ES2218705T3 - Composiciones farmaceuticas mejoradas. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas mejoradas.

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ES2218705T3 ES97948461T ES97948461T ES2218705T3 ES 2218705 T3 ES2218705 T3 ES 2218705T3 ES 97948461 T ES97948461 T ES 97948461T ES 97948461 T ES97948461 T ES 97948461T ES 2218705 T3 ES2218705 T3 ES 2218705T3
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Abstract

LA INVENCION PRESENTA LA INCLUSION DE PEQUEÑAS CANTIDADES DE SUSPENSIONES DE AGUA EN ACEITE DE MEDICAMENTOS ACTIVOS, TALES COMO CEFTIOFUR DE LA FORMULA (II), PARTICULARMENTE LA SAL DE HIPOCLORURO DE CEFTIOFUR. LAS SUSPENSIONES RESULTANTES TIENEN UNA CAPACIDAD MEJORADA PARA VOLVERSE A PONER EN SUSPENSION. ESTA CAPACIDAD MEJORADA DA COMO RESULTADO UN PRODUCTO MEJORADO A CAUSA DE QUE SE REQUIERE MENOS AGITACION DE LA SUSPENSION ANTES DE LA DOSIFICACION.

Description

Composiciones farmacéuticas mejoradas.
Campo de la invención
Esta invención trata de una formulación de la cefalosporina ceftiofur con propiedades mejoradas, tales como la estabilidad física, es decir, la resuspendibilidad.
Antecedentes de la invención
El documento WO91/08734 proporciona información general sobre suspensiones oleosas para la administración de medicamentos que son sensibles al agua o que tienen un sabor desagradable, y explica por qué se añaden ciertos ingredientes para obtener un buen producto en suspensión. Se indica en la página 3: "En una realización preferible, la formulación también contiene un agente desecante para ayudar a ligar cualquier agua residual que de otro modo degradaría el agente terapéutico activo".
El documento GB-A-1527638 describe la niclosamida (que es un agente antihelmíntico) y sus sales en una suspensión con base oleosa. Las formas de la niclosamida que pueden usarse incluyen su forma anhidra, su forma que contiene agua de cristalización, así como otras formas salinas.
Su y col., Journal of Pharmaceutical Sciences, 1984, 73(11): 1602- 1606, estudiaron las características de la suspensión del compuesto cefalosporínico cefazolina sódica dispersado en aceite de cacahuete y oleato de etilo (es decir, vehículos lipófilos u oleaginosos). Este artículo afirma que, mientras que generalmente es el agua el líquido de suspensión preferible, algunos agentes fisiológicamente activos, tales como los antibióticos cefalosporínicos, no son químicamente estables en suspensiones farmacéuticas parenterales con base acuosa. Por lo tanto, según el artículo, para conseguir una preparación cefalosporínica lista para su uso que pueda ser almacenada a temperatura ambiente, es deseable desarrollar una suspensión satisfactoria utilizando un líquido no acuoso como medio de suspensión.
Dos artículos de Crommelin y de Blaey, International Journal of Pharmaceutics, 1980, 5: 305-316, e International Journal of Pharmaceutics, 1980, 6: 29-42, discuten sobre la adición de pequeñas cantidades de agua (0,01 ó 0,05% m/m) a suspensiones de parafina líquida (es decir, aceite mineral) que contienen cloruro sódico, paracetamol o cloranfenicol. La adición de agua a la suspensión de cloruro sódico aumentó significativamente la tasa de liberación. La adición de agua a las otras dos suspensiones no cambió la tasa de liberación. También se describe el aumento en la aglomeración de las partículas cuando se añadió agua a cualquiera de las tres suspensiones.
El documento US-A-4464367 describe el antibiótico cefalosporínico ceftiofur, así como las sales alcalinas, alcalinotérreas y amínicas del mismo. Este documento describe, como un ejemplo aparentemente profético de una composición farmacéutica, unas ampollas que contienen la sal sódica de ceftiofur y agua (lo que sería una disolución) para una preparación inyectable. Sin embargo, no hay ninguna indicación de que dicha composición de hecho funcionaría, y se cree que cualquier disolución acuosa como esa no sería comercializable debido a la estabilidad química.
