ES2265590T3 - Composicion farmaceutica de liberacion prolongada. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica inyectable que comprende cefquinome y un vehículo de liberación prolongada caracterizado porque el vehículo de liberación prolongada comprende una mezcla de un aceite y un diestearato de aluminio.
Description
Composición farmacéutica de liberación
prolongada.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica inyectable que comprende cefquinome en un
vehículo de liberación prolongada, un procedimiento para preparar la
citada composición y su utilización para el tratamiento de
enfermedades infecciosas en animales.
En las técnicas anteriores están descritos
muchos conceptos diferentes de liberación prolongada de
composiciones farmacéuticas inyectables para seres humanos y
animales, por ejemplo la utilización de formas poco solubles en agua
o complejos de ingredientes activos, utilización de liposomas,
formulaciones de microesferas y lipoesferas, formulaciones de
polímeros, formulaciones de base oleosa, formulaciones de gel, etc.
Algunos de ellos han sido propuestos para su utilización con
compuestos antibióticos.
La Patente estadounidense 4.029.782 describe una
suspensión acuosa de cefazolina en un vehículo de liberación
prolongada compuesto de agua, lecitina, un agente tensioactivo
farmacéuticamente aceptable y un modificador de la viscosidad. La
cefazolina es una cefalosporina de primera generación que es activa
sobre bacterias cocos gram positivas, que incluyen estafilococos
spp. y estreptococos spp., pero solo tienen actividad
moderada frente a un número limitado de bacilos aerobios
gram-negativos, que incluyen E. coli, Klebsiella
pneumoniae (Jones RN y col., J. Antibiot. 30,
576-582, 1977).
La solicitud de Patente internacional WO00/61149
describe una composición antibacteriana que comprende ácido
7\beta-[2-(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-2-hidroxiiminoacetamido]-3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tiometil-3-cefem-4-carboxílico
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, un agente de
gelificación (por ejemplo diestearato de aluminio) y un vehículo
(por ejemplo aceite mineral, aceite vegetal) que proporciona
liberación prolongada si se administra junto con una lecitina o
fosfolípido.
La solicitud de Patente del reino Unido GB
2.232.082 describe un sistema de liberación prolongada que se basa
en aceite (Miglyol® 840) / agente espesante (estearato de aluminio)
en una composición junto con monodicrapilato que promueve una rápida
liberación inicial de amoxicilina. La Patente WO 94/21267
proporciona una preparación de tilosina de liberación prolongada en
aceite de Neobee/triestearato de aluminio. La solicitud de Patente
europea EP 872.232 describe un sistema de liberación prolongada para
tilosina que comprende estearato de aluminio, un tampón y un agente
emulsionante.
La Patente europea EP 356.325 describe un
sistema de liberación prolongada para antibióticos de tetraciclina
que comprende un glicérido (Migliol®) junto con un polímero de
celulosa. La solicitud de Patente francesa FR 2685203 describe un
sistema de liberación prolongada para amoxicilina en composición de
Mygliol® / excipientes basados en celulosa.
Sin embargo, las composiciones de liberación
prolongada inyectables descritas, que se basan en aceite y un agente
espesante, no han sido aplicadas para cefquinome, una moderna
cefalosporina de tercera o cuarta generación con un amplio espectro
frente a importantes patógenos.
La administración de antibióticos a animales,
especialmente al ganado, tal como ganado vacuno y cerdos, es un
trabajo intensivo muy laborioso y causa estrés y pérdida de peso a
los animales. Por otra parte, la administración frecuente de un
compuesto antibacteriano muy activo como una cefalosporina moderna a
animales de compañía, tales como, por ejemplo, perros y gatos,
requiere frecuentes visitas al veterinario lo que es un
inconveniente para el dueño y estresante para el animal de
compañía.
Una composición farmacéutica inyectable
ventajosa para una cefalosporina para aplicación veterinaria sería
aquella que permitiera una sola inyección, para proporcionar niveles
de concentración eficaces del compuesto activo en plasma sanguíneo
de los animales tratados a lo largo de un período de tiempo
prolongado preferiblemente a lo largo de un período de 32 horas.
Además de la duración de liberación para estas composiciones de
liberación prolongada, son importantes las características técnicas
de la formulación farmacéutica, por ejemplo facilidad de aplicación
(recogida con la jeringuilla y capacidad de suspenderla de nuevo),
efectos secundarios (tolerancia local) y residuos en el cuerpo del
animal (especialmente en el ganado).
Aunque en técnicas anteriores están descritas
composiciones inyectables para liberación prolongada de productos
farmacéuticos han sido ya descritas en técnicas anteriores, no se ha
unido aún nunca una composición de liberación prolongada a
cefquinome en la práctica en el mercado veterinario.
Sería, por tanto, deseable contar con una
formulación inyectable técnicamente factible con un nivel aceptable
de efectos secundarios y residuos que permitiera la liberación de
una cantidad eficaz del antibiótico cefquinome a lo largo de un
tiempo prolongado.
