ES2218705T3 - Composiciones farmaceuticas mejoradas. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas mejoradas.Info
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Abstract
LA INVENCION PRESENTA LA INCLUSION DE PEQUEÑAS CANTIDADES DE SUSPENSIONES DE AGUA EN ACEITE DE MEDICAMENTOS ACTIVOS, TALES COMO CEFTIOFUR DE LA FORMULA (II), PARTICULARMENTE LA SAL DE HIPOCLORURO DE CEFTIOFUR. LAS SUSPENSIONES RESULTANTES TIENEN UNA CAPACIDAD MEJORADA PARA VOLVERSE A PONER EN SUSPENSION. ESTA CAPACIDAD MEJORADA DA COMO RESULTADO UN PRODUCTO MEJORADO A CAUSA DE QUE SE REQUIERE MENOS AGITACION DE LA SUSPENSION ANTES DE LA DOSIFICACION.
Description
Composiciones farmacéuticas mejoradas.
Esta invención trata de una formulación de la
cefalosporina ceftiofur con propiedades mejoradas, tales como la
estabilidad física, es decir, la resuspendibilidad.
El documento WO91/08734 proporciona información
general sobre suspensiones oleosas para la administración de
medicamentos que son sensibles al agua o que tienen un sabor
desagradable, y explica por qué se añaden ciertos ingredientes para
obtener un buen producto en suspensión. Se indica en la página 3:
"En una realización preferible, la formulación también contiene un
agente desecante para ayudar a ligar cualquier agua residual que de
otro modo degradaría el agente terapéutico activo".
El documento
GB-A-1527638 describe la niclosamida
(que es un agente antihelmíntico) y sus sales en una suspensión con
base oleosa. Las formas de la niclosamida que pueden usarse incluyen
su forma anhidra, su forma que contiene agua de cristalización, así
como otras formas salinas.
Su y col., Journal of Pharmaceutical
Sciences, 1984, 73(11): 1602- 1606, estudiaron las
características de la suspensión del compuesto cefalosporínico
cefazolina sódica dispersado en aceite de cacahuete y oleato de
etilo (es decir, vehículos lipófilos u oleaginosos). Este artículo
afirma que, mientras que generalmente es el agua el líquido de
suspensión preferible, algunos agentes fisiológicamente activos,
tales como los antibióticos cefalosporínicos, no son químicamente
estables en suspensiones farmacéuticas parenterales con base
acuosa. Por lo tanto, según el artículo, para conseguir una
preparación cefalosporínica lista para su uso que pueda ser
almacenada a temperatura ambiente, es deseable desarrollar una
suspensión satisfactoria utilizando un líquido no acuoso como medio
de suspensión.
Dos artículos de Crommelin y de Blaey,
International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5:
305-316, e International Journal of Pharmaceutics,
1980, 6: 29-42, discuten sobre la adición de
pequeñas cantidades de agua (0,01 ó 0,05% m/m) a suspensiones de
parafina líquida (es decir, aceite mineral) que contienen cloruro
sódico, paracetamol o cloranfenicol. La adición de agua a la
suspensión de cloruro sódico aumentó significativamente la tasa de
liberación. La adición de agua a las otras dos suspensiones no
cambió la tasa de liberación. También se describe el aumento en la
aglomeración de las partículas cuando se añadió agua a cualquiera
de las tres suspensiones.
El documento
US-A-4464367 describe el antibiótico
cefalosporínico ceftiofur, así como las sales alcalinas,
alcalinotérreas y amínicas del mismo. Este documento describe, como
un ejemplo aparentemente profético de una composición farmacéutica,
unas ampollas que contienen la sal sódica de ceftiofur y agua (lo
que sería una disolución) para una preparación inyectable. Sin
embargo, no hay ninguna indicación de que dicha composición de
hecho funcionaría, y se cree que cualquier disolución acuosa como
esa no sería comercializable debido a la estabilidad química.
El documento
US-A-4902683 describe las sales
cristalinas clorhidrato y bromhidruro de ceftiofur, los
procedimientos para su elaboración y composiciones farmacéuticas de
las mismas. La sal de clorhidrato se muestra como la Fórmula I.
