KR20000069360A - 개선된 제약 조성물 - Google Patents
개선된 제약 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20000069360A KR20000069360A KR1019997005069A KR19997005069A KR20000069360A KR 20000069360 A KR20000069360 A KR 20000069360A KR 1019997005069 A KR1019997005069 A KR 1019997005069A KR 19997005069 A KR19997005069 A KR 19997005069A KR 20000069360 A KR20000069360 A KR 20000069360A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- water
- oil
- pharmaceutical composition
- suspension
- added
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 186
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 127
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 97
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(furan-2-carbonylsulfanylmethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 KEQFDTJEEQKVLM-JUODUXDSSA-N 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 229960001356 ceftiofur hydrochloride Drugs 0.000 claims description 36
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 27
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 26
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 26
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 25
- -1 antibiotic Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 13
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 13
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 8
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 7
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 7
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 7
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 7
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 claims description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 claims description 4
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 claims description 4
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 3
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 claims description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 claims description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 2
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 claims description 2
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 claims description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124579 cold medicine Drugs 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 claims description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 claims description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 claims description 2
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 claims description 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 claims description 2
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 2
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 claims description 2
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 claims description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 2
- WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 WKJGTOYAEQDNIA-IOOZKYRYSA-N 0.000 claims 1
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims 1
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 claims 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 10
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- XGBFWQUQYQIFLB-MTTMTQIXSA-N 23312-56-3 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O XGBFWQUQYQIFLB-MTTMTQIXSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 5
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 5
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 5
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940024448 excenel Drugs 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000008394 flocculating agent Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001920 niclosamide Drugs 0.000 description 3
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 5-nonyl-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-trien-2-ol Chemical compound C(CCCCCCCC)C1=C2C(=C(C=C1)O)O2 RNMDNPCBIKJCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- GUYIZQZWDFCUTA-UHFFFAOYSA-N (pentadecachlorophthalocyaninato(2-))-copper Chemical compound [Cu+2].N1=C([N-]2)C3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C3C2=NC(C2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C22)=NC2=NC(C2=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C22)=NC2=NC2=C(C(Cl)=C(C(Cl)=C3)Cl)C3=C1[N-]2 GUYIZQZWDFCUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606748 Actinobacillus pleuropneumoniae Species 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000006758 Marek Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000194021 Streptococcus suis Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000006105 batch ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 229960003408 cefazolin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 1
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032625 disorder of ear Diseases 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000001056 green pigment Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000000077 insect repellent Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940017578 naxcel Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 II의 세프티오푸르, 특히 세프티오푸르의 염산염과 같은 활성제의 오일 현탁액에 소량의 물을 함유시키는 것이다. 생성된 현탁액은 개선된 재현탁성을 갖는다. 재현탁성이 개선되면 투여 전에 현탁액을 진탕시킬 필요가 적으므로 개선된 제품을 형성한다.
〈화학식 II〉
Description
다음 5 문헌[히구찌(W.I. Higuchi), 스와르브릭(J. Swarbrick), 호(H.F.H. Ho), 시모넬리(A.P. Simonelli) 및 마틴(A. Martin), Particle phenomena and coarse dispersions, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17판, 1985, Mack Publishing Company, 펜실베니아주 이스톤, pp.301-329; 팔키빅츠(M.J. Falkiewicz), Theory of Suspensions, in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 1권, Eds. 리버만(H.A. Liberman), 리저(M.M. Rieger) 및 뱅커(G.S. Banker), 1988, Marcel Dekker, 뉴욕주 뉴욕, pp.13-48; 내쉬(R.A. Nash), Pharmaceutical Suspensions, in Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, 1권, Eds. 리버만, 리저 및 뱅커, 1988, Marcel Dekker, 뉴욕주 뉴욕, pp.151-198; 파텔(N.K. Patel), 켄넌(L. Kennon) 및 레빈슨(R.S. Levinson), Pharmaceutical Suspensions, in The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Eds. 라흐만(L. Lachman), 리버만, 캐닉(J.L. Kanig), 1986, Lea and Febiger, 펜실베니아주 필라델피아, pp.479-501; 및 타비비(S.E. Tabibi) 및 로데스(C.T. Rhodes), Disperse Systems, in Modern Pharmaceutics, 3판, 개정 및 확장판, Eds. 뱅커 및 로데스, 1996, Marcel Dekker, 뉴욕주 뉴욕, pp.310-319]들은 현탁액, 및 물리적으로 안정한 현탁액의 제제화에 대한 일반적인 표준 논문이다. 상기 레밍턴의 문헌에서는 313p에 우수한 현탁액을 개발하는 데 있어서 주요 문제는 물리적인 안정성을 얻는 것이며: "현탁액과 관련된 3가지 주요 문제 영역은 (1) 비히클 중 입자의 적절한 분산, (2) 분산된 입자의 침강 및 (3) 재분산을 방지하기 위해 이들 입자를 침강물로 케이킹시키는(caking) 것이다"라고 기술하였다.
당업계에서는 제어된 입자대 입자 상호작용이 물리적으로 안정한 현탁액을 생산하기 위한 한 방법인 것으로 일반적으로 인정된다 [Coarse Dispersions: Suspensions, Emulsions and Semisolids, in Physical Pharmacy, 2판, Eds. 마틴 (A.N. Martin), 스와르브릭 및 캐마라타(A. Cammarata), 1969, Henry Kimpton Publishers, 영국 런던, pp.522-525]. 또한, 문헌[히스탠드(E.N. Hiestand), Theory of Coarse Suspension Formulation, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1964, 53(1)]의 p.1-18, 특히 p.9-12를 참조하시오. 많은 연구자들은 그러한 제어된 집합(aggregation)을 "응집(flocculation)"으로 칭한다. 입자 상호작용은 "느슨한(loose)" 입자 집합을 일으켜야 하며, 그렇게 해야 현탁액을 진탕할 때 입자가 어느 정도 분리될 수 있고 균일한 투여량을 얻을 수 있다. 입자의 인력은 입자 집합이 일어나도록 충분히 "강해야" 한다. 그러나, 입자 집합은 입자가 결코 분리되지 않을 만큼 강해서는 안된다. 적합한 입자 응집은 입자를 큰 침강 부피로 침강시키고 용기 바닥에 약물이 굳거나 케이킹되지 않도록 한다 [Physical Pharmacy(상기 인용함) p.522-525; 히스탠드(상기 인용함) p.9-12; 및 히구찌 등(상기 인용함) p.315, 도 21-19].
이들 5 일반적인 장/문헌들은 현탁액을 응집시키는 몇몇 첨가물을 언급하고 있다. 이들 응집제는 전해질, 계면활성제 및 중합체를 포함한다 [히스탠드(상기 인용함) p.13-15; 및 Physical Pharmacy(상기 인용함) p.522-525]. 계면활성제의 예로는 소르비톨 무수물의 혼합 부분 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 에테르 (트윈(Tweens)), 친수성 옥시에틸렌기가 없는 상기 화합물 (스판(Spans)), 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 (카르보왁스(Carbowaxes)) 및 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 분자 배합물 (플루로닉(Pluronics))을 포함한다 [파텔 등(상기 인용함) p.489]. 전해질의 예로는 염화나트륨, 염화칼륨과 칼슘염 뿐만 아니라 황산염, 시트르산염 및 인산염을 포함한다 [내쉬(상기 인용함) p.183]. 중합체는 젤라틴, 천연 고무 (예를 들면, 트라가칸트 및 잔탄) 및 셀룰로스 (예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스)를 포함할 수 있다 [내쉬(상기 인용함) p.184]. 상기 5 리뷰 문헌 중 어느 것도 제약학적 현탁액을 제제화할 때 입자대 입자 상호작용을 일으키는데 (또는 입자대 입자 반발을 감소시키는데) 있어서 물 자체만의 중요성을 논의하지 않았다.
히스탠드(상기 인용함, p.14)는 특히 도료 산업에서, 응집제로서 물과 같은 액체를 사용하여 오일 현탁액 제제를 제조한 것을 개시하고 있다. 또한, p.14에서 히스탠드는 제약학적 현탁액에서 물의 유용성을 기재하였지만; 사용되는 약물 또는 비히클에 대한 세부 내용을 제공하지 않았다. 물론, 오일 비히클의 사용도 언급하지 않았다. 또한, 히스탠드는 소액성 약물 표면을 피복하기 위해 현탁액에 계면활성 물질(예를 들면, 계면활성제)을 포함시켜야 하는 것을 진술하였다.
다음 4 문헌은 특히 도료 및 인쇄 잉크 산업에서 사용되는, 소수성 비히클 (예를 들면, 유기 용매, 오일) 중 소량의 물이 응집을 일으키는 방식을 논의하고 있다:[블룸퀴스트(C.R. Bloomquist) 및 셔트(R.S. Shutt), Fine Particle Suspensions in Organic Liquids, Industrial and Engineering Chemistry, 1940. 6, 32(6): 827-831; 로데스(F.H. Rhodes) 및 제벤스(W.J. Jebens), Studies in the Plasticity of Paints, Journal of Physical Chemistry, 1930, 35: 383-404; 크루이트(H.R. Kruyt) 및 반 셀름스(F.G. Van Selms), The Influence of a Third Phase on the Rheology of Suspensions, Rec. Trav. Chim., 1943, 62: 415-426; 및 제틀모이어(A.C. Zettlemoyer), Modern Techniques for Investigating Interactions with Surfaces, Chem. Rev., 1959, 59: 937-981].
