PL208585B1 - Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu.

Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej nadającej się do wstrzykiwania zawierającej cefquinom w nośniku do przedłużonego uwalniania, sposobu wytwarzania tej kompozycji i zastosowania cefquinomu w nośniku o przedłużonym uwalnianiu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom zakaźnym u zwierząt.

Uprzednio w stanie techniki opisano liczne różne propozycje przedłużonego uwalniania kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania dla ludzi i zwierząt, np. użycie postaci słabo rozpuszczalnych w wodzie lub kompleksów składników aktywnych, użycie liposomów, preparatów mikrosfer i liposfer, preparatów polimerowych, preparatów opartych na oleju, preparatów żelowych itp. Proponowano, aby niektóre z nich były stosowane ze związkami antybiotykowymi.

W opisie patentowym U.S.A. 4,029,782 ujawniono wodną zawiesinę cefazoliny w nośniku do przedłużonego uwalniania złożonym z wody, lecytyny, farmaceutycznie dopuszczalnego czynnika powierzchniowego czynnego i czynnika modyfikującego lepkość. Cefazolina jest cefalosporyną pierwszej generacji, która jest aktywna wobec Gram-dodatnich ziarniaków, w tym staphylococcus spp.

i streptococcus spp., ale ma tylko umiarkowan ą aktywność przeciwko ograniczonej liczbie tlenowych pałeczek gram- ujemnych, w tym E. coli, Klebsiella pneumoniae (Jones RN i wsp., J Antibiot 30, 576-582, 1977).

Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/61149 ujawnia długo działającą kompozycję antybakteryjną, która zawiera kwas 7e-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylo]-3 cefem-4-karboksylowy lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, czynnik żelujący (np. distearynian glinu) oraz nośnik (olej mineralny, olej roślinny), który dostarcza przedłużonego uwalniania, jeśli jest podany z lecytyną lub fosfolipidem.

Zgłoszenie patentowe GB 2,232,082 ujawnia system przedłużonego uwalniania, który jest oparty na oleju (Miglyol® 840)/ czynniku zagęszczającym (stearynian glinu) w kompozycji razem z monodikaprylanem, aby wywołać początkowe szybkie uwalnianie amoksycyliny. W WO 94/21267 ujawniono preparat tylozyny o przedłużonym uwalnianiu w oleju Neobee/ tristearynianie glinu. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 872,232 opisano system przedłużonego uwalniania dla tylozyny, zawierający stearynian glinu, bufor i czynnik emulgujący. W EP 356,325 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla antybiotyków tetracyklinowych, który zawiera gliceryd (Miglyol®), razem z polimerem celulozowym. We francuskim zgłoszeniu patentowym FR 2685203 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla amoksycyliny w kompozycji zaróbek opartych na Miglyol®/celuloza.

Jednakże, opisane kompozycje o przedłużonym uwalnianiu nadające się do wstrzykiwania, które są oparte na oleju i czynniku zagęszczającym, nie zostały zastosowane dla cefquinomu najnowszej cefalosporyny trzeciej lub czwartej generacji o szerokim spektrum przeciwko ważnym patogenom.

Podawanie antybiotyków zwierzętom, szczególnie hodowlanym, takim jak bydło i świnie, jest bardzo pracochłonnym zajęciem i powoduje stres i utratę masy ciała u zwierząt. Z drugiej strony, częste podawanie wysoko aktywnego związku antybakteryjnego, jak cefalosporyna nowej generacji zwierzętom domowym, takim jak, np. psy i koty, wymaga częstych wizyt u weterynarza, co jest niewygodne dla właściciela i dokuczliwe dla zwierzęcia domowego.

Korzystną do stosowania weterynaryjnego kompozycją farmaceutyczną nadającą się do wstrzykiwania dla cefalosporyny byłaby taka, która umożliwia pojedyncze wstrzyknięcie, w celu dostarczenia skutecznych poziomów stężenia składnika aktywnego w osoczu krwi leczonych zwierząt w przedłużonym okresie, korzystnie w okresie ponad 32 godzin. Poza długością uwalniania dla takich kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, techniczne cechy kompozycji farmaceutycznej, np. łatwość podania (zdolność do podawania przez strzykawkę i do ponownego zawieszenia), skutki uboczne (tolerancja miejscowa) i pozostałości w ciele zwierzęcia (zwłaszcza u zwierząt hodowlanych), są istotnymi cechami.

