NO334158B1 - Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom - Google Patents
Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO334158B1 NO334158B1 NO20051654A NO20051654A NO334158B1 NO 334158 B1 NO334158 B1 NO 334158B1 NO 20051654 A NO20051654 A NO 20051654A NO 20051654 A NO20051654 A NO 20051654A NO 334158 B1 NO334158 B1 NO 334158B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cefkinome
- preparation
- oil
- formulation
- sulfate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 83
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 27
- 229940083916 aluminum distearate Drugs 0.000 claims description 27
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 27
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 20
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 18
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 18
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 13
- -1 caprylic acid triglycerides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 11
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 68
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 27
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 9
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 9
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 9
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 3
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 3
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 3
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 2
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 2
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 2
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 description 1
- KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrogen sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-5-hydroxyphenolate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 241001621404 Aulopidae Species 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K aluminum hexadecanoate dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JJCSYJVFIRBCRI-UHFFFAOYSA-K aluminum;hexadecanoate Chemical compound [Al].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JJCSYJVFIRBCRI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940041010 fourth-generation cephalosporins Drugs 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et injiserbart farmasøytisk preparat omfattende cefkinom i en bærer som bidrar til forlenget frigjøring, en fremgangsmåte for fremstilling av nevnte preparat og dets anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av smittsomme sykdommer hos dyr.
I tidligere teknikk er mange forskjellige konsepter for forlenget frigjøring av injiserbare farmasøytiske preparater hos mennesker og dyr beskrevet, f.eks. anvendelse av lavt vannoppløselige former eller komplekser av aktive bestand-deler, anvendelse av formuleringer med liposomer, mikrokuler og liposfærer, polymerformuleringer, oljebaserte formuleringer, gelformuleringer etc. Noen av dem er foreslått for anvendelsen med antibiotiske forbindelser.
US Patent 4,029, 782 beskriver en vandig suspensjon av cefazolin i et binde-middel med forlenget frigjøring sammensatt av vann, lecitin, et farmasøytisk akseptabelt overflateaktivt middel og et viskositetsmodifiseringsmiddel. Cefazolin er en første generasjon cefalosporin som er aktiv på gram positive cocci, omfattende staphylococcus spp. og streptococcus spp., men har bare moderat aktivitet mot et begrenset antall aerobe gram negative basiller, omfattende E. coli, Klebsiella pneumoniae (Jones RN et al, J Antibiot 30, 576-582,1977).
Internasjonal patentsøknad WO00/61149 beskriver et langtidsvirkende anti-bakterielt preparat som omfatter 7P-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(Z)-2-hydroksyimino-acetamido]-3- [ (5-metyl-1, 3, 4-tiadiazol-2-yl) tiometyl]-3 cephem-4-karboksylsyre eller et farmakologisk akseptabelt salt derav, et geldannende middel (f.eks. aluminiumdistearat) og en bærer (f.eks. mineralolje, vegetabilsk olje) som gir forlenget frigjøring hvis det blir administrert sammen med et lecitin eller fosfolipid.
UK patentsøknad GB 2,232, 082 beskriver et forlenget frigjøringssystem som er basert på olje (Miglyol ® 840) /fortykningsmiddel (aluminiumstearat) i et preparat sammen med monodicaprylat for å fremme en innledende rask frigjøring av amoxicillin. WO 94/21267 tilveiebringer et tylosin-preparat med forlenget frigjøring i Neobee-olje/aluminiumtristearat.
Europeisk patentsøknad EP 872,232 beskriver et forlenget frigjøringssystem for
tylosin omfattende aluminiumstearat, en buffer og et emulgeringsmiddel.
EP 356,325 beskriver et forlenget frigjøringssystem for tetracyklin antibiotika som omfatter et glyserid (Miglyol®) sammen med en cellulose polymer.
Fransk patentsøknad FR 2685203 beskriver et forlenget frigjøringssystem for amoxicillin i Miglyol®/cellulose-baserte tilsetningsmiddelpreparater.
De beskrevne injiserbare preparatene med forlenget frigjøring som er basert på olje og et fortykningsmiddel, er imidlertid ikke anvendt for cefkinom, et moderne cefalosporin av tredje eller fjerde generasjon med et bredt spekter mot viktige patogener.
Administrering av antibiotika til dyr, spesielt til husdyr, så som kveg og griser, er et meget arbeidsintensivt arbeid og forårsaker stress og tapt kroppsvekt for dyrene. På den annen side krever den hyppige administreringen av en meget aktiv anti-bakteriell forbindelse som et moderne cefalosporin til selskapsdyr, så som f.eks. hunder og katter, hyppige besøk hos veterinæren, noe som er uhensiktsmessig for eieren og stressende for selskapsdyret.
Et fordelaktig injiserbart farmasøytisk preparat for en cefalosporin for veterinær-anvendelse vil være ett som muliggjør en enkel injeksjon, for å gi effektive konsentrasjonsnivåer av den aktive forbindelsen i blodplasma til det behandlete dyret over et forlenget tidsrom, fortrinnsvis over en 32 timers periode. Ved siden av varigheten av frigjøring for slike preparater med forlenget frigjøring er de tekniske trekk i den farmasøytiske formuleringen, f.eks. enkel anvendelse (sprøytbarhet og gjenoppslembarhet), bivirkninger (lokal toleranse) og rester i dyrelegemet (spesielt i husdyr) viktige trekk.
Selv om injiserbare preparater med forlenget frigjøring av farmasøytiske midler allerede er beskrevet i tidligere kjent teknikk, har et preparat med forlenget frigjøring for et cefkinom ikke ennå vært anvendt i praksis i veterinærmarkedet.
Det ville derfor være ønskelig å ha en teknisk gjennomførbar, injiserbar formulering med et akseptabelt nivå av bivirkninger og restprodukter tilgjengelig som muliggjør frigjøringen av en effektiv mengde av et cefkinom antibiotika over et
forlenget tidsrom.