다음 더 구체적인 선행 기술 문헌은 현탁액을 제조하기 위해 오일 중에 약물을 분산시키는 것을 논의하였다: [헤이트(J. Heidt), Injectable Suspensions Containing Maleic Acid or a Salt Thereof as a Stabilizing Agent, 영국 특허 출원 제2 105 589 A호, 1983.3.30; 애드제이(A.L. Adjei), 보로드킨(S. Borodkin) 및 도일(R.B. Doyle), Anhydrous Oil-Based Liquid Suspension for Delivering a Medicament, 국제 특허 공개 제WO 91/08734호, 1991.6.27; 바우어(K. Bauer), 페팅(K.E. Fetting), 고너트(R. Gonnert), 토마스(H. Thomas) 및 뵈게(H. Voege), New Niclosamide Suspension Formulations, 영국 특허 제1 527 638호, 1978.10.4; 및 수(K.S.E. Su), 퀘이(J.F. Quay), 카파네일(K.M. Capanale) 및 스턱키(J.F. Stucky), Nonaqueous Cephalosporin Suspension for Parenteral Administration: Cefazolin Sodium, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73(11): 1602-1606]. 이들 참고문 중 어느 것도 오일 조성물에 물을 첨가하는 것을 언급하지 않았거나 재현탁성에 대한 소량의 물의 중요성을 논의하지 않았다.
예를 들면, 헤이트는 재현탁을 돕기 위해 말레산 또는 그의 염을 함유하는 중성 오일 중 활성 성분의 현탁액을 청구하였다. 아드제이 등의 특허에서는 물에 과민하거나 불유쾌한 맛을 갖는 약물 투여용 오일 현탁액에 대한 일반적인 정보를 제공하고 우수한 현탁액 제품을 얻기 위해 몇몇 성분들을 첨가한 이유를 설명하였다. 아드제이 등은 그의 오일 현탁액 제제에 관하여 설명할 때, p.3에서 "바람직한 실시태양에서, 제제는 그렇지 않으면 활성 치료제를 파괴시킬 임의의 잔류수를 결합시키는 것을 돕기 위해 건조제를 또한 함유한다"라고 진술하였다. 바우어 등은 니클로스아미드(구충제임)와 그의 염에 대해 오일 기재 현탁액으로 특정 특허를 받았다. 사용할 수 있는 니클로스아미드의 형태는 무수형, 결정수 함유 형태 뿐만 아니라 그의 다른 염 형태를 포함한다. 수 등은 낙화생유 및 에틸 올레에이트 (즉, 친지성 또는 유성 담체) 중에 분산된, 세팔로스포린계 화합물인 세파졸린 나트륨의 현탁성을 연구하였다. 이 문헌에서는 일반적으로 물이 바람직한 현탁 액체이지만, 세팔로스포린계 항생제와 같은 일부 생리학적 활성제는 수기재 비경구용 제약학적 현탁액 중에서 화학적으로 불안정하다는 것을 진술하였다. 따라서, 이 문헌에 따르면, 실온에서 보관할 수 있는 바로 사용가능한 세팔로스포린 제제를 얻기 위해, 현탁 매질로서 비수성 액체를 사용하여 만족스러운 현탁액을 이루는 것이 바람직하다.
다음 2 제약 문헌[크로멜린(D.J.A. Crommelin) 및 드 블래이(C.J. de Blaey), In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in Non-Polar Media I. Release of Sodium Chloride from Suspensions in Liquid Paraffin, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5:305-316; 및 크로멜린 및 드 블래이, In Vitro Release Studies on Drugs Suspended in Non-Polar Media II. The Release of Paracetamol and Chloramphenicol from Suspensions in Liquid Paraffin, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 6:29-42]에서는 염화나트륨, 파라세타몰 또는 클로르암페니콜을 함유하는 액체 파라핀 현탁액 (즉, 광유)에 소량의 물(0.01 또는 0.05% m/m)을 첨가하는 것을 논의하였다. 시험관내 약물 방출에 대한 물의 영향을 관찰하기 위해 오일 현탁액에 물을 첨가하였다. 염화나트륨 현탁액에 물을 첨가하면 방출 속도가 유의하게 높아졌다. 다른 2가지 현탁액에 물을 첨가하면 방출 속도가 변화하지 않았다. 3가지 현탁액 중 어느 하나에 물을 첨가할 때 입자의 강화된 집합이 또한 설명되어 있다.
크로멜린 및 드 블래이의 논문에서는 콜로이드성 분산액의 연구가 비극성 매질 중의 분산액에 대한 물의 영향이 연구되었던 1960년대에 수행되었음을 설명하였다. 다음 2 논문[맥가운(D.N.L. McGown), 파르핏(G.D. Parfitt) 및 윌리스(E. Willis), Stability of Non-aqueous Dispersions I. The Relationship between Surface Potential and Stability in Hydrocarbon Media, Journal of Colloid Science, 1965, 20: 650-664; 및 기따하라(A. Kitahara), 가라사와(S. Karasawa) 및 야마다 (H. Yamada), The Effect of Water on Electrokinetic Potential and Stability of Suspensions in Nonpolar Media, Journal of Colloid and Interface Science, 1967, 25: 490-495]에서는 상이한 양의 계면활성제 (예를 들면, Aerosol OT (나트륨 디-2-에틸헥실 술포숙시네이트), 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르)를 함유하는, p-크실렌, n-헵탄, 시클로헥산 또는 벤젠과 같은 비극성 용매 중 알파-알루미나, 카본 블랙, 구리 프탈로시아닌 그린 안료 또는 황산바륨과 같은 분산제를 연구하였다. 첨가된 물의 양은 보통 400 ppm 이하로 소량이었다. 이들 연구자들은 상이한 양의 물을 첨가할 때 물리적인 안정성, 제타 전위 및 혼탁도가 변화하는 것을 인지하였다. 그러나, 그들은 또한 폴리옥시에틸렌 노닐페놀 에테르의 시클로헥산 또는 n-헵탄 용액 중의 카본 블랙 또는 황산바륨에 물을 첨가할 때 영향이 없는 것을 알았으므로, 물을 첨가하는 것이 모든 시스템에 대해 변화를 일으키지는 않을 수 있는 것으로 진술하였다. 그들은 또한 이들 시스템에 물을 400 ppm을 초과하여 첨가할 때 불안정한 콜로이드성 분산액이 형성되는 것을 관찰하였다.
따라서, 상기 기록된 바와 같이 당업계에서의 문제는 제약학적으로 유용한 약물의 현탁액 (이는 또한 물리적으로 안정함 (즉, 재현탁가능함))을 개발시켰다. 이러한 문제를 해결하기 위한 시도는 그러한 현탁액에 물을 첨가하는 것에 집중되지 않았고, 실제 세팔로스포린에 대해서, 그의 사용으로부터 깨닫게 되었다.
(정보 문헌)
EXCENEL멸균 현탁액 (세프티오푸르 염산염)은 현재 미국에서 돼지의 세균성 호흡기 질환의 치료/방제용의 즉시 사용가능한 오일 현탁액 제품으로서 시판되고 있다. 이러한 현재 시판되는 제제의 성분들은 하기에 나열하였다. 이 제제에는 물을 첨가하지 않았지만, 하기 보다 상세히 설명하는 바와 같이 다만 그의 성분들이 소량의 물을 함유할 수 있다. 그러나, 세프티오푸르 염산염의 이러한 제제는 재현탁성이 불량하다.
다음 공개된 문헌에서는 수의과용 항생제로서 EXCENEL멸균 현탁액의 유효성을 설명하였다: ["Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin: Effectiveness Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of Growing Swine," 및 "Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of Colibacillosis in Neonatal Swine," Proceedings of the International Pig Veterinary Society, 10th Congress, Rio de Janeiro, Brazil; 각각 pp.94 및 108(1988)]. 문헌[아민(M.I. Amin) 등, "Radiation Sterilization of Suspension Ceftiofur Hydrochloride," J. Pharm. Sci., 76(11)권:S255(1976)]에서는 세프티오푸르 염산염 분말 및 3% 레시틴으로 피복된 세프티오푸르 염산염을 함유하는 현탁액 제제의 멸균 방법을 평가하였다.
NAXCEL/EXCENEL멸균 분말 (세프티오푸르 나트륨)이 또한 소 및 돼지의 세균성 호흡기 질환의 치료/방제를 위해 전세계적으로 현재 시판되고 있다. 이 제품은 동물에 주사하기 전에 멸균수로 재구성시켜야 한다.