El documento
US-A-4937330 describe un
procedimiento para elaborar una sal de metal alcalino de ceftiofur,
tal como la sal sódica, mediante las siguientes etapas: a)
neutralizar una sal halohidrato de ceftiofur, tal como la sal de
clorhidrato, en un disolvente orgánico acuoso, tratándola con una
resina básica; b) filtrar la disolución obtenida para eliminar la
resina básica; y c) tratar el filtrado con una base de un metal
alcalino.
El documento WO94/20505 describe la forma ácida
libre anhidra cristalina de ceftiofur (véase la Fórmula II), los
procedimientos para su elaboración y composiciones farmacéuticas que
la contienen. Este documento describe una forma oleosa de libración
prolongada del ácido libre de ceftiofur cristalino que contiene
lecitina, monooleato de sorbitán y aceite de semilla de algodón.
Amin y col., J. Pharm. Sci., vol.
76(11): S255 (1976), evaluaron procedimientos para
esterilizar polvo de clorhidrato de ceftiofur y una formulación en
suspensión que contiene un 3% de clorhidrato de ceftiofur recubierto
con lecitina.
EXCENEL® Suspensión Estéril (clorhidrato de
ceftiofur) se comercializa actualmente en los EE.UU. como un
producto en suspensión listo para su uso para el
tratamiento/control de la enfermedad respiratoria bacteriana
porcina. Los ingredientes de esta formulación actualmente
comercializada se enumeran a continuación. Esta formulación puede
contener una pequeña cantidad de agua, tal y como se describirá más
adelante. Sin embargo, esta formulación de clorhidrato de ceftiofur
tiene una pobre resuspendibilidad.
Algunos artículos publicados, como los
siguientes, demuestran la efectividad de EXCENEL® Suspensión
Estéril como un antibiótico veterinario: "Ceftiofur Hydrochloride,
a New Broad-Spectrum Cephalosporin: Effectiveness
Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of
Growing Swine", y "Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a
New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of
Colibacillosis in Neonatal Swine", Proceedings of the
International Pig Veterinary Society, 10º Congreso, Río de Janeiro,
Brasil, págs. 94 y 108, respectivamente (1988).
NACEL/EXCENEL® Polvo Estéril (ceftiofur sódico)
también se comercializa actualmente en todo el mundo para el
tratamiento/control de las enfermedades respiratorias bacterianas
bovinas y porcinas. Este producto debe ser reconstituido con agua
estéril antes de ser inyectado en el animal.
Según la invención, una composición farmacéutica
comprende clorhidrato de ceftiofur, un aceite biocompatible y de
0,5 a 200 mg/ml de agua. Se ha descubierto que la presencia de agua
en una composición según la invención da como resultado unas mejoras
inesperadas en las propiedades físicas de la suspensión, tales como
la estabilidad física (es decir, la resuspendibilidad) y la vida
útil de almacenamiento. La resuspendibilidad mejorada da como
resultado un producto mejorado, ya que se necesita una menor
agitación de la suspensión antes de la dosificación y permite que
el producto se almacene durante más tiempo (es decir, una vida útil
de almacenamiento más larga) porque el medicamento del producto no
se sedimentará y compactará. La adición de agua también puede
eliminar la necesidad de incluir otros agentes de formulación,
tales como agentes suspensores incrementadores de la viscosidad (por
ejemplo, agentes gelificantes).
En una composición de la invención la sal de
clorhidrato de ceftiofur puede tener un tamaño de partícula de
menos de 10 \mum y puede estar presente a una concentración de
aproximadamente 50 mg por ml de composición.
Esta composición también puede contener uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina (por
ejemplo, fosfolipon) y monooleato de sorbitán.
Esta composición puede ser una suspensión oleosa
inyectable.
La cantidad de agua a añadir para obtener la
suspensión de la presente invención varía desde 0,5 hasta 200,
preferiblemente de 0,5 a 20, más preferiblemente de 1 a 5,5 y muy
preferiblemente de 1 a 3 mg de agua por ml de formulación.