En injiserbar suspensjon av cefkinom er tilgjengelig på veterinærmarkedet (solgt under varemerket CobactanX® fra Intervet International b.v., Boxmeer, Nederland) inneholdende 25 mg/ml cefkinom-sulfat. En intramuskulær eller subkutan injeksjon av dette produktet i en dose på 1 mg/kg kroppsvekt cefkinom-sulfat resulterer i en effektiv plasmakonsentrasjon over en periode på 8-12 timer. En behandling med daglige injeksjoner i 3-5 påfølgende dager blir derfor anbefalt.
Det vil derfor være ønskelig å ha en teknisk gjennomførbar, injiserbar formulering med et akseptabelt nivå av bivirkninger og restprodukter tilgjengelig som muliggjør frigjøringen av en effektiv mengde av cefkinom over et forlenget tidsrom. Dette vil tillate anvendelse av denne moderne forbindelse under forhold hvor en gjentatt administrering av en forbindelse ikke er ønskelig.
Det er gjort mange forsøk av oppfinnerne for å utvikle et slikt injiserbart preparat med forlenget frigjøring med en slik moderne cefalosporinforbindelse, som ble basert på informasjonen tilgjengelig fra tidligere teknikk, men ingen av disse foreslåtte formuleringer oppfyller behovene for et egnet preparat med forlenget frigjøring som beskrevet ovenfor.
Disse forsøkene omfatter anvendelse av en cefkinom-basert formulering med:
1) bare oljeaktige tilsetningsmidler (etyloleat: eksempel 6, 7, 8, 9/Miglyol® : eksempel 9) 2) fortykningsmidler (alene eller i kombinasjon med olje) forskjellige fra aluminiumdistearat i henhold til foreliggende oppfinnelse
-cellulose-baserte tilsetningsmidler (eksempel 5, 6 og 8),
- natriumstivelseglykollat-baserte tilsetningsmidler (eksempel 8),
3) mikroinnkapsling/mikrokuler (eksempel 7)
4) SABER® avgivelsessystem (eksempel 10)
Detaljer fra de oppnådde resultater med de forskjellige formuleringer er oppsummert i Figurer 4 til 12.
Varigheten av det virksomme plasmanivået for mesteparten av formuleringene viste ikke en passende forlenget frigjøringsprofil. I tilfelle med én cellulose-basert formulering fra eksempel 6 og mikrokule-formulering i eksempel 7 var ikke formuleringens tekniske trekk egnet for et farmasøytisk produkt. I begge tilfeller ble resuspenderbarheten av formuleringen umulig. Én av SABER® formuleringene i eksempel 10 ga en forlenget frigjøringsprofil av cefkinom. Grunnen til at denne formulering ikke ble vurdert videre, var det faktum at rester fra bæreren fortsatt var detekterbare i dyrekroppen ved undersøkelser 6 måneder etter administrering. Dette er ikke akseptabelt for en farmasøytisk formulering, spesielt hvis denne formulering skal anvendes i kjøttproduserende dyr (husdyr).
Det eksisterer således et behov for et injiserbart farmasøytisk preparat for forlenget frigjøring av cefkinom som overkommer én eller flere av begrensningene hos tidligere teknikk. Et slikt preparat tilveiebringer en formulering for cefkinom med forlenget frigjøring som har akseptable teknisk trekk, og tillater anvendelse av cefkinom antibiotika under betingelser hvor gjentatt anvendelse av forbindelsen ikke vil være ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et injiserbart preparat for cefkinom med slike fordelaktige egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et injiserbart farmasøytisk preparat omfattende cefkinom og en bærer for forlenget frigjøringkarakterisert vedat bæreren for forlenget frigjøring omfatter en blanding av en olje og aluminiumdistearat.
En bærer for forlenget frigjøring er et preparat som frigjør cefkinom i en form som resulterer i en forlenget effekt, spesielt forlenget varighet av effektiv blodplasma-konsentrasjon av cefkinom, sammenlignet med den farmasøytiske akseptable oljen alene.
Preparatet ifølge oppfinnelsen omfatter et aluminiumdistearat som et fortykningsmiddel, eller alternativt blandinger av aluminiumdistearatet med andre fortykningsmidler kjent på området for parenteral farmasøytisk anvendelse.
Et aluminiumstearat er en forbindelse av aluminium med en blanding av faste organiske syrer oppnådd fra fett, og hovedsakelig bestående av variable andeler av aluminiumstearat og aluminiumpalmitat. Typisk aluminiumstearat omfatter organiske faste syrer oppnådd fra fett fra C14til C26fettsyrer.
Aluminiummonostearat (USP-NF19) er en forbindelse av aluminium med en blanding av faste organiske syrer oppnådd fra fett og bestående hovedsakelig av variable proporsjoner av aluminiummonostearat og aluminiummonopalmitat. Det inneholder det ekvivalente av ikke mindre enn 14,5 prosent og ikke mer enn 16,5% av AI2O3, (ekvivalent til et aluminiuminnhold på 7,7% til 8,7 vekt%) beregnet på tørket basis.
Typen aluminiumstearat som skal anvendes i oppfinnelsen, referert heretter til som aluminiumdistearat, omfatter det ekvivalente av mindre enn 7,5 vekt.% av aluminium, beregnet på tørket basis. Aluminiumsinnholdet ble målt ved atom-absorpsjonsspektroskopi (AAS).
Aluminiumdistearat som omfatter ekvivalenten til 3,0 til 7,0 vekt% aluminium, er foretrukket, enda mer foretrukket er et aluminiumsinnhold på 4,0 til 6,0 % og spesielt foretrukket 4,5 til 5,0 vekt% (målt ved AAS).
Spesielt anvendelig er forbindelsen beskrevet i CAS 97404-28-9, så som f.eks. "Aluminiumstearat M 132 H6" fra Stockbridge Ltd.
