芳香剂。特别地，在本发明的制剂中加入了脱水山梨(糖)醇单油酸酯(其可用作加湿剂)和卵磷脂(例如Phospholipon)(其可用作分散剂)作为赋形剂。
可以采用制备本领域中注射悬浮液的已知方法来制备本发明悬浮液。所有的方法均包含了以合适的固体形式存在的活性成分和以其在液体载体中的悬浮液。但是，如果制剂中含有卵磷脂，卵磷脂的加入需要经过加热和冷却的过程，这与典型的悬浮液的制备有所不同。
下列实施例1中给出了5L批量的本法明头孢噻夫盐酸盐悬浮液的制备。优选使用几何平均值(10微米的微化头孢噻夫盐酸盐颗粒。然而本领域内人员可以认识到，根据组合物中所用的头孢菌素，生物相容油以及其它成分不同，颗粒粒径的大小可以在优选粒径上下变化。事实上在一些具体情况中也可使用非微化药物。
如果有人想生产用于商业用途的可注射组合物，必须采用适合生产无菌产品的设备。另外当生产注射给药的悬浮液时，所有的制备和包装成分也必须是无菌的。
含有头孢噻夫盐酸盐作为活性成分的本发明化合物作用有用的抗生素用来治疗动物的细菌感染，例如家畜和家禽。头孢噻夫盐酸盐是一种广谱的头孢类抗菌素，其可以有效地抵抗格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌，包括产生β-内酰胺酶菌株。就动物而言，其可以有效地抵抗猪的各种疾病，例如腹泻，肺炎(放线杆菌属类胸膜肺炎菌，出血败血性巴斯德菌，沙门菌属霍乱菌以及2型链球菌属)，可传播的肠胃炎；禽类肺炎(支原体，嗜血杆菌属)以及Marek’s疾病；其也可以有效地抵抗牲畜的各种疾病，例如小牛腹泻，肺炎以及乳腺炎。
根据所治疗动物的物种，年龄和/或体重，所采用的本抗菌素的剂量可以变化。其在约0.1至100mg/Kg之间变化。例如当治疗猪的细菌性呼吸疾病时(猪细菌性肺炎，SBP)，每目的给药剂量为约3-5mg/Kg，连续3天。
同样的，油状组合物的浓度也要根据所治疗的物种以及所需抗菌素的剂量而变化。例如，当用3mg/Kg的剂量治疗SBP时，溶液可取的浓度为50mg/ml。对于22-37磅的体重来说，一次1.0ml的注射量可以提供所需要的组合物。
给药途径包括口服和非肠道给药，对于家畜来说，较好的给药途径是皮下给药。然而也可以采用其它非肠道给药途径，例如肌内给药。
进一步地，本领域人员应该知道如何利用制药学上可接受赋形剂将本发明化合物配成合适的单位剂型。术语“单位剂型”是指物理上分离的、适合以单元剂量给予患者的剂型，借助于适合所述成分给药的单位剂量，使每个单位中含有预定量的本发明药物作为活性成分。这类剂型包括口服制剂，如片剂或胶囊，或非肠道制剂，如注射悬浮液。
美国专利4,902,683中公开了有关头孢噻夫盐酸盐剂量和给药方式的其它信息，在此引入作为参考。
在本发明中，向头孢噻夫盐酸盐悬浮液中加入水引起了悬浮液中颗粒的絮凝和沉降，生成了改进的并在制药方面有用的悬浮液。这种当向头孢噻夫油状悬浮液中加入少量水可以观察到的增强的絮凝现象(聚集现象)导致了该悬液更容易发生再悬浮。下列实施例2中将进一步详细描述本发明悬浮液的改进性质。
现在市售的头孢噻夫盐酸盐(已知为EXCENEL无菌悬浮液)，每ml中含有下列成分：
微化的头孢噻夫HCl          50mg*
Phospholipon 90-H           0.50mg
脱水山梨(糖)醇单油酸酯NF    1.50mg
棉籽油NF                    加至1mL
*这是头孢噻夫活性量。
此制剂中未加水；但水可以含在它的其它成分中(例如头孢噻夫盐酸盐以及棉籽油)和/或由于环境因素使之含水。作为通常的制备和销售产品，测得此制剂中的含水量在约0.1％--0.2％(每ml制剂含水1-2mg)。
本发明的头孢噻夫盐酸盐制剂具有下列成分：
微粒化的头孢噻夫HCl   50mg*
注射用水USP            20mg
棉籽油NF               加至1mL
*这是头孢噻夫活性量。
本发明制剂与目前市售制剂的一个主要区别在于-除了上述提及的可能已经存在的水之外，本发明制剂中加入了水。假设每ml目前市售制剂含有约2.0mg水(如上所述，这是检测到的上限)，为获得本发明悬浮液所加入的水的量为每ml制剂约0.5至200mg水，优选为每ml制剂约0.5-20mg水，更优选为每ml制剂约1-5.5mg水，最优选为每ml制剂约1-3mg水。
因此生成的本发明制剂中水的含量约为0.25％至20.20％(每ml制剂约含2.5至202.0mg水)；优选所得的本发明制剂中水的含量约为0.25％至2.20％(每ml制剂约含2.5至22.0mg水)；更优选其总含水量约为0.30％至0.75％(每ml制剂约含3.0至7.5mg水)；最优选其总含水量约为0.30％至0.50％(每ml制剂约含3.0至5.0mg水)。
令人吃惊和出乎意料的是，少量水的加入导致头孢噻夫盐酸盐制剂性质上的改进，参见下列文件。