En el mercado veterinario se dispone de una
suspensión inyectable de cefquinome (comercializada con la marca
comercial Cobactant® por Intervet International b.v., Boxmeer,
Paises Bajos) que contiene 25 mg/ml de sulfato de cefquinome. Una
inyección intramuscular o subcutánea de este producto a una dosis de
1 mg/kg de peso corporal de sulfato de cefquinome da por resultado
una concentración eficaz en plasma a lo largo de un período de
8-12 horas. Hasta ahora ha sido recomendado el
tratamiento con inyecciones diarias durante 3-5 días
consecutivos.
Sería deseable por tanto contar con una
formulación inyectable técnicamente factible con un nivel aceptable
de efectos secundarios y residuos que permitiera la liberación de
una cantidad eficaz de cefquinome a lo largo de un tiempo
prolongado. Esto permitiría la utilización de un compuesto moderno
bajo condiciones en las que no es deseable la administración
repetida de un compuesto.
Se han hecho varios intentos de parte de los
autores de la invención para desarrollar una composición de
liberación prolongada inyectable de este tipo de compuesto moderno
de cefalosporina, basándose en la información disponible de las
técnicas anteriores, pero ninguna de estas formulaciones propuestas
ha llenado las necesidades de una composición de liberación
prolongada como se ha descrito antes.
Entre estos intentos se incluyen el uso de una
formulación basada en cefquinome con:
- 1)
- excipientes oleosos solamente (oleato de etilo: ejemplo 6, 7, 8, 9 /Miglyol®: ejemplo 9)
- 2)
- agentes espesantes (solos o en combinación con aceite) distintos a estearato de aluminio según la presente invención
- -
- excipientes basados en celulosa (ejemplos 5, 6 y 8),
- -
- excipientes basados en glicolato de almidón sodio (ejemplo 8)
- 3)
- microencapsulación/microesferas (ejemplo 7)
- 4)
- sistema de administración SABER® (ejemplo 10)
Los detalles de los resultados obtenidos con las
diferentes formulaciones se recogen en las Figuras 4 a 12.
La duración del nivel en plasma eficaz para la
mayoría de las formulaciones no mostró un perfil de liberación
prolongada apropiado. En el caso de una formulación basada en
celulosa del ejemplo 6 y la formulación de microesferas del ejemplo
7, las características tecnológicas de la formulación no eran
adecuadas para un producto farmacéutico. En ambos casos, era
imposible volver a suspender la formulación. Una de las
formulaciones de SABER® del ejemplo 10 proporcionó un perfil de
liberación prolongada de cefquinome. La razón para no considerar
esta formulación fue el hecho de que los residuos del vehículo eran
detectables aún en el cuerpo del animal durante las investigaciones
6 meses después de la administración. Esto no es aceptable para una
formulación farmacéutica, especialmente si esta formulación se
utiliza en animales que producen carne (ganado).
Según esto, existe la necesidad de una
composición farmacéutica inyectable para liberación prolongada de
cefquinome que resuelva una o más de estas limitaciones de técnicas
anteriores. Esta composición proporcionará una formulación de
liberación prolongada para cefquinome y tendrá características
técnicas aceptables permitiendo el uso de antibióticos cefquinome
bajo condiciones en que la aplicación repetida del compuesto no
sería deseable.
La presente invención proporciona una
composición inyectable para cefquinome con tales propiedades
ventajosas.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica inyectable que comprende cefquinome y un
vehículo de liberación prolongada caracterizado porque el vehículo
de liberación prolongada comprende una mezcla de un aceite y
diestearato de aluminio.
Un vehículo de liberación prolongada es una
composición que libera la cefquinoma de manera que da por resultado
un efecto prolongado, en particular duración prolongada de
concentración eficaz en plasma sanguíneo de la cefquinoma, comparado
con el aceite farmacéuticamente aceptable solo.
La composición según la invención comprende un
estearato de aluminio como agente espesante o, alternativamente,
mezclas de estearato de aluminio con otros agentes espesantes
conocidos en la técnica para uso farmacéutico parenteral.
Un estearato de aluminio es un compuesto de
aluminio con una mezcla de ácidos orgánicos sólidos obtenidos de
grasas y que consiste principalmente en proporciones variables de
estearato de aluminio y palmitato de aluminio. El estearato de
aluminio típicamente comprende ácidos orgánicos sólidos obtenidos de
las grasas de ácidos grasos de C14 a C26.
El monoestearato de aluminio
(USP-NF19) es un compuesto de aluminio con una
mezcla de ácidos orgánicos sólidos obtenidos a partir de grasas y
consiste principalmente en proporciones variables de monoestearato
de aluminio y monopalmitato de aluminio. Contiene el equivalente de
no menos de un 14,5 por ciento y no más de 16,5% de Al_{2}O_{3}
(equivalente a un contenido de aluminio de 7,7% a 8,7% en peso)
calculado sobre base seca.
El tipo de estearato de aluminio utilizado en la
presente invención, que en adelante se cita como diestearato de
aluminio, comprende el equivalente de menos del 7,5% en peso de
aluminio, calculado sobre la base seca. El contenido de aluminio fue
medido por Espectroscopia de absorción de átomos (AAS).