El aceite biocompatible está compuesto
esencialmente por triglicéridos, que son ésteres de ácidos grasos
de cadena larga del glicerol o mezclas de triglicéridos y ácidos
grasos. Algunos compuestos trihidroxi, dihidroxi, monohidroxi o
incluso polihidroxi pueden ser sustituidos por el glicerol. Los
aceites pueden ser de origen vegetal, animal o sintético. Los
aceites preferibles incluyen de canola, de maíz, de semilla de
algodón, de oliva, de cacahuete, de sésamo, de soja, de cártamo, de
coco, de girasol y de palma. El aceite especialmente preferible es
el aceite de semilla de algodón.
La concentración de la cefalosporina en la
formulación de la presente invención puede variar entre
aproximadamente 1 mg/ml y 500 mg/ml. Preferiblemente, por ejemplo,
para le clorhidrato de ceftiofur, la concentración es de
aproximadamente 50 mg/ml. En general, el límite superior de
concentración se determina cuando la composición oleosa se vuelve
demasiado viscosa para inyectarla.
La suspensión de la presente invención también
puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables
incluidos normalmente en tales suspensiones, por ejemplo, agentes
suspensores, conservantes, agentes humectantes o agentes
floculantes, si se desea. Pueden incluirse agentes suspensores,
tales como gomas (por ejemplo, acacia, carragenina, alginato sódico
y tragacanto), celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa
sódica, celulosa microcristalina e hidroxietilcelulosa) y arcillas
(por ejemplo, bentonita y aluminio magnésico coloidal). Pueden
añadirse conservantes, tales como metil y propil parabén, alcohol
bencílico, clorobutanol y tiomersal. Pueden usarse agentes
humectantes tales como tensioactivos aniónicos (por ejemplo,
docusato sódico y laurilsulfato sódico) y no iónicos (polisorbatos,
polioxámeros, octoxinol-9). Pueden añadirse
aglutinantes, tales como gelatina, gomas naturales y derivados de
celulosa (tales como los enumerados anteriormente como agentes
suspensores). Pueden incluirse tampones, tales como agentes
tamponantes de fosfato y de citrato, así como agentes osmóticos,
tales como cloruro sódico y manitol. Para suspensiones orales
pueden usarse agentes adicionales, tales como los siguientes:
agentes saborizantes, edulcorantes (por ejemplo, manitol, sacarosa,
sorbitol y dextrosa), colorantes y aromas. Particularmente, para las
formulaciones de la presente invención, pueden añadirse excipientes
tales como monooleato de sorbitán (que puede usarse como agente
humectante) y lecitina (por ejemplo, fosfolipon) (que puede usarse
como un dispersante).
La suspensión de la presente invención puede
prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la materia
para la preparación de suspensiones inyectables. Todos estos
procedimientos implican que el principio activo esté presente en una
forma sólida adecuada, y la suspensión del mismo en un vehículo
líquido. Sin embargo, si la formulación contiene lecitina, la
lecitina puede añadirse mediante una etapa de calentamiento y
enfriamiento, lo que puede considerarse distinto a una elaboración
típica de una suspensión.
En el ejemplo 1, a continuación, se muestra la
preparación de un lote de 5 l de suspensión de clorhidrato de
ceftiofur de la presente invención. Puede usarse preferiblemente
clorhidrato de ceftiofur micronizado, que consiste en partículas
con una geometría media por debajo de 10 micrómetros. Sin embargo,
como entenderá el experto en la materia, el tamaño de partícula
puede variar por encima y por debajo del tamaño preferible
dependiendo de la cefalosporina, del aceite biocompatible y de
cualesquiera otros ingredientes usados en la composición. De hecho,
en algunas realizaciones puede usarse el medicamento no
micronizado.
Si se elabora esta composición en forma de
inyectable para su uso comercial debe usarse una instalación
adecuada para la elaboración de productos estériles. También, todo
el equipo de elaboración y los componentes de envasado deberían ser
esterilizados para elaborar la suspensión su para administración
mediante inyección.
