JP2014502624A - 薬物懸濁液の調製におけるクロスフロー濾過を用いた液体培地交換の使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
国際出願PCT/EP2010/060376号明細書に記載されているように、アセトンおよび水を2:1の比率で混合したものに含有率7.5〜8%のセフキノムサルフェートを配合したセフキノムサルフェート懸濁液をベースに、透析濾過試験を行った。
孔が150kDのセラミックメンブレンに対して調査を行った。0.7Lの結晶懸濁液を0.35Lまで濃縮し、安定体積にて0.8Lの純粋なアセトンを用いて透析濾過した。このプロセス工程中には含水率が7.5%まで減少する。圧力フィルターに対する濾過性試験によって、透析濾過の成功を試験した。ゆえに、元の懸濁液の一部をアセトンで希釈し、アセトン/:水を29:1(v/v)の比率に希釈して濾過した。この濾液を混濁させて、濾過時間1.4分/gの固体を観測した。透析濾過した懸濁液も同様に濾過し、透明な濾液および濾過時間0.6分/gの固体を観測した。
最終的な濾液の含水率:7.5%(濃度測定による)
透析濾過後に結晶を分離するための特定の濾過時間:0.6分/g
結晶をアセトン/水29:1(v/v)に分離するための特定の濾過時間:1.4分/g。
実施例1に従い、透析濾過係数D=1.5にて実施例2を実施した結果、最終的な懸濁液の含水率が10%になり、濾過速度が1.3分/gになった。
実施例1に従い、透析濾過係数D=2.2にて実施例3を実施した結果、最終的な懸濁液の含水率が5%になり、濾過速度が0.2分/gになった。
実施例1に従い、透析濾過係数D=3.0にて実施例4を実施した結果、最終的な懸濁液の含水率が2%になり、濾過速度が0.1分/gになった。
実施例1に従い、実体積5L、表面0.2m2(ラボスケールの10倍)のメンブレンを使用し、透析濾過係数D=2.5、最終的な懸濁液の含水率2%、濾過速度0.1分/gで実施例5を実施した。比表面積/懸濁液体積の倍加により、該当する実験に関しては、濃縮および透析濾過に必要な時間が半減した。いかなるスケールアップ効果も、検出されなかった。
実施例5に従い、透析濾過係数D=2.5で実施例6を実施した。その結果、最終的な懸濁液の含水率が2.3%で、濾過速度が0.1分/gになった(ただし、50kDのセラミックメンブレン使用時)。
実施例1に従い、孔が60nmのセラミック盤および適切な機器を使用して、実施例7を実施した。25Lのアセトンを用いて6.1Lの結晶懸濁液を透析濾過した結果、計算された含水率が1%以下になった。最終的な懸濁液を0.1分/g未満の濾過速度で濾過した。
アセトン:水を2:1で混合したものにセファロニウムジヒドラートを懸濁させ、10%のセファロニウムジヒドラート(水関連)懸濁液を得た。実施例7に記載のものと同じ濾過設備を使用して、透析濾過プロセスを実施した。
実施例9:
この実験用の初期懸濁液は、アセトンおよび水を2:1の比率で混合したものに、セフキノムサルフェートを7.5〜8%配合したものである。
アセトンの含有率が0.2%未満、含水率が0.4%未満、セフキノムサルフェートの含有率が8.6%のエチルオレエート懸濁液が得られた。
エチルオレエートおよび液体パラフィンを可溶化剤(solutizing agent)として用い、透析濾過した。実施例7に従い、実施例8を実施した。30℃にてD=2.0でエチルオレエートを用いて透析濾過した後、30℃にてD=5.0で液体パラフィンを用いて透析濾過した結果、計算された残留アセトンの含有率が0.15%未満で、計算された残留エチルオレエートの含有率が1%未満のパラフィン懸濁液が得られた。
ミグリオール(登録商標)および液体パラフィンを可溶化剤(solutizing agent)として用い、透析濾過した。実施例7に従い、実施例9を実施した。30℃にてD=5.0でミグリオール(登録商標)を用いて透析濾過し、計算されたアセトンの含有率が1%未満のミグリオール(登録商標)懸濁液を得た。続いて、ミグリオール(登録商標)懸濁液をアセトンで希釈し、アセトンの含有率を20%(D=2)にして、その後に、30℃にてD=5.0で液体パラフィンを用いて透析濾過し、計算された残留アセトンの含有率が0.15%未満で、計算された残留ミグリオール(登録商標)の含有率が1%未満のパラフィン懸濁液を得た。
Claims (8)
- 最初に薬物を第1の液体媒地中に懸濁液の形態で生成し、
懸濁液を更なる液体培地に対してクロスフロー濾過し、
前記更なる液体培地が、前記薬物に対する抗溶剤として作用する培地、および前記薬物を懸濁液として保持できる医薬的に許容される媒地から選択される、
薬物の粒子を含む組成物の製造方法。 - 前記更なる液体培地が前記薬物に対する抗溶剤であり、薬物の粒子を含む生成された前記組成物がそのような前記薬物粒子を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記更なる液体培地が、懸濁液中の薬物を保持できる医薬的に許容可能な培地であり、薬物粒子を含む生成された前記組成物が医薬的に許容可能な液体培地中の前記薬物の懸濁液である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の液体培地中の前記懸濁液を第2の液体培地に対してクロスフロー濾過することによって第2の液体培地中の懸濁液が得られ、第2の液体培地中の前記懸濁液を前記医薬的に許容可能な液体培地に対してクロスフロー濾過する、請求項3に記載の方法。
- 第2の液体培地がエチルオレエートおよびミグリオールからなる群から選択され、前記更なる液体培地が液体パラフィンである、請求項4に記載の方法。
- 透析濾過を用いて抗溶剤を添加する、抗生物質の抗溶剤を添加して液体培地中の懸濁液から薬物粒子を単離するための方法。
- プロセス用液体培地中の結晶懸濁液から製剤を製造し、
透析濾過を用いて、前記プロセス用液体培地を前記医薬的に許容可能な液体培地で置き換える、
医薬的に許容可能な液体培地中に薬物の懸濁液を含む医薬製剤の製造方法。 - 薬物の懸濁液の調製において、透析濾過による液体培地交換の使用。
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