아민 등[Crystalline Cephalosporin Hydrohalide Salts, 미국 특허 제4,902,683호, 1990.2.20]은 세팔로스포린계 항생제인 세프티오푸르의 결정성 염산염과 브롬화수소산염, 그의 제조 방법 및 그의 제약 조성물을 개시하였다. 이 특허에 개시된 조성물 중 어느 것도 물의 첨가를 교시하거나 제안하지 않았다.
라비유(Labeeuw) 등[Cephalosporin Derivatives, Process for Preparation Thereof and Drugs Containing Said Derivatives Usable as Antibiotics, 미국 특허 제4,464,367호, 1984.8.7]은 세팔로스포린계 항생제인 세프티오푸르 뿐만 아니라 그의 알칼리, 알칼리토 및 아민 염을 개시하였다. 이 특허에서는 제약 조성물의 분명한 예언적인 예로서 주사 제제용의 세프티오푸르의 나트륨염 및 물 (이들은 용액을 이룰 것이다)을 함유하는 앰플을 개시하였다. 그러나, 그러한 조성물이 실제로 작용할 것임을 지적하지 않았고, 실제로 화학적 불안정성 때문에 그러한 임의의 수용액이 시판되지 않을 것으로 믿었다.
던(Dunn) 등[Crystalline Ceftiofur Free Acid, 국제 특허 공개 제WO 94/20505호, 1994.9.15 공개]은 세팔로스포린계 항생제인 세프티오푸르의 무수 결정성 유리산 형태, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물을 개시하였다. 이 공개 특허 출원에서는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 및 면실유를 함유하는 결정성 세프티오푸르 유리산의 지속 방출 오일 제제를 개시하였지만; 이 출원에서는 그러한 제제에 물을 첨가하는 것을 교시하거나 제안하지 않았다.
딜(Dill) 등[Conversion of Cephalosporin Hydrohalide Salt to Alkali Metal Salt, 미국 특허 제4,937,330호, 1990.6.26]은 a) 수성 유기 용매 중에서 염산염과 같은 세프티오푸르의 하이드로할라이드염을 염기성 수지로 처리하여 중화시키는 단계; b) 수득된 용액을 여과하여 염기성 수지를 제거하는 단계; 및 c) 여액을 알칼리 금속 염기로 처리하는 단계에 의한, 나트륨염과 같은 세프티오푸르의 알칼리 금속염의 제조 방법을 개시하였다.
이들 참고문은 세프티오푸르와 같은 세팔로스포린의 오일 현탁액에 물을 첨가하는 것을 교시하거나 제안하지 않았다. 더욱이, 본 발명에 따른 물의 첨가는 하기 상세히 설명하는 바와 같이 물리적 안정성 (즉, 재현탁성) 및 저장 수명과 같은 현탁액의 물리적 특성을 예기치 않게 개선시켰다.
본 발명은 활성제의 신규 제약 조성물을 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 세팔로스포린으로서 공지된 약물 종류의 신규 제제, 예를 들면, 오일 현탁액을 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 물리적 안정성 (즉, 재현탁성)과 같은 개선된 특성을 갖는, 세팔로스포린계의 세프티오푸르의 신규 오일 현탁액을 제공한다.
(발명의 개요)
본 발명은 특히 물이 현탁액의 약 0.25% 내지 약 20.20%; 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 2.20%; 더 바람직하게는 약 0.30% 내지 약 0.75%; 가장 바람직하게는 약 0.30% 내지 약 0.50%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 개선점을 갖는, 유효량의 세프티오푸르 염산염, 생체 적합성 오일 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액을 제공한다.
본 발명은 또한 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 개선점을 갖는 세프티오푸르 염산염을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 200 ㎎의 양으로 첨가한다. 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 양으로 첨가한다. 더 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 양으로 첨가한다. 가장 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 3 ㎎의 양으로 첨가한다.
마지막으로, 본 발명은 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 개선점을 갖는 약물 및 생체 적합성 오일을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 200 ㎎의 양으로 첨가한다. 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 양으로 첨가한다. 더 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 양으로 첨가한다. 가장 바람직하게는, 물은 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 3 ㎎의 양으로 첨가한다.
이 조성물 중 약물은 황산염 및 염산염과 같은 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 스펙티노마이신과 같은 항생제일 수 있다. 이 조성물 중 약물은 또한 염산염과 같은 그의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 세프티오푸르와 같은 세팔로스포린일 수 있다. 예를 들면, 세프티오푸르 염산염은 입자 크기가 10 미크론 이하일 수 있고, 조성물 1 ㎖ 중 약 50 ㎎의 농도로 존재할 수 있다.
이 조성물 중 생체 적합성 오일은 카놀라유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 참기름, 대두유, 홍화유, 야자유, 해바라기 기름 및 팜유로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 면실유가 바람직하다.
이 조성물은 또한 레시틴 (예를 들면, 포스포리폰(Phospholipon)) 및 소르비탄 모노올레에이트와 같은 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.
이 조성물은 주사용 오일 현탁액일 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 또한 첨가된 물을 함유하는 활성제의 오일 현탁액을 제공한다.
본 발명의 현탁액으로 제제화할 수 있는 약물은 다음 세팔로스포린: 1세대 (세프티오푸르, 세파드록실, 세파렉신, 세파졸린); 2세대 (세파클로르, 세푸록심, 세포테탄, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세프메타졸); 및 3세대 (세프티족심, 세포페라존, 세프프로질, 세프타지딤, 세포탁심, 세트트리악손, 세픽심, 세프포독심)을 포함한다.
또한 본 발명의 현탁액으로 제제화할 수 있는 다른 약물은 다음: AIDS 관련 복합 치료제 (트리메토프림, 술파메톡사졸, 지도부딘, 디아노신, 델라비르딘); 진통제 (아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센); 제산제 (수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 시메티콘); 항생제 (스펙티노마이신, 젠타미신, 에리쓰로마이신, 페니실린, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린); 항히스타민제 (히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘); 심혈관계 제제 (프라조신, 메틸도파, 캅토프릴, 프로프라놀롤, 이소소르비드 디니트레이트, 베라파밀, 푸로세미드); 기침감기약 (슈도에페드린, 덱스트로메토르판, 클로로페니라민); 피부병약 (클리다마이신, 트레티노인, 하이드로코르티존, 케토코나졸, 미코나졸); 당뇨병약 (글리부리드, 클로로프로파미드); 설사약 (로페라미드); 호르몬제 (에스트로겐, 성장 호르몬, 메틸프레드니졸론); 지질저하약 (콜레스티폴, 로바스타틴); 오심약 (메클리진, 프로클로르페라진); 귓병약 (네오마이신, 폴리믹신 B 술페이트); 파킨슨병약 (브로모크립틴, 벤즈트로핀); 및 항정신병약 (클로르디아제폭시드, 디아제팜, 트리아졸람, 이미프라민)을 포함한다.
또한, 상기 약물의 제약학적으로 허용되는 염을 본 발명의 현탁액으로 제제화시킬 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 약품 제조업자들이 제제화, 안정성, 환자 수용성 및 생체이용률과 같은 특성이 모화합물과 동등한 것으로 쉽게 알 수 있는 염을 의미한다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 물을 첨가한 세팔로스포린을 함유하는 오일 현탁액 제제를 제공한다. 더 구체적으로, 본 발명은 세팔로스포린, 세프티오푸르 (세프티오푸르 염산염 포함) 및 결정성 세프티오푸르 유리산의 오일 현탁액 중에 소량의 물을 함유시키는 것을 제공한다. 생성된 현탁액은 개선된 재현탁성을 갖는다. 재현탁성이 개선되면 투여 전에 현탁액을 진탕시킬 필요가 적고, 제품 중 약물이 침강하고 압축되지 않으므로 제품을 보다 오래 저장할 수 있으므로(즉, 보다 긴 저장기간) 개선된 제품을 제공한다. 물을 첨가하면 또한 점도 증진 현탁제 (예를 들면, 겔화제)와 같은 다른 제제화제를 포함시킬 필요를 없앨 수 있다.
세프티오푸르 염산염의 구조는 하기 화학식 I의 구조를 갖는다:
이 화합물은 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(푸르-2-일카르보닐)티오메틸]-3-세펨-4-카르복실산의 결정성 염산염이다. 이 세팔로스포린 유리산 화합물은 일반명 세프티오푸르로 공지되어 있다. 그의 제법은 본원에 참고로 인용한 아민 등의 미국 특허 제4,902,683호 (1990.2.20)에 기술되어 있다.
세프티오푸르 유리산의 구조는 하기 화학식 II의 구조를 갖는다:
이 화합물은 세프티오푸르의 결정성 유리산 형태이다. 그의 제법은 본원에 참고로 인용한 던 등의 국제 공개 제WO 94/20505호 (1994.9.15 공개)에 기술되어 있다.
본 발명의 현탁액을 얻기 위해 첨가되는 물의 양은 제제 약 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 200 ㎎ 범위이며; 바람직하게는 제제 1 ㎖ 당 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 물을 첨가하고; 더 바람직하게는 제제 1 ㎖ 당 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 물을 첨가하며; 가장 바람직하게는 제제 1 ㎖ 당 약 1 내지 약 3 ㎎의 물을 첨가한다.