El preferido es el diestearato de aluminio que
comprende el equivalente de 3,0 a 7,0 por ciento en peso de
aluminio, incluso más preferido es el de contenido en aluminio de
4,0 a 6,0 por ciento y especialmente preferido 4,5 a 5,0 por ciento
en peso (medido por AAS).
Especialmente útil es el compuesto descrito en
CAS 97404-28-9, tal como, por
ejemplo, "Estearato de aluminio M 132 H6" de Stockbridge
Ltd.
Un agente espesante en una formulación
farmacéutica inyectable, en general, es útil para proporcionar
buenas propiedades de suspensión e incrementa la viscosidad de la
composición sin afectar negativamente la capacidad de recogida con
la jeringuilla.
Por capacidad de recogida con la jeringuilla se
entiende que la suspensión puede sacarse fácilmente de una
ampolla/vial con una jeringuilla con aguja de calibre 16 a 18 e
inyectarse subsiguientemente desde la jeringuilla a través de la
aguja de calibre 16 a 18 por vía intramuscular (im) o subcutánea
(s.c.).
En un modo de realización preferido, se
proporciona una composición según la invención, caracterizada por
comprender diestearato de aluminio en una cantidad de 1,0 a 4,0 por
ciento en peso, preferiblemente 2,5 a 3,5 por ciento en peso, lo más
preferiblemente 3,0% en peso.
En esta solicitud de patente la expresión "en
peso" significa el porcentaje en peso de la composición
total.
El vehículo de liberación prolongada comprende
además un aceite farmacéuticamente aceptable. Los aceites que se
pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas son en general
aceites naturales, por ejemplo, vegetales así como mono-, di- y
tri-glicéridos semi-sintéticos o
sintéticos. Aceites vegetales son, por ejemplo, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino,
aceite de cacahuete, aceite de coco.
En un modo de realización preferido, la
composición farmacéutica según la invención se caracteriza porque el
aceite es un triglicérido de cadena media de baja viscosidad o una
mezcla de triglicéridos de cadena media.
Los triglicéridos de cadena media (MCT) tienen
cadenas de ácido graso de 6 a 12 átomos de carbono y para las
calidades refinadas de aceite de MCT para uso médico cada cadena
tiene 8-10 átomos de carbono.
El aceite de MCT puede comprender tanto
triglicéridos de ácidos grasos de C8-C10 como
diésteres de propilen glicol de estos ácidos grasos o una mezcla de
ambos, triglicéridos y diésteres de propilen glicol.
Preferiblemente, estos ácidos grasos de C8-C10 están
completamente saturados, tales como los ácidos
n-caprílico y n-cáprico. Estos se
preparan convenientemente por fraccionamiento comercial de aceite
vegetal natural (por ejemplo de coco) para dar principalmente ácidos
grasos de C8-10 seguido de esterificación de estos
ácidos con un alcohol seleccionado.
El aceite vegetal fraccionado que tiene la
composición deseada está disponible comercialmente. Ejemplos
patentados de tales aceites son Miglyol® 812 como trigligéridos
cáprico/caprílicos y Mygliol® 840 como dicaprilato/caprato de
propilen glicol.
Entre los equivalentes de estos aceites están,
por ejemplo: Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33,
Calgene CC-33-F, Calgene
CC-33-L, Calgene
GC-33-S, Captex® 300, Captex® 355,
Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT
8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580,
Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT
8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579,
Labrafac® LIPO, Labrafac® lipófilo WL 1349, Lexol®
GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810,
Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee®
M-5, Neobee® O, Pelemol® CCT, Standamul® 318,
Standamul® 7105 y Calgene CC-22, Calgene
CC-22-S, Captex® 200, Lexol®
PG-865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054,
Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.
El preferido en primer lugar es el Miglyol®
grado 812.
Las cefalosporinas son antibióticos
semisintéticos derivados de cefalosporina C, un antibiótico natural
producido por el hongo Cephalosporium acremonium. Las
cephalosporinas pertenecen a la clase de antibióticos de
\beta-lactama y se clasifican como productos de
primera generación (por ejemplo cefalotina, cefaloridina,
cefazolina), de segunda generación (cefamandol, cefuroxima,
cefoxitina), tercera generación (por ejemplo cefotaxima, cefriaxona,
cefoperazona) o cuarta generación (cefepime, cefpirome, cefquinome)
según el orden de su introducción y la posición y tipo de cadena
lateral que se ha incorporado a la molécula básica. Actualmente, las
cefalosporinas se utilizan mucho para tratamiento de
infecciones.
Cefotaxime ha sido el primer representante de
las modernas aminotiazolil cefalosporinas semisintéticas de tercera
y cuarta generación, seguida de una serie de cefalosporinas polares.
De estos compuestos la cefpirome ha sido seleccionada para el
desarrollo en medicina humana. cefquinome es otro representante del
grupo.
El término "cefalosporinas", cuando se
utiliza aquí, incluye sales farmacéuticamente aceptables y ésteres
de las mismas.