优选的本发明头孢噻夫盐酸盐具有下列成分：
微粒化的头孢噻夫HCl       50mg*
Phospholipon 90-H           0.50mg
脱水山梨(糖)醇单油酸酯NF    1.50mg
注射用水USP                 2.5mg
棉籽油NF                    加至1mL
*这是头孢噻夫活性量。
从下列实施例2可以看到这两个制剂有着出人意料的不同。实施例1头孢噻夫盐酸盐的油状悬浮液-加水(每批次5L)
表1所列的成分是安全的：
表1每批次5L所需的量
成分                    用量      每mL含量微粒化的头孢噻夫HCl        0.258Kg*    50mgPhospholipon 90-H           0.25g       0.5mg脱水山梨(糖)醇单油酸酯NF    0.75g       1.5mg注射用水USP                 1.25kg      2.5mg棉籽油NF                    加至5L      加至1ml
*该量是指活性头孢噻夫盐。假设100％有效的头孢噻夫HCl带有3.2％(w/w)的HCl。头孢噻夫HCl的分子量为560。
将所需重量或体积的油置于玻璃或不锈钢的容器中(参见表1中5L批量所需的量)。对于5L批量来说，开始用4.5L的棉籽油。将油加热到约100℃，加入所需量的Phospholipon，并搅拌直至溶解。Phospholipon的溶解时间取决于温度，混合情况以及批量大小。通常需1-60分钟。将含有Phospholipon的油冷却。然后加入脱水山梨(糖)醇单油酸酯并混合。接着加入头孢噻夫盐酸盐，随后搅拌1-120分钟。混合的时间取决于批量的大小，混合器的体积以及混合的速度。最后加水，悬浮液搅拌混合1-60分钟。
只要混合继续以使药物悬浮，即可将悬浮液储存于最初的制备容器。然后用标准的小瓶填充设备将其装入小瓶。再用塞子，盖子，标签和盒子进行封闭。实施例2目前市售头孢噻夫盐酸盐制剂与本发明制剂的比较
A、再悬浮性或物理稳定性
当向制剂中加入水后，这两个制剂最重要的不同之一在于可以获得更大的物理稳定性或再悬浮性。图1显示了不同水含量的头孢噻夫盐酸盐悬浮液的再悬浮性。
图1、不同水含量中每批次的再悬浮能力
图中很清楚地显示，随着水含量的增加，再悬浮能力也越好。在较低的水含量下，悬浮液的再悬浮能力很差，至少是可变的。直到水的含量增加，才能获得持续的更易再悬浮的悬浮液。更具体的物理稳定性的比较见下一部分。
当悬浮液的水含量增加，可以观察到其它几个区别，所有这些区别有助于解释为什么加入水时可以观察到更大的物理稳定性：首先，沉降体积越大，当加水时沉降的速率越快。沉降体积是将沉降的高度与当悬浮液充分再悬浮时的高度进行比较得到的。典型地，较大的沉降体积与悬浮液的再悬浮能力较好有关。沉积物的包装较少，使得它更容易再悬浮(即振摇时需要给予系统的能量较小)。
第二点，沉降速度更快表明颗粒之间相互作用产生了絮凝系统。絮凝悬浮液的再悬浮能力要好于非絮凝悬浮液，形成的絮凝物要比原来的颗粒大，因此它们沉降得更快。但是由于其本身以及与其它絮凝物之间的相互作用，它们的沉降体积不会很低，因此它们易于再悬浮。向本发明制剂中加入水可以引起絮凝并观察到更快的沉降速度。
通过粒径，也可以观察絮凝作用。当悬浮液中水含量增加时，可以观察到颗粒径增大。进一步地显微照相显示颗粒的相互作用产生了较大的絮凝。
最后，向制剂中加水时观察到流变学上的区别。随着水的加入，流变学行为(或叫流动特性)由牛顿力转变为非牛顿力。加水观察到的塑性系统表明在加水的悬浮液中形成了一个结构，该加入结构再次提示了絮凝系统的形成，后者将改善再悬浮性。
总而言之，在加水和不加水的悬浮液之间所发现的所有区别均表明向制剂中加水可以提高其物理稳定性。B、化学稳定性和货架寿命
悬浮液的稳定性和最终的货架寿命取决于化学和物理稳定性。评价化学稳定性是为了保证产品在使用过程中效力不会变低。人们已对现有制剂(即不加水制剂)的化学稳定性进行了广泛的研究。例如，表2中给出了的3个不同批次的目前使用的悬浮液在3年时间内的稳定性情况。
     表2、不加水的50mg/ml头孢噻夫HCL悬浮液
            在25℃保存下的化学稳定性
            效力(mg/ml±标准差)
时间，月    批次A        批次B        批次C
      0     49.8±0.7    51.1±0.5    50.5±0.3
      3     48.4±1.3    49.4±1.6    48.4±0.4
      6     48.1±0.7    48.8±1.2    48.6±0.7
      12    49.1±0.4    50.2±0.3    50.1±0.3