상기 기술한 바와 같이, 본 발명의 제제는 세팔로스포린계 세프티오푸르와 같은 활성제 성분, 생체 적합성 오일 및 물로 이루어진다. 생체 적합성 오일은 본질적으로 트리글리세리드 (이는 글리세롤의 장쇄 지방산 에스테르임), 또는 트리글리세리드와 지방산의 혼합물로 이루어진다. 트리히드록시, 디히드록시, 모노히드록시 또는 심지어 폴리히드록시 화합물이 글리세롤을 대체할 수 있다. 오일은 식물 기원, 동물 기원 또는 합성 기원일 수 있다. 바람직하게는 오일은 카놀라유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 참기름, 대두유, 홍화유, 야자유, 해바라기 기름 및 팜유를 포함한다. 특히 바람직한 오일은 면실유이다.
본 발명의 제제 중 세팔로스포린의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 내지 500 ㎎/㎖로 변할 수 있다. 바람직하게는, 예를 들면, 세프티오푸르 염산염에 대해 농도는 약 50 ㎎/㎖이다. 일반적으로, 농도에 대한 상한은 오일 현탁액이 주사하기에 너무 점성이 될 때 결정된다.
본 발명의 현탁액은 또한 원하는 경우 그러한 현탁액에 통상적으로 포함되는 다른 제약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 현탁화제, 방부제, 습윤제 또는 응집제를 함유할 수 있다. 고무 (예를 들면, 아카시아, 카라기이난, 알긴산나트륨 및 트라가칸트), 셀룰로직 (예를 들면, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 마이크로결정성 셀룰로즈 및 히드록시에틸셀룰로즈) 및 점토 (예를 들면, 벤토나이트 및 콜로이드성 마그네슘 알루미늄)와 같은 현탁화제를 포함할 수 있다. 메틸 및 프로필 파라벤, 벤질 알코올, 클로로부탄올 및 티메로살과 같은 방부제를 첨가할 수 있다. 음이온계 (예를 들면, 도쿠세이트 나트륨 및 나트륨 라우릴 술페이트) 및 비이온계 (폴리소르베이트, 폴리옥사머, 옥토시놀-9) 계면활성제와 같은 습윤제를 사용할 수 있다. 젤라틴, 천연 고무 및 셀룰로즈 유도체 (예를 들면, 현탁화제로서 상기 나열된 것)와 같은 점증제를 첨가할 수 있다. 시트르산염 및 인산염 완충제와 같은 완충액을 포함시킬 수 있고, 또한 염화나트륨 및 만니톨과 같은 삼투압제를 포함시킬 수 있다. 경구용 현탁액제에 있어서, 향미제, 감미제 (예를 들면, 만니톨, 수크로스, 소르비톨 및 덱스트로스), 착색제 및 방향제와 같은 부가의 약제를 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 제제에 있어서, 소르비탄 모노올레에이트 (이는 습윤제로서 사용할 수 있음) 및 레시틴 (예를 들면, 포스포리폰) (이는 분산제로서 사용할 수 있음)과 같은 부형제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 현탁액은 주사용 현탁제 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 모든 방법은 적합한 고형으로 존재하는 활성 성분과 액체 비히클 중 그의 현탁액을 포함한다. 그러나, 제제가 레시틴을 함유하는 경우, 레시틴은 가열 및 냉각 단계를 통해 첨가할 수 있으며, 이는 전형적인 현탁액 제조와 다른 것으로 생각될 수 있다.
본 발명의 세프티오푸르 염산염 현탁액의 5 L 배치의 제조를 하기 실시예 1에 나타냈다. 바람직하게는, 메디안 기하적 평균이 10 미크론 미만인 입자로 이루어진 미분 세프티오푸르 염산염을 사용할 수 있다. 그러나, 당업계의 숙련인이 아는 바와 같이, 입자 크기는 조성물에 사용된 세팔로스포린, 생체 적합성 오일 및 임의의 다른 성분에 따라 상기 바람직한 크기 이상 및 이하로 변할 수 있다. 실제로, 몇몇 실시태양에서 미분되지 않은 약물을 사용할 수 있다.
이 조성물을 시판 주사제로서 제조하는 경우 멸균 제품 생산에 적합한 제조 설비를 이용해야 한다. 또한, 현탁액을 주사 투여용으로 제조할 때 모든 제조 장치와 포장 부품은 멸균되어야 한다.
활성 성분으로서 세프티오푸르 염산염을 함유하는 본 발명의 현탁액은 가축 및 가금과 같은 동물의 세균 감염을 치료하기 위한 항생제로서 유용하다. 세프티오푸르 염산염은 베타-락타마제-생산 균주를 포함하는, 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 활성인 광범위 세팔로스포린계 항생제이다. 동물에 있어서, 이는 돼지에 있어서 설사, 폐렴 (액티노마실루스 플레우로뉴모니아에 (Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스퇴렐라 물토시다 (Pasteurella multocida), 살모넬라 콜레라에수이스 (Salmonella choleraesuis) 및 스트렙토코커스 수이스 (Streptococcus suis) 2형), 전염성 위장증과 같은 다양한 질병; 조류 폐렴 (미코플라스마 (mycoplasma), 해모필루스(haemophilus)) 및 마렉(Marek's)병에 대해 유효하고, 소에 있어서 소 설사증, 폐렴 및 유선염과 같은 다양한 질병에 대해 유효하다.
사용되는 이러한 항생제의 유효량은 치료할 동물의 종, 연령 및(또는) 체중에 따라 변할 것이다. 이는 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏로 변할 것이다. 예를 들면, 돼지의 세균성 호흡기 질환 (돼지 세균성 폐렴, SBP)을 치료하는 경우, 투여량은 연속 3일 동안 일일 1회 투여되는 약 3 내지 5 ㎎/㎏ 범위일 수 있다.
또한, 오일 조성물의 농도는 치료할 종과 필요한 항생제 투여량에 의존할 것이다. 예를 들면, 3 ㎎/㎏의 투여량으로 SBP를 치료하는 경우, 50 ㎎/㎖ 농도의 용액이 바람직하다. 1.0 ㎖의 1회 주사는 각각 22 내지 37 파운드 체중에 대해 필요한 조성물을 제공할 것이다.
투여 경로는 경구 및 비경구, 예를 들면, 피하 및 근육내 경로를 포함한다. 가축에 바람직한 투여 경로는 피하 경로이다. 그러나, 근육내 경로와 같은 다른 비경구 투여 경로도 이용할 수 있다.
더욱이, 당업계의 숙련자는 제약학적으로 허용되는 부형제를 사용하여 본 발명의 조성물을 적절한 단위 투여형으로 제제화하는 방법을 알 것이다. 용어 "단위 투여형"은 개체에 대한 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 나타내며, 각각의 단위는 필수 활성 성분으로서 예정된 양의 본 발명의 약물을, 이 성분을 투여에 적합시키는 필요한 제약학적 수단과 함께 포함한다. 그러한 투여형의 예는 정제 또는 캡슐제와 같은 경구 제제, 또는 주사용 현탁액제와 같은 비경구 제제를 포함한다.
항생제 세프티오푸르 염산염의 투여형과 투여 방식에 대한 추가의 정보는 본 발명에 참고로 인용한 미국 특허 제4,902,683호에 포함되어 있다.
본 발명에서 세프티오푸르 염산염 현탁액에 물을 첨가하면 입자들이 응집하고 현탁액 중에 침강하여, 개선되고 제약학적으로 유용한 현탁액을 형성한다. 소량의 물을 세프티오푸르 오일 현탁액에 첨가할 때 관찰되는 이러한 강화된 응집 (즉, 집합)은 현탁액을 보다 쉽게 재현탁시킨다. 본 발명의 현탁액의 개선된 특성은 하기 실시예 2에서 보다 상세히 설명한다.
EXCENEL멸균 현탁액으로 공지되어 있는 세프티오푸르 염산염의 현재 시판되는 제제는 1 ㎖ 당 다음 성분들을 함유한다:
세프티오푸르 HCl (미분) | 50 ㎎* |
포스포리폰 90-H | 0.50 ㎎ |
소르비탄 모노올레에이트 (NF) | 1.50 ㎎ |
면실유 (NF) | 1 ㎖을 만들기에 충분한 양 |
*이는 세프티오푸르 활성의 양임 |
이 제제에는 물을 첨가되지 않는다; 그러나, 그의 다른 성분 (예를 들면, 벌크 세프티오푸르 염산염 및 면실유) 내에 및(또는) 환경 조건에 의해 물이 존재할 수 있다. 현재 제조 시판되는 것으로서, 이 제제 중에 존재하는 것으로 측정된 물의 총량은 약 0.1% 내지 0.2% (이는 제제 1 ㎖ 당 약 1 내지 2 ㎎의 물임)이다.