La suspensión de la presente invención, que
contiene clorhidrato de ceftiofur como principio activo, es útil
como antibiótico para curar infecciones bacterianas en animales,
tales como el ganado y las aves de corral. El clorhidrato de
ceftiofur es un antibiótico cefalosporínico de amplio espectro
activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo
las cepas productoras de betalactamasas. En los animales, es
efectivo en los cerdos frente a varias enfermedades, tales como
diarrea, neumonía (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella
multocida, Salmonella choleraesuis y Streptococcus suis
de tipo 2), gastroenteritis transmisibles; neumonía aviar
(Micoplasma, Haemophilus) y enfermedades de Marek; y es
efectivo en el ganado frente a varias enfermedades, tales como
diarrea bovina, neumonía y mastitis.
La cantidad efectiva a usar de este antibiótico
variará dependiendo de la especie, la edad y/o el peso del animal a
tratar. Podría variar entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. Por
ejemplo, cuando se trata la enfermedad respiratoria bacteriana
porcina (neumonía bacteriana porcina, NBP), la dosis puede variar
entre aproximadamente 3 y 5 mg/kg administrada una vez al día
durante tres días consecutivos.
También, la concentración de la composición
oleosa dependerá de la especie a tratar y de la dosis de antibiótico
requerida. Por ejemplo, cuando se trata la NBP a una dosis de 3
mg/kg, se prefiere una disolución con una concentración de 50
mg/ml. Una inyección de 1,0 ml proporcionará la composición
requerida para cada 9,98-16,78 kg de peso
corporal.
Las vías de administración incluyen la oral y la
parenteral, tales como subcutánea e intramuscular. La vía de
administración preferible en el ganado es la subcutánea. Sin
embargo, pueden usarse otras vías de administración parenterales,
tales como la intramuscular.
Adicionalmente, los expertos en la materia
sabrían cómo formular la composición de la presente invención,
usando excipientes farmacéuticamente aceptables, en las formas de
dosificación unitaria adecuadas. El término "forma de
dosificación unitaria" se refiere a unidades físicas discretas
adecuadas como dosis unitarias para sujetos, conteniendo cada
unidad como principio activo principal una cantidad predeterminada
del medicamento de esta invención, con los medios farmacéuticos
requeridos que adapten dicho principio activo para su
administración. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación
incluyen las formulaciones orales, tales como comprimidos o
cápsulas, o formulaciones parenterales, tales como suspensiones
inyectables.
La patente de EE.UU. nº 4.902.683, que se
incorpora al presente documento como referencia en la presente
memoria descriptiva, contiene información adicional sobre la
dosificación y la forma de administración del antibiótico
clorhidrato de ceftiofur.
En la presente invención, la adición de agua a la
suspensión de clorhidrato de ceftiofur hace que las partículas
floculen y sedimenten en la suspensión, dando como resultado una
suspensión mejorada y farmacéuticamente útil. Esta floculación
incrementada (es decir, agregación) observada cuando se añaden
pequeñas cantidades de agua a las suspensiones oleosas de ceftiofur
da como resultado una suspensión que se resuspende mas fácilmente.
Las propiedades mejoradas de la suspensión de la presente invención
se detallan adicionalmente en el Ejemplo 2 a continuación.
La formulación de clorhidrato de ceftiofur
comercializada actualmente, conocida como EXCENEL® Suspensión
estéril, contiene los siguientes ingredientes por ml:
| Ceftiofur HCl micronizado | 50 mg* |
| Fosfolipon 90-H | 0,50 mg |
| Monooleato de sorbitán NF | 1,50 mg |
| Aceite de semilla de algodón NF | suficiente para elaborar 1 ml |
| * Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur. |
No se añade agua a esta formulación; sin embargo,
puede haber agua presente en sus otros ingredientes (por ejemplo,
clorhidrato de ceftiofur a granel y aceite de semilla de algodón)
y/o debido a las condiciones medioambientales. Tal y como se elabora
y vende actualmente, la cantidad total de agua presente en esta
formulación que se ha medido varía desde aproximadamente el 0,1%
hasta el 0,2% (que es aproximadamente de 1 a 2 mg de agua por ml de
formulación).