      18    46.5±1.4    48.5±0.7    48.5±0.9
      24    46.8±4.2    48.8±0.6    49.2±2.7
      36    49.1±0.8    49.5±0.4    48.6±0.7
通常，允许药品在其货架寿命期间效力下降10％。表2显示了目前悬浮液是化学稳定的，甚至在室温下保存了3年之后。
有关对本发明中含水制剂的化学稳定性的评价没有进行这么长时间。表3所列的是两批次相同但在加水量上有所不同的产品的比较。相似地，表4给出了另一组两批次不同水含量产品的比较。
表3、25℃储存下，两批次不同水含量产品的化学稳定性比较。
            效力以标示含量±标准差(以百分比)表示时间，月     批次D(总水含量0.20％)  批次E(总水含量0.39％)
0            103.2±0.5            102.2±0.2
2            103.2±0.4            101.6±0.0
4            103.6±0.3            103.3±1.3
6            103.7±0.4            103.0±0.2
12           100.8±0.5            101.1±0.4
表4、25℃储存下，两批次不同水含量产品的化学稳定性比较。
            效力以标示含量±标准差(以百分比)表示时间，月    批次F(总水含量0.14％)  批次G(总水含量0.67％)
0            104.5±0.3            103.4±0.6
2            104.6±1.7            103.1±0.1
4            105.5±0.7            105.4±0.5
6            103.5±0.5            102.9±0.1
12           100.6±0.3            103.2±1.0
表3和表4的数据均显示悬浮液是化学稳定的。即使是在高水含量下，也没有观察到其化学稳定性有所区别。因此，与预期的相反，水的加入对悬浮液的化学稳定性没产生不利的影响。在升高的温度下得到的稳定数据表明高水含量在稳定性上无差异。C、物理稳定性
物理稳定性与化学稳定性同样重要。如果当产品振摇时不能充分地再悬浮，剂量将不准确。当振摇时，如果再悬浮不完全，最初取出的剂量的效力会降低。这是因为当振摇时，保留在小瓶底部的药物影响了悬浮液的正确浓度。如果部分明显低于标示浓度的产品被取出，取出的产品的效力将会有所下降。另一种情况是，当进一步振摇时，药物从容器的底部移出，并将分散在一个较小的液体体积中(产生的浓度要高于标示浓度)。
目前制剂(未加水的)需要振摇，如表5所示，使其完全再悬浮，有时需要60秒。
    表5、未加水的50mg/ml头孢噻夫HCL悬浮液
        在25℃储存下的物理稳定性
          完全悬浮需要的时间，秒时间，月    批次A    批次B    批次C
0       10-20    10       10
3       30-40    10-20    20-30
6       30       10       20
12      50-60    20-30    40-50
18      40-60    20       30
24      50-60    60       40-60
36      60       40-50    60
现已发现，加水改进了悬浮液的再悬浮特性。一种敏感的用于检测再悬浮能力的方法是使用10秒机械振摇测试。在这个实验里，用机械臂将小瓶振摇10秒。从一个悬浮液的液/气界面2cm以下取样，并分析药品的含量。表6和表7是同样方法制备的产品，只是其中的水含量不同(两份样品)。
表6、采用10秒机械振摇实验得到的两批
不同水含量产品的物理稳定性比较
             效力以标示含量±标准差(以百分比)表示
时间，月    批次D(总水含量(0.20％)  批次E(总水含量0.39％)
    0             82±4                99±2
    2             72±40               98±1
    4             48±7                97±2
    6             49±3                96±1
    9             79±12               89±8
    12            53±13               84±5