El cefquinome (nombre no patentado
internacional INN) es la primera cefalosporina de la cuarta
generación desarrollada para su uso en medicina veterinaria. Es una
aminotiazolil cefalosporina semisintética que se parece a
cefotaxima, pero con un grupo piridinio bicíclico en la posición
C-3 (Isert y col. Seibert y col. 29ª Conferencia
Interciencia de Agentes Antimicrobianos y Quimioterapia, Houston,
Tejas, 1989).
Las cefalosporinas de cuarta generación poseen
propiedades quimioterapéuticas favorables, es decir una actividad de
amplio espectro frente a un amplio abanico de organismos gram
positivos y gram negativos que son importantes en medicina humana y
en veterinaria y tienen bajas proporciones de efectos secundarios
(Limbert y col., Antimicrob Agents Chemotherap 35
14-19, 1991, Caprille y col; J. Vet. Pharmaco.
Ther. 11, 1-32, 1988)). La cefquinoma se
describe como estable frente a lactamasas cromosómicas y codificadas
por plasmidios.
Se ha encontrado que el cefquinome es
especialmente útil en el tratamiento de infecciones respiratorias en
el ganado (por ejemplo ganado vacuno y cerdos (en particular la
infección por Mannhelmia haemolytica en ganado vacuno) cuando
se administra por inyección. La concentración inhibidora mínima
(MIC_{90}) para Mannhelmia haemolytica, que se conoce por
ser uno de los patógenos más comunes en las infecciones del tracto
respiratorio en el ganado es, por ejemplo, 0,25 \mug/ml. El nivel
de concentración mínimo en plasma es el nivel que se considera
eficaz en el control de un patógeno y se determina por la
MIC_{90} (concentración inhibidora mínima).
El término "cefquinome", cuando se utiliza
aquí, incluye sales farmacéuticamente aceptables y ésteres del
mismo.
Se han propuesto varias sales de cefalosporina
cristalinas para el tratamiento de infecciones bacterianas, por
ejemplo, dihidrocloruro de cefquinome o sulfato de cefquinome o
sales de adición cristalinas de cefalosporina con solubilidad
particularmente baja, por ejemplo 6 hidroxinaftoato de cefquinome
(naftoato de cefquinome) y 2,4-dihidroxibenzoato de
cefquinome (hidroxibenzoato de cefquinome). En general todas las
sales de cefalosporina farmacéuticamente aceptables se pueden
incorporar a la presente composición farmacéutica. Se obtienen
buenos resultados con el sulfato de cefquinome.
Según esto, en un modo de realización preferido,
la presente invención proporciona una composición farmacéutica
caracterizada porque el cefquinome es sulfato de cefquinome.
Una composición farmacéutica típica según la
invención comprende 2,0 a 20,0 por ciento en peso de cefquinome.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende 5,0 a 15,0
por ciento, más preferiblemente 7,5 a 10,0 por ciento en peso de
cefquinome.
El tamaño de partícula del ingrediente activo en
la suspensión puede influir en la capacidad de volver a suspenderse
y la capacidad de recogerse con la jeringuilla, es decir, serán lo
suficientemente pequeño para evitar el compactado o aglomeración y
para facilitar la re-suspensión. El cefquinome
utilizada en la composición según la presente invención se puede
utilizar en forma micronizada o no-micronizada. La
reducción de tamaño de partícula deseada de la cefalosporina se
puede alcanzar en general por micronización en molino de chorro de
aire o por molido del compuesto o molido en húmedo de la
suspensión.
La composición farmacéutica según la presente
invención puede comprender además excipientes farmacéuticos
adicionales conocidos en la técnica. Estos excipientes farmacéuticos
están descritos, por ejemplo, en "Gennaro, Remington: The Science
and Practice of Pharmacy" (20 Edición, 2000), incorporado aquí
como referencia.
Entre estos excipientes farmacéuticos están los
materiales vehículo, tales como almidón, derivados de almidón,
ceras, aceites naturales o endurecidos; líquidos tales como
glicerina o polialcoholes; aceites vegetales; polímeros o
copolímeros tales como copolímeros de ácido glicólico y ácido
láctico, agentes tensioactivos, estabilizantes; emulsionantes,
agentes dispersantes; diluyentes; agentes espesantes; agentes
conservantes; agentes tampón; sales y anti-
oxidantes.
oxidantes.
La composición farmacéutica contemplada aquí
puede incluir, si se desea, más de un ingrediente farmacológicamente
activo.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica
según la invención que comprende las etapas de mezclado del aceite y
el diestearato de aluminio para crear el vehículo de liberación
prolongada y suspensión del cefquinome en el vehículo de liberación
prolongada.
Más específicamente, la presente invención
proporciona un procedimiento según la invención caracterizado porque
se añade el diestearato de aluminio al aceite bajo agitación suave y
se calienta para formar el vehículo de liberación prolongada y la
mezcla se deja enfriar antes de añadir cefquinome.