El documento US-A-4902683 describe las sales cristalinas clorhidrato y bromhidruro de ceftiofur, los procedimientos para su elaboración y composiciones farmacéuticas de las mismas. La sal de clorhidrato se muestra como la Fórmula I.
El documento US-A-4937330 describe un procedimiento para elaborar una sal de metal alcalino de ceftiofur, tal como la sal sódica, mediante las siguientes etapas: a) neutralizar una sal halohidrato de ceftiofur, tal como la sal de clorhidrato, en un disolvente orgánico acuoso, tratándola con una resina básica; b) filtrar la disolución obtenida para eliminar la resina básica; y c) tratar el filtrado con una base de un metal alcalino.
El documento WO94/20505 describe la forma ácida libre anhidra cristalina de ceftiofur (véase la Fórmula II), los procedimientos para su elaboración y composiciones farmacéuticas que la contienen. Este documento describe una forma oleosa de libración prolongada del ácido libre de ceftiofur cristalino que contiene lecitina, monooleato de sorbitán y aceite de semilla de algodón.
Amin y col., J. Pharm. Sci., vol. 76(11): S255 (1976), evaluaron procedimientos para esterilizar polvo de clorhidrato de ceftiofur y una formulación en suspensión que contiene un 3% de clorhidrato de ceftiofur recubierto con lecitina.
EXCENEL® Suspensión Estéril (clorhidrato de ceftiofur) se comercializa actualmente en los EE.UU. como un producto en suspensión listo para su uso para el tratamiento/control de la enfermedad respiratoria bacteriana porcina. Los ingredientes de esta formulación actualmente comercializada se enumeran a continuación. Esta formulación puede contener una pequeña cantidad de agua, tal y como se describirá más adelante. Sin embargo, esta formulación de clorhidrato de ceftiofur tiene una pobre resuspendibilidad.
Algunos artículos publicados, como los siguientes, demuestran la efectividad de EXCENEL® Suspensión Estéril como un antibiótico veterinario: "Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin: Effectiveness Against Induced-Haemophilus pleuropneumonia of Growing Swine", y "Effectiveness of Ceftiofur Hydrochloride, a New Broad-Spectrum Cephalosporin, in Treatment of Colibacillosis in Neonatal Swine", Proceedings of the International Pig Veterinary Society, 10º Congreso, Río de Janeiro, Brasil, págs. 94 y 108, respectivamente (1988).
NACEL/EXCENEL® Polvo Estéril (ceftiofur sódico) también se comercializa actualmente en todo el mundo para el tratamiento/control de las enfermedades respiratorias bacterianas bovinas y porcinas. Este producto debe ser reconstituido con agua estéril antes de ser inyectado en el animal.
Resumen de la invención
Según la invención, una composición farmacéutica comprende clorhidrato de ceftiofur, un aceite biocompatible y de 0,5 a 200 mg/ml de agua. Se ha descubierto que la presencia de agua en una composición según la invención da como resultado unas mejoras inesperadas en las propiedades físicas de la suspensión, tales como la estabilidad física (es decir, la resuspendibilidad) y la vida útil de almacenamiento. La resuspendibilidad mejorada da como resultado un producto mejorado, ya que se necesita una menor agitación de la suspensión antes de la dosificación y permite que el producto se almacene durante más tiempo (es decir, una vida útil de almacenamiento más larga) porque el medicamento del producto no se sedimentará y compactará. La adición de agua también puede eliminar la necesidad de incluir otros agentes de formulación, tales como agentes suspensores incrementadores de la viscosidad (por ejemplo, agentes gelificantes).
Descripción de la invención
En una composición de la invención la sal de clorhidrato de ceftiofur puede tener un tamaño de partícula de menos de 10 \mum y puede estar presente a una concentración de aproximadamente 50 mg por ml de composición.