Et fortykningsmiddel i en injiserbar farmasøytisk formulering er generelt anvendelig for å gi gode suspenderende egenskaper og øker viskositeten av preparatet uten å påvirke sprøytbarheten negativt.
Med sprøytbarhet menes det at suspensjonen lett kan bli trukket fra en ampulle/medisinglass inn i en sprøyte med en 16 til 18 gauge nål og deretter injiseres fra en slik sprøyte gjennom nålen på 16 til 18 gauge intramuskulært (im) eller subkutant (sc).
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et preparatkarakterisert vedat det omfatter aluminiumdistearat i en mengde på 1,0 til 4,0 vekt%, foretrukket 2,5 til 3,5 vekt%, mest foretrukket 3,0 vekt%.
Med "vekt%" i denne patentsøknad menes det en vektprosentdel av det totale preparatet.
Bæreren for forlenget frigjøring omfatter videre en farmasøytisk akseptabel olje. Oljer som kan anvendes i farmasøytiske preparater er generelt naturlige, f.eks. vegetabilske, semi-syntetiske eller syntetisk mono-, di- eller tri-glyserid. Vegetabilske oljer er f.eks. sesamolje, olivenolje, bomullsfrøolje, ricinusolje, jordnøttolje, kokosnøttolje.
I en foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er det farmasøytiske preparatetkarakterisert vedat oljen er en lav-viskøs mellomkjedet triglyserid eller en blanding av mellomkjedete triglyserider.
Mellomkjedete triglyserider (MCT) har fettsyrekjeder på 6-12 karbonatomer, og for de medisinske raffinerte kvalitetene av MCT-olje har hver kjede 8-10 karbonatomer.
MCT-oljen kan omfatte enten triglyserider av C8-Ci0fettsyrer eller propylenglykol-diestere av disse fettsyrer eller en blanding av både triglyserider og propylenglykol diestere. Fortrinnsvis er disse Ce-Ciofettsyrer fullstendig mettet, så som n-kapryl-syre og n-kapronsyrer. Disse blir hensiktsmessig fremstilt ved kommersiell fraksjonering av naturlig forekommende vegetabilske (f.eks. kokosnøtt) oljer, hvilket hovedsakelig gir Cs-io fettsyrer fulgt av forestring av disse syrer med en valgt alkohol.
Fraksjonert vegetabilsk olje som har den ønskede sammensetning er kommersielt tilgjengelig. Patenterte eksempler på slike oljer er Miglyol® 812 som kapron-syre/kaprylsyre triglyserider og Miglyol® 840 som propylenglykoldikaprylat / dekanoat (caprate).
Ekvivalenter til disse oljene er for eksempel: Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33, Calgene CC-33-F, Calgene CC-33-L, Calgene CC-33-S, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT 8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580, Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT 8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579, Labrafac® LIPO, Labrafac® lipophile WL 1349, Lexol® GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee® M-5, Neobee® O, Pelemol® CCT, Standamul® 318, Standamul® 7105 og Calgene CC-22, Calgene CC-22-S, Captex® 200, Lexol® PG865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054, Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.
Mest foretrukket er Miglyol® kvalitet 812.
Cefalosporiner er semisyntetisk antibiotika utvunnet fra cefalosporin C, et naturlig antibiotika produsert av muggsoppen Cephalospohum acremonium. Cefalosporiner tilhører klassen med p-lactam antibiotika og er klassifisert som første- (f.eks.cephalogenthin, cephalogenridin, cefazolin), andre- (cefamandole, cefuroksim, cefoxitin), tredje- (f.eks. cefotaxime, ceftriaxon, cefoperazon) eller fjerdegenerasjons-(cefepime, cefpirome, cefkinom)produkter i henhold til rekke-følgen av deres innføring og stillingen og sidekjedetype som er innført i basis-molekylet. Hittil er cefalosporiner utstrakt anvendt for behandling av infeksjoner.
Cefotaxime ble den første representant for den moderne tredje og fjerde generasjon semi-syntetiske aminotiazolyl cefalosporiner, fulgt av en serie av polare cefalosporiner. Fra disse forbindelser ble cefpirome valgt for utvikling i human medisin. Cefkinom er et annet (typisk) eksempel fra denne gruppen.
Betegnelsen "cefalosporiner" når anvendt her, omfatter farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Cefkinom (INN-lnternational Nonproprietary Name) er den første fjerdegenerasjon cefalosporin utviklet for anvendelse i veterinærmedisin. Det er en semi-syntetisk aminotiazolyl cefalosporin som ligner cefotaxime, men med en bicyklisk pyridinium gruppe ved C-3 stilling (Isert et al, Seibert et al,29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents og Chemotherapy, Houston, Texas, 1989).
Fjerdegenerasjon cefalosporiner har fordelaktige kjemoterapeutiske egenskaper, dvs. et bredt spekter aktivitet mot en rekke gram positive og gram negative organismer som er viktige i human og veterinær-medisin og liten grad av ugunstige effekter (Limbert et al, Antimicrob Agents Chemotherap 35,14-19, 1991, Caprille et al; J. Vet. Pharmacol. Ther. 11, 1-32,1988). Cefkinom er beskrevet å være stabilt mot kromosomalt og plasmidkodete laktamaser.
Cefkinom er funnet å være spesielt anvendelig i behandling av respiratoriske infeksjoner i husdyr (f.eks. kveg og griser (spesielt Mannheimia haemolytica infeksjon i kveg) når administrert ved injeksjon.
MIC90for Mannheimia haemolytica, som er kjent for å være ett av de mest vanlige patogener i luftveisinfeksjoner i kveg, er f.eks. 0,25 ug/ml.
Minimum plasmakonsentrasjonsnivå for et antibiotikum er nivået som er betraktet å være effektivt for kontroll av et patogen og blir bestemt ved MIC90(Minimum Inhibitory Concentration).
Betegnelsen "cefkinom" når anvendt her, omfatter farmasøytisk akseptable salter og estere derav.