본 발명의 세프티오푸르 염산염 제제는 다음 성분들을 갖는다:
세프티오푸르 HCl (미분) | 50 ㎎* |
주사용수 (USP) | 20 ㎎ |
면실유 (NF) | 1 ㎖을 만들기에 충분한 양 |
*이는 세프티오푸르 활성의 양임 |
본 발명의 제제와 현재 시판되는 제제 사이의 중요한 차이점은 상기 지적한 바와 같이 이미 존재할 수 있는 것 이외에, 본 발명의 제제에 물을 첨가하는 것이다. 현재 시판되는 제제가 제제 1 ㎖ 당 약 2.0 ㎎의 물을 함유하는 것으로 가정하면 (이는 상기 지적한 바와 같이 확인된 상한값임), 본 발명의 현탁액을 얻기 위해 첨가되는 물의 양은 제제 1 ㎖ 당 약 0.5 내지 약 200 ㎎의 물이고; 바람직하게는, 제제 1 ㎖ 당 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 물을 첨가하고; 더 바람직하게는, 제제 1 ㎖ 당 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 물을 첨가하며; 가장 바람직하게는, 제제 1 ㎖ 당 약 1 내지 약 3 ㎎의 물을 첨가한다.
따라서, 본 발명의 생성된 제제는 약 0.25% 내지 약 20.20%의 물의 총량 (이는 제제 1 ㎖ 당 약 2.5 내지 약 202.0 ㎎의 물임)을 가질 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 생성된 제제는 약 0.25% 내지 약 2.20%의 물의 총량 (이는 제제 1 ㎖ 당 약 2.5 내지 약 22.0 ㎎의 물임)을 가질 것이다. 더 바람직하게는, 제제는 약 0.30% 내지 약 0.75%의 물의 총량 (이는 제제 1 ㎖ 당 약 3.0 내지 약 7.5 ㎎의 물임)을 가질 것이다. 가장 바람직하게는, 제제는 약 0.30% 내지 약 0.50%의 물의 총량 (이는 제제 1 ㎖ 당 약 3.0 내지 약 5.0 ㎎의 물임)을 가질 것이다.
놀랍고도 예기치 않게, 이렇게 소량의 물을 첨가하면 하기에 기록된 바와 같이 실질적으로 개선된 특성을 갖는 세프티오푸르 염산염 제제가 형성시킨다.
본 발명의 바람직한 세프티오푸르 염산염 제제는 다음 성분들을 갖는다:
세프티오푸르 HCl (미분) | 50 ㎎* |
포스포리폰 90-H | 0.50 ㎎ |
소르비탄 모노올레에이트 (NF) | 1.50 ㎎ |
주사용수 (USP) | 2.50 ㎎ |
면실유 (NF) | 1 ㎖을 만들기에 충분한 양 |
*이는 세프티오푸르 활성의 양임 |
이들 2가지 제제의 특성에서의 예기치 않은 차이는 하기 실시예 2에 기록되어 있다.
실시예 1
세프티오푸르 염산염 오일 현탁액 - 물 첨가 (5 L 배치)
하기 표 1에 나타낸 성분들을 고정시켰다:
성분 | 양 | 양/㎖ |
세프티오푸르 HCl (미분) | 0.258 ㎏* | 50 ㎎ |
포스포리폰 90-H | 0.25 g | 0.5 ㎎ |
소르비탄 모노올레에이트 (NF) | 0.75 g | 1.5 ㎎ |
주사용수 (USP) | 1.25 g | 2.5 ㎎ |
면실유 | 5L이 되는 충분량 | 1 ㎖이 되는 충분량 |
*이는 염을 고려한 활성 세프티오푸르의 양임. HCl을 계산한 중량의 3.2% (w/w)을 갖는 100% 효능 세프티오푸르 HCl을 가정함. 세프티오푸르 HCl의 MW는 560.0임. |
필요량 또는 부피의 오일을 유리 또는 스테인레스 스틸 용기에 넣었다 (5 L 배치에 대해 요구되는 양은 표 1을 참조하시오). 5 L 배치에 대해 보통 4.5 L의 면실유로 시작하였다. 오일을 100℃ 이상 가열하고, 필요량의 포스포리폰을 첨가하고 용해될 때까지 교반하였다. 포스포리폰을 용해시키는 데 필요한 시간은 온도, 혼합 및 배치의 크기에 의존한다. 보통 1 내지 60분 내에 용해된다. 이어서, 포스포리폰을 함유하는 오일을 냉각시켰다. 일단 냉각되면, 소르비탄 모노올레에이트를 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 세프티오푸르 HCl을 첨가한 다음 1 내지 120분 동안 혼합하였다. 혼합 길이는 배치 크기, 혼합기 크기 및 혼합 속도에 의존한다. 물을 첨가하고, 현탁액을 1 내지 60분간 혼합하였다.
약물을 현탁 상태로 유지하기 위해 계속 혼합하면서 현탁액을 원래 제조 용기에 보관하였다. 이어서, 표준 바이알 충전 장치를 사용하여 이를 바이알에 충전시켰다. 이어서, 바이알을 마개로 막고, 두껑을 덮고, 표지하여 박스에 넣었다.
실시예 2
세프티오푸르 염산염의 현재 시판중인 제제와 본 발명의 제제의 비교
A. 재현탁성 또는 물리적 안정성
제제들 사이에 관찰되는 가장 중요한 차이점 중 하나는 제제에 물을 첨가할 때 보다 큰 물리적 안정성 또는 재현탁성이었다. 다양한 세프티오푸르 HCl 현탁액의 물 함량에 비한 재현탁성의 플롯을 다음 도 1에 나타냈다.
〈도 1〉
상기 도면에서 물 함량을 증가시킴에 따라 현탁액이 보다 잘 재현탁되는 것이 명백하다. 물 함량이 더 적은 현탁액의 재현탁성은 불량하거나 기껏해야 가변적이다. 물 함량을 증가시킨 후에야 일정하게 보다 재현탁가능한 현탁액이 얻어졌다. 더 구체적인 물리적 안정성의 비교를 다음 섹션에 나타냈다.
현탁액의 물 함량을 증가시킬 때 몇몇 다른 차이점이 관찰되었다. 이들 모든 차이점은 물을 첨가하는 경우 보다 큰 물리적 안정성이 관찰되는 이유를 설명하는 것을 돕는다: 첫째로, 물을 첨가할 때 침강 부피가 더 커지고, 침강 속도가 더 빨라졌다. 침강 부피는 현탁액이 완전히 재현탁되었을 때의 높이에 비교할 때 침강물의 높이이다. 침강 부피가 보다 크면 대개 현탁액이 보다 잘 재현탁된다. 침강물의 덩어리가 적으면 재현탁시키기가 더 쉽다 (즉, 진탕시켜 시스템으로 넣을 때 더 적은 에너지가 필요하다).
두째로, 더 빠른 침강 속도는 입자가 상호작용하여 응집된 시스템을 형성하는 것을 나타낸다. 응집된 현탁액은 대개 비응집된 현탁액보다 더 잘 재현탁된다. 형성된 응집물은 원래 입자보다 클 것이므로, 이들은 더 빠르게 침강한다. 그러나, 이들은 서로 및 다른 응집물과 상호반응하므로, 그러한 적은 침강 부피로 침강하지는 않을 것이다. 따라서, 이들은 재현탁시키기 더 쉽다. 본 발명의 제제에 물을 첨가하면 응집이 일어나고 보다 빠른 침강 속도가 관찰되었다.
또한, 입자 크기 데이타에서 응집이 관찰되었다. 현탁액의 물 함량을 증가시킴에 따라 더 큰 입자가 관찰되었다. 더욱이, 입자가 상호작용하여 더 큰 응집물을 형성하는 것을 보여주는 현미경 사진이 얻어졌다.
마지막으로, 제제에 물을 첨가할 때 유동학적 차이가 나타났다. 유동학 또는 유동성은 물을 첨가할 때 뉴턴성에서 비뉴턴성으로 변했다. 물을 첨가할 때 발견되는 플라스틱계는 물을 첨가한 현탁액에서 구조물이 형성되었음을 지시한다. 이러한 첨가된 구조는 다시 개선된 재현탁성을 갖는 응집 시스템을 지시한다.
요약하면, 물을 첨가한 현탁액과 물을 첨가하지 않은 현탁액 사이에 발견되는 모든 차이점은 물을 첨가한 제제가 물리적 안정성이 더 우수할 것임을 나타낸다.
B. 화학적 안정성 및 저장 수명
현탁액의 안정성과 궁극적으로 그의 저장 수명은 화학적 및 물리적 안정성 모두에 기초한다. 사용 동안 제품이 보통 효능보다 낮게(subpotent) 되지 않도록 보장하기 위해 화학적 안정성을 평가한다. 시판 제제 (즉, 물을 첨가하지 않은 제제)의 화학적 안정성은 광범하게 연구되었다. 예를 들면, 시판 현탁액의 3가지 상이한 배치에 대한 3년간의 안정성을 하기 표 2에 나타냈다.