Aún más específicamente, se proporciona un
procedimiento para preparar la composición farmacéutica de
liberación prolongada que comprende en general las etapas de
preparación de vehículo de liberación prolongada por mezclado y
homogeneización del diestearato de aluminio con el aceite y
aplicación del calor suficiente que permita una disolución adecuada,
dejando que se enfríe la mezcla y suspendiendo la cefquinome en el
vehículo de liberación prolongada que se somete a mezclado con alto
esfuerzo de cizalla para que se deposite el diestearato de
aluminio.
En el ejemplo 1 se proporciona una descripción
más detallada del procedimiento de manufactura.
Más específicamente, una composición según la
presente invención contiene típicamente 7,5 a 10,0 por ciento de
sulfato de cefquinome, 2,5 a 3,5 por ciento de diestearato de
aluminio y hasta 100 por ciento de Miglyol® grado 812.
Aún más específicamente una composición según la
presente invención contiene típicamente 7,5% de sulfato de
cefquinome, 3,0% de diestearato de aluminio y hasta 100% de Miglyol
grado 812.
Además, la presente invención proporciona la
utilización de cefquinome en un vehículo de liberación prolongada
que comprende una mezcla de un aceite y diestearato de aluminio para
la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
infecciosas en animales.
La composición según la invención se puede
aplicar a un animal, en general por todas las formas de aplicación
conocidas en la técnica. Generalmente, la administración al animal
se hace por vía oral o parenteral. Aunque la composición
farmacéutica según la presente invención se administra
preferiblemente por vía parenteral, por ejemplo por inyección
intramuscular o subcutánea, es posible también el tratamiento por
vías alternativas.
En general, la composición según la presente
invención se puede administrar a todas las especies de animales que
necesitan tratamiento o prevención frente a infecciones bacterianas
tales como cerdos, ganado vacuno, caballos, cabras, ovejas, gatos,
perros, aves y peces.
Las enfermedades específicas que pueden ser
tratadas son infecciones bacterianas del tracto respiratorio, tracto
urogenital, infecciones de tejidos y piel y mastitis o metritis.
La cantidad particular de formulación de
liberación prolongada requerida para un tratamiento particular
variará dependiendo de las especies, edad y peso del animal huésped
que se trata, la enfermedad particular a prevenir o tratar, así como
el agente antimicrobiano específico seleccionado para el
tratamiento, la vía y la frecuencia de administración.
Por ejemplo, la dosis de sulfato de cefquinome
para el tratamiento de caballos, ovejas, cabras, aves y peces está
entre 5 y 10 mg/kg de peso corporal. Para el ganado vacuno se
recomienda una dosis de 5 mg/kg de peso corporal y para la
aplicación a cerdos, perros y gatos una dosis de 10 mg/kg de peso
corporal.
- 9,4 kg
- sulfato de cefquinome (que contiene 79,8% de cefquinome)
- 3,0 g
- diestearato de aluminio M 123 H6
- hasta 100 litros
- Miglyol® 812
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se calienta Miglyol® 812 hasta 130°C
- 2.
- Se dispersa estearato de aluminio en el Miglyol® 812 bajo agitación continua y se mantiene ésta hasta que el diestearato de aluminio se disuelve por completo.
- 3.
- Se deja enfriar la mezcla a 60°C bajo homogeneización.
- 4.
- Se deja el sulfato de cefquinome bajo homogeneización
- 5.
- Se deja enfriar la mezcla a 25°C bajo homogeneización
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas
por esta invención han sido evaluadas en varios ensayos diseñados
para mostrar la utilidad y eficacia. Los siguientes experimentos
farmacocinéticos in vivo en el ganado vacuno, cerdos y perros
muestran el perfil de liberación prolongada de las formulaciones
ensayadas en las especies
objetivo.
objetivo.
\newpage
El ensayo consistió en el tratamiento de ganado
vacuno (de 270-350 kg de peso corporal) con sulfato
de cefquinome en la formulación de liberación prolongada que
contiene cantidades variables de sulfato de cefquinome tras la
aplicación por vía subcutánea de 5 mg/kg de peso corporal. La
formulación de liberación prolongada ensayada contenía a) 7,5%
(peso/volumen) de sulfato de cefquinome, 3% de diestearato de
aluminio a 100 de Miglyol® 812, b) 10% (peso/volumen) de sulfato de
cefquinome, 3% de diestearato de aluminio a 100 de Miglyol® 812, c
y d) 15% (peso/volumen) de sulfato de cefquinome, 3% de diestearato
de aluminio para 100 de Miglyol® 812. Las formulaciones se
administraron a dosis subcutánea única en el cuello. Se recogieron
muestras de sangre por punción en la vena yugular en los tiempos 0,
1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56 y 72 horas tras la
administración del fármaco.