表7、采用10秒机械振摇实验得到的两批
    不同水含量产品的物理稳定性比较
            效力以标示含量±标准差(以百分比)表示
时间，月    批次F(总水含量0.14％)  批次G(总水含量0.67％)
    0            79±5                 104±1
    2            32±21                101±2
    4            58±16                102±3
    6            67±27                95±2
    9            55±8                 97±2
    12           46±5                 85±1
上述表中所列的数据显示，水含量的增加改进了再悬浮能力。高水含量的制剂更接近于标示的理论值100％，并且瓶与瓶之间的差异较小(即密集的标准差)实施例3、米诺地尔的玉米油悬浮液
用典型的均质方法制备三批次米诺地尔USP的玉米油悬浮液。这3批次50mg/ml的悬浮液分别含有0,0.05和0.25％w/w的水。制备含水0％批次时，将玉米油置于玻璃烧杯中，加入米诺地尔USP粉末，用Virtishear均质器进行混合物的均质过程。采用同样的方法分别制备0.05和0.25％加水批次，只是在药物加完后加水。将大约20ml悬浮液置于25ml玻璃小瓶中，在室温储存不同时间后，用手振摇两个小瓶。米诺地尔USP需要的再悬浮时间列于表8。此表清楚地显示，随着向这些悬浮液中加水，其所需的再悬浮时间下降。
        表8、在玉米油悬浮液中，50mg/ml
            米诺地尔USP的再悬浮时间
            全部再悬浮的时间，秒
时间，月     0％水    0.05％水    0.25％水
    0        0,0      0,0         0,0
    3        20,45    ＜5,10      ＜5,＜5
    5        25,20    ＜5,＜5     ＜5,＜5实施例4布洛芬的大豆油悬浮液
用典型的均质过程制备三批次布洛芬USP的大豆油悬浮液。这3批次160mg/ml的悬浮液分别含有0,1和5％w/w的水。制备含水0％批次时，将大豆油置于玻璃烧杯中，加入布洛芬USP粉末，用Virtishear均质器进行混合物的均质过程。采用同样的方法分别制备1和5％加水批次，只是在药物加完后加水。将大约20ml悬浮液置于25ml玻璃小瓶中，在室温储存不同时间后，用手振摇两个小瓶。布洛芬USP需要的再悬浮时间列于表9。此表清楚地显示，随着向这些悬浮液中加水，其所需的再悬浮时间下降。
表9、在大豆油悬浮液中，160mg/ml
布洛芬USP的再悬浮时间
        全部再悬浮的时间，秒时间，日    0％水    1％水      5％水
0       0,0      0,0        0,0
0.07    15,25    ＜5,＜5    ＜5,＜5
0.5     20,20    ＜5,＜5    ＜5,＜5
1       20,25    ＜5,＜5    ＜5,＜5
4       30,40    ＜5,＜5    ＜5,＜5
6       25,25    ＜5,＜5    ＜5,＜5实施例5氟化钠的芝麻油悬浮液
用典型的均质过程制备两批次氟化钠芝麻油悬浮液。这两批次400mg/ml的悬浮液分别含有0和0.2％w/w的水。制备含水0％批次时，将芝麻油置于玻璃烧杯中，加入氟化钠，用Virtishear均质器进行混合物的均质过程。采用同样的方法制备0.2％加水批次，只是在药物加完后加水。将大约20ml悬浮液置于25ml玻璃小瓶中，在室温储存不同时间后，用手振摇小瓶。氟化钠需要的再悬浮时间列于表10。此表清楚地显示，随着向这些悬浮液中加水，其所需的再悬浮时间下降。
表10、在芝麻油悬浮液中，400mg/ml
     氟化钠的再悬浮时间
        全部再悬浮的时间，秒时间，月     0％水     0.2％水
0        0         0
0.008    20        ＜5
0.03     40        ＜5
0.23     45        ＜5
0.5      25        ＞5
1        40        ＜5
3        30        ＜5
7        30        ＜5实施例6碳酸钙的椰子油悬浮液