Una formulación de clorhidrato de ceftiofur de la
presente invención tiene los siguientes ingredientes:
| Ceftiofur HCl micronizado | 50 mg* |
| Agua para inyección, USP | 20 mg |
| Aceite de semilla de algodón NF | suficiente para elaborar 1 ml |
| * Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur. |
Una importante diferencia entre la formulación de
la presente invención y la formulación que se comercializa
actualmente es que se añade agua a la formulación de la presente
invención, además de la que ya pudiera haber presente, según se
mencionó anteriormente. Asumiendo que la formulación comercializada
actualmente contiene aproximadamente 2,0 mg de agua por ml de
formulación (que es límite superior que se ha identificado, según se
mencionó anteriormente), la cantidad de agua que se añade para
obtener la suspensión de la presente invención varía desde
aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 200 mg de agua por ml de
formulación; preferiblemente se añade aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 20 mg de agua por ml de formulación; más
preferiblemente se añade aproximadamente 1 a aproximadamente 5,5 mg
de agua por ml de formulación; muy preferiblemente se añade
aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg de agua por ml de
formulación.
Así, la formulación resultante de la presente
invención tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el
0,25% hasta aproximadamente el 20,20% (que es aproximadamente 2,5 a
aproximadamente 202,0 mg de agua por ml de formulación).
Preferiblemente, la formulación resultante de la presente invención
tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el 0,25% hasta
aproximadamente el 2,20% (que es aproximadamente 2,5 a
aproximadamente 22,0 mg de agua por ml de formulación). Más
preferiblemente, tendrá una cantidad total de agua de
aproximadamente el 0,30% hasta aproximadamente el 0,75% (que es
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,5 mg de agua por ml de
formulación). Muy preferiblemente, tendrá una cantidad total de agua
de aproximadamente el 0,30% hasta aproximadamente el 0,50% (que es
aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0 mg de agua por ml de
formulación).
Sorprendente e inesperadamente, la adición de
esta pequeña cantidad de agua da como resultado una formulación de
clorhidrato de ceftiofur con propiedades sustancialmente mejoradas,
según se ilustra a continuación.
Una formulación de clorhidrato de ceftiofur
preferible de la presente invención tiene los siguientes
ingredientes:
| Ceftiofur HCl micronizado | 50 mg* |
| Fosfolipon 90-H | 0,50 mg |
| Monooleato de sorbitán NF | 1,50 mg |
| Agua para inyección, USP | 2,50 mg |
| Aceite de semilla de algodón NF | suficiente para elaborar 1 ml |
| * Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur. |
Las inesperadas diferencias en las propiedades de
estas dos formulaciones se ilustran en el Ejemplo 2 a
continuación.
Se procuran los ingredientes enumerados en la
Tabla 1:
| Ingrediente | Cantidad | Cantidad por ml |
| Ceftiofur HCl micronizado | 0,258 kg* | 50 mg |
| Fosfolipon-90H | 0,25 g | 0,5 mg |
| Monooleato de sorbitán NF | 0,75 g | 1,5 mg |
| Agua para inyección, USP | 1,25 g | 2,5 mg |
| Aceite de semilla de algodón | c.s.p. 5 l | c.s.p. 1 ml |
| * La cantidad es de ceftiofur activo teniendo en cuenta la sal. |
Se asume un ceftiofur HCl 100% potente con un
3,2% p/p del peso contabilizando para el HCl. El PM del ceftiofur
HCl es de 560,0.
El peso o volumen de aceite requerido se coloca
en un recipiente de vidrio o acero inoxidable. (Véase la Tabla 1
para las cantidades requeridas para un lote de 5 l). Para un lote de
5l se usan para empezar 4,5 l de aceite de semilla de algodón. El
aceite se calienta por encima de 100ºC y se añade la cantidad
requerida de Fosfolipon, agitando hasta que se disuelve. El tiempo
requerido para que se disuelve el Fosolipon depende de la
temperatura, la mezcla y el tamaño del lote. Normalmente se disuelve
en entre 1 y 60 minutos. Entonces se enfría el aceite que contiene
el Fosfolipon. Una vez enfriado, se añade el monooleato de sorbitán
y se mezcla. Después, se añade el ceftiofur HCl, seguido de una
mezcla durante 1 a 120 minutos. La duración de la mezcla depende del
tamaño del lote, del tamaño del mezclador y de la velocidad de
mezcla. Se añade agua y la suspensión se mezcla durante 1 a 60
minutos.