효능 (㎎/㎖)±표준 편차 | |||
시간 (월) | Lot A | Lot B | Lot C |
0 | 49.8±0.7 | 51.1±0.5 | 50.5±0.3 |
3 | 48.4±1.3 | 49.4±1.6 | 48.4±0.4 |
6 | 48.1±0.7 | 48.8±1.2 | 48.6±0.7 |
12 | 49.1±0.4 | 50.2±0.3 | 50.1±0.3 |
18 | 46.5±1.4 | 48.5±0.7 | 48.5±0.9 |
24 | 46.8±4.2 | 48.8±0.6 | 49.2±2.7 |
36 | 49.1±0.8 | 49.5±0.4 | 48.6±0.7 |
일반적으로 제약 제품은 저장 기간 동안 효능이 10% 감소되는 것이 허용된다. 표 2는 시판 현탁액이 실온에서 저장시 3년까지 화학적으로 안정한 것을 보여준다.
지금까지 추가의 물을 함유하는 본 발명의 제제를 사용한 화학적 안정성은 평가되지 않았다. 첨가한 물의 양을 제외하고는 동일하게 제조한 2개의 배치의 비교를 표 3에 나타냈다. 유사하게, 표 4는 물 함량에서만 다른 2개의 배치의 다른 비교를 보여준다.
라벨의 %로서의 효능±표준 편차 | ||
시간 (월) | Lot D (0.20% 물의 총량) | Lot E (0.39% 물의 총량) |
0 | 103.2±0.5 | 102.2±0.2 |
2 | 103.2±0.4 | 101.6±0.0 |
4 | 103.6±0.3 | 103.3±1.3 |
6 | 103.7±0.4 | 103.0±0.2 |
12 | 100.8±0.5 | 101.1±0.4 |
라벨의 %로서의 효능±표준 편차 | ||
시간 (월) | Lot F (0.14% 물의 총량) | Lot G (0.67% 물의 총량) |
0 | 104.5±0.3 | 103.4±0.6 |
2 | 104.6±1.7 | 103.1±0.1 |
4 | 105.5±0.7 | 105.4±0.5 |
6 | 103.5±0.5 | 102.9±0.1 |
12 | 100.6±0.3 | 103.2±1.0 |
표 3과 표 4는 모두 현탁액이 화학적으로 안정함을 보여준다. 높은 물 함량에서도 화학적 안정성의 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 기대할 수 있는 바와는 반대로, 물의 첨가는 현탁액의 화학적 안정성에 부작용을 끼치지 않았다. 가속 온도에서 얻은 추가의 안정성 데이타에서는 보다 높은 물 함량에서 안정성의 차이가 없음을 보여준다.
C: 물리적 안정성
물리적 안정성은 화학적 안정성 만큼 중요하다. 진탕시 제품이 적절하게 재현탁되지 않으면, 투여량이 부정확할 것이다. 진탕시 불완전하게 재현탁되면, 취한 최초의 투여형은 보통 효능보다 낮을 것이다. 이는 약물이 바이알 바닥에 남아 교반시 현탁액의 정확한 농도를 방해하기 때문에 일어난다. 표지 농도보다 상당히 낮은 농도로 제품 일부를 취하면, 바이알에 소량의 제품이 함유된 때 취한 투여형은 보통 효능 이상일(superpotent) 수 있다. 이는 추가의 교반으로 약물을 용기의 바닥에서 제거시켜 보다 적은 부피의 액체에 분산시킬 때 발생한다.
시판 제제 (즉, 물을 첨가하지 않은 제제)는 하기 표 5에 나타낸 바와 같이 완전히 재현탁시키기 전에 때때로 60초까지 진탕할 필요가 있다.
완전히 재현탁시키기 위해 필요한 시간 (초) | |||
시간 (월) | Lot A | Lot B | Lot C |
0 | 10-20 | 10 | 10 |
3 | 30-40 | 10-20 | 20-30 |
6 | 30 | 10 | 20 |
12 | 50-60 | 20-30 | 40-50 |
18 | 40-60 | 20 | 30 |
24 | 50-60 | 60 | 40-60 |
36 | 60 | 40-50 | 60 |
본 발명에 이르러 물을 첨가하면 현탁액의 재현탁성을 개선시키는 것이 밝혀졌다. 재현탁성을 모니터하기 위한 예민한 방법은 10초 기계적 진탕 분석을 이용하는 것이다. 이 시험에서 바이알을 기계적 아암을 사용하여 10초간 진탕한다. 현탁액으로부터 액체/공기 계면에서 2 cm 아래에서 샘플을 취하고, 약물의 양에 대해 분석하였다. 물의 양을 제외하고는 동일한 방법으로 생산된 배치를 하기 표 6 및 7에 나타냈다 (2개씩의 샘플).
라벨의 %로서의 효능±표준 편차 | ||
시간 (월) | Lot D (0.20% 물의 총량) | Lot E (0.39% 물의 총량) |
0 | 82±4 | 99±2 |
2 | 72±40 | 98±1 |
4 | 48±7 | 97±2 |
6 | 49±3 | 96±1 |
9 | 79±12 | 89±8 |
12 | 53±13 | 84±5 |
라벨의 %로서의 효능±표준 편차 | ||
시간 (월) | Lot F (0.14% 물의 총량) | Lot G (0.67% 물의 총량) |
0 | 79±5 | 104±1 |
2 | 32±21 | 101±2 |
4 | 58±16 | 102±3 |
6 | 67±27 | 95±2 |
9 | 55±8 | 97±2 |
12 | 46±5 | 85±1 |
상기 표들의 데이타에서 나타내는 바와 같이, 물 함량이 증가하면 재현탁성이 개선된다. 물 농도가 보다 큰 제제는 이론상 100%의 라벨에 근접하였고, 바이알과 바이알 간의 변동이 더 적었다 (즉, 보다 좁은 표준 편차).
실시예 3
옥수수유 현탁액 중 미녹시딜
전형적인 균질화 공정을 이용하여 옥수수유 현탁액 중 미녹시딜 (USP)의 3가지 배치를 제조하였다. 50 ㎎/㎖의 이들 3가지 현탁액 배치들의 물 함량은 첨가된 물 0, 0.05 및 0.25% (w/w)이었다. 0% 배치를 제조하기 위해, 옥수수유를 유리 비이커에 넣고, 미녹시딜 (USP) 분말을 첨가하고, 혼합물을 버티쉐어 (Virtishear) 균질화기로 균질화시켰다. 0.05 및 0.25% 물을 첨가한 배치는 약물을 첨가한 후 물을 혼합시키는 것을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 약 20 ㎖의 현탁액을 25 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 2개의 바이알을 실온에서 상이한 저장 시간 후 손으로 진탕하였다. 미녹시딜 (USP)를 재현탁시키기 위해 필요한 시간을 하기 표 8에 나타냈다. 이 표에서 명백한 바와 같이, 이들 현탁액에 물을 첨가함에 따라 이들 현탁액을 완전히 재현탁시키기 위해 필요한 시간은 감소하였다.
완전히 재현탁시키기 위한 시간 (초) | |||
시간 (월) | 0% 물 | 0.05% 물 | 0.25% 물 |
0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
3 | 20,45 | 〈5,〈10 | 〈5,〈5 |
5 | 25,20 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
실시예 4
대두유 현탁액 중 이부프로펜
전형적인 균질화 공정을 이용하여 대두유 현탁액 중 이부프로펜 (USP)의 3가지 배치를 제조하였다. 160 ㎎/㎖의 이들 3가지 현탁액 배치들의 물 함량은 첨가된 물 0, 1 및 5% (w/w)이었다. 0% 배치를 제조하기 위해, 대두유를 유리 비이커에 넣고, 이부프로펜 (USP) 분말을 첨가하고, 혼합물을 버티쉐어 균질화기로 균질화시켰다. 1 및 5% 물을 첨가한 배치는 약물을 첨가한 후 물을 혼합시키는 것을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 약 20 ㎖의 현탁액을 25 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 2개의 바이알을 실온에서 상이한 저장 시간 후 손으로 진탕하였다. 이부프로펜 (USP)를 재현탁시키기 위해 필요한 시간을 하기 표 9에 나타냈다. 이 표에서 명백한 바와 같이, 이들 현탁액에 물을 첨가함에 따라 이들 현탁액을 완전히 재현탁시키기 위해 필요한 시간은 감소하였다.