用典型的均质过程制备两批次碳酸钙的椰子油悬浮液。这两批次200mg/ml的悬浮液分别含有0,0.4％w/w的水。制备含水0％批次时，将椰子油置于玻璃烧杯中，加入碳酸钙，用Virtishear均质器进行混合物的均质过程。采用同样的方法制备0.4％加水批次，只是在药物加完后加水。将大约20ml悬浮液置于25ml玻璃小瓶中，在室温储存不同时间后，用手振摇两个小瓶。碳酸钙需要的再悬浮时间列于表11。从表11可以看出，当向这些悬浮液中加入极少量的水时，其所需的再悬浮时间总的趋势是下降的。
表11、在椰子油悬浮液中，200mg/ml
    碳酸钙的再悬浮时间
         全部再悬浮的时间，秒时间，月     0％水     0.04％水
0        0         0
0.008    20        5
0.008    20        10
0.03     20        10
0.03     20        10
0.23     25        15
0.23     20        10
0.5      15        15
0.5      20        15
1        20        15
1        20        10
3        40        15
3        20        15
7        20        20
7        20        15实施例7、奇放线菌素硫酸盐的椰子油悬浮液
用典型的均质过程制备两批次的奇放线菌素硫酸盐椰子油悬浮液。这两批次50mg/ml的悬浮液分别含有0,0.5％w/w的水。制备含水0％批次时，将椰子油置于玻璃烧杯中，加入奇放线菌素硫酸盐粉末，用Virtishear均质器进行混合物的均质过程。采用同样的方法制备0.5％加水批次，只是在药物加完后加水。将大约50ml悬浮液置于50ml玻璃小瓶中，在室温储存不同时间后，用手振摇两个小瓶。奇放线菌素硫酸盐需要的再悬浮时间列于表12。此表清楚地显示，随着向这些悬浮液中加水，其所需的再悬浮时间下降。
表12、在椰子油悬浮液中，50mg/ml
      奇放线菌素硫酸盐的再悬浮时间
            全部再悬浮的时间，秒
时间，月   0％水    0.5％水
      0    0,0      0,0
      1    45,50    ＜5,＜5
      2    50,50    ＜5,＜5
      3    45,45    ＜5,＜5
      5    50,50    ＜5,10
      9    45,45    ＜5,＜5
式

Claims (28)

1、头孢噻夫盐酸盐的油性悬浮液，其包含有效剂量的头孢噻夫盐酸盐，生物相容的油以及一或多种药学上可接受的赋形剂，其改进的特征在于：悬浮液中的水含量在约0.25％至20.20％。
2、权利要求1的改进悬浮液，其中悬浮液中的水含量在约0.25％至2.20％。
3、权利要求2的改进悬浮液，其中悬浮液中的水含量在约0.30％至0.75％。
4、权利要求3的改进悬浮液，其中悬浮液中的水含量在约0.30％至0.50％。
5、在改进的含有头孢噻夫盐酸盐的药物组合物中，其改进的特征在于：加水。
6、权利要求5的改进，其中的加水量为每ml组合物约0.5-200mg水。
7、权利要求6的改进，其中的加水量为每ml组合物约0.5-20mg水。
8、权利要求7的改进，其中的加水量为每ml组合物约1-5.5mg水。
9、权利要求8的改进，其中的加水量为每ml组合物约1-3mg水。
10、在包含括药物，生物相容油的组合物中，其改进的特征在于：
加水。
11、权利要求10的改进，其中的加水量为每ml组合物约0.5-200mg水。
12、权利要求11的改进，其中的加水量为每ml组合物约0.5-20mg水。
13、权利要求12的改进，其中的加水量为每ml组合物约1-5.5mg水。
14、权利要求13的改进，其中的加水量为每ml组合物约1-3mg水。
15、权利要求10的改进，其中的药物选自：与AIDS有关的复合治疗剂，止痛剂，抗酸剂，抗菌素，抗组胺剂，心血管药物，咳嗽和感冒制剂，皮肤制剂，糖尿病制剂，腹泻药物，激素，低脂血症，止吐药物，耳制剂，帕金森氏药物以及精神药物。
16、权利要求10的改进，其中的药物选自：头孢噻夫，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢唑啉，头孢氯，头孢呋辛，头孢双硫唑甲氧，头孢羟唑，头霉噻吩，头孢羟苄磺唑，头霉氰唑，头孢去甲噻肟，头孢哌酮，头孢罗齐，头孢噻甲羧肟，头孢氨噻，头孢三嗪噻肟，头孢去肟，头孢泊肟，甲氧苄氨嘧啶，磺胺甲基异噁唑，齐多夫定，dianosine,delayirdine，对乙酰氨基酚，阿司匹林，布洛芬，甲氧萘丙酸，氢氧化铝，氢氧化镁，二甲硅油，奇放线菌素，庆大霉素，红霉素，青霉素，喹喏酮，磺胺，四环素，羟嗪，苯海拉明，氯雷他定，哌唑嗪，甲基多巴，巯甲丙脯酸，萘心安，硝异梨醇，戊脉安，速尿，假麻黄碱，右甲吗喃，马来那敏，盐酸氯林可霉素，全反维生素A酸，氢化可的松，酮哌噁咪唑，双氯苯咪唑，优降糖，氯丙酰胺，氯苯哌酰胺，雌激素，生长激素，甲强龙，降脂2号树脂，洛伐他汀，氯苯甲嗪，甲哌氯丙嗪，新霉素，硫酸多粘菌素B，溴麦角环肽，苄托品，利眠宁，安定，三唑苯二氮以及丙咪嗪或其制药学上可接受的盐类。