Chociaż nadające się do wstrzykiwania kompozycje do przedłużonego uwalniania farmaceutyków są już opisane wcześniej w dziedzinie, kompozycje o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu nie były stosowane na rynku weterynaryjnym.

Zawiesina cefquinomu nadająca się do wstrzykiwania jest dostępna na rynku weterynaryjnym (sprzedawana pod znakiem towarowym Cobactan® przez Intervet International b.v., Boxmeer, Holandia) zawierająca 25 mg/ml siarczanu cefquinomu. Wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne

PL 208 585 B1 tego produktu w dawce siarczanu cefquinomu 1 mg/kg masy ciała daje skuteczne stężenie w osoczu przez okres 8-12 godzin. Zatem zalecane jest leczenie z codziennymi wstrzyknięciami przez 3-5 kolejnych dni.

Zatem byłby pożądany, dostępny odpowiedni technicznie preparat nadający się do wstrzykiwania o dopuszczalnym poziomem skutków ubocznych i pozostałości, który umożliwia uwalnianie skutecznej ilości antybiotyku cefquinomu w przedłużonym czasie. To umożliwiłoby użycie tego związku w warunkach, w których powtarzane podawanie związku nie jest pożądane.

Badacze podjęli szereg prób, aby wytworzyć taką nadającą się do wstrzykiwania kompozycję o przedł uż onym uwalnianiu zwią zku cefalosporynowego nowej generacji, które był y oparte na informacji wcześniej dostępnej w dziedzinie, ale żaden z tych proponowanych preparatów nie zaspakajał potrzeb odpowiedniej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jak opisano powyżej.

Te próby obejmują użycie preparatu opartego na cefquinomie z:

1) tylko zaróbkami olejowymi (etylooleinian: przykład 6, 7, 8, 9 /Miglyol®: przykład 9),

2) czynnikami zagęszczającymi (samymi lub w połączeniu z olejem) innymi niż distearynian glinu zgodnie z niniejszym wynalazkiem

- zaróbkami opartymi na celulozie (przykład 5, 6 i 8),

- zaróbkami opartymi na soli sodowej glikolanu skrobi (przykład 8),

3) mikroenkapsulacją / mikrosferami (przykład 7),

4) systemem dostarczania SABER® (przykład 10).

Szczegóły otrzymanych wyników dla różnych preparatów są ujęte łącznie na fig. 4 do 12.

Czas trwania skutecznego poziomu w osoczu dla większości preparatów nie wykazywał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania. W przypadku jednego preparatu opartego na celulozie w przykł adzie 6 i preparatu mikrosfer w przykł adzie 7, cechy technologiczne preparatu nie był y odpowiednie dla produktu farmaceutycznego. W obu przypadkach powtórne zawieszenie preparatu było niemożliwe. Jeden z preparatów SABER® w przykładzie 10 miał profil przedłużonego uwalniania cefguinomu. Nie brano go jednak dalej pod uwagę, ponieważ fakt, podczas badań 6 miesięcy po podaniu pozostałości nośnika były nadal wykrywalne w organizmie zwierzęcia. Jest to niedopuszczalne dla preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza, jeśli ten preparat będzie używany u zwierząt hodowanych na mięso (hodowlanych).

Zatem, istnieje zapotrzebowanie na nadającą się do wstrzyknięcia kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, która przezwycięża jedno lub więcej z wcześniejszych ograniczeń w dziedzinie. Taka kompozycja powinna być formulacją o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu, która ma dopuszczalne cechy techniczne i pozwala na użycie antybiotyków cefquinomu w warunkach, w których powtarzane zastosowanie związku nie byłoby pożądane.

Niniejszy wynalazek dostarcza nadającej się do wstrzykiwania kompozycji cefquinomu o takich korzystnych właściwościach.