Esta composición también puede contener uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como lecitina (por ejemplo, fosfolipon) y monooleato de sorbitán.
Esta composición puede ser una suspensión oleosa inyectable.
La cantidad de agua a añadir para obtener la suspensión de la presente invención varía desde 0,5 hasta 200, preferiblemente de 0,5 a 20, más preferiblemente de 1 a 5,5 y muy preferiblemente de 1 a 3 mg de agua por ml de formulación.
El aceite biocompatible está compuesto esencialmente por triglicéridos, que son ésteres de ácidos grasos de cadena larga del glicerol o mezclas de triglicéridos y ácidos grasos. Algunos compuestos trihidroxi, dihidroxi, monohidroxi o incluso polihidroxi pueden ser sustituidos por el glicerol. Los aceites pueden ser de origen vegetal, animal o sintético. Los aceites preferibles incluyen de canola, de maíz, de semilla de algodón, de oliva, de cacahuete, de sésamo, de soja, de cártamo, de coco, de girasol y de palma. El aceite especialmente preferible es el aceite de semilla de algodón.
La concentración de la cefalosporina en la formulación de la presente invención puede variar entre aproximadamente 1 mg/ml y 500 mg/ml. Preferiblemente, por ejemplo, para le clorhidrato de ceftiofur, la concentración es de aproximadamente 50 mg/ml. En general, el límite superior de concentración se determina cuando la composición oleosa se vuelve demasiado viscosa para inyectarla.
La suspensión de la presente invención también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables incluidos normalmente en tales suspensiones, por ejemplo, agentes suspensores, conservantes, agentes humectantes o agentes floculantes, si se desea. Pueden incluirse agentes suspensores, tales como gomas (por ejemplo, acacia, carragenina, alginato sódico y tragacanto), celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, celulosa microcristalina e hidroxietilcelulosa) y arcillas (por ejemplo, bentonita y aluminio magnésico coloidal). Pueden añadirse conservantes, tales como metil y propil parabén, alcohol bencílico, clorobutanol y tiomersal. Pueden usarse agentes humectantes tales como tensioactivos aniónicos (por ejemplo, docusato sódico y laurilsulfato sódico) y no iónicos (polisorbatos, polioxámeros, octoxinol-9). Pueden añadirse aglutinantes, tales como gelatina, gomas naturales y derivados de celulosa (tales como los enumerados anteriormente como agentes suspensores). Pueden incluirse tampones, tales como agentes tamponantes de fosfato y de citrato, así como agentes osmóticos, tales como cloruro sódico y manitol. Para suspensiones orales pueden usarse agentes adicionales, tales como los siguientes: agentes saborizantes, edulcorantes (por ejemplo, manitol, sacarosa, sorbitol y dextrosa), colorantes y aromas. Particularmente, para las formulaciones de la presente invención, pueden añadirse excipientes tales como monooleato de sorbitán (que puede usarse como agente humectante) y lecitina (por ejemplo, fosfolipon) (que puede usarse como un dispersante).
La suspensión de la presente invención puede prepararse mediante cualquier procedimiento conocido en la materia para la preparación de suspensiones inyectables. Todos estos procedimientos implican que el principio activo esté presente en una forma sólida adecuada, y la suspensión del mismo en un vehículo líquido. Sin embargo, si la formulación contiene lecitina, la lecitina puede añadirse mediante una etapa de calentamiento y enfriamiento, lo que puede considerarse distinto a una elaboración típica de una suspensión.
En el ejemplo 1, a continuación, se muestra la preparación de un lote de 5 l de suspensión de clorhidrato de ceftiofur de la presente invención. Puede usarse preferiblemente clorhidrato de ceftiofur micronizado, que consiste en partículas con una geometría media por debajo de 10 micrómetros. Sin embargo, como entenderá el experto en la materia, el tamaño de partícula puede variar por encima y por debajo del tamaño preferible dependiendo de la cefalosporina, del aceite biocompatible y de cualesquiera otros ingredientes usados en la composición. De hecho, en algunas realizaciones puede usarse el medicamento no micronizado.