La suspensión se almacena en el recipiente
original de elaboración, dado que la mezcla continúa para mantener
el medicamento suspendido. Entonces se llenan los viales usando un
equipo de llenado de viales estándar. Entonces los viales se cierran
con un tapón, se tapan, se etiquetan y se embalan.
Una de las diferencias más importantes observadas
entre las formulaciones era la gran estabilidad física o
resuspendibilidad cuando se añadía agua a la formulación. En la
Figura 1 se muestra un gráfico de la resuspendibilidad en función
del contenido en agua de varias suspensiones de ceftiofur HCl.
De esta figura resulta evidente que según
aumentaba el contenido en agua la suspensión se resuspendía mejor.
La resuspendibilidad de las suspensiones con menor contenido en agua
era pobre o, a lo sumo, variable. Hasta que no se aumentó el
contenido en agua no se consiguieron suspensiones consistentemente
más resuspendibles. En la siguiente sección se muestran
comparaciones de estabilidad física más específicas.
Se observaron otras muchas diferencias cuando se
aumentaba el contenido en agua de la suspensión. Todas estas
diferencias ayudan a explicar por qué se observaba una gran
estabilidad física cuando se añadía agua: primero, los volúmenes de
sedimentación eran mayores, y las tasas de sedimentación eran más
rápidas cuando se añadía agua. El volumen de sedimentación es la
altura del sedimento cuando se compara con la altura cuando la
suspensión está completamente resuspendida. Volúmenes de
sedimentación más grandes se relacionan típicamente con una
suspensión que se resuspende mejor. Se produce un menor
empaquetamiento del sedimento, haciéndolo más fácil de resuspender
(es decir, se necesita introducir menos energía en el sistema
mediante agitación).
En segundo lugar, la tasa de sedimentación más
rápida indica que las partículas están interactuando para crear un
sistema floculado. Una suspensión floculada típicamente se
resuspende mejor que una suspensión no floculada. Los flóculos que
forman serán más grandes que las partículas originales, por lo que
sedimentarán más rápido. Pero debido a que interactúan entre ellas y
con otros flóculos, no sedimentarán hasta tan bajos volúmenes de
sedimentación. Así, son más fáciles de resuspender. La adición de
agua a la formulación de la presente invención provocó que se
observaran tasas de floculación y sedimentación más rápidas.
También se observó la floculación con los datos
de tamaño de partícula. Se observaron y midieron partículas más
grandes según aumentaba el contenido en agua de la suspensión.
Adicionalmente, se realizaron microfotografías que mostraban a las
partículas interactuando para formar flóculos mayores.
Finalmente, se apreciaron diferencias reológicas
cuando se añadía agua a la formulación. La reología, o
características de fluidez, variaba de Newtoniana a no Newtoniana
con la adición de agua. Los sistemas plásticos que se encontraron
con agua añadida indican que se formó una estructura en las
suspensiones con agua añadida. Esta estructura añadida indica de
nuevo un sistema floculado que tendrá una resuspendibilidad
mejorada.
En resumen, todas las diferencias encontradas
entre las suspensiones con y sin agua añadida indican que la
estabilidad física será mejor con la formulación con agua
añadida.
La estabilidad de las suspensiones, y en último
término, su vida útil de almacenamiento, se basan tanto en la
estabilidad química como en la física. La estabilidad química es
evaluada para garantizar que el producto no se vuelva subpotente
durante el uso. La estabilidad química de la formulación actual (es
decir, la formulación sin agua añadida) se ha estudiado ampliamente.
Por ejemplo, en la Tabla 2 se muestra la estabilidad a lo largo de 3
años para 3 lotes diferentes de la suspensión actual.