Nadająca się do wstrzykiwania kompozycja według wynalazku zawierająca cefquinom oraz nośnik do przedłużonego uwalniania i charakteryzuje się tym, że nośnik do przedłużonego uwalniania składa się z mieszaniny oleju i distearynianu glinu.

Nośnik do przedłużonego uwalniania jest kompozycją, która uwalnia cefquinom w postaci, która daje przedłużony skutek, w szczególności wydłużony czas utrzymywania się skutecznego stężenia cefquinomu w osoczu krwi, w porównaniu z samym dopuszczalnym farmaceutycznie olejem.

Kompozycja według wynalazku zawiera distearynian glinu jako czynnik zagęszczający.

Stearynian glinu jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji stearynianu glinu i palmitynianu glinu. Typowo, stearynian glinu zawiera stałe organiczne kwasy otrzymywane z tłuszczów zawierających kwasy tłuszczowe C14 do C26.

Monostearynian glinu (USP-NF19) jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji monostearynianu glinu i monopalmitynianu glinu. Zawiera on równoważnik nie mniej niż 14,5% i nie więcej niż 16,5% Al2O3, (równoważnik zawartości glinu 7,7% to 8,7% wagowych) w przeliczeniu na suchą masę.

Rodzaj stearynianu glinu, który ma być stosowany w niniejszym wynalazku, następnie określany jako distearynian glinu, zawiera równoważnik mniej niż 7,5% wagowych glinu, w przeliczeniu na suchą masę. Zawartość glinu została zmierzona przez atomową spektroskopię absorpcyjną (AAS).

PL 208 585 B1

Korzystny jest distearynian glinu, który zawiera równoważnik 3,0 do 7,0% wagowych glinu, jeszcze bardziej korzystny z zawartością glinu 4,0 do 6,0%, a szczególnie korzystny jest z 4,5 do 5,0% wagowych (mierzonych przez AAS).

Szczególnie użyteczny jest związek opisany w CAS 97404-28-9, taki jak, np. Aluminium stearate M 132 H6 od Stockbridge Ltd.

Czynnik zagęszczający w nadającym się do wstrzyknięcia preparacie farmaceutycznym na ogół jest przydatny do dostarczenia dobrych właściwości zawieszających i zwiększa lepkość kompozycji bez negatywnego wpływu na możliwość podawania strzykawką.

Przez możliwość podawania strzykawką rozumie się, że zawiesina może zostać łatwo pobrana z ampuł ki/pojemnika do strzykawki z igłą o gruboś ci 16 do 18 i nastę pnie wstrzyknię ta z takiej strzykawki przez igłę o grubości 16 do 18 domięśniowo (i.m.) lub podskórnie (s.c).

W korzystnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 1,0 do 4,0% wagowych, korzystnie 2,5 do 3,5% wagowych, najbardziej korzystnie 3,0% wagowych.

Przez „procent wagowy rozumie się procent wagowy w stosunku do masy całkowitej kompozycji.

Nośnik do przedłużonego uwalniania ponadto zawiera dopuszczalny farmaceutycznie olej. Oleje, które mogą być użyte w kompozycjach farmaceutycznych, są to na ogół naturalne, np. roślinne, pół-syntetyczne lub syntetyczne mono-, dwu- lub triglicerydy. Oleje roślinne są to np. olej sezamowy, olej z oliwek, olej z nasion bawełny, olej rycynowy, olej arachidowy, olej kokosowy.

W korzystnym wykonaniu, kompozycja farmaceutyczna wedł ug wynalazku charakteryzuje się tym, że olej jest niskiej lepkości triglicerydem średniołańcuchowym lub mieszaniną triglicerydów średniołańcuchowych.

Średniołańcuchowe triglicerydy (MCT) posiadają łańcuchy kwasów tłuszczowych o 6-12 atomach węgla, a każdy łańcuch klas olejów MCT medycznej jakości ma 8-10 atomów węgla.