Forskjellige krystallinske cefalosporin-salter er foreslått for behandling av bakterieinfeksjoner, f.eks. cefkinom-dihydroklorid eller cefkinom-sulfat eller krystallinske cefalosporin tilleggssalter med spesielt lav oppløselighet f.eks. cefkinom-6 hydroksynaftoat(cefkinom-naftoat) og cefkinom 2,4 dihydroksybenzoat (cefkinom-hydroksybenzoat). Generelt kan alle farmasøytisk akseptable cefalosporin-salter innføres i det aktuelle farmasøytiske preparatet. Gode resultater ble oppnådd med cefkinom-sulfat.
I en foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes derfor et farmasøytisk preparatkarakterisert vedat cefkinom er cefkinom-sulfat.
Et typisk farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen omfatter 2,0 til 20,0 vekt% cefkinom. Fortrinnsvis omfatter det farmasøytiske preparatet 5,0 til 15,0 %, mest foretrukket 7,5 til 10,0 vekt% cefkinom.
Partikkelstørrelsen til den aktive bestanddelen i suspensjonen kan innvirke på re-suspenderingsevnen og sprøytbarheten dvs. den burde være liten nok for å forhindre kompaktering eller bunnsetting, og for å lette gjenoppslemmingen. Cefkinom anvendt i preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan anvendes i en mikronisert eller ikke-mikronisert form. En ønsket reduksjon av partikkel-størrelsen til cefalosporinet kan generelt oppnås ved mikronisering ved en luft-mikronisator eller ved maling av forbindelsen eller våtmaling av suspensjonen.
Det farmasøytiske preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan videre omfatte ytterligere farmasøytiske tilsetningsmidler kjent på området. Slike farmasøytiske tilsetningsmidler er f.eks. beskrevet i "Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20. Utgave, 2000).
Eksempler på slike farmasøytiske tilsetningsmidler er bærer-materialer, så som stivelse, stivelsederivater, vokser, naturlige eller herdede oljer; væsker så som glycerin eller polyoler; vegetabilske oljer; polymerer eller kopolymerer så som kopolymerer fra glykolsyre og melkesyre; overflateaktive midler; stabiliserings-midler; emulgeringsmidler; dispergeringsmidler; tynnere; fortykningsmidler; preserveringsmidler; buffermidler; salter og antioksidasjonsmidler.
Det farmasøytiske preparatet vurdert her kan om ønsket omfatte mer enn én farmakologisk aktiv bestanddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen omfattende trinnene med blanding av oljen og aluminiumdistearatet for å skape bæreren med forlenget frigjøring og suspendere cefkinom i bæreren for forlenget frigjøring.
Mer spesifikt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsenkarakterisert vedat aluminiumdistearatet blir satt til oljen under forsiktig omrøring og oppvarmet for å danne bæreren for forlenget frigjøring, og blandingen får avkjøle før tilsetning av cefkinom.
En enda mer spesifikk fremgangsmåte for fremstilling av det farmasøytiske preparatet med forlenget frigjøring gis omfattende generelt trinnene med fremstilling av bærer med forlenget frigjøring ved blanding og homogenisering av aluminiumdistearat med oljen, og anvende tilstrekkelig varme for å tillate tilstrekkelig oppløsning, la blandingen avkjøle og oppslemme cefkinom i en bærer med forlenget frigjøring som blir utsatt for blanding ved høy skjærkraft for utfelling av aluminiumdistearat.
En mer detaljert beskrivelse av fremstillingsprosessen er gitt i eksempel 1.
Et mer spesifikt preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder typisk 7,5 til 10,0 % av cefkinom-sulfat, 2,5 til 3,5 % av aluminiumdistearat og opptil 100 % av Miglyol® kvalitet 812.
Et enda mer spesifikt preparat ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder typisk 7,5 % cefkinom-sulfat, 3,0 % aluminiumdistearat og opptil 100 % Miglyol® kvalitet 812.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av et cefkinom i en bærer for forlenget frigjøring omfattende en blanding av en olje og aluminiumdistearat for fremstilling av et medikament for behandling av smittsomme sykdommer hos dyr.
Generelt kan preparatet ifølge oppfinnelsen tilføres et dyr ved alle anvendelses-former kjent på området. Generelt blir administreringen til dyret utført oralt eller parenteralt. Mens det farmasøytiske preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis blir administrert parenteralt, f.eks. ved intramuskulær eller subkutan injeksjon, er også behandling via alternative måter mulig.
Generelt kan preparatet i henhold til foreliggende oppfinnelse administreres til alle dyrearter som trenger behandling eller forebygging av bakterieinfeksjoner så som griser, kveg, hester, geiter, sauer, katter, hunder, fjærkre og fisk.
Spesifikke sykdommer kan være bakterieinfeksjoner i luftveier eller urinogenital-veier, bløtvevs- og hudinfeksjoner og brystkjertelbetennelse (mastitis) eller livmor-betennelse (metritis).
Den spesielle mengden av formulering med forlenget frigjøring nødvendig for en spesiell behandling vil variere, avhengig av artene, alder og vekt av vertsdyret som behandles, den spesielle sykdom som det beskyttes mot eller behandles, så vel som det spesifikke antimikrobiske middel valgt for behandlingen, ruten og administreringshyppigheten.
For eksempel er dosen av cefkinom-sulfat for behandling av hester, sauer, geit, fjærkre og fisk mellom 5 til 10 mg/kg kroppsvekt. For kveg er en dose på 5 mg/kg kroppsvekt anbefalt og for anvendelsen til gris, hund og katt en dose på 10 mg/kg kroppsvekt.
Eksempler
Eksempel V. Fremstilling av et 7,5 % cefkinom-sulfat preparat(100kg)
9,4 kg cefkinom-sulfat (inneholdende 79,8 % av cefkinom)
3,0 kg aluminiumdistearat M 123 H6
opptil 100 I Miglyol® 812
1. Varm Miglyol® 812 til 130 °C
2. Disperger aluminiumstearat i Miglyol® 812 under kontinuerlig omrøring og oppretthold dette inntil aluminiumdistearat blir fullstendig oppløst.