\newpage
Estabilidad química de una suspensión de 50
mg/ml de ceftiofur HCl sin agua añadida adicional cuando se
almacena a 25ºC
Potencia en mg/ml \pm desviación
típica
| Tiempo, meses | Lote A | Lote B | Lote C |
| 0 | 49,8 \pm 0,7 | 51,1 \pm 0,5 | 50,5 \pm 0,3 |
| 3 | 48,4 \pm 1,3 | 49,4 \pm 1,6 | 48,4 \pm 0,4 |
| 6 | 48,1 \pm 0,7 | 48,8 \pm 1,2 | 48,6 \pm 0,7 |
| 12 | 49,1 \pm 0,4 | 50,2 \pm 0,3 | 50,1 \pm 0,3 |
| 18 | 46,5 \pm 1,4 | 48,5 \pm 0,7 | 48,5 \pm 0,9 |
| 24 | 46,8 \pm 4,2 | 48,8 \pm 0,6 | 49,2 \pm 2,7 |
| 36 | 49,1 \pm 0,8 | 49,5 \pm 0,4 | 48,6 \pm 0,7 |
Generalmente, se permite que los productos
farmacéuticos pierdan un 10% de su potencia durante su vida útil de
almacenamiento. La Tabla 2 muestra que la suspensión actual es
químicamente estable incluso durante hasta tres años cuando se
almacena a temperatura ambiente.
La estabilidad química no se ha evaluado durante
tanto tiempo en la formulación de la presente invención que contiene
agua adicional. En la Tabla 3 se muestra la comparación entre dos
lotes que se elaboraron de forma idéntica excepto por la cantidad de
agua añadida. Similarmente, la Tabla 4 muestra otra comparación
entre dos lotes que sólo se diferenciaban en el contenido en
agua.
Comparación de la estabilidad química de dos
lotes con diferente contenido en agua cuando se almacenan a
25ºC
Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm
desviación
típica
| Tiempo, meses | Lote D (0,20% agua total) | Lote E (0,39% agua total) |
| 0 | 103,2 \pm 0,5 | 102,2 \pm 0,2 |
| 2 | 103,2 \pm 0,4 | 101,6 \pm 0,0 |
| 4 | 103,6 \pm 0,3 | 103,3 \pm 1,3 |
| 6 | 103,7 \pm 0,4 | 103,0 \pm 0,2 |
| 12 | 100,8 \pm 0,5 | 101,1 \pm 0,4 |
Comparación de la estabilidad química de dos
lotes con diferente contenido en agua cuando se almacenan a
25ºC
Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm
desviación
típica
| Tiempo, meses | Lote F (0,14% agua total) | Lote G (0,67% agua total) |
| 0 | 104,5 \pm 0,3 | 103,4 \pm 0,6 |
| 2 | 104,6 \pm 1,7 | 103,1 \pm 0,1 |
| 4 | 105,5 \pm 0,7 | 105,4 \pm 0,5 |
| 6 | 103,5 \pm 0,5 | 102,9 \pm 0,1 |
| 12 | 100,6 \pm 0,3 | 103,2 \pm 1,0 |
Las Tablas 3 y 4 muestran que la suspensión es
químicamente estable. No se observó ninguna diferencia en la
estabilidad química, incluso con altos contenidos en agua. Así,
contrariamente a lo que cabría esperar, la adición de agua no afectó
negativamente a la estabilidad química de la suspensión. Los datos
adicionales de estabilidad obtenidos a temperaturas aceleradas no
muestran ninguna diferencia en la estabilidad con altos contenidos
en agua.
La estabilidad física es tan importante como la
estabilidad química. Si el producto no se resuspende adecuadamente
cuando se agita, la dosis será incorrecta. Con una resuspensión
incompleta cuando se agita, la dosis inicial extraída será
subpotente. Esto sucede porque el medicamento permanece en el fondo
del vial, impidiendo una correcta concentración de la suspensión
cuando se agita. Si parte del producto se extrae a una concentración
significativamente menor a la concentración etiquetada, las dosis
extraída cuando el vial contiene menos producto podría volverse
superpotente. Esto sucede cuando una agitación adicional extrae
medicamento del fondo del recipiente y es dispersado en el menor
volumen de líquido.