Oleje MCT mogą zawierać albo triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C10, lub diestry tych kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, lub mieszaninę zarówno triglicerydów jak i diestrów z glikolem propylenowym. Korzystnie, te kwasy tł uszczowe C8-C10 są całkowicie nasycone, takie jak kwasy n-kaprylowy i n-kaprynowy. Są one dogodnie przygotowywane przez przemysłowe frakcjonowanie naturalnie występującego roślinnego (np. kokosowego) oleju, z wytworzeniem głównie kwasów tłuszczowych C8-10, które są następnie estryfikowane przez wybrany alkohol.

Frakcjonowany olej roślinny posiadający pożądany skład jest dostępny handlowo. Zastrzeżonymi przykładami takich olejów są Miglyol® 812 jako triglicerydy kaprynowe/kaprylowe i Miglyol® 840 jako dikaprylan/kaprynian glikolu propylenowego.

Odpowiednikami tych olejów są na przykład :Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33, Calgene CC-33-F, Calgene CC-33-L, Calgene CC-33-S, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT 8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580, Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT 8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579, Labrafac® LIPO, Labrafac® lipophile WL 1349, Lexol® GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee® M-5, Neobee®; 0, Pelemol® CCT, Standamul® 318, Standamul® 7105 oraz Calgene CC-22, Calgene CC-22-S, Captex® 200, Lexol® PG-865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054, Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.

Najbardziej korzystny jest Miglyol® klasy 812.

Cefalosporyny są pół-syntetycznymi antybiotykami pochodzącymi od cefalosporyny C, naturalnego antybiotyku produkowanego przez pleśń Cephalosporidium acremonium. Cefalosporyny należą do klasy antybiotyków β-laktamowych i są klasyfikowane jako produkty pierwszej (np. cefalotyna, cefalorydyna, cefazolina), drugiej (cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna), trzeciej (np. cefotaksym, ceftriakson, cefoperazon) lub czwartej generacji (cefepim, cefpirom, cefquinom), zgodnie z kolejnością ich wprowadzenia oraz pozycją i rodzajem łańcucha bocznego, który zastał włączony do podstawowej cząsteczki. Obecnie cefalosporyny są szeroko stosowane w leczeniu zakażeń.

Cefotaksym był pierwszym przedstawicielem współczesnych pół-syntetycznych cefalosporyn aminotiazolilowych trzeciej i czwartej generacji, następnie była seria cefalosporyn polarnych. Z tych związków cefpirom został wybrany do opracowania w medycynie ludzkiej. Cefquinom jest innym przedstawicielem tej grupy.

Użyte tu określenie „cefalosporyny obejmuje ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry.

Cefquinom (INN - nazwa międzynarodowa niezastrzeżona) jest pierwszą cefalosporyną czwartej generacji opracowaną do stosowania w medycynie weterynaryjnej. Jest to pół-syntetyczna cefaPL 208 585 B1 losporyna aminotiazolilowa przypominająca cefotaksym, ale z bicykliczną grupą pirydynową w pozycji C-3 (Isert i wsp., Seibert i wsp., 29^th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Teksas, 1989).

Czwarta generacja cefalosporyn posiada korzystne właściwości chemioterapeutyczne, tzn. szerokie spektrum aktywności przeciwko szerokiemu zakresowi organizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, które są istotne w medycynie i weterynarii i niski odsetek skutków ubocznych (Limbert i wsp., Antimicrob Agents Chemotherap 35,14-19, 1991, Caprille i wsp., J. Vet. Pharmacol. Ther. 11, 1-32,1988)). Opisano cefquinom jako stabilny wobec laktamaz kodowanych chromosomalnie i plazmidowo.

Stwierdzono, że cefquinom jest szczególnie przydatny w leczeniu zakażeń dróg oddechowych u zwierzą t hodowlanych (np. bydł a i ś wiń (szczególnie zakaż e ń Mannheimia haemolytica u bydł a), gdy podawany jest przez wstrzyknięcie. MIC90 dla Mannheimia haemolytica, znanej jako jeden z najbardziej powszechnych patogenów w zakażeniach układu oddechowego u bydła wynosi np. 0,25 μg/ml. Poziom minimalnego stężenia antybiotyku w osoczu jest poziomem, który jest uważany za skuteczny w zwalczaniu patogenu i jest określany przez MIC90 (minimalne stężenie hamujące).