3. La blandingen avkjøles ned til 60 °C under homogenisering
4. Tilsett cefkinom-sulfat under homogenisering
5. La blandingen avkjøles ned til 25 °C under homogenisering
De farmasøytiske preparater tilveiebrakt ved foreliggende oppfinnelse har blitt evaluert i mange tester utformet for å vise nytten og effekten.
De følgende in vivo farmakokinetiske forsøk i kveg, griser og hunder viser den forlengete frigjøringsprofil av de testete formuleringer i målgruppene.
Eksempel 2
Én slik test besto av behandling av kveg (kroppsvekt 270-350 kg) med cefkinom-sulfat i formulering med forlenget frigjøring inneholdende varierende mengder av cefkinom-sulfat etter sc anvendelse av 5 mg/kg kroppsvekt. Testet formulering med forlenget frigjøring inneholdt a) 7,5% (vekt/volum) cefkinom-sulfat, 3% aluminiumdistearat ad 100 Miglyol® 812, b) 10 %(vekt/volum) cefkinom-sulfat, 3% aluminiumdistearat ad 100 Miglyol® 812, c og d) 15 % (vekt/volum) cefkinom-
sulfat, 3% aluminiumdistearat ad 100 Miglyol® 812. Formuleringer ble administrert ved en enkelt dose subkutant i halsen.
Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 1, 2, 4, 6, 8,10,12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjoner av cefkinom i hver plasmaprøve ble bestemt ved en mikrobiologisk teknikk (bioanalyse for å kvantifisere cefkinom i biologiske væsker) med Streptococcus (Str.) pyogener A 77 som testorganisme. Str. pyogener A 77 suspensjonen og saue-erytrocytter ble satt til Mueller-Hinton agar, og etter blanding fikk avkjøles for å danne et lag på ca. 2 mm tykkelse. Alikvoter av standardprøver (prøvekonsen-trasjoner som var ment for å sidestille konsentrasjonsområdene forventet i eksperimentelle plasmaprøver) og eksperimentelle prøver ble pipettert inn i agar-brønner med 13mm i diameter. Prediffusjonstiden var én time før inkubering ved 35 °C i 18 timer.
Områder med bakteriell vekst viste hemolyse, sonediametere uten hemolyse ble tatt som mål på mengden av antibiotika til stede. Den laveste standardprøve-konsentrasjon ved hvilken hemmingssone ble detekterbar ble tatt som kvantifiseringsgrense.
Kvantifiseringsgrensen (LOQ) til dette forsøket er 10 ng/ml plasma. Denne metoden ble anvendt i alle følgende forsøk for bestemmelse av cefkinom.
Figur 1 viser kvegplasma-cefkinomkonsentrasjoner (Mg/ml) etter enkel sc-administrering av cefkinom-sulfat-preparatet i en konsentrasjon på 7,5%, 10% og 15%. Resultatene som er oppnådd, viser at plasmakonsentrasjoner over MIC 90 kan holdes over et tidsrom på mer enn 32 timer, og derfor ble en egnet forlenget frigjøringsprofil nådd.
Der var ingen tekniske problemer (sprøytbarhet, resuspenderbarhet, rester i dyr) detekterbare.
Eksempel 3
Den farmakokinetiske profilen av cefkinom-sulfat-formuleringen med forlenget frigjøring ifølge oppfinnelsen i hunder (10-20 kg kroppsvekt) etter sc anvendelse av 5 mg/kg kroppsvekt og 10 mg/kg kroppsvekt ble bedømt i denne under-søkelsen. Testet formulering med forlenget frigjøring inneholdt 7,5%(vekt/volum) cefkinom-sulfat, 3% aluminiumdistearat ad 100 Miglyol® 812. Formulering ble administrert ved en enkel dose subkutant inn i halsen. Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasma-prøve ble bestemt ved bioanalyse.
Figur 2 viser plasma cefkinomkonsentrasjoner (individuelle dyr i ug/ml) etter enkel sc-administrering av formuleringene til hunder. Resultatene som er oppnådd viser at i hunder kan effektive plasmakonsentrasjoner holdes over et tidsrom på mer enn 32 timer og derfor ble en egnet forlenget frigjøringsprofil nådd.
Eksempel 4
Den farmakokinetiske profilen av den cefkinomsulfat-formuleringen med forlenget frigjøring ifølge oppfinnelsen i griser (30-50 kg kroppsvekt) etter sc anvendelse på 10 mg/kg kroppsvekt ble bedømt i denne undersøkelsen. Testet formulering med forlenget frigjøring inneholdt 7,5% (vekt/volum) cefkinom-sulfat, 3% aluminiumdistearat ad 100 Miglyol® 812. Formuleringen ble administrert ved en enkel dose subkutant inn i halsen. Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5,1, 2, 3, 4, 6, 8,10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasmaprøve ble bestemt ved bioanalyse.
Figur 3 viser plasma cefkinom konsentrasjoner (individuelle dyr i, ug/ml) etter enkel sc-administrering av formuleringen til griser. Resultatene oppnådd viser at i griser kan effektive plasmakonsentrasjoner holdes over en periode på mer enn 24 timer og derfor ble en egnet forlenget frigjøringsprofil nådd.
Eksempel 5
Den farmakokinetiske profiler av to forskjellige cefkinom-sulfatformuleringer med cellulosebaserte tilsetningsmidler med langsom frigjøring ble sammenlignet i denne undersøkelsen, hver formulering i tre forskjellig doser (1, 3 og 5 mg/kg kroppsvekt) i en gruppe på 3 kveg pr. dose (kroppsvekt 200-400 kg). Formuleringer testet: Lot nr. 96906/96907 cefkinom-sulfat, "span", etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) 1 (96906) og 2 (96907), Miglyol® 812.