Las concentraciones de cefquinome en cada
muestra de plasma se determinaron por una técnica microbiológica
(bioensayo para determinar cuantitativamente cefquinome en fluidos
biológicos) con Streptococcus (Str.) pyogenes A 77 como
microorganismo de ensayo. La suspensión de Str. pyogenes A77 y
eritrocitos de oveja se añadieron a agar
Mueller-Hinton y, después de mezclar, se dejaron
enfriar para formar una capa de aproximadamente 2 mm de espesor. Se
tomaron partes alícuotas de muestras convencionales (concentraciones
de muestra que forman el grupo del intervalo de concentraciones
esperadas en las muestras de plasma experimentales) y se recogieron
con la pipeta muestras experimentales llevándolas a pocillos de agar
de 13 mm de diámetro. El tiempo de predifusión fue de 1 hora antes
de incubar a 35°C durante 18 horas. Las áreas de crecimiento
bacteriano mostraron hemolisis, los diámetros de las zonas sin
hemolisis se tomaron como medida de la cantidad de antibiótico
presente. La concentración de muestra convencional más baja en la
que se detecta zona de inhibición se tomó como límite de la
determinación cuantitativa.
El límite de determinación cuantitativa (LOQ) de
este ensayo es de 10 ng/ml de plasma. Este método se utilizó en
todos los siguientes experimentos para determinación de
cefquinome.
La Figura 1 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (\mug/mL) después de una
administración subcutánea individual de composición de sulfato de
cefquinome a una concentración de 7,5%, 10% y 15%. Los resultados
obtenidos muestran que se pueden mantener concentraciones en plasma
por encima de MIC 90 a lo largo de un período de más de 32 horas y
por tanto se puede alcanzar un perfil adecuado de liberación
prolongada. No hay problemas tecnológicos detectables (recogida con
jeringuilla, capacidad de re-suspensión, residuos en
el animal).
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de la formulación de sulfato de cefquinome de
liberación prolongada según la invención en perros
(10-20 kg de peso corporal) después de aplicación
subcutánea de 5 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal.
La formulación de liberación prolongada ensayada contenía 7,5%
(peso/volumen) de sulfato de cefquinome, 3% de diestearato de
aluminio a 100 de Miglyol® 812. La formulación se administró a una
dosis subcutánea individual en el cuello. Se recogieron las muestras
de sangre por punción en la vena yugular en los tiempos 0, 0,5, 1,
2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 y 72 horas después de
la administración del fármaco. La concentración de cefquinome en la
muestra de plasma se determinó por bioensayo.
La Figura 2 muestra las concentraciones de
cefquinome en plasma (animales individuales, en \mug/ml) tras la
administración subcutánea individual de las formulaciones a perros.
Los resultados obtenidos muestran que, en perros, se pueden mantener
concentraciones en plasma eficaces a lo largo de un período de más
de 32 horas y, por tanto, se alcanza un perfil de liberación
prolongado adecuado.
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de la formulación de sulfato de cefquinome de
liberación prolongada según la invención en cerdos
(30-50 kg de peso corporal) después de aplicación
subcutánea de 10 mg/kg de peso corporal. La formulación de
liberación prolongada ensayada contenía 7,5% (peso/volumen) de
sulfato de cefquinome, 3% de diestearato de aluminio para 100 de
Myglyol 812. La formulación se administró en una dosis única por vía
subcutánea en el cuello. Se recogieron muestras de sangre por
punción en la vena yugular en los tiempos 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8,
10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 y 72 horas después de la
administración del fármaco. La concentración de cefquinome en la
muestra de plasma se determinó por bioensayo.
La Figura 3 muestra las concentraciones de
cefquinome en plasma (animales individuales, en \mug/ml) tras la
administración subcutánea individual de la formulación a cerdos. Los
resultados obtenidos muestran que, en cerdos, se pueden mantener
concentraciones en plasma eficaces a lo largo de un período de más
de 24 horas y, por tanto, se alcanzaba un perfil de liberación
prolongado adecuado.
En este estudio se compararon los perfiles
farmacocinéticos de dos formulaciones de sulfato de cefquinome
diferentes con excipientes de liberación lenta basados en celulosa,
utilizando cada formulación en tres dosificaciones diferentes (1, 3
y 5 mg/kg de peso corporal) en un grupo de 3 animales bovinos por
dosis (peso corporal de 200-400 kg).
Formulaciones ensayadas: Lote No. 96906/96907 de
sulfato de cefquinome, con etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa
(HPMC 1 (96906) y 2 (96907), Miglyol® 812.
Las formulaciones se administraron a una dosis
individual subcutánea (s.c.) en el cuello. Cada animal recibió cada
una de las preparaciones una vez, con un periodo de 7 días de
periodo de lavado entre administraciones (cruzando el diseño). Se
recogieron las muestras de sangre por punción en la vena yugular en
los tiempos 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, y 72 horas tras la
administración del fármaco.
Las Figuras 4 y 5 muestran concentraciones de
cefquinoma en plasma bovino después de la administración subcutánea
del Lote No. 96906 y el Lote 96907. Los resultados obtenidos
muestran que ninguna de las dos formulaciones ensayadas puede
mantener niveles terapéuticos en sangre durante más de 24 horas y
por lo tanto no proporcionan un perfil farmacocinético adecuado de
liberación prolongada in vivo.
En otro experimento, se evaluó una preparación
farmacéutica en más excipientes de liberación lenta de celulosas
diferentes como se describe en la patente francesa FR 2685203 y los
resultados obtenidos muestran que las formulaciones ensayadas pueden
no mantener los niveles terapéuticos en sangre durante más de 24
horas.
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de cinco formulaciones de sulfato de cefquinoma
diferentes por comparación paralela con sulfato de cefquinome en
suspensión oleosa de oleato de etilo. Cada formulación se administró
a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal a un grupo de 3 animales por
grupo (peso corporal 150-250 kg). Los Lotes 970802,
970804 y 97903 contenían sulfato de cefquinome y excipientes basados
en celulosa. El Lote 970803 contenía naftoato de cefquinome y
excipientes basados en celulosa. El Lote 970805 contenía sulfato de
cefquinome y excipientes basados en monoestearato de aluminio (AMS).
Las formulaciones se administraron en una sola dosis subcutánea
(s.c.) en el cuello. Se recogieron muestras de sangre por punción en
la vena yugular en los tiempos 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32,
48, 56 y 72 horas después de la administración del fármaco. Las
concentraciones de cefquinome en cada muestra de plasma se
determinaron por bioensayo.
La Figura 6 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (valores medios en \mug/ml) tras
administración por vía subcutánea de las formulaciones a una
proporción de dosis de 5 mg/kg de peso corporal. Los resultados
obtenidos muestran que las formulaciones ensayadas 970803, 970903,
970804, 970805 no pueden mantener niveles terapéuticos en sangre más
de 32 horas. La formulación 970802 (basada en celulosa) proporciona
un adecuado perfil de liberación prolongada, pero debido a problemas
tecnológicos (era imposible volver a suspenderla) no se consideró su
desarrollo industrial.
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de una formulación de cefquinome de liberación
prolongada en ganado vacuno (peso corporal 145-400
kg) después de microencapsulación del ingrediente activo
(microesferas) en una matriz de grasa vegetal parcialmente
hidrogenada en una dosificación de 5 mg/kg de peso corporal, por una
comparación paralela con la preparación de referencia. Las
formulaciones de liberación prolongada ensayadas contenían:
a-d) sulfato de cefquinome suspendido en oleato de
etilo (preparación de referencia), e) microesferas de sulfato de
cefquinoma suspendidas en solución de vehículo acuoso.
Las formulaciones se administraron en una sola
dosis subcutánea (s.c.) en el cuello. Cada animal recibió cada una
de las preparaciones una vez con un lavado de 7 días entre
administraciones.
Se recogieron muestras de sangre por punción en
la vena yugular en los tiempos de 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24,
32, 48, 56 y 72 horas después de la administración del fármaco. Se
determinó la concentración de cefquinome en muestras de plasma por
bioensayo.
La Figura 7 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (valores medios en mg/litro) después de
administración subcutánea de las formulaciones. La formulación en
microesferas (No. e) proporciona un perfil de liberación prolongada
del ingrediente activo. Las microesferas en la forma utilizada eran,
sin embargo, difíciles de re-suspender y tenía lugar
muy pronto la sedimentación, incluso en la jeringuilla. Por lo
tanto, no siguió el desarrollo de una aplicación industrial de una
formulación de este tipo.
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de diferentes formulaciones de cefquinome de
liberación prolongada a una dosificación de 5 mg/kg de peso corporal
por una comparación paralela con la preparación de referencia en
ganado bovino (peso corporal 200-400 kg).
La formulación ensayada contenía:
0) Cobactan 2,5% - sulfato de cefquinome
suspendido en oleato de etilo (preparación de referencia)
a) Sulfato de cefquinome Z2/78 (237,1 mg)
suspendido en oleato de etilo + hidroximetilcelulosa (50 mg)
b) Sulfato de cefquinome Z2/79 (237,1 mg)
suspendido en oleato de etilo + glicolato de almidón sodio (300
mg)
c) Naftoato de cefquinome Z2/80 (271,2 mg)
suspendido en oleato de etilo + hidroximetilcelulosa de alta
viscosidad (50 mg)
d) Naftoato de cefquinome Z2/81 (271,2 mg)
suspendido en oleato de etilo + glicolato de almidón sodio (300
mg)
Las formulaciones se administraron a una dosis
subcutánea (s.c.) individual en el cuello. Cada animal recibió las
preparaciones una vez con un período de lavado de 7 días entre
administraciones.
Se recogieron muestras de sangre por punción en
la vena yugular en los tiempos 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 32,
48, 56, 72 y 80 horas después de administración del fármaco. La
concentración de cefquinome en las muestras de plasma se determinó
por bioensayo.
La Figura 8 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (valores medios en \mug/ml) después de
administración subcutánea de las formulaciones. Los resultados
obtenidos muestran que las formulaciones ensayadas no pueden
mantener niveles terapéuticos en sangre durante más de 24 horas.
En este estudio se comprobó el perfil
farmacocinético de una formulación de sulfato de cefquinome en una
dosificación de 5 mg/kg peso corporal, por comparación paralela con
suspensión oleosa de cefquinome en acetato de etilo en un grupo de
3 animales bovinos (peso corporal 340-380 kg). La
formulación ensayada contenía
p-hidroxibenzoato-sulfato de
cefquinome y Miglyiol 812.