Stosowane tu określenie „cefquinom, obejmuje jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry. Zaproponowano różne sole krystaliczne cefalosporyn do leczenia infekcji bakteryjnych np. dichlorowodorek cefquinomu lub siarczan cefquinomu lub cefalosporynowe krystaliczne sole addycyjne o szczególnie niskiej rozpuszczalności, np. 6-hydroksynaftoesan cefquinomu i 2,4-dihydroksybenzoesan cefquinomu (hydroksybenzoesan cefquinomu). Na ogół, wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie sole cefquinomu mogą zostać włączone do niniejszej kompozycji farmaceutycznej. Dobre wyniki zostały otrzymane z siarczanem cefquinomu.

Zatem, korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera siarczan cefquinomu.

Typowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 2,0 do 20,0% wagowych cefquinomu. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera 5,0 do 15,0%, najbardziej korzystnie 7,5 do 10,0% wagowych cefquinomu.

Rozmiar cząstek aktywnego składnika w zawiesinie może wpływać na powtórne zawieszanie i możliwość podawania strzykawką, tzn. powinien być dostatecznie mały, aby zapobiegać zbijaniu się lub zbrylaniu i aby ułatwiać ponowne zawieszanie. Cefquinom używany w kompozycji według niniejszego wynalazku może być używany w postaci zmikronizowanej lub nie-mikronizowanej. Pożądane zmniejszenie rozmiaru cząstek cefquinomu może być na ogół osiągnięte przez mikronizowanie w strumieniowym młynie powietrznym, lub przez mielenie składnika lub mielenie na mokro zawiesiny.

Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może ponadto zawierać dodatkowe zaróbki farmaceutyczne znane w dziedzinie. Takie zaróbki farmaceutyczne są np. opisane w Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (XX wydanie, 2000).

Przykładami takich zaróbek farmaceutycznych są materiały nośnikowe, takie jak skrobia, pochodne skrobi, woski, oleje naturalne lub utwardzane; ciecze takie jak gliceryna lub poliole; oleje roślinne; polimery lub kopolimery takie jak kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego; środki powierzchniowo czynne; stabilizatory; środki emulgujące; środki rozpraszające; rozcieńczalniki; środki zagęszczające; środki konserwujące; czynniki buforujące; sole i anty-utleniacze.

Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to pożądane, zawierać więcej niż jeden czynnik aktywny farmaceutycznie.

Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, obejmującego etapy mieszania oleju z distearynianem glinu, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania i zawieszania cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania.

Bardziej konkretnie sposób charakteryzuje się tym, że distearynian glinu jest dodawany do oleju z łagodnym mieszaniem i podgrzewaniem, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania, po czym mieszanina jest pozostawiana do schłodzenia przed dodaniem cefquinomu.

Jeszcze bardziej konkretnie, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do przedłużonego uwalniania obejmuje ogólnie etapy przygotowania nośnika do przedłużonego uwalniania przez mieszanie i homogenizację distearynianu glinu z olejem i dostarczenie dostatecznego ogrzewania, aby umożliwić odpowiednie rozpuszczanie, pozostawienie mieszaniny do schłodzenia i zawieszenie cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, który jest poddawany wysoko rozdrabniającemu mieszaniu, aby osadzić distearynian glinu.

PL 208 585 B1

Bardziej szczegółowy opis sposobu wytwarzania jest dostarczony w przykładzie 1.

Bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5 do 10,0% siarczanu cefquinomu, 2,5 do 3,5% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.

Jeszcze bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5% siarczanu cefquinomu, 3,0% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.

Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania cefguinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, zawierającym mieszaninę oleju i distearynianu glinu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób zakaźnych u zwierząt.