Si se elabora esta composición en forma de inyectable para su uso comercial debe usarse una instalación adecuada para la elaboración de productos estériles. También, todo el equipo de elaboración y los componentes de envasado deberían ser esterilizados para elaborar la suspensión su para administración mediante inyección.
La suspensión de la presente invención, que contiene clorhidrato de ceftiofur como principio activo, es útil como antibiótico para curar infecciones bacterianas en animales, tales como el ganado y las aves de corral. El clorhidrato de ceftiofur es un antibiótico cefalosporínico de amplio espectro activo frente a bacterias grampositivas y gramnegativas, incluyendo las cepas productoras de betalactamasas. En los animales, es efectivo en los cerdos frente a varias enfermedades, tales como diarrea, neumonía (Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Salmonella choleraesuis y Streptococcus suis de tipo 2), gastroenteritis transmisibles; neumonía aviar (Micoplasma, Haemophilus) y enfermedades de Marek; y es efectivo en el ganado frente a varias enfermedades, tales como diarrea bovina, neumonía y mastitis.
La cantidad efectiva a usar de este antibiótico variará dependiendo de la especie, la edad y/o el peso del animal a tratar. Podría variar entre aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. Por ejemplo, cuando se trata la enfermedad respiratoria bacteriana porcina (neumonía bacteriana porcina, NBP), la dosis puede variar entre aproximadamente 3 y 5 mg/kg administrada una vez al día durante tres días consecutivos.
También, la concentración de la composición oleosa dependerá de la especie a tratar y de la dosis de antibiótico requerida. Por ejemplo, cuando se trata la NBP a una dosis de 3 mg/kg, se prefiere una disolución con una concentración de 50 mg/ml. Una inyección de 1,0 ml proporcionará la composición requerida para cada 9,98-16,78 kg de peso corporal.
Las vías de administración incluyen la oral y la parenteral, tales como subcutánea e intramuscular. La vía de administración preferible en el ganado es la subcutánea. Sin embargo, pueden usarse otras vías de administración parenterales, tales como la intramuscular.
Adicionalmente, los expertos en la materia sabrían cómo formular la composición de la presente invención, usando excipientes farmacéuticamente aceptables, en las formas de dosificación unitaria adecuadas. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicas discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos, conteniendo cada unidad como principio activo principal una cantidad predeterminada del medicamento de esta invención, con los medios farmacéuticos requeridos que adapten dicho principio activo para su administración. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación incluyen las formulaciones orales, tales como comprimidos o cápsulas, o formulaciones parenterales, tales como suspensiones inyectables.
La patente de EE.UU. nº 4.902.683, que se incorpora al presente documento como referencia en la presente memoria descriptiva, contiene información adicional sobre la dosificación y la forma de administración del antibiótico clorhidrato de ceftiofur.
En la presente invención, la adición de agua a la suspensión de clorhidrato de ceftiofur hace que las partículas floculen y sedimenten en la suspensión, dando como resultado una suspensión mejorada y farmacéuticamente útil. Esta floculación incrementada (es decir, agregación) observada cuando se añaden pequeñas cantidades de agua a las suspensiones oleosas de ceftiofur da como resultado una suspensión que se resuspende mas fácilmente. Las propiedades mejoradas de la suspensión de la presente invención se detallan adicionalmente en el Ejemplo 2 a continuación.
La formulación de clorhidrato de ceftiofur comercializada actualmente, conocida como EXCENEL® Suspensión estéril, contiene los siguientes ingredientes por ml:
Ceftiofur HCl micronizado 50 mg*
Fosfolipon 90-H 0,50 mg
Monooleato de sorbitán NF 1,50 mg
Aceite de semilla de algodón NF suficiente para elaborar 1 ml
* Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur.