완전히 재현탁시키기 위한 시간 (초) | |||
시간 (월) | 0% 물 | 1% 물 | 5% 물 |
0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0.07 | 15,25 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
0.5 | 20,20 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
1 | 20,25 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
4 | 30,40 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
6 | 25,25 | 〈5,〈5 | 〈5,〈5 |
실시예 5
참기름 현탁액 중 불화나트륨
전형적인 균질화 공정을 이용하여 참기름 현탁액 중 불화나트륨의 2가지 배치를 제조하였다. 400 ㎎/㎖의 이들 2가지 현탁액 배치의 물 함량은 첨가된 물 0 및 0.2% (w/w)이었다. 0% 배치를 제조하기 위해, 참기름를 유리 비이커에 넣고, 불화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 버티쉐어 균질화기로 균질화시켰다. 0.2% 물을 첨가한 배치는 약물을 첨가한 후 물을 혼합시키는 것을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 약 20 ㎖의 현탁액을 25 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 1개의 바이알을 실온에서 상이한 저장 시간 후 손으로 진탕하였다. 불화나트륨을 재현탁시키기 위해 필요한 시간을 하기 표 10에 나타냈다. 이 표에서 명백한 바와 같이, 이들 현탁액에 물을 첨가할 때 이들 현탁액을 완전히 재현탁시키기 위해 필요한 시간은 감소하였다.
완전히 재현탁시키기 위한 시간 (초) | ||
시간 (월) | 0% 물 | 0.2% 물 |
0 | 0 | 0 |
0.008 | 20 | 〈5 |
0.03 | 40 | 〈5 |
0.23 | 45 | 〈5 |
0.5 | 25 | 〉5 |
1 | 40 | 〈5 |
3 | 30 | 〈5 |
7 | 30 | 〈5 |
실시예 6
야자유 현탁액 중 탄산칼슘
전형적인 균질화 공정을 이용하여 야자유 현탁액 중 탄산칼슘의 2가지 배치를 제조하였다. 200 ㎎/㎖의 이들 2가지 현탁액 배치의 물 함량은 첨가된 물 0 및 0.4% (w/w)이었다. 0% 배치를 제조하기 위해, 야자유를 유리 비이커에 넣고, 탄산칼슘을 첨가하고, 버티쉐어 균질화기로 혼합물을 균질화시켰다. 0.4% 물을 첨가한 배치는 약물을 첨가한 후 물을 혼합시키는 것을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 약 20 ㎖의 현탁액을 25 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 2개의 바이알을 실온에서 상이한 저장 시간 후 손으로 진탕하였다. 탄산칼슘을 재현탁시키기 위해 필요한 시간을 하기 표 11에 나타냈다. 이 표에서 일반적인 경향은 매우 소량의 물을 첨가할 때 이들 현탁액을 완전히 재현탁시키기 위한 시간이 더 적은 것이다.
완전히 재현탁시키기 위한 시간 (초) | ||
시간 (월) | 0% 물 | 0.04% 물 |
0 | 0 | 0 |
0.008 | 20 | 5 |
0.008 | 20 | 10 |
0.03 | 20 | 10 |
0.03 | 20 | 10 |
0.23 | 25 | 15 |
0.23 | 20 | 10 |
0.5 | 15 | 15 |
0.5 | 20 | 15 |
1 | 20 | 15 |
1 | 20 | 10 |
3 | 40 | 15 |
3 | 20 | 15 |
7 | 20 | 20 |
7 | 20 | 15 |
실시예 7
야자유 현탁액 중 스펙티노마이신 술페이트
전형적인 균질화 공정을 이용하여 야자유 현탁액 중 스펙티노마이신 술페이트의 2가지 배치를 제조하였다. 50 ㎎/㎖의 이들 2가지 현탁액 배치의 물 함량은 첨가된 물 0 및 0.5% (w/w)이었다. 0% 배치를 제조하기 위해, 야자유를 유리 비이커에 넣고, 스펙티노마이신 술페이트 분말을 첨가하고, 버티쉐어 균질화기로 혼합물을 균질화시켰다. 0.5% 물을 첨가한 배치는 약물을 첨가한 후 물을 혼합시키는 것을 제외하고는 동일한 공정으로 제조하였다. 약 50 ㎖의 현탁액을 50 ㎖ 유리 바이알에 넣었다. 2개의 바이알을 실온에서 상이한 저장 시간 후 손으로 진탕하였다. 스펙티노마이신 술페이트를 재현탁시키기 위해 필요한 시간을 하기 표 12에 나타냈다. 표에서 명백한 바와 같이, 이들 현탁액에 물을 첨가할 때 이들 현탁액을 완전히 재현탁시키기 위해 필요한 시간은 감소하였다.
완전히 재현탁시키기 위한 시간 (초) | ||
시간 (월) | 0% 물 | 0.5% 물 |
0 | 0,0 | 0,0 |
1 | 45,50 | 〈5,〈5 |
2 | 50,50 | 〈5,〈5 |
3 | 45,45 | 〈5,〈5 |
5 | 50,50 | 〈5,10 |
9 | 45,45 | 〈5,〈5 |
〈화학식 I〉
〈화학식 II〉
Claims (28)
- 유효량의 세프티오푸르 염산염, 생체 적합성 오일 및 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액에 있어서, 상기 현탁액 중에 존재하는 물의 양이 현탁액의 약 0.25% 내지 약 20.20%인 것을 특징으로 하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액.
- 제1항에 있어서, 물이 현탁액의 약 0.25% 내지 약 2.20%의 양으로 존재하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액.
- 제2항에 있어서, 물이 현탁액의 약 0.30% 내지 약 0.75%의 양으로 존재하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액.
- 제3항에 있어서, 물이 현탁액의 약 0.30% 내지 약 0.50%의 양으로 존재하는 세프티오푸르 염산염의 오일 현탁액.
- 세프티오푸르 염산염을 함유하는 제약 조성물에 있어서, 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 세프티오푸르 염산염 함유 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 200 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제6항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 3 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 약물 및 생체 적합성 오일을 함유하는 제약 조성물에 있어서, 물을 첨가하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 200 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 0.5 내지 약 20 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 5.5 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 물을 조성물 1 ㎖ 당 물 약 1 내지 약 3 ㎎의 양으로 첨가하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 약물이 AIDS 관련 복합 치료제, 진통제, 제산제, 항생제, 항히스타민제, 심혈관계 제제, 기침감기약, 피부병약, 당뇨병약, 설사약, 호르몬제, 지질저하약, 오심약, 귓병약, 파킨슨병약 및 항정신병약으로 이루어진 군 중에서 선택되는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 약물이 세프티오푸르, 세파드록실, 세파렉신, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세포테탄, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세프메타졸, 세프티족심, 세포페라존, 세프프로질, 세프타지딤, 세포탁심, 세프트리악손, 세픽심, 세포독심, 트리메토프림, 술파메톡사졸, 지도부딘, 디아노신, 델라비르딘, 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 수산화알루미늄, 수산화마그네슘, 시메티콘, 스펙티노마이신, 겐타미신, 에리쓰로마이신, 페니실린, 퀴놀론, 술폰아미드, 테트라사이클린, 히드록시진, 디펜히드라민, 로라타딘, 프라조신, 메틸도파, 캅토프릴, 프로프라놀롤, 이소소르비드 디니트레이트, 베라파밀, 푸로세미드, 슈도에페드린, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클린다마이신, 트레티노인, 하이드로코르티존, 케토코나졸, 미코나졸, 글리부리드, 클로로프로파미드, 로페라미드, 에스트로겐, 성장 호르몬, 메틸프레드니졸론, 콜레스티폴, 로바스타틴, 메클리진, 프로클로르페라진, 네오마이신, 폴리믹신 B 술페이트, 브로모크립틴, 벤즈트로핀, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 트리아졸람 및 이미프라민, 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 약물이 항생제인 제약 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 항생제가 스펙티노마이신 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 약물이 세팔로스포린인 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 약물이 하기 화학식 II의 세프티오푸르인 제약 조성물.〈화학식 II〉
- 제20항에 있어서, 상기 약물이 결정성 세프티오푸르 유리산인 제약 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 약물이 하기 화학식 I의 세프티오푸르 염산염인 제약 조성물.〈화학식 I〉
- 제22항에 있어서, 상기 세프티오푸르 염산염이 입자 크기가 10 미크론 이하이고, 조성물 1 ㎖ 당 약 50 ㎎의 농도로 존재하는 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 오일이 카놀라유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유, 참기름, 대두유, 홍화유, 야자유, 해바라기 기름 및 팜유로 이루어진 군 중에서 선택되는 제약 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 오일이 면실유인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 1종 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 추가로 함유하는 제약 조성물.