17、权利要求10的改进，其中的药物为抗菌素。
18、权利要求17的改进，其中的抗菌素为奇放线菌素或其药学上可接受的盐类。
19、权利要求10的改进，其中的药物为头孢菌素。
20、权利要求19的改进，其中的药物为具式Ⅱ的头孢噻夫
21、权利要求20的改进，其中的药物为头孢噻夫游离酸结晶。
22、权利要求19的改进，其中的药物为具式Ⅰ的头孢噻夫盐酸盐
Figure A9718014900042
23、权利要求22的改进，其中的头孢噻夫盐酸盐的粒径小于10微米，并且以约50mg/ml组合物的浓度存在。
24、权利要求10的改进，其中的油选自：canola油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，芝麻油，大豆油，红花油，椰子油，葵花籽油以及棕榈油。
25、权利要求24的改进，其中的油为棉籽油。
26、权利要求24的改进，其进一步包括一或多种药学上可接受的赋形剂。
27、权利要求26的改进，其中的赋形剂为卵磷脂和脱水山梨醇单油酸酯。
28、权利要求10的改进，其中的组合物为可注射的油状悬浮液。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100355457C (zh) * 2002-12-19 2007-12-19 法玛西雅厄普约翰美国公司 可分散的药物组合物
CN101406447B (zh) * 2007-10-12 2010-08-25 河南农业大学 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺
CN102341125A (zh) * 2008-11-19 2012-02-01 梅里亚有限公司 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829100B2 (en) * 2000-09-12 2010-11-09 Teagarden Dirk L Pharmaceutical composition having modified carrier
JP4738713B2 (ja) * 2000-09-12 2011-08-03 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 修飾された担体を含む医薬組成物
KR100423895B1 (ko) * 2001-02-19 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
AU2002328168B2 (en) * 2002-08-07 2008-08-21 Merial Ltd. Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
KR20040015622A (ko) * 2002-08-13 2004-02-19 대한뉴팜(주) 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물
US7659061B2 (en) * 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
MXPA05009978A (es) * 2003-03-20 2005-11-04 Pharmacia Corp Formulacion dispersable de un agente antiinflamatorio.
KR100807414B1 (ko) * 2003-07-31 2008-02-25 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 유선염 및 귀 장애의 치료를 위한 분산성 약학 조성물
WO2006008640A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-26 Pharmacia & Upjohn Company Llc Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
EP2123255B1 (en) * 2007-02-16 2013-05-15 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing fine particle oil-based suspension
US20100087481A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Lee Kathleen M Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds
PL2874624T3 (pl) 2012-07-17 2020-07-27 Bayer New Zealand Limited 3 Argus Place Hillcrest, Auckland 0627 / NZ Wstrzykiwalne formulacje antybiotykowe i sposoby ich zastosowania
FR3000392B1 (fr) 2012-12-27 2015-03-27 Virbac Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation
CN106456704A (zh) 2014-04-16 2017-02-22 Veyx-药物有限公司 兽药组合物和其应用
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
US10420776B2 (en) * 2016-10-13 2019-09-24 RhinoNase, Inc. Antibiotic compositions for nasal irrigation and methods
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy
CN113209015A (zh) * 2020-01-21 2021-08-06 江西邦诚动物药业有限公司 长效盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备工艺

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB914894A (en) * 1960-08-12 1963-01-09 Beecham Res Lab Injectable pharmaceutical media
NL260648A (zh) * 1961-01-31
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
US4902683A (en) * 1984-10-25 1990-02-20 The Upjohn Company Crystalline cephalosporin hydrohalide salts
US4937330A (en) * 1985-08-12 1990-06-26 The Upjohn Company Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt
DE3887691T2 (de) * 1987-11-10 1994-06-09 Upjohn Co Cephalosporin-antibiotika.
US5223496A (en) * 1987-11-10 1993-06-29 The Upjohn Company Cephalosporin antibiotics
US4877782A (en) * 1988-02-16 1989-10-31 The Upjohn Company Zinc ceftiofur complexes
JPH04506216A (ja) * 1989-06-13 1992-10-29 アボツト・ラボラトリーズ 薬物送達用の油を主成分とした非水性液体懸濁液
SK283674B6 (sk) * 1993-03-12 2003-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100355457C (zh) * 2002-12-19 2007-12-19 法玛西雅厄普约翰美国公司 可分散的药物组合物
CN101406447B (zh) * 2007-10-12 2010-08-25 河南农业大学 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺
CN102341125A (zh) * 2008-11-19 2012-02-01 梅里亚有限公司 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂
CN102341125B (zh) * 2008-11-19 2014-02-12 梅里亚有限公司 包含头孢噻呋和酮洛芬或头孢噻呋和苯甲醇的配制剂

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