No se añade agua a esta formulación; sin embargo, puede haber agua presente en sus otros ingredientes (por ejemplo, clorhidrato de ceftiofur a granel y aceite de semilla de algodón) y/o debido a las condiciones medioambientales. Tal y como se elabora y vende actualmente, la cantidad total de agua presente en esta formulación que se ha medido varía desde aproximadamente el 0,1% hasta el 0,2% (que es aproximadamente de 1 a 2 mg de agua por ml de formulación).
Una formulación de clorhidrato de ceftiofur de la presente invención tiene los siguientes ingredientes:
Ceftiofur HCl micronizado 50 mg*
Agua para inyección, USP 20 mg
Aceite de semilla de algodón NF suficiente para elaborar 1 ml
* Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur.
Una importante diferencia entre la formulación de la presente invención y la formulación que se comercializa actualmente es que se añade agua a la formulación de la presente invención, además de la que ya pudiera haber presente, según se mencionó anteriormente. Asumiendo que la formulación comercializada actualmente contiene aproximadamente 2,0 mg de agua por ml de formulación (que es límite superior que se ha identificado, según se mencionó anteriormente), la cantidad de agua que se añade para obtener la suspensión de la presente invención varía desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 200 mg de agua por ml de formulación; preferiblemente se añade aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg de agua por ml de formulación; más preferiblemente se añade aproximadamente 1 a aproximadamente 5,5 mg de agua por ml de formulación; muy preferiblemente se añade aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mg de agua por ml de formulación.
Así, la formulación resultante de la presente invención tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el 0,25% hasta aproximadamente el 20,20% (que es aproximadamente 2,5 a aproximadamente 202,0 mg de agua por ml de formulación). Preferiblemente, la formulación resultante de la presente invención tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el 0,25% hasta aproximadamente el 2,20% (que es aproximadamente 2,5 a aproximadamente 22,0 mg de agua por ml de formulación). Más preferiblemente, tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el 0,30% hasta aproximadamente el 0,75% (que es aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,5 mg de agua por ml de formulación). Muy preferiblemente, tendrá una cantidad total de agua de aproximadamente el 0,30% hasta aproximadamente el 0,50% (que es aproximadamente 3,0 a aproximadamente 5,0 mg de agua por ml de formulación).
Sorprendente e inesperadamente, la adición de esta pequeña cantidad de agua da como resultado una formulación de clorhidrato de ceftiofur con propiedades sustancialmente mejoradas, según se ilustra a continuación.
Una formulación de clorhidrato de ceftiofur preferible de la presente invención tiene los siguientes ingredientes:
Ceftiofur HCl micronizado 50 mg*
Fosfolipon 90-H 0,50 mg
Monooleato de sorbitán NF 1,50 mg
Agua para inyección, USP 2,50 mg
Aceite de semilla de algodón NF suficiente para elaborar 1 ml
* Esta es la cantidad de la actividad de ceftiofur.
Las inesperadas diferencias en las propiedades de estas dos formulaciones se ilustran en el Ejemplo 2 a continuación.
Descripción de las realizaciones preferibles Ejemplo 1 Suspensión oleosa de clorhidrato de ceftiofur – agua añadida (lote de 5 l)
Se procuran los ingredientes enumerados en la Tabla 1:
TABLA 1 Cantidades requeridas para un lote de 5 l
Ingrediente Cantidad Cantidad por ml
Ceftiofur HCl micronizado 0,258 kg* 50 mg
Fosfolipon-90H 0,25 g 0,5 mg
Monooleato de sorbitán NF 0,75 g 1,5 mg
Agua para inyección, USP 1,25 g 2,5 mg
Aceite de semilla de algodón c.s.p. 5 l c.s.p. 1 ml
* La cantidad es de ceftiofur activo teniendo en cuenta la sal.
Se asume un ceftiofur HCl 100% potente con un 3,2% p/p del peso contabilizando para el HCl. El PM del ceftiofur HCl es de 560,0.