- 제26항에 있어서, 상기 부형제가 레시틴 및 소르비탄 모노올레에이트인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물이 주입용 오일 현탁액인 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/806,584 | 1996-12-09 | ||
US08/806,584 US5736151A (en) | 1996-12-09 | 1996-12-09 | Antibiotic oil suspensions |
US8/806,584 | 1996-12-09 | ||
PCT/US1997/021401 WO1998025621A1 (en) | 1996-12-09 | 1997-12-03 | Improved pharmaceutical compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20000069360A true KR20000069360A (ko) | 2000-11-25 |
KR100544248B1 KR100544248B1 (ko) | 2006-01-23 |
Family
ID=25194373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019997005069A KR100544248B1 (ko) | 1996-12-09 | 1997-12-03 | 개선된 제약 조성물 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5736151A (ko) |
EP (1) | EP0941095B1 (ko) |
JP (1) | JP2001505910A (ko) |
KR (1) | KR100544248B1 (ko) |
CN (1) | CN100413506C (ko) |
AT (1) | ATE264681T1 (ko) |
AU (1) | AU746666B2 (ko) |
BR (1) | BR9714967B1 (ko) |
CA (1) | CA2269682C (ko) |
CZ (1) | CZ297632B6 (ko) |
DE (1) | DE69728783T2 (ko) |
DK (1) | DK0941095T3 (ko) |
ES (1) | ES2218705T3 (ko) |
FI (1) | FI991302A0 (ko) |
HK (1) | HK1023292A1 (ko) |
HU (1) | HUP0000564A3 (ko) |
NO (1) | NO325475B1 (ko) |
NZ (1) | NZ336183A (ko) |
PL (1) | PL190662B1 (ko) |
PT (1) | PT941095E (ko) |
SK (1) | SK72399A3 (ko) |
WO (1) | WO1998025621A1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU8832301A (en) * | 2000-09-12 | 2002-03-26 | Upjohn Co | Pharmaceutical composition having modified carrier |
US7829100B2 (en) * | 2000-09-12 | 2010-11-09 | Teagarden Dirk L | Pharmaceutical composition having modified carrier |
KR100423895B1 (ko) * | 2001-02-19 | 2004-03-24 | 주식회사 엘지생명과학 | 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물 |
US20040022815A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Orchid Health Care | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
AU2002328168B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-08-21 | Merial Ltd. | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur |
US7659061B2 (en) * | 2002-11-19 | 2010-02-09 | Pharmacia & Upjohn Company | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
US20040214753A1 (en) * | 2003-03-20 | 2004-10-28 | Britten Nancy Jean | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
PT1608407E (pt) * | 2003-03-20 | 2006-12-29 | Pharmacia Corp | Formulação dispersível de um agente anti-inflamatório |
CA2529405A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders |
WO2006008640A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Non-aqueous suspension containing a drug having an unpleasant taste |
CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
JP4588791B2 (ja) * | 2007-02-16 | 2010-12-01 | あすか製薬株式会社 | 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物 |
CN101406447B (zh) * | 2007-10-12 | 2010-08-25 | 河南农业大学 | 复方头孢噻呋油混悬注射液制备工艺 |
WO2010040055A2 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Intekrin Therapeutics, Inc. | Oral pharmaceutical formulations for antidiabetic compounds |
EP2367572B1 (en) | 2008-11-19 | 2018-08-29 | Merial, Inc. | Formulations comprising ceftiofur and benzyl alcohol |
EP2874624B8 (en) | 2012-07-17 | 2019-10-02 | Bayer New Zealand Limited | Injectable antibiotic formulations and their methods of use |
FR3000392B1 (fr) | 2012-12-27 | 2015-03-27 | Virbac | Nouvelles compositions pharmaceutiques veterinaires et leur procede de preparation |
EP3131532A1 (de) | 2014-04-16 | 2017-02-22 | Veyx-Pharma GmbH | Veterinärpharmazeutische zusammensetzung und deren verwendung |
JP2018507914A (ja) | 2015-03-09 | 2018-03-22 | インテクリン・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 非アルコール性脂肪肝疾患および/またはリポジストロフィーの処置のための方法 |
US10420776B2 (en) | 2016-10-13 | 2019-09-24 | RhinoNase, Inc. | Antibiotic compositions for nasal irrigation and methods |
BR112019020485A2 (pt) | 2017-04-03 | 2020-05-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva |
CN113209015A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | 长效盐酸头孢噻呋混悬注射液及其制备工艺 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB914894A (en) * | 1960-08-12 | 1963-01-09 | Beecham Res Lab | Injectable pharmaceutical media |
NL120012C (ko) * | 1961-01-31 | |||
US3996355A (en) * | 1975-01-02 | 1976-12-07 | American Home Products Corporation | Permanent suspension pharmaceutical dosage form |
FR2479229B1 (fr) * | 1980-03-26 | 1986-01-17 | Clin Midy | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives |
US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
WO1987001117A2 (en) * | 1985-08-12 | 1987-02-26 | The Upjohn Company | Conversion of cephalosporin hydrohalide salt to alkali metal salt |
US5223496A (en) * | 1987-11-10 | 1993-06-29 | The Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
AU617377B2 (en) * | 1987-11-10 | 1991-11-28 | Pharmacia & Upjohn Company | Cephalosporin antibiotics |
US4877782A (en) * | 1988-02-16 | 1989-10-31 | The Upjohn Company | Zinc ceftiofur complexes |
EP0477289A4 (en) * | 1989-06-13 | 1992-07-22 | Abbott Laboratories | Anhydrous oil-based liquid suspension for delivering a medicament |
KR100296810B1 (ko) * | 1993-03-12 | 2001-10-24 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 결정성세프티오퍼유리산 |
-
1996
- 1996-12-09 US US08/806,584 patent/US5736151A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-12-03 ES ES97948461T patent/ES2218705T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 DE DE69728783T patent/DE69728783T2/de not_active Revoked
- 1997-12-03 CN CNB971801495A patent/CN100413506C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 NZ NZ336183A patent/NZ336183A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 CZ CZ0202599A patent/CZ297632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 BR BRPI9714967-5A patent/BR9714967B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 PL PL97333790A patent/PL190662B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 PT PT97948461T patent/PT941095E/pt unknown
- 1997-12-03 SK SK723-99A patent/SK72399A3/sk unknown
- 1997-12-03 JP JP52669998A patent/JP2001505910A/ja active Pending
- 1997-12-03 WO PCT/US1997/021401 patent/WO1998025621A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-03 HU HU0000564A patent/HUP0000564A3/hu unknown
- 1997-12-03 CA CA002269682A patent/CA2269682C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-03 AU AU54529/98A patent/AU746666B2/en not_active Expired
- 1997-12-03 DK DK97948461T patent/DK0941095T3/da active
- 1997-12-03 EP EP97948461A patent/EP0941095B1/en not_active Revoked
- 1997-12-03 AT AT97948461T patent/ATE264681T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-03 KR KR1019997005069A patent/KR100544248B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-08 NO NO19992780A patent/NO325475B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-06-08 FI FI991302A patent/FI991302A0/fi not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102581.1A patent/HK1023292A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040015622A (ko) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | 대한뉴팜(주) | 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT941095E (pt) | 2004-08-31 |
KR100544248B1 (ko) | 2006-01-23 |
WO1998025621A1 (en) | 1998-06-18 |
HUP0000564A2 (hu) | 2000-10-28 |
NO992780D0 (no) | 1999-06-08 |
AU5452998A (en) | 1998-07-03 |
FI991302A (fi) | 1999-06-08 |
SK72399A3 (en) | 2000-05-16 |
EP0941095B1 (en) | 2004-04-21 |
CA2269682A1 (en) | 1998-06-18 |
AU746666B2 (en) | 2002-05-02 |
NO992780L (no) | 1999-06-08 |
DK0941095T3 (da) | 2004-08-02 |
HUP0000564A3 (en) | 2001-01-29 |
NZ336183A (en) | 2000-12-22 |
JP2001505910A (ja) | 2001-05-08 |
FI991302A0 (fi) | 1999-06-08 |
EP0941095A1 (en) | 1999-09-15 |
ES2218705T3 (es) | 2004-11-16 |
BR9714967A (pt) | 2001-10-30 |
PL190662B1 (pl) | 2005-12-30 |
CA2269682C (en) | 2009-04-14 |
US5736151A (en) | 1998-04-07 |
HK1023292A1 (en) | 2000-09-08 |
CZ297632B6 (cs) | 2007-02-14 |
ATE264681T1 (de) | 2004-05-15 |
NO325475B1 (no) | 2008-05-13 |
CN100413506C (zh) | 2008-08-27 |
DE69728783T2 (de) | 2005-03-31 |
DE69728783D1 (de) | 2004-05-27 |
CZ202599A3 (cs) | 1999-09-15 |
CN1238690A (zh) | 1999-12-15 |
BR9714967B1 (pt) | 2010-06-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100544248B1 (ko) | 개선된 제약 조성물 | |
EP2405890B1 (en) | Riluzole aqueous suspensions | |
EP2819699B1 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
US10688047B2 (en) | Physically and chemically stable oral suspensions of givinostat | |
US20220125798A1 (en) | Ready-to-use injectable formulations | |
JP4475405B2 (ja) | 医薬組成物 | |
RU2777360C9 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
RU2777360C1 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
Kumar et al. | Parenteral Suspensions: Stability Enhancing Liquid Dosage Forms | |
AU2013290826B2 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations | |
AU2015261543B2 (en) | Controlled release compositions and their methods of use | |
WO2023148763A1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions of azole antifungal agents | |
AU2002328168B2 (en) | Novel pharmaceutical composition of ceftiofur | |
WO2014014364A1 (en) | Injectable antibiotic formulations and their methods of use | |
NZ607636A (en) | Controlled release compositions and their methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
AMND | Amendment | ||
B90T | Transfer of trial file for re-examination | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090107 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |