JP2006510607A - 持続放出性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

オイルとジステアリン酸アルミニウムの混合物からなる持続放出性ビヒクル中にセフキノムを含む医薬組成物は動物に注射後長期間にわたり有効なセフキノム血液−血漿濃度を与える。

Description

本発明は、持続放出性ビヒクル中にセフキノムを含む注射用医薬組成物、前記組成物の製造方法及び動物において伝染病を治療するためのその使用に関する。

従来技術には、ヒト及び動物における注射用医薬組成物の持続放出に関して例えば活性成分の低水溶性形態または複合体の使用、リポソーム、ミクロスフェア及びリポスフェア処方物、ポリマー処方物、オイルベースの処方物、ゲル処方物の使用等の多種多様の方法が記載されている。これらの方法の幾つかでは、抗生物質化合物との使用が提案されている。

米国特許第４，０２９，７８２号明細書は、水、レシチン、医薬的に許容され得る界面活性剤及び粘度調節剤からなる持続放出性ビヒクル中にセファゾリンを含む水性懸濁液を開示している。セファゾリンは、スタフィロコッカス種やストレプトコッカス種を含めたグラム陽性球菌に対して活性であるが、大腸菌や肺炎桿菌を含めた限定数の好気性グラム陰性桿菌に対しては中程度の活性しか有さない第一世代セファロスポリンである（Ｒ．Ｎ．Ｊｏｎｅｓら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，３０：５７６−５８２（１９７７））。

国際特許出願公開第００／６１１４９号パンフレットは、７β−［２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸またはその医薬的に許容され得る塩、ゲル化剤（例えば、ジステアリン酸アルミニウム）及び担体（例えば、鉱油、植物油）を含み、レシチンまたはリン脂質と一緒に投与すると持続放出を与える長時間作用性抗菌組成物を開示している。

英国特許出願公開第２，２３２，０８２号明細書は、アモキシシリンの初期迅速放出を促進させるべく組成物中にモノジカプリレートと一緒にオイル（ミグリオール（登録商標）８４０）／増粘剤（ステアリン酸アルミニウム）をベースとする持続放出系を使用することを開示している。国際特許出願公開第９４／２１２６７号パンフレットは、Ｎｅｏｂｅｅオイル／トリステアリン酸アルミニウム中の持続放出チロシン調製物を提供している。欧州特許出願公開第８７２，２３２号明細書は、ステアリン酸アルミニウム、緩衝剤及び乳化剤を含むチロシンに対する持続放出系を開示している。

欧州特許出願公開第３５６，３２５号明細書は、セルロースポリマーと一緒にグリセリド（ミグリオール（登録商標））を含むテトラサイクリン抗生物質に対する持続放出系を開示している。フランス国特許出願公開第２６８５２０３号明細書は、ミグリオール（登録商標）／セルロースベースの賦形剤組成物中のアモキシシリンに対する持続放出系を開示している。

しかしながら、オイル及び増粘剤をベースとする公知の注射用持続放出性組成物は重要な病原体に対して広いスペクトルを有する第三または第四世代の現代セファロスポリンであるセフキノムに対しては適用されていなかった。

動物、特にウシやブタのような家畜に対して抗生物質を投与することは非常に労力を要する集中的な仕事であり、動物にストレスを加えたり、体重低下を引き起こす。一方、イヌやネコのような愛玩動物に対して現代セファロスポリンとして高活性抗菌性化合物をしばしば投与するには、頻繁に獣医に通わなければならず、このことは飼い主にとって不都合であり、愛玩動物のストレスも多くなる。

動物用のセファロスポリンを含む注射用医薬組成物の有利な点は、１回の注射で長時間にわたり、好ましくは３２時間にわたり治療動物の血漿中の活性化合物濃度を有効濃度に維持できることである。持続放出性組成物の放出期間の他に、医薬組成物の技術的特徴、例えば適用の容易さ（注射可能性及び再懸濁性）、副作用（局所耐性）及び動物（特に、家畜）の身体中の残留が重要な要件である。

医薬品の持続放出のための注射用組成物は既に従来技術に記載されているが、セフキノムの持続放出性組成物は未だ動物薬市場に出回っていない。

従って、許容できる程度の副作用及び残留物しか有せず、有効量のセフキノム抗生物質を長時間にわたり放出できる技術的に実行可能な注射用組成物が要望されている。

２５ｍｇ／ｍｌの硫酸セフキノムを含有するセフキノムの注射用懸濁液は動物薬市場で市販されている（オランダ国ボクスメールに所在のＩｎｔｅｒｖｅｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｂ．ｖ．からＣｏｂａｃｔａｎ（登録商標）の商品名で販売）。この製品を１ｍｇ／ｋｇ体重の硫酸セフキノムの用量で筋肉内または皮下注射すると、有効な血漿濃度が８〜１２時間にわたり維持される。よって、連続３〜５日間毎日注射することが推奨される。

従って、許容できる程度の副作用及び残留物しか有せず、有効量のセフキノムを長時間にわたり放出できる技術的に実行可能な注射用組成物が要望されている。こうすると、化合物の繰り返し投与が望ましくない状況で上記最新化合物を使用することができる。

本発明者らは、最新セファロスポリン化合物の注射用持続放出性組成物を開発すべく従来技術から入手した情報に基づいて幾つかの試みを実行してきたが、提案した組成物のいずれもが上記した適切な持続放出性組成物の必要性を満たさなかった。

上記した試みには、
１）油状賦形剤のみ［オレイン酸エチル（実施例６〜９）、ミグリオール（登録商標）（実施例９）］、
２）本発明のジステアリン酸アルミニウム以外の増粘剤（単独で、またはオイルと一緒に）［セルロースベースの賦形剤（実施例５〜８）、スターチグリコレートナトリウムベースの賦形剤（実施例８）］、
３）マイクロカプセル化／ミクロスフェア（実施例７）、
４）ＳＡＢＥＲ（登録商標）デリバリーシステム（実施例１０）
を含むセフキノムベース組成物の使用が含まれる。

各種組成物を用いて得た結果の詳細を図４〜１２に要約する。

多くの組成物では有効な血漿レベルの期間は適切な持続放出プロフィールを示さなかった。実施例６のセルロースベースの組成物及び実施例７のミクロスフェア組成物の場合、組成物の技術的特徴は医薬品にとって適当でなかった。いずれの場合も、組成物は再懸濁できなかった。実施例１０のＳＡＢＥＲ（登録商標）組成物はセフキノムの持続放出プロフィールを与えた。この組成物を更に検討しなかった理由は、投与から６ヶ月の研究期間中担体の残留物が依然として動物の身体中に検出できたからであった。これは、医薬組成物にとって許容できない。この組成物を食肉動物（家畜）に使用するときには特に許容できない。

従って、従来技術の１つ以上の問題を解消するセフキノムを持続放出するための注射用医薬組成物が必要である。前記組成物により、許容できる技術的特徴を有し、化合物の繰り返し投与が望まれない状況でセフキノム抗生物質を使用できるセフキノムの持続放出組成物が得られる。

本発明は、上記した有利な特性を有するセフキノムの注射用組成物を提供する。

本発明は、セフキノム及び持続放出性ビヒクルからなり、前記持続放出性ビヒクルがオイルとジステアリン酸アルミニウムの混合物からなることを特徴とする注射用医薬組成物を提供する。

持続放出性ビヒクルは、医薬的に許容され得るオイルのみと比較して持続効果、特に長期間にわたりセフキノムの有効血漿濃度を生ずる形態でセフキノムを放出する組成物である。

本発明の組成物は、増粘剤としてジステアリン酸アルミニウム、或いはジステアリン酸アルミニウムと非経口医薬用の当業界で公知の他の増粘剤との混合物を含む。

ステアリン酸アルミニウムは、脂肪から得られる固体有機酸の混合物を含むアルミニウム化合物であり、主に異なる比率のステアリン酸アルミニウム及びパルミチン酸アルミニウムから構成される化合物である。通常、ステアリン酸アルミニウムはＣ_１４〜Ｃ_２６脂肪酸の脂肪から得られる有機固体酸からなる。

モノステアリン酸アルミニウム（ＵＳＰ−ＮＦ１９）は、脂肪から得られる固体有機酸の混合物を含むアルミニウム化合物であり、主に異なる比率のモノステアリン酸アルミニウム及びモノパルミチン酸アルミニウムから構成される化合物である。モノステアリン酸アルミニウムは乾量基準で計算して１４．５〜１６．５％のＡｌ_２Ｏ_３（７．７〜８．７重量％のアルミニウム含量に等しい）を含む。

本発明で使用されるステアリン酸アルミニウムのタイプ（以下、ジステアリン酸アルミニウム）は乾量基準で計算して７．５重量％未満のアルミニウムを含む。アルミニウム含量は原子吸光分光法（ＡＡＳ）により測定した。

（ＡＡＳで測定して）３．０〜７．０重量％、より好ましくは４．０〜６．０重量％、特に好ましくは４．５〜５．０重量％のアルミニウムを含むジステアリン酸アルミニウムが好ましい。

Ｓｔｏｃｋｂｒｉｄｇｅ Ｌｔｄ．の“ステアリン酸アルミニウム Ｍ１３２ Ｈ６”のようなＣＡＳ ９７４０４−２８−９に記載されている化合物が特に有用である。

通常、注射用医薬組成物中の増粘剤は良好な懸濁性を与えるために使用され、注射可能性に悪影響を与えることなく組成物の粘度を増加させる。

注射可能(syringeable)は、懸濁液がアンプル／バイアルから１６〜１８ゲージ針を付けた注射器に容易に引き出され、その後前記注射器から１６〜１８ゲージ針を介して筋肉内または皮下に注射され得ることを意味する。

好ましい実施態様では、本発明の組成物は１．０〜４．０重量％、好ましくは２．５〜３．５重量％、最も好ましくは３．０重量％のジステアリン酸アルミニウムを含む。

本明細書中“重量基準”とは全組成物の重量％を意味する。

持続放出性ビヒクルは、更に医薬的に許容され得るオイルを含む。医薬組成物中に使用され得るオイルは通常天然油（例えば、植物油）、半合成または合成のモノ−，ジ−またはトリグリセリドである。植物油としては、ゴマ油、オリーブ油、綿実油、ヒマシ油、ピーナツ油及びヤシ油が例示される。

好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物はオイルが低粘度の中鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドの混合物であることを特徴とする。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は６〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸鎖を有し、医療用に精製したグレードのＭＣＴオイルの場合各鎖は８〜１０個の炭素原子を有する。

ＭＣＴオイルは、Ｃ_８−１０脂肪酸のトリグリセリド及び／またはＣ_８−１０脂肪酸のプロピレングリコールジエステルからなり得る。好ましくは、Ｃ_８−１０脂肪酸はｎ−カプリル酸やｎ−カプリン酸のように完全に飽和されている。前記オイルは主にＣ_８−１０脂肪酸を与えるように天然植物油（例えば、ヤシ油）を商業的に分画化した後これらの酸を特定アルコールでエステル化することにより製造することが好都合である。

所望の組成を有する分画化植物油は市販されている。前記オイルの市販例は、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ；登録商標）８１２（カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド）及びミグリオール（登録商標）８４０（プロピレングリコールジカプリレート／カプレート）である。

前記オイルの均等物の例は、Ａｌｄｏ（登録商標）ＭＣＴ ＫＦＧ、Ａｌｄｏ（登録商標）ＴＣ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｆ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｌ、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−３３−Ｓ、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３００、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）３５５、Ｃｒｏｄａｍｏｌ ＧＴＣＣ、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−４０ ３５７８、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−６０ ３５７５、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−６０ ３５８０、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−６５ ３５７７、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−６５ ３５８１、Ｅａｔａｓａｎ ＧＴ ８−７０ ３５７９、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＬＩＰＯ、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ＷＬ １３４９、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＧＴ−８５５、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＧＴ−８６５、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１２、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）３１８、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）１０５３、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ−５、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｏ、Ｐｅｌｅｍｏｌ（登録商標）ＣＣＴ、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）３１８、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）７１０５、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−２２、Ｃａｌｇｅｎｅ ＣＣ−２２−Ｓ、Ｃａｐｔｅｘ（登録商標）２００、Ｌｅｘｏｌ（登録商標）ＰＧ−８６５、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０、Ｍｙｒｉｔｏｌ（登録商標）ＰＣ、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）１０５４、Ｎｅｏｂｅｅ（登録商標）Ｍ−２０、Ｐｅｌｅｍｏｌ（登録商標）ＰＤＤ、Ｓｔａｎｄａｍｕｌ（登録商標）３０２である。

ミグリオール（登録商標）グレード８１２が最も好ましい。

セファロスポリンは、糸状菌のセファロスポリウム・アクレモニウム（Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｕｍ ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）により産生される天然抗生物質のセファロスポリンＣから誘導される半合成抗生物質である。セファロスポリンはβ−ラクタム抗生物質のクラスに属し、導入された順番、基本分子に組み入れられる側鎖の位置及び種類に従って第一世代産物（例えば、セファロチン、セファロリジン、セファゾリン）、第二世代産物（例えば、セファマンドール、セフロキシム、セホキシチン）、第三世代産物（例えば、セホタキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン）または第四世代産物（例えば、セフェピム、セフピロム、セフキノム）に分類される。現在、セファロスポリンは感染症の治療のために広く使用されている。

セホタキシムは最新の第三及び第四世代半合成アミノチアゾリルセファロスポリンの最初の代表例であり、その後一連の極性セファロスポリンが続いた。これらの化合物からヒト医薬品の開発のためにセフピロムが選択された。セフキノムはこの群の別の代表例である。

本明細書中、用語「セファロスポリン」にはその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれる。

セフキノム（ＩＮＮ 国際一般名）は動物薬中に使用するために開発された最初の第四世代セファロスポリンである。セホタキシムに類似しているがＣ−３位に二環式ピリジニウム基を有している半合成アミノチアゾリルセファロスポリンである（Ｉｓｅｒｔら，Ｓｅｉｂｅｒｔら，１９８９年にテキサス州ヒューストンで開催された第２９回抗菌剤及び化学療法に関するインターサイエンス会議(29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy)）。

第四世代セファロスポリンは有利な化学療法特性を有する。すなわち、ヒト及び動物用医薬品において重要な広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広いスペクトル活性を有し、副作用の発現率は低い（Ｌｉｍｂｅｒｔら，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｅｒａｐ．，３５：１４−１９（１９９１）；Ｃａｐｒｉｌｌｅら，Ｊ．Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１１：１−３２（１９８８））。セフキノムは染色体的にプラスミドコード化ラクタマーゼに対して安定であると記載されている。

セフキノムは、注射により投与したとき家畜の呼吸器感染（例えば、ウシ及びブタ、特にウシのマンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）感染）の治療において特に有用であることが判明している。ウシの気道感染の一般的な病原体の１つであることが公知であるマンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）のＭＩＣ_９０は例えば０．２５μｇ／ｍｌである。抗生物質の最低血漿濃度は病原体の防除において有効であると見做され、ＭＩＣ_９０（最小阻止濃度）により決定されるレベルである。

本明細書中、用語「セフキノム」にはその医薬的に許容され得る塩及びエステルが含まれる。

細菌感染の治療のために各種の結晶性セファロスポリン塩、例えばセフキノム２塩酸塩または硫酸セフキノム、或いは特に低溶解性の結晶性セファロスポリン付加塩［例えば、セフキノム６−ヒドロキシナフトエート（ナフトエ酸セフキノム）及びセフキノム２，４−ジヒドロキシベンゾエート（ヒドロキシ安息香酸セフキノム）］が提案されてきた。通常、医薬的に許容され得るセファロスポリン塩のすべてが本発明の医薬組成物中に配合され得る。硫酸セフキノムで良好な結果が得られた。

従って、好ましい実施態様では、本発明は、セフキノムが硫酸セフノキシムであることを特徴とする医薬組成物を提供する。

本発明の典型的な医薬組成物は２．０〜２０．０重量％のセフキノムを含む。好ましくは、前記医薬組成物は５．０〜１５．０重量％、最も好ましくは７．５〜１０．０重量％のセフキノムを含む。

懸濁液中の活性成分の粒径は再懸濁性及び注射可能性に影響を及ぼし得る。すなわち、緻密化またはケーキングを防止し、再懸濁を容易とするために十分に小さくなければならない。本発明の組成物中ではセフキノムは微粒子化または非微粒子化形態で使用され得る。望ましくは、セファロスポリンの粒径は通常エアジェットミルによる微粒子化により、化合物の粉砕、または懸濁液の湿式粉砕により小さくされ得る。

本発明の医薬組成物は、更に当業界で公知の追加の医薬用賦形剤を含み得る。この医薬用賦形剤は、例えば援用により本明細書に含まれるとするＧｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：「薬剤学の化学及び実際(The Science and Practice)」，第２０版（２０００年）発行に記載されている。

医薬用賦形剤の例は、担体材料（例えば、スターチ、スターチ誘導体、ワックス、天然油または硬化油）、液体（例えば、グリセリンまたはポリオール）、植物油、ポリマーまたはコポリマー（例えば、グリコール酸及び乳酸由来のコポリマー）、界面活性剤、安定剤、乳化剤、分散剤、希釈剤、増粘剤、保存剤、緩衝剤、塩及び酸化防止剤である。

本発明の医薬組成物は、所望により１つ以上の医薬上活性成分を含み得る。

更に、本発明は、オイル及びジステアリン酸アルミニウムを混合して持続放出性ビヒクルを作成するステップ及び前記持続放出性ビヒクル中にセフキノムを懸濁させるステップを含む本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。

より具体的には、本発明は、ジステアリン酸アルミニウムをやさしく撹拌し、加熱しながらオイルに添加して持続放出性ビヒクルを作成し、混合物を放冷した後、セフキノムを添加することを特徴とする本発明の方法を提供する。

更により具体的には、通常ジステアリン酸アルミニウムをオイルと混合し、ホモジナイズし、十分に溶解させるべく十分に熱を加えることにより持続放出性ビヒクルを作成するステップ、混合物を放冷するステップ、前記持続放出性ビヒクル中にセフキノムを懸濁させるステップ、高剪断混合にかけてジステアリン酸アルミニアムを沈降させるステップを含む持続放出性医薬組成物の製造方法を提供する。

製造方法は実施例１により詳細に説明する。

本発明のより具体的な組成物は、通常７．５〜１０％の硫酸セフキノム、２．５〜３．５％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）グレード８１２を含む。

本発明の更に具体的な組成物は、通常７．５％の硫酸セフキノム、３．０％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）グレード８１２を含む。

更に、本発明は、動物における伝染病の治療薬または予防薬の製造のためのオイルとジステアリン酸アルミニウムの混合物からなる持続放出性ビヒクル中のセフキノムの使用を提供する。

本発明の組成物は通常当業界で公知のあらゆる適用形態で動物に適用され得る。通常、動物に対して経口または非経口的に投与される。本発明の医薬組成物を非経口（例えば、筋肉内または皮下注射）投与することが好ましいが、別のルートによる治療も可能である。

通常、本発明の組成物は、伝染病の治療または予防を要するあらゆる種の動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、家禽及び魚類に対して投与され得る。

具体的な疾患は、気道の細菌感染、尿路の細菌感染、軟組織感染、皮膚感染、乳腺炎、子宮炎であり得る。

特定治療のために必要な持続放出性組成物の特定量は、治療対象の宿主動物の種、年齢及び体重；予防または治療しようとする特定疾患；治療のために選択した特定抗菌剤；投与ルート及び投与頻度に応じて異なる。

例えば、ウマ、ヒツジ、ヤギ、家禽及び魚類を治療するための硫酸セフキノムの用量は５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ウシに適用する場合５ｍｇ／ｋｇ体重の用量、ブタ、イヌ及びネコに適用する場合１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量が推奨される。

７．５％ 硫酸セフキノム組成物（１００ｋｇ）の調製
（７９．８％のセフキノムを含有する）硫酸セフキノム ９．４ｋｇ、
ジステアリン酸アルミニウムＭ １２３ Ｈ６ ３．０ｋｇ、
ミグリオール（登録商標）８１２ １００Ｌまで。
１．ミグリオール（登録商標）８１２を１３０℃まで加熱する；
２．ミグリオール（登録商標）８１２中に連続撹拌しながらジステアリン酸アルミニウムを分散し、ジステアリン酸アルミニウムが完全に溶解するまで維持する；
３．混合物をホモジナイゼーション下で６０℃に冷却する；
４．硫酸セフキノムをホモジナイゼーション下で添加する；
５．混合物をホモジナイゼーション下で２５℃に冷却する。

本発明の医薬組成物を有用性及び有効性を示すべく企画された幾つかの試験で評価した。以下のウシ、ブタ及びイヌを用いたインビボ薬物動態実験は標的種における試験組成物の持続放出プロフィールを示す。

１つの試験では、異なる量の硫酸セフキノムを含有する持続放出性組成物を５ｍｇ／ｋｇ体重皮下投与してウシ（体重２７０〜３５０ｋｇ）を硫酸セフキノムで治療した。試験した持続放出性組成物は、ａ）７．５％（ｗ／ｖ）の硫酸セフキノム、３％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）８１２、ｂ）１０％（ｗ／ｖ）の硫酸セフキノム、３％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）８１２、ｃ）及びｄ）１５％（ｗ／ｖ）の硫酸セフキノム、３％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）８１２を含んでいた。前記組成物を頸に１回皮下投与した。薬物投与から０、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、２８、３０、３２、４８、５２、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。

各血漿サンプル中のセフキノム濃度を、試験生物としてストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）Ａ ７７を用いる微生物学的手法（生物流体中のセフキノムを定量するためのバイオアッセイ）により測定した。ストレプトコッカス・ピオゲネスＡ ７７懸濁液及びヒツジ赤血球をミュラー−ヒントン寒天に添加し、混合後冷却して、約２ｍｍ厚さの層を形成した。標準サンプル（実験血漿サンプル中に予想される濃度範囲を含むように意図されたサンプル濃度）及び実験サンプルのアリコートを直径１３ｍｍの寒天ウェルにピペットで移した。１時間予備拡散後３５℃で１８時間インキュベートした。細菌増殖の範囲は溶血を示し、溶血を示さないゾーンの直径を存在する抗菌剤の量の指標とした。抑制ゾーンが検出可能であった最低標準サンプル濃度を定量限界とした。

このアッセイの定量限界（ＬＯＱ）は血漿１ｍｌあたり１０ｎｇである。この方法をセフキノムを測定するために以下のすべての実験で使用した。

図１は、７．５％、１０％及び１５％の濃度の硫酸セフキノム組成物を１回皮下投与した後のウシ血漿セフキノム濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、ＭＩＣ_９０以上の血漿濃度が３２時間以上にわたり維持され得、よって適当な持続放出プロフィールが得られたことが分かる。技術的問題（注射可能性、再懸濁性、動物中の残留）は検出されなかった。

本実施例では、本発明の持続放出性硫酸セフキノム組成物をイヌ（体重１０〜２０ｋｇ）に５ｍｇ／ｋｇ体重及び１０ｍｇ／ｋｇ体重で皮下投与した後の薬物動態プロフィールを評価した。試験した持続放出性組成物は、７．５％（ｗ／ｖ）の硫酸セフキノム、３％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）８１２を含んでいた。この組成物を頸に１回皮下投与した。薬物投与から０、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、２４、２６、２８、３０、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図２は、イヌに組成物を１回皮下投与した後の血漿セフキノム濃度（各動物のμｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、イヌにおいて有効な血漿濃度が３２時間以上にわたり維持され得、よって適当な持続放出プロフィールが得られたことが分かる。

本実施例では、本発明の持続放出性硫酸セフキノム組成物をブタ（体重３０〜５０ｋｇ）に１０ｍｇ／ｋｇ体重で皮下投与した後の薬物動態プロフィールを評価した。試験した持続放出性組成物は、７．５％（ｗ／ｖ）の硫酸セフキノム、３％のジステアリン酸アルミニウム及び１００％までのミグリオール（登録商標）８１２を含んでいた。この組成物を頸に１回皮下投与した。薬物投与から０、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、２４、２６、２８、３０、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図３は、ブタに組成物を１回皮下投与した後の血漿セフキノム濃度（各動物のμｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、ブタにおいて有効な血漿濃度が２４時間以上にわたり維持され得、よって適当な持続放出プロフィールが得られたことが分かる。

本実施例では、セルロースベースの遅放性賦形剤を含む２種の硫酸セフキノム組成物の薬物動態プロフィールを比較した。各組成物を３つの異なる用量（１、３及び５ｍｇ／ｋｇ体重）で各用量群あたり３匹のウシ（体重２００〜４００ｋｇ）に投与した。試験した組成物（ロット番号９６９０６／９６９０７）：硫酸セフキノム、スパン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１（９６９０６）及び２（９６９０７）、ミグリオール（登録商標）８１２。

上記組成物を頸に１回皮下投与した。各動物に対して、投与の間に７日間のウォッシュアウト期間を設けて各組成物を一回与えた（クロスオーバー設計）。薬物投与から０、１、２、４、６、８、２４、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。

図４及び５は、ロット番号９６９０６及びロット番号９６９０７を皮下投与後のウシ血漿セフキノム濃度（各動物）を示す。得られた結果から、２つの試験組成物は２４時間以上治療血漿レベルを維持できず、よってインビボで適当な薬物動態持続放出プロフィールが得られないことが分かる。

別の実験で、フランス国特許出願公開第２６８５２０３号明細書に記載されている別種のセルロース遅放性賦形剤を含む医薬組成物も評価し、得られた結果からこの試験組成物も２４時間以上治療血漿レベルを維持できないことが分かる。

本実施例では、５種の硫酸セフキノム組成物の薬物動態プロフィールをオレイン酸エチル油状懸濁剤中の硫酸セフキノムと平行比較することにより評価した。各群３匹の動物（体重１５０〜２１０ｋｇ）に各組成物を５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与した。ロット９７０８０２、９７０８０４及び９７９０３は硫酸セフキノム及びセルロースベースの賦形剤を含んでいた。ロット９７０８０３はナフトエ酸セフキノム及びセルロースベースの賦形剤を含んでいた。ロット９７０８０５は硫酸セフキノム及びモノステアリン酸アルミニウム（ＡＭＳ）ベースの賦形剤を含んでいた。

上記組成物を頸に１回皮下投与した。薬物投与から０、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、２４、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。各血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図６は、組成物を５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のウシ血漿セフキノム濃度（平均値μｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、試験組成物９７０８０３、９７０９０３、９７０８０４及び９７０８０５は３２時間以上治療血液レベルを維持できないことが分かる。組成物９７０８０２（セルロースベース）は適当な持続放出プロフィールを与えるが、技術的問題（再懸濁が不可能）のために産業的に開発することは考えられなかった。

本実施例では、部分的に水素化した植物脂のマトリックス中に活性成分をマイクロカプセル化した持続放出性セフキノム組成物（ミクロスフェア）をウシ（体重１４５〜４００ｋｇ）に５ｍｇ／ｋｇの用量で投与したときの薬物動態プロフィールを基準製剤と平行比較することにより評価した。試験した持続放出性組成物は、ａ）〜ｄ）硫酸セフキノムをオレイン酸エチル中に懸濁させたもの（基準製剤）、ｅ）硫酸セフキノムミクロスフェアを水性担体溶液中に懸濁させたものであった。

上記組成物を頸に１回皮下投与した。各動物に対して、投与の間に７日間のウォッシュアウト期間を設けて各組成物を一回与えた。薬物投与から０、０．５、１、１．５、２、３、４、６、８、２４、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図７は、組成物を皮下投与後のウシ血漿セフキノム濃度（平均値μｇ／ｍｌ）を示す。ミクロスフェア組成物ｅ）は活性成分の持続放出プロフィールを与える。しかしながら、使用形態のミクロスフェアは殆ど再懸濁せず、注射器中でさえも沈降が非常に直ぐに起こった。よって、この種の組成物を産業的適用への開発は追跡しなかった。

本実施例では、ウシ（体重２００〜４００ｋｇ）において５ｍｇ／ｋｇ体重の用量の各種持続放出性セフキノム組成物の薬物動態プロフィールを基準製剤と平行比較することにより評価した。試験組成物は、
０）Ｃｏｂａｃｔａｎ ２．５％−硫酸セフキノムをオレイン酸エチルに懸濁させたもの（基準製剤）；
ａ）Ｚ２／７８ 硫酸セフキノム（２３７．１ｍｇ）をオレイン酸エチル＋ヒドロキシメチルセルロース（５０ｍｇ）中に懸濁させたもの；
ｂ）Ｚ２／７９ 硫酸セフキノム（２３７．１ｍｇ）をオレイン酸エチル＋スターチグリコレートナトリウム（３００ｍｇ）中に懸濁させたもの；
ｃ）Ｚ２／８０ ナフトエ酸セフキノム（２７１．２ｍｇ）をオレイン酸エチル＋高粘度のヒドロキシメチルセルロース（５０ｍｇ）中に懸濁させたもの；
ｄ）Ｚ２／８１ ナフトエ酸セフキノム（２７１．２ｍｇ）をオレイン酸エチル＋スターチグリコレートナトリウム（３００ｍｇ）中に懸濁させたもの；
であった。

上記組成物を頸に１回皮下投与した。各動物に対して、投与の間に７日間のウォッシュアウト期間を設けて組成物を一回与えた。薬物投与から０、０．５、１、１．５、２、４、６、８、２４、３２、４８、５６、７２及び８０時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図８は、組成物を皮下投与後のウシ血漿セフキノム濃度（平均値μｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、試験組成物は２４時間以上治療血液レベルを維持できないことが分かる。

本実施例では、１群３匹のウシ（体重３４０〜３８０ｋｇ）において５ｍｇ／ｋｇ体重の用量の硫酸セフキノム組成物の薬物動態プロフィールをセフキノム−オレイン酸エチル油状懸濁液と平行比較することにより評価した。試験組成物は、硫酸セフキノム、ｐ−ヒドロキシベンゾエート及びミグリオール（登録商標）８１２を含んでいた。

上記組成物を上腕三頭筋に１回筋肉内投与した。薬物投与から０、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、２４、２６、２８、３０、３２、４８、５６及び７２時間目に頚静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。

図９は、組成物を１回筋肉内投与後のウシ血漿セフキノム濃度（各動物μｇ／ｍｌ）を示す。得られた結果から、試験した持続放出性組成物はたった１２時間しか治療血液レベルを維持しなかったことが分かる。

ウシ（体重２３０〜３４５ｋｇ）及びブタ（体重４１〜５５ｋｇ）においてウシに対しては３ｍｇ／ｋｇ体重または５ｍｇ／ｋｇ体重、ブタに対しては６ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で筋肉内投与した各種ＳＡＢＥＲ（登録商標）オイルデリバリーシステムを用いた持続放出性組成物の薬物動態プロフィールを評価した。ＳＡＢＥＲデリバリーシステムは徐放性とすべく高粘度塩基化合物（酢酸スクロースイソブチレート；ＳＡＩＢ）を用いている。少量の溶媒（エタノール（ＥｔＯＨ）、乳酸エチル（ＥｔＬａｃ））を添加して、高粘度成分のＳＡＩＢは容易に注射可能な液体に変換する。身体の内部では、溶媒は散逸し、半固体の生分解性インプラントが形成される。試験した持続放出性組成物はロット９６５５７、ロット９６５５８及びロット９６５５９である。

上記組成物を１回頸に皮下投与するかまたは上腕三頭筋に筋肉内投与した。各動物に対して、投与の間に７日間のウォッシュアウト期間を設けて各組成物を一回与えた。薬物投与から０、１、４、６、８、２４、３２、４８、５６及び７２時間目にウシの場合には頚静脈穿刺により、ブタの場合には前大静脈穿刺により血液サンプルを採取した。血漿サンプル中のセフキノム濃度をバイオアッセイにより測定した。方法の確認時に血漿１ｍｌあたり０．０４μｇ セフキノムの定量限界（ＬＯＱ）が確立された。

図１０は、ウシに組成物を筋肉内投与後のウシ血漿セフキノム濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。図１１は、ウシに組成物を皮下投与後のウシ血漿セフキノム濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。図１２は、ブタに組成物を筋肉内投与後のブタ血漿セフキノム濃度（μｇ／ｍｌ）を示す。

組成物ａ及びｂは、ウシに皮下及び筋肉内投与後及びブタに筋肉内投与後低レベルで持続放出薬物動態プロフィールを与えるが、動物体内の注射部位に担体が残留し、投与から６ヶ月後でも検出可能であったので産業的に開発することは考慮されなかった。組成物ｃはブタ及びウシに投与したときいずれの場合も＞３２時間にわたる活性の持続放出プロフィールを生じなかった。

硫酸セフキノム組成物を５．０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度を示す。 硫酸セフキノム７．５％Ｖ ０７８ ＳＬ５ １６−１８を１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のイヌにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 硫酸セフキノム７．５％Ｖ ０７８ ＳＬ５ １６−１８を１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で筋肉内投与した後のブタにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 ロット番号９６０９０６を皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 ロット番号９６０９０７を皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 Ｃｏｂａｃｔａｎ（登録商標）２．５％並びにロット番号９７０８０２、９７０８０３、９７０８０４、９７０８０５、９７０９０３を５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 組成物ａ〜ｅを５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 セフキノムＬＡを５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のウシにおけるセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 ミグリオール８１２中のｐ−ヒドロキシ安息香酸セフキノムを５ｍｇ セフキノム／ｋｇ体重の用量で１回筋肉内注射した後のウシ血漿中のセフキノム濃度（各動物）を示す。 ウシに対して組成物０１、０２及び０３を３ｍｇ／ｋｇ体重または５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で筋肉内投与した後のセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 ウシに対して組成物０１、０２及び０３を３ｍｇ／ｋｇ体重または５ｍｇ／ｋｇ体重の用量で皮下投与した後のセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。 ブタに対して組成物０１、０２及び０３を６ｍｇ／ｋｇ体重または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で筋肉内投与した後のセフキノム血漿濃度［μｇ／ｍｌ］を示す。

Claims (10)

1. 持続放出性ビヒクルがオイルとジステアリン酸アルミニウムの混合物を含むことを特徴とする、セフキノム及び持続放出性ビヒクルを含む注射用医薬組成物。
2. １．０〜４．０重量％の量のジステアリン酸アルミニウムを含むことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. ２．５〜３．５重量％の量のジステアリン酸アルミニウムを含むことを特徴とする請求の範囲第２項に記載の組成物。
4. オイルが中鎖トリグリセリドまたは中鎖トリグリセリドの混合物であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載の組成物。
5. オイルがミグリオール（登録商標）、好ましくはミグリオール（登録商標）グレード８１２であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の組成物。
6. ２．０〜２０．０重量％のセフキノムを含むことを特徴とする請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の組成物。
7. ７．５〜１０．０重量％のセフキノムを含むことを特徴とする請求の範囲第７項に記載の組成物。
8. セフキノムが硫酸セフキノムであることを特徴とする請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の組成物。
9. オイル及びジステアリン酸アルミニウムを混合して持続放出性ビヒクルを作成するステップ及び前記持続放出性ビヒクル中にセファロスポリンを懸濁させるステップを含む請求の範囲第１項から第８項のいずれかに記載の医薬組成物の製造方法。
10. 動物における伝染病の治療薬または予防薬の製造のためのオイルとジステアリン酸アルミニウムの混合物を含む持続放出性ビヒクル中のセフキノムの使用。

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