Las formulaciones se administraron a dosis
individual intramuscular (im.) en el brazo de unión del M.
triceps.
Se recogieron muestras de sangre por punción en
la vena yugular en los tiempos 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24,
26, 28, 30, 32, 48, 56 y 72 horas después de administración del
fármaco. La concentración de cefquinome en las muestras de plasma se
determinó por bioensayo.
La figura 9 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (animales individuales en \mug/ml)
después de una administración individual de la formulación. Los
resultados obtenidos muestran que la formulación de liberación
prolongada ensayada mantenía niveles terapéuticos en sangre solo
durante 12 horas.
Se comprobó el perfil farmacocinético de
formulaciones de cefquinome de liberación prolongada, utilizando
varios sistemas de suministro de aceite SABER®, en ganado bovino
(peso del cuerpo 230-245 kg) y cerdos (de 41 a 55
kg) a una dosis de 3 mg o 5 mg/kg peso corporal y subcutáneamente a
los animales bovinos y de 6 a 10 mg/kg de peso corporal a cerdos. El
sistema de suministro SABER utiliza un compuesto de base de alta
viscosidad (isobutirato acetato de sacarosa, SAIB) para proporcionar
liberación controlada. Al añadir una pequeña cantidad de disolvente
(Etanol (EtOH), lactato de etilo (EtLac), el componente de elevada
viscosidad, SAIB, se convierte en un líquido fácilmente inyectable.
Una vez dentro del cuerpo, el disolvente se disipa y se forma un
implante semisólido, biodegradable. La formulación de liberación
prolongada ensayada corresponde a Lote 96557, Lote 96558, Lote
96559.
Se administraron las formulaciones a una dosis
individual por vía subcutánea (s.c.) en el cuello, o por vía
intramuscular (im) en el brazo de unión de M. triceps. Cada animal
recibió cada una de las preparaciones una vez con 7 días de período
de lavado entre las administraciones.
Se recogieron las muestras de sangre por punción
en la vena yugular (ganado bovino) y por punción en la vena cava
anterior (cerdos) en los tiempos 0, 1, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 y 72
horas tras la administración del fármaco. La concentración de
cefquinome en muestras de plasma se determinó por bioensayo. En la
validación del método, se estableció un límite de cuantificación
(LOQ) de 0,04 \mug cefquinome/ml.
La Figura 10 muestra concentraciones de
cefquinome en plasma bovino (\mug/ml) tras la administración
intramuscular de las formulaciones a ganado bovino. La Figura 11
muestra concentraciones de cefquinome en plasma bovino (\mug/ml)
después de la administración de las formulaciones al ganado bovino.
La Figura 12 muestra concentraciones de cefquinome en plasma porcino
(\mug/ml) después de la administración de las formulaciones a
cerdos.
Las formulaciones a y b proporcionan perfiles
farmacocinéticos de liberación prolongada en un nivel bajo tras la
administración subcutánea a ganado bovino y administración
intramuscular a cerdos, pero no se consideró el desarrollo
industrial porque se pudieron detectar residuos del vehículo en el
cuerpo de los animales en el lugar de la inyección, a los seis meses
después de la administración. La formulación c) no da por resultado
perfiles de liberación prolongada con actividad a más de las 32
horas en todas las aplicaciones a los cerdos y al ganado
vacuno.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica
inyectable que comprende cefquinome y un vehículo de liberación
prolongada caracterizado porque el vehículo de liberación
prolongada comprende una mezcla de un aceite y un diestearato de
aluminio.
2. Una composición según la reivindicación 1
caracterizada porque comprende diestearato de aluminio en una
cantidad de 1,0 a 4,0% en peso.
3. Una composición según la reivindicación 2
caracterizada porque comprende el diestearato de aluminio en
una cantidad de 2,5 a 3,5% en peso.
4. Una composición según las
reivindicaciones 1 a 3 caracterizada porque el aceite es un
triglicérido de cadena media o una mezcla de triglicéridos de cadena
media.
5. Una composición según la reivindicación
4 caracterizada porque el aceite es Myglyol®, preferiblemente
Miglyol® grado 812.
6. Una composición según las
reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque comprende 2,0 a
20,0% en peso de cefquinome.
7. Una composición según la reivindicación 6
caracterizada porque comprende 7,5 a 10,0% en peso de
cefquinome.
8. Una composición según las
reivindicaciones 1 a 7 caracterizada porque el cefquinome es
sulfato de cefquinome.
9. Un procedimiento para la preparación
de una composición farmacéutica tal como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende las
etapas de mezclar el aceite y el diestearato de aluminio para crear
el vehículo de liberación prolongada y suspender la cefalosporina en
el vehículo de liberación prolongada.
10. Utilización de cefquinome en un
vehículo de liberación prolongada que comprende una mezcla de un
aceite y diestearato de aluminio para la manufactura de un
medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades
infecciosas en animales.
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