La formulación actual (es decir, sin agua
añadida) necesita agitación, a veces durante hasta 60 segundos, para
ser complemente resuspendida, según se muestra en la Tabla 5:
Estabilidad física de una suspensión de 50
mg/ml de ceftiofur HCl sin agua añadida adicional cuando se
almacena a 25ºC
Tiempo requerido para resuspensión
completa, en
segundos
| Tiempo, meses | Lote A | Lote B | Lote C |
| 0 | 10-20 | 10 | 10 |
| 3 | 30-40 | 10-20 | 20-30 |
| 6 | 30 | 10 | 20 |
| 12 | 50-60 | 20-30 | 40-50 |
| 18 | 40-60 | 20 | 30 |
| 24 | 50-60 | 60 | 40-60 |
| 36 | 60 | 40-50 | 60 |
Se ha encontrado que la adición de agua mejora
las características de resuspendibilidad de la suspensión. Un método
sensible para monitorizar la resuspendibilidad es usar un ensayo de
agitación mecánica de 10 segundos. En este ensayo se agita un vial
durante 10 segundos usando un brazo mecánico. Se extrae una muestra
de la suspensión 2 cm por debajo de la interfase aire/líquido y se
ensaya para averiguar la cantidad de medicamento. En las Tablas 6 y
7 a continuación se muestran los lotes producidos mediante
procedimientos idénticos excepto por la cantidad de agua (muestras
duplicadas):
Comparación de la estabilidad física de dos
lotes con diferente contenido en agua usando un ensayo de agitación
mecánica de 10 segundos
Potencia como porcentaje de la
etiqueta \pm desviación
típica
| Tiempo, meses | Lote D (0,20% agua total) | Lote E (0,39% agua total) |
| 0 | 82 \pm 4 | 99 \pm 2 |
| 2 | 72 \pm 40 | 98 \pm 1 |
| 4 | 48 \pm 7 | 97 \pm 2 |
| 6 | 49 \pm 3 | 96 \pm 1 |
| 9 | 79 \pm 12 | 89 \pm 8 |
| 12 | 53 \pm 3 | 84 \pm 5 |
Comparación de la estabilidad física de dos
lotes con diferente contenido en agua usando un ensayo de agitación
mecánica de 10 segundos
Potencia como porcentaje de la
etiqueta \pm desviación
típica
| Tiempo, meses | Lote F (0,14% agua total) | Lote G (0,67% agua total) |
| 0 | 79 \pm 5 | 104 \pm 1 |
| 2 | 32 \pm 21 | 101 \pm 2 |
| 4 | 58 \pm 16 | 102 \pm 3 |
| 6 | 67 \pm 27 | 95 \pm 2 |
| 9 | 55 \pm 8 | 97 \pm 2 |
| 12 | 46 \pm 5 | 85 \pm 1 |
Como muestran los datos de estas tablas, el
contenido aumentado en agua mejoró la resuspendibilidad. Las
formulaciones con altas concentraciones de agua estaban más cercanas
al 100% teórico de la etiqueta y tenían una variabilidad entre
viales menor (es decir, desviaciones típicas más ajustadas).
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende
clorhidrato de ceftiofur, un aceite biocompatible y de 0,5 a 200
mg/ml de agua.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el aceite se elige entre aceite de canola, aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de coco,
aceite de girasol y aceite de palma.
3. La composición de la reivindicación 1, en la
que el aceite es aceite de semilla de algodón.
4. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que contiene aproximadamente 50 mg/ml
de clorhidrato de ceftiofur con un tamaño de partícula de menos de
10 \mum.
5. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es una suspensión oleosa
inyectable.
6. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende de 0,5 a 20 mg/ml de
agua.
7. La composición de la reivindicación 6, que
comprende de 1 a 5,5 mg/ml de agua.
8. La composición de la reivindicación 6, que
comprende de 1 a 3 mg/ml de agua.
9. La composición de cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. La composición de la reivindicación 9, en la
que los excipientes son lecitina y monooleato de sorbitán.
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