El peso o volumen de aceite requerido se coloca en un recipiente de vidrio o acero inoxidable. (Véase la Tabla 1 para las cantidades requeridas para un lote de 5 l). Para un lote de 5l se usan para empezar 4,5 l de aceite de semilla de algodón. El aceite se calienta por encima de 100ºC y se añade la cantidad requerida de Fosfolipon, agitando hasta que se disuelve. El tiempo requerido para que se disuelve el Fosolipon depende de la temperatura, la mezcla y el tamaño del lote. Normalmente se disuelve en entre 1 y 60 minutos. Entonces se enfría el aceite que contiene el Fosfolipon. Una vez enfriado, se añade el monooleato de sorbitán y se mezcla. Después, se añade el ceftiofur HCl, seguido de una mezcla durante 1 a 120 minutos. La duración de la mezcla depende del tamaño del lote, del tamaño del mezclador y de la velocidad de mezcla. Se añade agua y la suspensión se mezcla durante 1 a 60 minutos.
La suspensión se almacena en el recipiente original de elaboración, dado que la mezcla continúa para mantener el medicamento suspendido. Entonces se llenan los viales usando un equipo de llenado de viales estándar. Entonces los viales se cierran con un tapón, se tapan, se etiquetan y se embalan.
Ejemplo 2 Comparación entre la formulación de clorhidrato de ceftiofur actualmente comercializada y las formulaciones de la presente invención A. Resuspendibilidad o estabilidad física
Una de las diferencias más importantes observadas entre las formulaciones era la gran estabilidad física o resuspendibilidad cuando se añadía agua a la formulación. En la Figura 1 se muestra un gráfico de la resuspendibilidad en función del contenido en agua de varias suspensiones de ceftiofur HCl.
De esta figura resulta evidente que según aumentaba el contenido en agua la suspensión se resuspendía mejor. La resuspendibilidad de las suspensiones con menor contenido en agua era pobre o, a lo sumo, variable. Hasta que no se aumentó el contenido en agua no se consiguieron suspensiones consistentemente más resuspendibles. En la siguiente sección se muestran comparaciones de estabilidad física más específicas.
Se observaron otras muchas diferencias cuando se aumentaba el contenido en agua de la suspensión. Todas estas diferencias ayudan a explicar por qué se observaba una gran estabilidad física cuando se añadía agua: primero, los volúmenes de sedimentación eran mayores, y las tasas de sedimentación eran más rápidas cuando se añadía agua. El volumen de sedimentación es la altura del sedimento cuando se compara con la altura cuando la suspensión está completamente resuspendida. Volúmenes de sedimentación más grandes se relacionan típicamente con una suspensión que se resuspende mejor. Se produce un menor empaquetamiento del sedimento, haciéndolo más fácil de resuspender (es decir, se necesita introducir menos energía en el sistema mediante agitación).
En segundo lugar, la tasa de sedimentación más rápida indica que las partículas están interactuando para crear un sistema floculado. Una suspensión floculada típicamente se resuspende mejor que una suspensión no floculada. Los flóculos que forman serán más grandes que las partículas originales, por lo que sedimentarán más rápido. Pero debido a que interactúan entre ellas y con otros flóculos, no sedimentarán hasta tan bajos volúmenes de sedimentación. Así, son más fáciles de resuspender. La adición de agua a la formulación de la presente invención provocó que se observaran tasas de floculación y sedimentación más rápidas.
También se observó la floculación con los datos de tamaño de partícula. Se observaron y midieron partículas más grandes según aumentaba el contenido en agua de la suspensión. Adicionalmente, se realizaron microfotografías que mostraban a las partículas interactuando para formar flóculos mayores.
Finalmente, se apreciaron diferencias reológicas cuando se añadía agua a la formulación. La reología, o características de fluidez, variaba de Newtoniana a no Newtoniana con la adición de agua. Los sistemas plásticos que se encontraron con agua añadida indican que se formó una estructura en las suspensiones con agua añadida. Esta estructura añadida indica de nuevo un sistema floculado que tendrá una resuspendibilidad mejorada.