Kompozycja według wynalazku może być stosowana u zwierzęcia na ogół we wszystkich postaciach dawkowania znanych w dziedzinie. Ogólnie, podawanie zwierzęciu jest prowadzone doustnie lub pozajelitowo. Podczas gdy kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku jest korzystnie podawana pozajelitowo, np. przez iniekcję domięśniową lub podskórną, leczenie alternatywnymi drogami jest również możliwe.

Ogólnie, kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana wszystkim gatunkom zwierząt, które potrzebują leczenia lub zapobiegania zakażeniom bakteryjnym, takim jak świnie, bydło, konie, kozy, owce, koty, psy, drób i ryby.

Konkretne choroby obejmują zakażenia bakteryjne układu oddechowego, układu moczowego, zakażenia tkanek miękkich i skóry oraz zapalenie sutka lub zapalenie mięśniówki macicy.

Ilość preparatu o przedłużonym uwalnianiu konieczna dla określonego leczenia będzie się zmieniać, w zależności od gatunku, wieku i wagi zwierzęcia gospodarza poddawanego leczeniu, określonej chorobie, przed którą ma być chronione lub leczone, jak również określonego czynnika antybakteryjnego wybranego do leczenia, drogi i częstotliwości podawania.

Na przykład, dawka siarczanu cefquinomu do leczenia koni, owiec, kóz, drobiu i ryb jest w zakresie między 5 do 10 mg/kg masy ciała. Dla bydła zalecana jest dawka 5 mg/kg masy ciała, a do zastosowania u świni, psa i kota dawka 10 mg/kg masy ciała.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie kompozycji 7,5% siarczanu cefquinomu (100 kg)

9,4 kg siarczan cefquinomu (zawierający 79,8% cefquinomu)

3,0 kg distearynian glinu M 123 H6 do 100 l Miglyol® 812

1. Podgrzać Miglyol® 812 do 130°C.

2. Zawiesić distearynian glinu w Miglyol® 812 z ciągłym mieszaniem i utrzymywać, dopóki distearynian glinu nie ulegnie całkowitemu rozpuszczeniu.

3. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 60°C homogenizując.

4. Dodać siarczan cefquinomu homogenizując.

5. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 25°C homogenizując.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku oceniono w szeregu testów opracowanych, aby wykazać przydatność i skuteczność. Następujące eksperymenty farmakokinetyczne in vivo u bydła, świń i psów pokazują profil przedłużonego uwalniania testowanych preparatów w docelowych gatunkach.

P r z y k ł a d 2

Jeden z takich testów składał się z leczenia bydła (masa ciała 270-350 kg) siarczanem cefquinomu w preparacie o przedłużonym uwalnianiu zawierającym różne ilości siarczanu cefquinomu po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała. Testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał a) 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, b) 10% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, c i d) 15% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812. Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56 i 72 godz. po podaniu leku.

Stężenia cefquinomu w każdej próbce osocza określono techniką mikrobiologiczną (oznaczenie typu bioassay do ilościowego określenia cefquinomu w płynach ustrojowych) ze Streptococcus (Str.) pyogenes A 77 jako organizmem testowym. Zawiesinę Str. pyogenes A77 i erytrocytów owczych dodano do podłoża Muellera-Hintona i po zmieszaniu pozostawiono do schłodzenia do uformowania warstwy o grubości około 2 mm. Porcje standardowych próbek (stężenia próbek, które miały pokryć zakres stężeń oczekiwany w doświadczalnych próbkach osocza) i próbki doświadczalne odmierzono do studzienek agarowych o średnicy 13 mm. Czas wstępnej dyfuzji wynosił jedną godzinę przed inkuPL 208 585 B1 bacją w 35°C przez 18 godzin. Obszary wzrostu bakteryjnego wykazywały hemolizę, średnice obszarów bez hemolizy przyjęto jako miarę ilości obecnego antybiotyku. Najniższe stężenie próbki standardowej, przy którym wykrywalna była strefa zahamowania była przyjęta jako granica oznaczalności.

Granica oznaczalności (LOQ) dla tego oznaczenia wynosi 10 ng/ml osocza. Ten sposób był używany we wszystkich następujących doświadczeniach dla określania cefquinomu. Figura. 1 przedstawia stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po pojedynczym podaniu s.c. kompozycji siarczanu cefquinomu w stężeniu 7,5%, 10% i 15%. Otrzymane wyniki pokazują, że stężenia w osoczu powyżej MIC 90 mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin i zatem został osiągnięty odpowiedni profil przedłużonego uwalniania. Nie było wykrywalnych problemów technicznych (możliwość podania strzykawką, ponowne zawieszenie, pozostałości w zwierzęciu).

P r z y k ł a d 3

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u psów (10-20 kg masy ciała) po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefguinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 2 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu psom. Otrzymane wyniki pokazują, że u psów skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.

P r z y k ł a d 4

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u świń (30-50 kg masy ciała) po podaniu s.c 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3 distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 3 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (poszczególne zwierzęta w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu świniom. Otrzymane wyniki pokazują, że u świń skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.

P r z y k ł a d 5

W tym badaniu porównano profile farmakokinetyczne dwóch różnych preparatów siarczanu cefquinomu z zaróbkami do przedłużonego uwalniania opartymi na celulozie, każdy preparat w trzech różnych dawkach (1, 3 i 5 mg/kg masy ciała) w grupie 3 sztuk bydła na dawkę (masa ciała 200-400 kg). Testowane preparaty: Lot nr 96906/96907 siarczanu cefquinomu, zaróbka, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 1 (96906) i 2 (96907), Miglyol® 812.

Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7-dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami (opracowanie naprzemienne).

Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku.

Na fig. 4 i 5 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (poszczególne zwierzęta) po podaniu s.c. partia nr 96906 i partia 96907. Otrzymane wyniki pokazują, że dwa testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny i zatem nie dostarczają odpowiedniego profilu farmakokinetycznego o przedłużonym uwalnianiu in vivo.

W dalszym doświadczeniu, oceniono preparat farmaceutyczny z różnymi celulozowymi zaróbkami do przedłużonego uwalniania, jak opisano w FR 2685203 i otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych w osoczu przez więcej niż 24 godziny.

P r z y k ł a d 6

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny pięciu różnych preparatów siarczanu cefquinomu przez równoległe porównanie z siarczanem cefquinomu w zawiesinie olejowej oleinianu etylu. Każdy preparat podano w dawce 5 mg/kg masy ciała w grupie 3 sztuk bydła na grupę (masa ciała

PL 208 585 B1

150-210 kg). Grupy 970802, 970804 i 97903 zawierały siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970803 zawierała naftoesan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970805 zawierała siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na monostearynianie glinu (AMS). Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie ż yły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 6 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów w dawce 5 mg/kg masy ciała. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty 970803, 970903, 970804, 970805 nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 32 godziny. Preparat 970802 (oparty na celulozie) dostarczał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania, ale ze względu na problemy technologiczne (niemożliwe było powtórne zawieszenie), opracowywanie przemysłowe nie było rozważane.

P r z y k ł a d 7

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu u bydła (masa ciała 145-400 kg) po mikroenkapsulacji aktywnego składnika (mikrosfery) w matrycy częściowo nasyconego tłuszczu roślinnego w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym. Testowane preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierały: a-d) siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny), e) mikrosfery siarczanu cefquinomu zawieszono w roztworze nośnika wodnego.

Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (sc) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 7 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w mg/l) po podaniu s.c. preparatów. Preparat mikrosferowy (nr e) dostarcza profilu o przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika. Jednakże mikrosfery w użytej postaci bardzo słabo ulegały powtórnemu zawieszeniu i osadzanie się miało miejsce bardzo szybko, nawet w strzykawce. Zatem, nie prowadzono opracowania zastosowania przemysłowego dla tego rodzaju preparatu.

P r z y k ł a d 8

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny różnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym u bydła (masa ciała 200-400 kg).

Testowany preparat zawierał:

0) Cobactan 2,5%- Siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny)

a) Z2/78 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie (50 mg)

b) Z2/79 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + sodowym glikolanie skrobi (300 mg)

c) Z2/80 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie o wysokiej lepkości (50 mg)

d) Z2/81 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + soli sodowej glikolanu skrobi (300 mg)

Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72 i 80 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 8 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny.

P r z y k ł a d 9

W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatów siarczanu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z zawiesiną olejową cefquinomu w oleinianie etylu w grupie 3 sztuk bydła (masa ciała 340-380 kg). Testowany preparat zawierał p-hydroksybenzoesanosiarczan cefquinomu i Miglyol® 812.

PL 208 585 B1

Preparaty podano w pojedynczej dawce domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia.

Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.

Na fig. 9 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu im preparatu. Otrzymane wyniki pokazują, że testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu utrzymywał poziomy lecznicze we krwi zaledwie przez 12 godzin.

P r z y k ł a d 10

Oceniono profil farmakokinetyczny preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, które wykorzystują różne systemy typu SABER® oil Delivery, u bydła (masa ciała 230-345 kg) i świń (41 do 55 kg) w dawce 3 mg lub 5 mg/kg masy ciała i.m. i s.c. dla bydła oraz i.m. 6 i 10 mg/kg masy ciała i.m. u świń. System typu SABER Delivery wykorzystuje podstawowy związek o wysokiej lepkości (izomaślan octanu sacharozy, SAIB), aby dostarczyć kontrolowanego uwalniania. Po dodaniu małej ilości rozpuszczalnika (etanol (EtOH), mleczan etylu (EtLac), związek o wysokiej lepkości, SAIB przekształca się w ciecz łatwą do wstrzyknięcia. Wewnątrz ciała rozpuszczalnik zanika i tworzy się pół-stały, ulegający biodegradacji implant. Testowane formuły przedłużonego uwalniania to seria 96557, seria 96558, seria 96559.

Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję lub domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej (u bydła) i przez nakłucie żyły głównej tylnej (u świń) w punktach czasowych 0, 1, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay. Przy walidacji sposobu, określono granicę oznaczalności (LOQ) jako 0,04 μg cefquinomu /ml osocza.

Na fig. 10 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu bydłu. Na fig. 11 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu s.c. preparatu bydłu. Na fig. 12 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu świńskim ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu świniom.

Preparaty a i b dostarczyły profili farmakokinetycznych przedłużonego uwalniania na niskim poziomie po podaniu s.c, i.m. bydłu i podaniu i.m. świniom, ale opracowanie przemysłowe nie było rozważane, ze względu na pozostałości nośnika w organizmie zwierzęcia w miejscu wstrzyknięcia, które były nadal wykrywalne w 6 miesięcy po podaniu. Preparat c nie dał profili przedłużonego uwalniania o aktywności >32 godz. we wszystkich zastosowaniach u świń i bydła.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Kompozycja farmaceutyczna nadająca się do wstrzykiwania zawierająca cefquinom i nośnik do przedłużonego uwalniania, znamienna tym, że nośnik do przedłużonego uwalniania zawiera mieszaninę oleju i distearynianu glinu.
2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 1,0 do 4,0% wagowych.
3. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 2,5 do 3,5% wagowych.
4. 4. Kompozycja według zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że olejem jest średniołańcuchowy trigliceryd lub mieszanina średniołańcuchowych triglicerydów.
5. 5. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że olejem jest Miglyol®, korzystnie Miglyol® klasy 812.
6. 6. Kompozycja według zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że zawiera 2,0 do 20,0% wagowych cefquinomu.
7. 7. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 7,5 do 10,0% wagowych cefquinomu.
8. 8. Kompozycja według zastrz. 1 do 8, znamienna tym, że cefquinomem jest siarczan cefquinomu.
9. 9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określona w dowolnym z poprzedzających zastrzeżeń, znamienny tym, że obejmuje etap mieszania oleju i distearynianu glinu w celu wy10

   PL 208 585 B1 tworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania i zawieszanie cefalosporyny w nośniku do przedłużonego uwalniania.
10. 10. Zastosowanie cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, zawierającym mieszaninę oleju i distearynianu glinu do wytworzenia środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom zakaźnym u zwierząt.