Formuleringer ble administrert ved en enkelt dose subkutant (sc) i halsen. Hvert dyr mottok hvert av preparatene én gang med en 7 dagers utskyllingsperiode mellom administreringene (cross over design).
Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering.
Figurer 4 og 5 viser kveg plasma cefkinom-konsentrasjoner (individuell dyr) etter sc-administrering av Lot nr. 96906 og Lot 96907. Resultatene som ble oppnådd, viser at de to testete formuleringer ikke kan opprettholde terapeutiske blodnivåer i mer enn 24 timer, og gir derfor ikke en egnet in vivo farmakokinetisk forlenget frigjøringsprofil.
I et ytterligere forsøk ble et farmasøytisk preparat med mer forskjellig cellulose-tilsetningsmidler med langsom frigjøring som beskrevet i FR 2685203 evaluert, og resultatene som ble oppnådd, viser at de testete formuleringer kan ikke opprettholde terapeutiske blodnivåer i mer enn 24 timer.
Eksempel 6
Den farmakokinetiske profilen av fem forskjellige cefkinom-sulfat formuleringer ble bedømt i denne undersøkelsen ved en parallell sammenligning med cefkinom-sulfat i etyloleat oljeaktig suspensjon. Hver formulering ble administrert i en dose på 5 mg/kg kroppsvekt i en gruppe på 3 dyr pr. gruppe (kroppsvekt 150-210 kg). Lot 970802, 970804 og 97903 inneholdt cefkinom-sulfat og cellulose-baserte tilsetningsmidler. Lot 970803 inneholdt cefkinom-naftoat og cellulose-baserte tilsetningsmidler. Lot 970805 inneholdt cefkinom-sulfat og aluminium-monostearat (AMS) baserte tilsetningsmidler.
Formuleringer ble administrert ved en enkel dose subkutant (sc) inn i halsen. Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24,
32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering.
Konsentrasjoner av cefkinom i hver plasmaprøve ble bestemt ved bioanalyse.
Figur 6 viser kvegplasma-cefkinomkonsentrasjoner (midlere verdier i ug/ml) etter sc-administrering av formuleringer med en doseringshastighet på 5 mg/kg kroppsvekt. Resultatene oppnådd viser at testete formuleringer 970803, 970903, 970804, 970805 ikke kan opprettholde terapeutiske blodnivåer i mer enn 32 timer. Formulering 970802 (cellulose-basert) ga en egnet forlenget frigjøringsprofil, men på grunn av tekniske problemer (gjenoppslembarhet var umulig) ble en industriell utvikling ikke vurdert.
Eksempel 7
Den farmakokinetiske profilen av cefkinom-formulering med forlenget frigjøring i kveg (kroppsvekt 145-400 kg) etter mikroinnkapsling av den aktive bestanddel (mikrokuler) i en matriks med delvis hydrogenert vegetabilsk fett i en dose på 5 mg/kg kroppsvekt ble evaluert i denne undersøkelsen ved en parallellsammenligning med referansepreparatet. Testete formuleringer med forlenget frigjøring inneholdt: a-d) Cefkinom-sulfat suspendert i etyloleat (referanse-preparat), e) Cefkinom-sulfat-mikrokuler suspendert i en vandig bærerløsning. Formuleringer ble administrert ved en enkel dose subkutant (sc) inn i halsen. Hvert dyr mottok hvert av preparatene én gang med en 7 dagers utskyllingsperiode mellom administreringene.
Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasmaprøver ble bestemt ved bioanalyse. Figur 7 viser kvegplasma-cefkinomkonsentrasjoner (midlere verdier i mg/l) etter sc-administrering av formuleringene. Mikrokuleformuleringen (nr. e) gir en forlenget frigjøringsprofil av den aktive bestanddel. Mikrokuler i den anvendte formen var imidlertid meget dårlig resuspenderbar og sedimentasjon fant sted meget snart, selv i sprøyten. Derfor ble utviklingen av en industriell applikasjon av denne typen formulering ikke fulgt opp.
Eksempel 8
Den farmakokinetiske profil av forskjellige cefkinom-formuleringer med forlenget frigjøring i en dose på 5 mg/kg kroppsvekt ble bedømt i denne undersøkelsen ved en parallellsammenligning med referansepreparatet i kveg (kroppsvekt 200-400 kg).
Testet formulering inneholdt:
0) Cobactan 2,5%- Cefkinom-sulfat suspendert i etyloleat (referansepreparatet) a) Z2/78 Cefkinom-sulfat (237,1 mg) suspendert i etyloleat + hydroksymetylcellulose (50 mg) b) Z2/79 Cefkinom-sulfat (237,1 mg) suspendert i etyloleat + natriumstivelseglykollat (300 mg) c) Z2/80 Cefkinom naftoat (271,2 mg) suspendert i etyloleat + hydroksymetylcellulose høy viskositet (50 mg) d) Z2/81 Cefkinom naftoat (271,2 mg) suspendert i etyloleat + natriumstivelseglykollat (300 mg)
Formuleringer ble administrert ved en enkel dose subkutant (sc) inn i halsen. Hvert dyr mottok fremstillingens én gang med en 7 dagers utskyllingsperiode mellom administreringene.
Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72 og 80 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasmaprøver ble bestemt ved bioanalyse.
Figur 8 viser kvegplasma-cefkinomkonsentrasjoner (midlere verdier i ug/ml) etter sc-administrering av formuleringer. Resultatene som ble oppnådd viser at testete formuleringer ikke kan opprettholde terapeutiske blodnivåer i mer enn 24 timer.
Eksempel 9
Den farmakokinetiske profil av en cefkinom-sulfat-formulering i en dose på 5 mg/kg kroppsvekt ble bedømt i denne undersøkelsen ved en parallell sammenligning med cefkinom-etyloleat oljeaktig suspensjon i en gruppe på 3 kveg (kroppsvekt 340-380 kg). Testet formulering inneholdt cefkinom-sulfat-p-hydroksybenzoat og Miglyol® 812.