En resumen, todas las diferencias encontradas entre las suspensiones con y sin agua añadida indican que la estabilidad física será mejor con la formulación con agua añadida.
B. Estabilidad química y vida útil de almacenamiento
La estabilidad de las suspensiones, y en último término, su vida útil de almacenamiento, se basan tanto en la estabilidad química como en la física. La estabilidad química es evaluada para garantizar que el producto no se vuelva subpotente durante el uso. La estabilidad química de la formulación actual (es decir, la formulación sin agua añadida) se ha estudiado ampliamente. Por ejemplo, en la Tabla 2 se muestra la estabilidad a lo largo de 3 años para 3 lotes diferentes de la suspensión actual.
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TABLA 2
Estabilidad química de una suspensión de 50 mg/ml de ceftiofur HCl sin agua añadida adicional cuando se almacena a 25ºC Potencia en mg/ml \pm desviación típica
Tiempo, meses Lote A Lote B Lote C
0 49,8 \pm 0,7 51,1 \pm 0,5 50,5 \pm 0,3
3 48,4 \pm 1,3 49,4 \pm 1,6 48,4 \pm 0,4
6 48,1 \pm 0,7 48,8 \pm 1,2 48,6 \pm 0,7
12 49,1 \pm 0,4 50,2 \pm 0,3 50,1 \pm 0,3
18 46,5 \pm 1,4 48,5 \pm 0,7 48,5 \pm 0,9
24 46,8 \pm 4,2 48,8 \pm 0,6 49,2 \pm 2,7
36 49,1 \pm 0,8 49,5 \pm 0,4 48,6 \pm 0,7
Generalmente, se permite que los productos farmacéuticos pierdan un 10% de su potencia durante su vida útil de almacenamiento. La Tabla 2 muestra que la suspensión actual es químicamente estable incluso durante hasta tres años cuando se almacena a temperatura ambiente.
La estabilidad química no se ha evaluado durante tanto tiempo en la formulación de la presente invención que contiene agua adicional. En la Tabla 3 se muestra la comparación entre dos lotes que se elaboraron de forma idéntica excepto por la cantidad de agua añadida. Similarmente, la Tabla 4 muestra otra comparación entre dos lotes que sólo se diferenciaban en el contenido en agua.
TABLA 3
Comparación de la estabilidad química de dos lotes con diferente contenido en agua cuando se almacenan a 25ºC Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm desviación típica
Tiempo, meses Lote D (0,20% agua total) Lote E (0,39% agua total)
0 103,2 \pm 0,5 102,2 \pm 0,2
2 103,2 \pm 0,4 101,6 \pm 0,0
4 103,6 \pm 0,3 103,3 \pm 1,3
6 103,7 \pm 0,4 103,0 \pm 0,2
12 100,8 \pm 0,5 101,1 \pm 0,4
TABLA 4
Comparación de la estabilidad química de dos lotes con diferente contenido en agua cuando se almacenan a 25ºC Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm desviación típica
Tiempo, meses Lote F (0,14% agua total) Lote G (0,67% agua total)
0 104,5 \pm 0,3 103,4 \pm 0,6
2 104,6 \pm 1,7 103,1 \pm 0,1
4 105,5 \pm 0,7 105,4 \pm 0,5
6 103,5 \pm 0,5 102,9 \pm 0,1
12 100,6 \pm 0,3 103,2 \pm 1,0
Las Tablas 3 y 4 muestran que la suspensión es químicamente estable. No se observó ninguna diferencia en la estabilidad química, incluso con altos contenidos en agua. Así, contrariamente a lo que cabría esperar, la adición de agua no afectó negativamente a la estabilidad química de la suspensión. Los datos adicionales de estabilidad obtenidos a temperaturas aceleradas no muestran ninguna diferencia en la estabilidad con altos contenidos en agua.
C. Estabilidad física
La estabilidad física es tan importante como la estabilidad química. Si el producto no se resuspende adecuadamente cuando se agita, la dosis será incorrecta. Con una resuspensión incompleta cuando se agita, la dosis inicial extraída será subpotente. Esto sucede porque el medicamento permanece en el fondo del vial, impidiendo una correcta concentración de la suspensión cuando se agita. Si parte del producto se extrae a una concentración significativamente menor a la concentración etiquetada, las dosis extraída cuando el vial contiene menos producto podría volverse superpotente. Esto sucede cuando una agitación adicional extrae medicamento del fondo del recipiente y es dispersado en el menor volumen de líquido.
La formulación actual (es decir, sin agua añadida) necesita agitación, a veces durante hasta 60 segundos, para ser complemente resuspendida, según se muestra en la Tabla 5:
TABLA 5
Estabilidad física de una suspensión de 50 mg/ml de ceftiofur HCl sin agua añadida adicional cuando se almacena a 25ºC Tiempo requerido para resuspensión completa, en segundos
Tiempo, meses Lote A Lote B Lote C
0 10-20 10 10
3 30-40 10-20 20-30
6 30 10 20
12 50-60 20-30 40-50
18 40-60 20 30
24 50-60 60 40-60
36 60 40-50 60
Se ha encontrado que la adición de agua mejora las características de resuspendibilidad de la suspensión. Un método sensible para monitorizar la resuspendibilidad es usar un ensayo de agitación mecánica de 10 segundos. En este ensayo se agita un vial durante 10 segundos usando un brazo mecánico. Se extrae una muestra de la suspensión 2 cm por debajo de la interfase aire/líquido y se ensaya para averiguar la cantidad de medicamento. En las Tablas 6 y 7 a continuación se muestran los lotes producidos mediante procedimientos idénticos excepto por la cantidad de agua (muestras duplicadas):
TABLA 6
Comparación de la estabilidad física de dos lotes con diferente contenido en agua usando un ensayo de agitación mecánica de 10 segundos Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm desviación típica
Tiempo, meses Lote D (0,20% agua total) Lote E (0,39% agua total)
0 82 \pm 4 99 \pm 2
2 72 \pm 40 98 \pm 1
4 48 \pm 7 97 \pm 2
6 49 \pm 3 96 \pm 1
9 79 \pm 12 89 \pm 8
12 53 \pm 3 84 \pm 5
TABLA 7
Comparación de la estabilidad física de dos lotes con diferente contenido en agua usando un ensayo de agitación mecánica de 10 segundos Potencia como porcentaje de la etiqueta \pm desviación típica
Tiempo, meses Lote F (0,14% agua total) Lote G (0,67% agua total)
0 79 \pm 5 104 \pm 1
2 32 \pm 21 101 \pm 2
4 58 \pm 16 102 \pm 3
6 67 \pm 27 95 \pm 2
9 55 \pm 8 97 \pm 2
12 46 \pm 5 85 \pm 1
Como muestran los datos de estas tablas, el contenido aumentado en agua mejoró la resuspendibilidad. Las formulaciones con altas concentraciones de agua estaban más cercanas al 100% teórico de la etiqueta y tenían una variabilidad entre viales menor (es decir, desviaciones típicas más ajustadas).

Claims (10)

1. Una composición farmacéutica que comprende clorhidrato de ceftiofur, un aceite biocompatible y de 0,5 a 200 mg/ml de agua.
2. La composición de la reivindicación 1, en la que el aceite se elige entre aceite de canola, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de girasol y aceite de palma.
3. La composición de la reivindicación 1, en la que el aceite es aceite de semilla de algodón.
4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene aproximadamente 50 mg/ml de clorhidrato de ceftiofur con un tamaño de partícula de menos de 10 \mum.
5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una suspensión oleosa inyectable.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende de 0,5 a 20 mg/ml de agua.
7. La composición de la reivindicación 6, que comprende de 1 a 5,5 mg/ml de agua.
8. La composición de la reivindicación 6, que comprende de 1 a 3 mg/ml de agua.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. La composición de la reivindicación 9, en la que los excipientes son lecitina y monooleato de sorbitán.
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