Formuleringer ble administrert ved en enkel dose intramuskulært (im) inn i M. triceps brachii.
Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur ved 0, 0,5,1, 2, 4,6, 8,10,12, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasma prøver ble bestemt ved bioanalyse.
Figur 9 viser kvegplasma-cefkinomkonsentrasjoner (individuelt dyr i ug/ml) etter enkel im-administrering av formuleringen. Resultatene som ble oppnådd viser at testet formulering med forlenget frigjøring holdt terapeutiske blodnivåer bare i 12 timer.
Eksempel 10
Den farmakokinetiske profilen av cefkinom-formuleringer med forlenget frigjøring, som anvender forskjellige SABER® olje-avgivelsessystemer, i kveg (kroppsvekt 230-345 kg) og griser (41 til 55 kg) i en dose på 3 mg eller 5 mg/kg kroppsvekt im og sc til kveg og im 6 og 10 mg/kg kroppsvekt im til griser ble bedømt. SABER avgivelsessystem bruker en baseforbindelse med høy viskositet (sukrose-acetat-isobutyrat, SAIB) for å gi kontrollert frigjøring. Etter tilsetning av en liten mengde av løsningsmiddel (Etanol (EtOH), Etyl-laktat (EtLac) omdannes den høy viskøse komponenten SAIB til en lett injiserbar væske. Løsningsmidlet oppløses med én gang inne i kroppen og et halvfast, bionedbrytbart implantat blir dannet. Testet formulering med forlenget frigjøring er Lot 96557, Lot 96558, Lot 96559. Formuleringer ble administrert ved en enkel dose subkutant (sc) inn i halsen eller intramuskulært (im) i M. triceps brachii. Hvert dyr mottok hvert av preparatene én gang med en 7 dagers utskyllingsperiode mellom administreringene. Blodprøver ble oppsamlet ved halsvenepunktur (kveg) og ved punktur av foregående Vena cava (griser) ved 0, 1,4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 og 72 timer etter medikamentadministrering. Konsentrasjonen av cefkinom i plasmaprøver ble bestemt ved bioanalyse. Ved evaluering av metoden ble en grense for kvantifisering (LOQ) på 0,04 ug cefkinom/ml plasma etablert.
Figur 10 viser kveg plasma cefkinom konsentrasjoner(ug/ml) etter im-administrering av formuleringer til kveg. Figur 11 viser kveg plasma cefkinom-konsentrasjoner (ug/ml) etter sc-administrering av formuleringer til kveg. Figur 12 viser svin plasma cefkinom konsentrasjoner(ug/ml) etter im-administrering av formuleringer til griser.
Formuleringer a og b ga farmakokinetiske profiler med forlenget frigjøring på et lavt nivå etter sc, im-administrering til kveg og im-administrering til griser, men industriell utvikling ble ikke vurdert på grunn av rester av bæreren i dyrekroppen ved injeksjonsstedet, som fortsatt var detekterbart 6 måneder etter administreringen. Formulering c resulterte ikke i forlengete frigjøringsprofiler med aktivitet > 32 timer i alle applikasjoner til griser og kveg.
Claims (10)
1 Injiserbart farmasøytisk preparat omfattende cefkinom og en bærer for forlenget frigjøringkarakterisert vedat bæreren for forlenget frigjøring omfatter en blanding av en olje og aluminiumdistearat.
2 Preparat ifølge krav 1karakterisert vedat det omfatter aluminiumdistearat i en mengde på 1,0 til 4,0 vekt%.
3 Preparat ifølge krav 2karakterisert vedat det omfatter aluminiumdistearat i en mengde på 2,5 til 3,5 vekt%.
4 Preparat ifølge kravene 1til3karakterisert vedat oljen er et mellomkjedet triglyserid eller en blanding av mellomkjedete triglyserider.
5 Preparat ifølge krav 5karakterisert vedat oljen er kapron-syre/kaprylsyre triglyserider.
6 Preparat ifølge kravene 1 til 6karakterisert vedat det omfatter 2,0 til 20,0 vekt% cefkinom.
7 Preparat ifølge krav 7karakterisert vedat det omfatter 7,5 til 10,0 vekt% cefkinom.
8 Preparat ifølge kravene 1til8karakterisert vedat cefkinom er cefkinom-sulfat.
9 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som definert i hvilken som helst av det foregående krav omfattende trinnene med blanding av oljen og aluminiumdistearat for å lage bæreren for forlenget frigjøring og suspendering av cefalosporin i bæreren for forlenget frigjøring.
10 Anvendelse av cefkinom i en bærer for forlenget frigjøring omfattende en blanding av en olje og aluminiumdistearat for fremstilling av et medikament for behandling eller forebygging av smittsomme sykdommer i dyr.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02079477 | 2002-10-25 | ||
| PCT/EP2003/011644 WO2004037265A1 (en) | 2002-10-25 | 2003-10-20 | Prolonged release pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20051654L NO20051654L (no) | 2005-05-24 |
| NO334158B1 true NO334158B1 (no) | 2013-12-23 |
Family
ID=32116298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20051654A NO334158B1 (no) | 2002-10-25 | 2005-04-04 | Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1558263B1 (no) |
| JP (1) | JP4584715B2 (no) |
| CN (1) | CN1326526C (no) |
| AR (1) | AR041713A1 (no) |
| AT (1) | ATE327759T1 (no) |
| AU (1) | AU2003279302B2 (no) |
| BR (2) | BR0315513A (no) |
| CA (1) | CA2501395C (no) |
| CO (1) | CO5700769A2 (no) |
| DE (1) | DE60305728T2 (no) |
| ES (1) | ES2265590T3 (no) |
| MX (1) | MXPA05004219A (no) |
| NO (1) | NO334158B1 (no) |
| NZ (1) | NZ539478A (no) |
| PL (1) | PL208585B1 (no) |
| PT (1) | PT1558263E (no) |
| WO (1) | WO2004037265A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200502956B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2007291308A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Intervet International B.V. | Pharmaceutical compositions comprising cefquinome |
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| US8058237B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-11-15 | Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC | Stable composition of GDF-5 and method of storage |
| EP2276458A1 (en) | 2008-04-14 | 2011-01-26 | Advanced Technologies and Regenerative Medicine, LLC | Liquid buffered gdf-5 formulations |
| TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 |
| WO2012095438A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Intervet International B.V. | Particles and suspensions of cephalosporin antibiotics |
| EP2663287A1 (en) * | 2011-01-12 | 2013-11-20 | Intervet International B.V. | Use of liquid medium exchange by cross flow filtration in the preparation of drug suspensions |
| CN102319210B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-05-01 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN104546703B (zh) * | 2013-12-10 | 2017-06-23 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种奶牛泌乳期用硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 |
| CN104000783B (zh) * | 2014-05-14 | 2017-12-05 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 头孢喹肟脂质体 |
| CN104873462B (zh) * | 2014-11-18 | 2017-04-05 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种奶牛干乳期用硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 |
| CN107157927A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-09-15 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | 动物用硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN109044970A (zh) * | 2018-11-08 | 2018-12-21 | 遂宁市中通实业集团动物药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN113209014A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | 长效硫酸头孢喹肟混悬注射液及其制备工艺 |
| CN113952298B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-02-17 | 江苏农牧科技职业学院 | 硫酸头孢喹肟纳米混悬液及其制备方法 |
| CN117982413B (zh) * | 2024-04-03 | 2024-06-18 | 山东恒邦中科生物工程有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920819A (en) * | 1974-12-02 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | Nonaqueous vehicle for oral pharmaceutical suspensions |
| IE49770B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
| GB8531609D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JP3022692B2 (ja) * | 1992-10-13 | 2000-03-21 | 三菱マテリアル株式会社 | リーク検査装置 |
| GB9306106D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Norbrook Lab Ltd | Sustained release veterinary composition |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9907916D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Long-acting antibacterial composition |
| WO2003063877A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Akzo Nobel N.V. | Cefquinome composition for intra-mammary administration in cattle |
-
2003
- 2003-10-20 MX MXPA05004219A patent/MXPA05004219A/es active IP Right Grant
- 2003-10-20 PL PL376840A patent/PL208585B1/pl unknown
- 2003-10-20 BR BR0315513-7A patent/BR0315513A/pt active IP Right Grant
- 2003-10-20 JP JP2004545913A patent/JP4584715B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 EP EP03772240A patent/EP1558263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 CA CA2501395A patent/CA2501395C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 AT AT03772240T patent/ATE327759T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 AU AU2003279302A patent/AU2003279302B2/en not_active Expired
- 2003-10-20 WO PCT/EP2003/011644 patent/WO2004037265A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-20 PT PT03772240T patent/PT1558263E/pt unknown
- 2003-10-20 ES ES03772240T patent/ES2265590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 NZ NZ539478A patent/NZ539478A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 BR BRPI0315513-7A patent/BRPI0315513B1/pt unknown
- 2003-10-20 DE DE60305728T patent/DE60305728T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 CN CNB2003801015269A patent/CN1326526C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-24 AR ARP030103884A patent/AR041713A1/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-04 NO NO20051654A patent/NO334158B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-05-23 CO CO05049742A patent/CO5700769A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 ZA ZA200502956A patent/ZA200502956B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2265590T3 (es) | 2007-02-16 |
| AR041713A1 (es) | 2005-05-26 |
| AU2003279302B2 (en) | 2008-10-16 |
| NZ539478A (en) | 2006-05-26 |
| DE60305728T2 (de) | 2006-10-12 |
| CN1326526C (zh) | 2007-07-18 |
| CO5700769A2 (es) | 2006-11-30 |
| PL208585B1 (pl) | 2011-05-31 |
| JP2006510607A (ja) | 2006-03-30 |
| CA2501395C (en) | 2011-05-24 |
| PT1558263E (pt) | 2006-10-31 |
| NO20051654L (no) | 2005-05-24 |
| EP1558263B1 (en) | 2006-05-31 |
| WO2004037265A1 (en) | 2004-05-06 |
| ATE327759T1 (de) | 2006-06-15 |
| DE60305728D1 (de) | 2006-07-06 |
| CN1705483A (zh) | 2005-12-07 |
| ZA200502956B (en) | 2006-03-29 |
| BR0315513A (pt) | 2005-08-23 |
| PL376840A1 (pl) | 2006-01-09 |
| EP1558263A1 (en) | 2005-08-03 |
| MXPA05004219A (es) | 2005-06-08 |
| BRPI0315513B1 (pt) | 2017-11-28 |
| JP4584715B2 (ja) | 2010-11-24 |
| CA2501395A1 (en) | 2004-05-06 |
| AU2003279302A1 (en) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334158B1 (no) | Farmasøytisk preparat med forlenget frigjøring, fremgangsmåte for fremstilling samt anvendelse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
| EP0941095B1 (en) | Improved pharmaceutical compositions | |
| EP1569693B1 (en) | Pharmaceutical compositions having a modified vehicle | |
| US6911441B2 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition | |
| HU229880B1 (en) | Endoparasiticidal gel composition preparation and use thereof | |
| BRPI0913297B1 (pt) | composição farmacêutica estabilizada | |
| RU2627429C2 (ru) | Составы с контролируемым высвобождением и способы их использования | |
| EP1317256B1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| AU2001288323A1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| KR101753842B1 (ko) | 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP2002161033A (ja) | 非経口投与用の安定な組成物及びそれらの使用 | |
| US20020068065A1 (en) | Pharmaceutical composition having specific water activity | |
| EP2934524B1 (en) | Penethamate veterinary injectable formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |