PL208585B1 - Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomuInfo
- Publication number
- PL208585B1 PL208585B1 PL376840A PL37684003A PL208585B1 PL 208585 B1 PL208585 B1 PL 208585B1 PL 376840 A PL376840 A PL 376840A PL 37684003 A PL37684003 A PL 37684003A PL 208585 B1 PL208585 B1 PL 208585B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cefquinome
- sustained release
- oil
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 4
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical group N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 88
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 59
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 59
- KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrogen sulfate Chemical group OS(O)(=O)=O.N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 KYOHRXSGUROPGY-OFNLCGNNSA-N 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 229940083916 aluminum distearate Drugs 0.000 claims description 27
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 27
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 16
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 abstract description 25
- -1 aluminium distearate Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 43
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 28
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 22
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 13
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 9
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 9
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 9
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 3
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 3
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 3
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 3
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 2
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 2
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 2
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 2
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-5-hydroxyphenolate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 UIAFKZKHHVMJGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N Cephalosporin C Natural products S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H](N)C(O)=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K aluminum hexadecanoate dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O PYMGGGYYAVKIJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- JJCSYJVFIRBCRI-UHFFFAOYSA-K aluminum;hexadecanoate Chemical compound [Al].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JJCSYJVFIRBCRI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 1
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 1
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 1
- HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M cephalosporin C(1-) Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)[C@@H]12 HOKIDJSKDBPKTQ-GLXFQSAKSA-M 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
- A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu.
Niniejszy wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej nadającej się do wstrzykiwania zawierającej cefquinom w nośniku do przedłużonego uwalniania, sposobu wytwarzania tej kompozycji i zastosowania cefquinomu w nośniku o przedłużonym uwalnianiu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom zakaźnym u zwierząt.
Uprzednio w stanie techniki opisano liczne różne propozycje przedłużonego uwalniania kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania dla ludzi i zwierząt, np. użycie postaci słabo rozpuszczalnych w wodzie lub kompleksów składników aktywnych, użycie liposomów, preparatów mikrosfer i liposfer, preparatów polimerowych, preparatów opartych na oleju, preparatów żelowych itp. Proponowano, aby niektóre z nich były stosowane ze związkami antybiotykowymi.
W opisie patentowym U.S.A. 4,029,782 ujawniono wodną zawiesinę cefazoliny w nośniku do przedłużonego uwalniania złożonym z wody, lecytyny, farmaceutycznie dopuszczalnego czynnika powierzchniowego czynnego i czynnika modyfikującego lepkość. Cefazolina jest cefalosporyną pierwszej generacji, która jest aktywna wobec Gram-dodatnich ziarniaków, w tym staphylococcus spp.
i streptococcus spp., ale ma tylko umiarkowan ą aktywność przeciwko ograniczonej liczbie tlenowych pałeczek gram- ujemnych, w tym E. coli, Klebsiella pneumoniae (Jones RN i wsp., J Antibiot 30, 576-582, 1977).
Międzynarodowe zgłoszenie patentowe WO 00/61149 ujawnia długo działającą kompozycję antybakteryjną, która zawiera kwas 7e-[2-(2-aminotiazol-4-ilo)-(Z)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-[(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)tiometylo]-3 cefem-4-karboksylowy lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, czynnik żelujący (np. distearynian glinu) oraz nośnik (olej mineralny, olej roślinny), który dostarcza przedłużonego uwalniania, jeśli jest podany z lecytyną lub fosfolipidem.
Zgłoszenie patentowe GB 2,232,082 ujawnia system przedłużonego uwalniania, który jest oparty na oleju (Miglyol® 840)/ czynniku zagęszczającym (stearynian glinu) w kompozycji razem z monodikaprylanem, aby wywołać początkowe szybkie uwalnianie amoksycyliny. W WO 94/21267 ujawniono preparat tylozyny o przedłużonym uwalnianiu w oleju Neobee/ tristearynianie glinu. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 872,232 opisano system przedłużonego uwalniania dla tylozyny, zawierający stearynian glinu, bufor i czynnik emulgujący. W EP 356,325 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla antybiotyków tetracyklinowych, który zawiera gliceryd (Miglyol®), razem z polimerem celulozowym. We francuskim zgłoszeniu patentowym FR 2685203 ujawniono system przedłużonego uwalniania dla amoksycyliny w kompozycji zaróbek opartych na Miglyol®/celuloza.
Jednakże, opisane kompozycje o przedłużonym uwalnianiu nadające się do wstrzykiwania, które są oparte na oleju i czynniku zagęszczającym, nie zostały zastosowane dla cefquinomu najnowszej cefalosporyny trzeciej lub czwartej generacji o szerokim spektrum przeciwko ważnym patogenom.
Podawanie antybiotyków zwierzętom, szczególnie hodowlanym, takim jak bydło i świnie, jest bardzo pracochłonnym zajęciem i powoduje stres i utratę masy ciała u zwierząt. Z drugiej strony, częste podawanie wysoko aktywnego związku antybakteryjnego, jak cefalosporyna nowej generacji zwierzętom domowym, takim jak, np. psy i koty, wymaga częstych wizyt u weterynarza, co jest niewygodne dla właściciela i dokuczliwe dla zwierzęcia domowego.
Korzystną do stosowania weterynaryjnego kompozycją farmaceutyczną nadającą się do wstrzykiwania dla cefalosporyny byłaby taka, która umożliwia pojedyncze wstrzyknięcie, w celu dostarczenia skutecznych poziomów stężenia składnika aktywnego w osoczu krwi leczonych zwierząt w przedłużonym okresie, korzystnie w okresie ponad 32 godzin. Poza długością uwalniania dla takich kompozycji o przedłużonym uwalnianiu, techniczne cechy kompozycji farmaceutycznej, np. łatwość podania (zdolność do podawania przez strzykawkę i do ponownego zawieszenia), skutki uboczne (tolerancja miejscowa) i pozostałości w ciele zwierzęcia (zwłaszcza u zwierząt hodowlanych), są istotnymi cechami.
Chociaż nadające się do wstrzykiwania kompozycje do przedłużonego uwalniania farmaceutyków są już opisane wcześniej w dziedzinie, kompozycje o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu nie były stosowane na rynku weterynaryjnym.
Zawiesina cefquinomu nadająca się do wstrzykiwania jest dostępna na rynku weterynaryjnym (sprzedawana pod znakiem towarowym Cobactan® przez Intervet International b.v., Boxmeer, Holandia) zawierająca 25 mg/ml siarczanu cefquinomu. Wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne
PL 208 585 B1 tego produktu w dawce siarczanu cefquinomu 1 mg/kg masy ciała daje skuteczne stężenie w osoczu przez okres 8-12 godzin. Zatem zalecane jest leczenie z codziennymi wstrzyknięciami przez 3-5 kolejnych dni.
Zatem byłby pożądany, dostępny odpowiedni technicznie preparat nadający się do wstrzykiwania o dopuszczalnym poziomem skutków ubocznych i pozostałości, który umożliwia uwalnianie skutecznej ilości antybiotyku cefquinomu w przedłużonym czasie. To umożliwiłoby użycie tego związku w warunkach, w których powtarzane podawanie związku nie jest pożądane.
Badacze podjęli szereg prób, aby wytworzyć taką nadającą się do wstrzykiwania kompozycję o przedł uż onym uwalnianiu zwią zku cefalosporynowego nowej generacji, które był y oparte na informacji wcześniej dostępnej w dziedzinie, ale żaden z tych proponowanych preparatów nie zaspakajał potrzeb odpowiedniej kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jak opisano powyżej.
Te próby obejmują użycie preparatu opartego na cefquinomie z:
1) tylko zaróbkami olejowymi (etylooleinian: przykład 6, 7, 8, 9 /Miglyol®: przykład 9),
2) czynnikami zagęszczającymi (samymi lub w połączeniu z olejem) innymi niż distearynian glinu zgodnie z niniejszym wynalazkiem
- zaróbkami opartymi na celulozie (przykład 5, 6 i 8),
- zaróbkami opartymi na soli sodowej glikolanu skrobi (przykład 8),
3) mikroenkapsulacją / mikrosferami (przykład 7),
4) systemem dostarczania SABER® (przykład 10).
Szczegóły otrzymanych wyników dla różnych preparatów są ujęte łącznie na fig. 4 do 12.
Czas trwania skutecznego poziomu w osoczu dla większości preparatów nie wykazywał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania. W przypadku jednego preparatu opartego na celulozie w przykł adzie 6 i preparatu mikrosfer w przykł adzie 7, cechy technologiczne preparatu nie był y odpowiednie dla produktu farmaceutycznego. W obu przypadkach powtórne zawieszenie preparatu było niemożliwe. Jeden z preparatów SABER® w przykładzie 10 miał profil przedłużonego uwalniania cefguinomu. Nie brano go jednak dalej pod uwagę, ponieważ fakt, podczas badań 6 miesięcy po podaniu pozostałości nośnika były nadal wykrywalne w organizmie zwierzęcia. Jest to niedopuszczalne dla preparatu farmaceutycznego, zwłaszcza, jeśli ten preparat będzie używany u zwierząt hodowanych na mięso (hodowlanych).
Zatem, istnieje zapotrzebowanie na nadającą się do wstrzyknięcia kompozycję farmaceutyczną o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, która przezwycięża jedno lub więcej z wcześniejszych ograniczeń w dziedzinie. Taka kompozycja powinna być formulacją o przedłużonym uwalnianiu dla cefquinomu, która ma dopuszczalne cechy techniczne i pozwala na użycie antybiotyków cefquinomu w warunkach, w których powtarzane zastosowanie związku nie byłoby pożądane.
Niniejszy wynalazek dostarcza nadającej się do wstrzykiwania kompozycji cefquinomu o takich korzystnych właściwościach.
Nadająca się do wstrzykiwania kompozycja według wynalazku zawierająca cefquinom oraz nośnik do przedłużonego uwalniania i charakteryzuje się tym, że nośnik do przedłużonego uwalniania składa się z mieszaniny oleju i distearynianu glinu.
Nośnik do przedłużonego uwalniania jest kompozycją, która uwalnia cefquinom w postaci, która daje przedłużony skutek, w szczególności wydłużony czas utrzymywania się skutecznego stężenia cefquinomu w osoczu krwi, w porównaniu z samym dopuszczalnym farmaceutycznie olejem.
Kompozycja według wynalazku zawiera distearynian glinu jako czynnik zagęszczający.
Stearynian glinu jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji stearynianu glinu i palmitynianu glinu. Typowo, stearynian glinu zawiera stałe organiczne kwasy otrzymywane z tłuszczów zawierających kwasy tłuszczowe C14 do C26.
Monostearynian glinu (USP-NF19) jest związkiem glinu z mieszaniną stałych kwasów organicznych otrzymywanych z tłuszczów i składającym się głównie ze zmiennych proporcji monostearynianu glinu i monopalmitynianu glinu. Zawiera on równoważnik nie mniej niż 14,5% i nie więcej niż 16,5% Al2O3, (równoważnik zawartości glinu 7,7% to 8,7% wagowych) w przeliczeniu na suchą masę.
Rodzaj stearynianu glinu, który ma być stosowany w niniejszym wynalazku, następnie określany jako distearynian glinu, zawiera równoważnik mniej niż 7,5% wagowych glinu, w przeliczeniu na suchą masę. Zawartość glinu została zmierzona przez atomową spektroskopię absorpcyjną (AAS).
PL 208 585 B1
Korzystny jest distearynian glinu, który zawiera równoważnik 3,0 do 7,0% wagowych glinu, jeszcze bardziej korzystny z zawartością glinu 4,0 do 6,0%, a szczególnie korzystny jest z 4,5 do 5,0% wagowych (mierzonych przez AAS).
Szczególnie użyteczny jest związek opisany w CAS 97404-28-9, taki jak, np. Aluminium stearate M 132 H6 od Stockbridge Ltd.
Czynnik zagęszczający w nadającym się do wstrzyknięcia preparacie farmaceutycznym na ogół jest przydatny do dostarczenia dobrych właściwości zawieszających i zwiększa lepkość kompozycji bez negatywnego wpływu na możliwość podawania strzykawką.
Przez możliwość podawania strzykawką rozumie się, że zawiesina może zostać łatwo pobrana z ampuł ki/pojemnika do strzykawki z igłą o gruboś ci 16 do 18 i nastę pnie wstrzyknię ta z takiej strzykawki przez igłę o grubości 16 do 18 domięśniowo (i.m.) lub podskórnie (s.c).
W korzystnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 1,0 do 4,0% wagowych, korzystnie 2,5 do 3,5% wagowych, najbardziej korzystnie 3,0% wagowych.
Przez „procent wagowy rozumie się procent wagowy w stosunku do masy całkowitej kompozycji.
Nośnik do przedłużonego uwalniania ponadto zawiera dopuszczalny farmaceutycznie olej. Oleje, które mogą być użyte w kompozycjach farmaceutycznych, są to na ogół naturalne, np. roślinne, pół-syntetyczne lub syntetyczne mono-, dwu- lub triglicerydy. Oleje roślinne są to np. olej sezamowy, olej z oliwek, olej z nasion bawełny, olej rycynowy, olej arachidowy, olej kokosowy.
W korzystnym wykonaniu, kompozycja farmaceutyczna wedł ug wynalazku charakteryzuje się tym, że olej jest niskiej lepkości triglicerydem średniołańcuchowym lub mieszaniną triglicerydów średniołańcuchowych.
Średniołańcuchowe triglicerydy (MCT) posiadają łańcuchy kwasów tłuszczowych o 6-12 atomach węgla, a każdy łańcuch klas olejów MCT medycznej jakości ma 8-10 atomów węgla.
Oleje MCT mogą zawierać albo triglicerydy kwasów tłuszczowych C8-C10, lub diestry tych kwasów tłuszczowych z glikolem propylenowym, lub mieszaninę zarówno triglicerydów jak i diestrów z glikolem propylenowym. Korzystnie, te kwasy tł uszczowe C8-C10 są całkowicie nasycone, takie jak kwasy n-kaprylowy i n-kaprynowy. Są one dogodnie przygotowywane przez przemysłowe frakcjonowanie naturalnie występującego roślinnego (np. kokosowego) oleju, z wytworzeniem głównie kwasów tłuszczowych C8-10, które są następnie estryfikowane przez wybrany alkohol.
Frakcjonowany olej roślinny posiadający pożądany skład jest dostępny handlowo. Zastrzeżonymi przykładami takich olejów są Miglyol® 812 jako triglicerydy kaprynowe/kaprylowe i Miglyol® 840 jako dikaprylan/kaprynian glikolu propylenowego.
Odpowiednikami tych olejów są na przykład :Aldo® MCT KFG, Aldo® TC, Calgene CC-33, Calgene CC-33-F, Calgene CC-33-L, Calgene CC-33-S, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol GTCC, Estasan GT 8-40 3578, Estasan GT 8-60 3575, Estasan GT 8-60 3580, Estasan GT 8-65 3577, Estasan GT 8-65 3581, Estasan GT 8-70 3579, Labrafac® LIPO, Labrafac® lipophile WL 1349, Lexol® GT-855, Lexol® GT-865, Miglyol® 810, Miglyol® 812, Myritol® 312, Myritol® 318, Neobee® 1053, Neobee® M-5, Neobee®; 0, Pelemol® CCT, Standamul® 318, Standamul® 7105 oraz Calgene CC-22, Calgene CC-22-S, Captex® 200, Lexol® PG-865, Miglyol® 840, Myritol® PC, Neobee® 1054, Neobee® M-20, Pelemol® PDD, Standamul® 302.
Najbardziej korzystny jest Miglyol® klasy 812.
Cefalosporyny są pół-syntetycznymi antybiotykami pochodzącymi od cefalosporyny C, naturalnego antybiotyku produkowanego przez pleśń Cephalosporidium acremonium. Cefalosporyny należą do klasy antybiotyków β-laktamowych i są klasyfikowane jako produkty pierwszej (np. cefalotyna, cefalorydyna, cefazolina), drugiej (cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna), trzeciej (np. cefotaksym, ceftriakson, cefoperazon) lub czwartej generacji (cefepim, cefpirom, cefquinom), zgodnie z kolejnością ich wprowadzenia oraz pozycją i rodzajem łańcucha bocznego, który zastał włączony do podstawowej cząsteczki. Obecnie cefalosporyny są szeroko stosowane w leczeniu zakażeń.
Cefotaksym był pierwszym przedstawicielem współczesnych pół-syntetycznych cefalosporyn aminotiazolilowych trzeciej i czwartej generacji, następnie była seria cefalosporyn polarnych. Z tych związków cefpirom został wybrany do opracowania w medycynie ludzkiej. Cefquinom jest innym przedstawicielem tej grupy.
Użyte tu określenie „cefalosporyny obejmuje ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry.
Cefquinom (INN - nazwa międzynarodowa niezastrzeżona) jest pierwszą cefalosporyną czwartej generacji opracowaną do stosowania w medycynie weterynaryjnej. Jest to pół-syntetyczna cefaPL 208 585 B1 losporyna aminotiazolilowa przypominająca cefotaksym, ale z bicykliczną grupą pirydynową w pozycji C-3 (Isert i wsp., Seibert i wsp., 29th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Houston, Teksas, 1989).
Czwarta generacja cefalosporyn posiada korzystne właściwości chemioterapeutyczne, tzn. szerokie spektrum aktywności przeciwko szerokiemu zakresowi organizmów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, które są istotne w medycynie i weterynarii i niski odsetek skutków ubocznych (Limbert i wsp., Antimicrob Agents Chemotherap 35,14-19, 1991, Caprille i wsp., J. Vet. Pharmacol. Ther. 11, 1-32,1988)). Opisano cefquinom jako stabilny wobec laktamaz kodowanych chromosomalnie i plazmidowo.
Stwierdzono, że cefquinom jest szczególnie przydatny w leczeniu zakażeń dróg oddechowych u zwierzą t hodowlanych (np. bydł a i ś wiń (szczególnie zakaż e ń Mannheimia haemolytica u bydł a), gdy podawany jest przez wstrzyknięcie. MIC90 dla Mannheimia haemolytica, znanej jako jeden z najbardziej powszechnych patogenów w zakażeniach układu oddechowego u bydła wynosi np. 0,25 μg/ml. Poziom minimalnego stężenia antybiotyku w osoczu jest poziomem, który jest uważany za skuteczny w zwalczaniu patogenu i jest określany przez MIC90 (minimalne stężenie hamujące).
Stosowane tu określenie „cefquinom, obejmuje jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i estry. Zaproponowano różne sole krystaliczne cefalosporyn do leczenia infekcji bakteryjnych np. dichlorowodorek cefquinomu lub siarczan cefquinomu lub cefalosporynowe krystaliczne sole addycyjne o szczególnie niskiej rozpuszczalności, np. 6-hydroksynaftoesan cefquinomu i 2,4-dihydroksybenzoesan cefquinomu (hydroksybenzoesan cefquinomu). Na ogół, wszystkie dopuszczalne farmaceutycznie sole cefquinomu mogą zostać włączone do niniejszej kompozycji farmaceutycznej. Dobre wyniki zostały otrzymane z siarczanem cefquinomu.
Zatem, korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera siarczan cefquinomu.
Typowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera 2,0 do 20,0% wagowych cefquinomu. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera 5,0 do 15,0%, najbardziej korzystnie 7,5 do 10,0% wagowych cefquinomu.
Rozmiar cząstek aktywnego składnika w zawiesinie może wpływać na powtórne zawieszanie i możliwość podawania strzykawką, tzn. powinien być dostatecznie mały, aby zapobiegać zbijaniu się lub zbrylaniu i aby ułatwiać ponowne zawieszanie. Cefquinom używany w kompozycji według niniejszego wynalazku może być używany w postaci zmikronizowanej lub nie-mikronizowanej. Pożądane zmniejszenie rozmiaru cząstek cefquinomu może być na ogół osiągnięte przez mikronizowanie w strumieniowym młynie powietrznym, lub przez mielenie składnika lub mielenie na mokro zawiesiny.
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku może ponadto zawierać dodatkowe zaróbki farmaceutyczne znane w dziedzinie. Takie zaróbki farmaceutyczne są np. opisane w Gennaro, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (XX wydanie, 2000).
Przykładami takich zaróbek farmaceutycznych są materiały nośnikowe, takie jak skrobia, pochodne skrobi, woski, oleje naturalne lub utwardzane; ciecze takie jak gliceryna lub poliole; oleje roślinne; polimery lub kopolimery takie jak kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego; środki powierzchniowo czynne; stabilizatory; środki emulgujące; środki rozpraszające; rozcieńczalniki; środki zagęszczające; środki konserwujące; czynniki buforujące; sole i anty-utleniacze.
Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to pożądane, zawierać więcej niż jeden czynnik aktywny farmaceutycznie.
Wynalazek ponadto dotyczy sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, obejmującego etapy mieszania oleju z distearynianem glinu, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania i zawieszania cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania.
Bardziej konkretnie sposób charakteryzuje się tym, że distearynian glinu jest dodawany do oleju z łagodnym mieszaniem i podgrzewaniem, w celu wytworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania, po czym mieszanina jest pozostawiana do schłodzenia przed dodaniem cefquinomu.
Jeszcze bardziej konkretnie, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do przedłużonego uwalniania obejmuje ogólnie etapy przygotowania nośnika do przedłużonego uwalniania przez mieszanie i homogenizację distearynianu glinu z olejem i dostarczenie dostatecznego ogrzewania, aby umożliwić odpowiednie rozpuszczanie, pozostawienie mieszaniny do schłodzenia i zawieszenie cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, który jest poddawany wysoko rozdrabniającemu mieszaniu, aby osadzić distearynian glinu.
PL 208 585 B1
Bardziej szczegółowy opis sposobu wytwarzania jest dostarczony w przykładzie 1.
Bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5 do 10,0% siarczanu cefquinomu, 2,5 do 3,5% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.
Jeszcze bardziej konkretnie kompozycja według niniejszego wynalazku typowo zawiera 7,5% siarczanu cefquinomu, 3,0% distearynianu glinu i do 100% Miglyol® klasy 812.
Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania cefguinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, zawierającym mieszaninę oleju i distearynianu glinu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia chorób zakaźnych u zwierząt.
Kompozycja według wynalazku może być stosowana u zwierzęcia na ogół we wszystkich postaciach dawkowania znanych w dziedzinie. Ogólnie, podawanie zwierzęciu jest prowadzone doustnie lub pozajelitowo. Podczas gdy kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku jest korzystnie podawana pozajelitowo, np. przez iniekcję domięśniową lub podskórną, leczenie alternatywnymi drogami jest również możliwe.
Ogólnie, kompozycja według niniejszego wynalazku może być podawana wszystkim gatunkom zwierząt, które potrzebują leczenia lub zapobiegania zakażeniom bakteryjnym, takim jak świnie, bydło, konie, kozy, owce, koty, psy, drób i ryby.
Konkretne choroby obejmują zakażenia bakteryjne układu oddechowego, układu moczowego, zakażenia tkanek miękkich i skóry oraz zapalenie sutka lub zapalenie mięśniówki macicy.
Ilość preparatu o przedłużonym uwalnianiu konieczna dla określonego leczenia będzie się zmieniać, w zależności od gatunku, wieku i wagi zwierzęcia gospodarza poddawanego leczeniu, określonej chorobie, przed którą ma być chronione lub leczone, jak również określonego czynnika antybakteryjnego wybranego do leczenia, drogi i częstotliwości podawania.
Na przykład, dawka siarczanu cefquinomu do leczenia koni, owiec, kóz, drobiu i ryb jest w zakresie między 5 do 10 mg/kg masy ciała. Dla bydła zalecana jest dawka 5 mg/kg masy ciała, a do zastosowania u świni, psa i kota dawka 10 mg/kg masy ciała.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie kompozycji 7,5% siarczanu cefquinomu (100 kg)
9,4 kg siarczan cefquinomu (zawierający 79,8% cefquinomu)
3,0 kg distearynian glinu M 123 H6 do 100 l Miglyol® 812
1. Podgrzać Miglyol® 812 do 130°C.
2. Zawiesić distearynian glinu w Miglyol® 812 z ciągłym mieszaniem i utrzymywać, dopóki distearynian glinu nie ulegnie całkowitemu rozpuszczeniu.
3. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 60°C homogenizując.
4. Dodać siarczan cefquinomu homogenizując.
5. Pozostawić mieszaninę do schłodzenia do 25°C homogenizując.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku oceniono w szeregu testów opracowanych, aby wykazać przydatność i skuteczność. Następujące eksperymenty farmakokinetyczne in vivo u bydła, świń i psów pokazują profil przedłużonego uwalniania testowanych preparatów w docelowych gatunkach.
P r z y k ł a d 2
Jeden z takich testów składał się z leczenia bydła (masa ciała 270-350 kg) siarczanem cefquinomu w preparacie o przedłużonym uwalnianiu zawierającym różne ilości siarczanu cefquinomu po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała. Testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał a) 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, b) 10% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812, c i d) 15% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu w 100 Miglyol® 812. Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 28, 30, 32, 48, 52, 56 i 72 godz. po podaniu leku.
Stężenia cefquinomu w każdej próbce osocza określono techniką mikrobiologiczną (oznaczenie typu bioassay do ilościowego określenia cefquinomu w płynach ustrojowych) ze Streptococcus (Str.) pyogenes A 77 jako organizmem testowym. Zawiesinę Str. pyogenes A77 i erytrocytów owczych dodano do podłoża Muellera-Hintona i po zmieszaniu pozostawiono do schłodzenia do uformowania warstwy o grubości około 2 mm. Porcje standardowych próbek (stężenia próbek, które miały pokryć zakres stężeń oczekiwany w doświadczalnych próbkach osocza) i próbki doświadczalne odmierzono do studzienek agarowych o średnicy 13 mm. Czas wstępnej dyfuzji wynosił jedną godzinę przed inkuPL 208 585 B1 bacją w 35°C przez 18 godzin. Obszary wzrostu bakteryjnego wykazywały hemolizę, średnice obszarów bez hemolizy przyjęto jako miarę ilości obecnego antybiotyku. Najniższe stężenie próbki standardowej, przy którym wykrywalna była strefa zahamowania była przyjęta jako granica oznaczalności.
Granica oznaczalności (LOQ) dla tego oznaczenia wynosi 10 ng/ml osocza. Ten sposób był używany we wszystkich następujących doświadczeniach dla określania cefquinomu. Figura. 1 przedstawia stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po pojedynczym podaniu s.c. kompozycji siarczanu cefquinomu w stężeniu 7,5%, 10% i 15%. Otrzymane wyniki pokazują, że stężenia w osoczu powyżej MIC 90 mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin i zatem został osiągnięty odpowiedni profil przedłużonego uwalniania. Nie było wykrywalnych problemów technicznych (możliwość podania strzykawką, ponowne zawieszenie, pozostałości w zwierzęciu).
P r z y k ł a d 3
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u psów (10-20 kg masy ciała) po podaniu s.c. 5 mg/kg masy ciała i 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3% distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefguinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 2 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu psom. Otrzymane wyniki pokazują, że u psów skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.
P r z y k ł a d 4
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu według wynalazku u świń (30-50 kg masy ciała) po podaniu s.c 10 mg/kg masy ciała. Badany preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierał 7,5% (wag./obj.) siarczanu cefquinomu, 3 distearynianu glinu ad 100 Miglyol® 812. Preparat podano w pojedynczej dawce podskórnie w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 3 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu (poszczególne zwierzęta w μg/ml) po pojedynczym podaniu s.c. preparatu świniom. Otrzymane wyniki pokazują, że u świń skuteczne stężenia w osoczu mogą być utrzymywane przez okres ponad 32 godzin, a zatem osiągnięto odpowiedni profil przedłużonego uwalniania.
P r z y k ł a d 5
W tym badaniu porównano profile farmakokinetyczne dwóch różnych preparatów siarczanu cefquinomu z zaróbkami do przedłużonego uwalniania opartymi na celulozie, każdy preparat w trzech różnych dawkach (1, 3 i 5 mg/kg masy ciała) w grupie 3 sztuk bydła na dawkę (masa ciała 200-400 kg). Testowane preparaty: Lot nr 96906/96907 siarczanu cefquinomu, zaróbka, etyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) 1 (96906) i 2 (96907), Miglyol® 812.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7-dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami (opracowanie naprzemienne).
Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku.
Na fig. 4 i 5 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (poszczególne zwierzęta) po podaniu s.c. partia nr 96906 i partia 96907. Otrzymane wyniki pokazują, że dwa testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny i zatem nie dostarczają odpowiedniego profilu farmakokinetycznego o przedłużonym uwalnianiu in vivo.
W dalszym doświadczeniu, oceniono preparat farmaceutyczny z różnymi celulozowymi zaróbkami do przedłużonego uwalniania, jak opisano w FR 2685203 i otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych w osoczu przez więcej niż 24 godziny.
P r z y k ł a d 6
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny pięciu różnych preparatów siarczanu cefquinomu przez równoległe porównanie z siarczanem cefquinomu w zawiesinie olejowej oleinianu etylu. Każdy preparat podano w dawce 5 mg/kg masy ciała w grupie 3 sztuk bydła na grupę (masa ciała
PL 208 585 B1
150-210 kg). Grupy 970802, 970804 i 97903 zawierały siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970803 zawierała naftoesan cefquinomu i zaróbki oparte na celulozie. Grupa 970805 zawierała siarczan cefquinomu i zaróbki oparte na monostearynianie glinu (AMS). Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Próbki krwi zebrano przez nakłucie ż yły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 6 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów w dawce 5 mg/kg masy ciała. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty 970803, 970903, 970804, 970805 nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 32 godziny. Preparat 970802 (oparty na celulozie) dostarczał odpowiedniego profilu przedłużonego uwalniania, ale ze względu na problemy technologiczne (niemożliwe było powtórne zawieszenie), opracowywanie przemysłowe nie było rozważane.
P r z y k ł a d 7
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatu o przedłużonym uwalnianiu siarczanu cefquinomu u bydła (masa ciała 145-400 kg) po mikroenkapsulacji aktywnego składnika (mikrosfery) w matrycy częściowo nasyconego tłuszczu roślinnego w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym. Testowane preparaty o przedłużonym uwalnianiu zawierały: a-d) siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny), e) mikrosfery siarczanu cefquinomu zawieszono w roztworze nośnika wodnego.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (sc) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednokrotnie z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 7 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w mg/l) po podaniu s.c. preparatów. Preparat mikrosferowy (nr e) dostarcza profilu o przedłużonym uwalnianiu aktywnego składnika. Jednakże mikrosfery w użytej postaci bardzo słabo ulegały powtórnemu zawieszeniu i osadzanie się miało miejsce bardzo szybko, nawet w strzykawce. Zatem, nie prowadzono opracowania zastosowania przemysłowego dla tego rodzaju preparatu.
P r z y k ł a d 8
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny różnych preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z preparatem referencyjnym u bydła (masa ciała 200-400 kg).
Testowany preparat zawierał:
0) Cobactan 2,5%- Siarczan cefquinomu zawieszony w oleinianie etylu (preparat referencyjny)
a) Z2/78 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie (50 mg)
b) Z2/79 Siarczan cefquinomu (237,1 mg) zawieszony w oleinianie etylu + sodowym glikolanie skrobi (300 mg)
c) Z2/80 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + hydroksymetylocelulozie o wysokiej lepkości (50 mg)
d) Z2/81 Naftoesan cefquinomu (271,2 mg) zawieszony w oleinianie etylu + soli sodowej glikolanu skrobi (300 mg)
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56, 72 i 80 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 8 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (średnie wartości w μg/ml) po podaniu s.c. preparatów. Otrzymane wyniki pokazują, że testowane preparaty nie mogą utrzymać poziomów leczniczych we krwi przez więcej niż 24 godziny.
P r z y k ł a d 9
W tym badaniu oceniono profil farmakokinetyczny preparatów siarczanu cefquinomu w dawce 5 mg/kg masy ciała przez równoległe porównanie z zawiesiną olejową cefquinomu w oleinianie etylu w grupie 3 sztuk bydła (masa ciała 340-380 kg). Testowany preparat zawierał p-hydroksybenzoesanosiarczan cefquinomu i Miglyol® 812.
PL 208 585 B1
Preparaty podano w pojedynczej dawce domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia.
Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej w punktach czasowych 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 26, 28, 30, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay.
Na fig. 9 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym (dla poszczególnych zwierząt w μg/ml) po pojedynczym podaniu im preparatu. Otrzymane wyniki pokazują, że testowany preparat o przedłużonym uwalnianiu utrzymywał poziomy lecznicze we krwi zaledwie przez 12 godzin.
P r z y k ł a d 10
Oceniono profil farmakokinetyczny preparatów o przedłużonym uwalnianiu cefquinomu, które wykorzystują różne systemy typu SABER® oil Delivery, u bydła (masa ciała 230-345 kg) i świń (41 do 55 kg) w dawce 3 mg lub 5 mg/kg masy ciała i.m. i s.c. dla bydła oraz i.m. 6 i 10 mg/kg masy ciała i.m. u świń. System typu SABER Delivery wykorzystuje podstawowy związek o wysokiej lepkości (izomaślan octanu sacharozy, SAIB), aby dostarczyć kontrolowanego uwalniania. Po dodaniu małej ilości rozpuszczalnika (etanol (EtOH), mleczan etylu (EtLac), związek o wysokiej lepkości, SAIB przekształca się w ciecz łatwą do wstrzyknięcia. Wewnątrz ciała rozpuszczalnik zanika i tworzy się pół-stały, ulegający biodegradacji implant. Testowane formuły przedłużonego uwalniania to seria 96557, seria 96558, seria 96559.
Preparaty podano w pojedynczej dawce podskórnie (s.c.) w szyję lub domięśniowo (i.m.) do mięśnia trójgłowego ramienia. Każde zwierzę otrzymało każdy z preparatów jednorazowo z 7 dniowym okresem wypłukiwania pomiędzy podaniami. Próbki krwi zebrano przez nakłucie żyły szyjnej (u bydła) i przez nakłucie żyły głównej tylnej (u świń) w punktach czasowych 0, 1, 4, 6, 8, 24, 32, 48, 56 i 72 godz. po podaniu leku. Stężenie cefquinomu w próbce osocza określono w oznaczeniu typu bioassay. Przy walidacji sposobu, określono granicę oznaczalności (LOQ) jako 0,04 μg cefquinomu /ml osocza.
Na fig. 10 przedstawiono stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu bydłu. Na fig. 11 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu bydlęcym ^g/ml) po podaniu s.c. preparatu bydłu. Na fig. 12 pokazano stężenia cefquinomu w osoczu świńskim ^g/ml) po podaniu i.m. preparatu świniom.
Preparaty a i b dostarczyły profili farmakokinetycznych przedłużonego uwalniania na niskim poziomie po podaniu s.c, i.m. bydłu i podaniu i.m. świniom, ale opracowanie przemysłowe nie było rozważane, ze względu na pozostałości nośnika w organizmie zwierzęcia w miejscu wstrzyknięcia, które były nadal wykrywalne w 6 miesięcy po podaniu. Preparat c nie dał profili przedłużonego uwalniania o aktywności >32 godz. we wszystkich zastosowaniach u świń i bydła.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna nadająca się do wstrzykiwania zawierająca cefquinom i nośnik do przedłużonego uwalniania, znamienna tym, że nośnik do przedłużonego uwalniania zawiera mieszaninę oleju i distearynianu glinu.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 1,0 do 4,0% wagowych.
- 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera distearynian glinu w ilości 2,5 do 3,5% wagowych.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że olejem jest średniołańcuchowy trigliceryd lub mieszanina średniołańcuchowych triglicerydów.
- 5. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że olejem jest Miglyol®, korzystnie Miglyol® klasy 812.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1 do 6, znamienna tym, że zawiera 2,0 do 20,0% wagowych cefquinomu.
- 7. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera 7,5 do 10,0% wagowych cefquinomu.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1 do 8, znamienna tym, że cefquinomem jest siarczan cefquinomu.
- 9. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określona w dowolnym z poprzedzających zastrzeżeń, znamienny tym, że obejmuje etap mieszania oleju i distearynianu glinu w celu wy10PL 208 585 B1 tworzenia nośnika do przedłużonego uwalniania i zawieszanie cefalosporyny w nośniku do przedłużonego uwalniania.
- 10. Zastosowanie cefquinomu w nośniku do przedłużonego uwalniania, zawierającym mieszaninę oleju i distearynianu glinu do wytworzenia środka leczniczego do leczenia lub zapobiegania chorobom zakaźnym u zwierząt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02079477 | 2002-10-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL376840A1 PL376840A1 (pl) | 2006-01-09 |
| PL208585B1 true PL208585B1 (pl) | 2011-05-31 |
Family
ID=32116298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL376840A PL208585B1 (pl) | 2002-10-25 | 2003-10-20 | Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1558263B1 (pl) |
| JP (1) | JP4584715B2 (pl) |
| CN (1) | CN1326526C (pl) |
| AR (1) | AR041713A1 (pl) |
| AT (1) | ATE327759T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003279302B2 (pl) |
| BR (2) | BRPI0315513B1 (pl) |
| CA (1) | CA2501395C (pl) |
| CO (1) | CO5700769A2 (pl) |
| DE (1) | DE60305728T2 (pl) |
| ES (1) | ES2265590T3 (pl) |
| MX (1) | MXPA05004219A (pl) |
| NO (1) | NO334158B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ539478A (pl) |
| PL (1) | PL208585B1 (pl) |
| PT (1) | PT1558263E (pl) |
| WO (1) | WO2004037265A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200502956B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008025773A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Intervet International B.V. | Pharmaceutical compositions comprising cefquinome |
| AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
| US7678764B2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-16 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein formulations for use at elevated temperatures |
| US8058237B2 (en) | 2007-08-07 | 2011-11-15 | Advanced Technologies & Regenerative Medicine, LLC | Stable composition of GDF-5 and method of storage |
| CN102026619A (zh) | 2008-04-14 | 2011-04-20 | 先进科技及再生医学有限责任公司 | 液体缓冲的gdf-5制剂 |
| TWI400243B (zh) * | 2009-07-20 | 2013-07-01 | Intervet Int Bv | 製造西喹諾（ｃｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）粒子的方法 |
| WO2012095438A1 (en) * | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Intervet International B.V. | Particles and suspensions of cephalosporin antibiotics |
| JP5934719B2 (ja) * | 2011-01-12 | 2016-06-15 | インターベット インターナショナル ベー． フェー． | 薬物懸濁液の調製におけるクロスフロー濾過を用いた液体培地交換の使用 |
| CN102319210B (zh) * | 2011-09-29 | 2013-05-01 | 武汉回盛生物科技有限公司 | 一种兽用长效硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN104546703B (zh) * | 2013-12-10 | 2017-06-23 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种奶牛泌乳期用硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 |
| CN104000783B (zh) * | 2014-05-14 | 2017-12-05 | 河南牧翔动物药业有限公司 | 头孢喹肟脂质体 |
| CN104873462B (zh) * | 2014-11-18 | 2017-04-05 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种奶牛干乳期用硫酸头孢喹肟乳房注入剂及其制备方法 |
| CN107157927A (zh) * | 2017-05-31 | 2017-09-15 | 合肥中龙神力动物药业有限公司 | 动物用硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN109044970A (zh) * | 2018-11-08 | 2018-12-21 | 遂宁市中通实业集团动物药业有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液及其制备方法 |
| CN113209014A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 江西邦诚动物药业有限公司 | 长效硫酸头孢喹肟混悬注射液及其制备工艺 |
| CN113952298B (zh) * | 2021-12-08 | 2023-02-17 | 江苏农牧科技职业学院 | 硫酸头孢喹肟纳米混悬液及其制备方法 |
| CN117982413B (zh) * | 2024-04-03 | 2024-06-18 | 山东恒邦中科生物工程有限公司 | 一种硫酸头孢喹肟注射液的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3920819A (en) * | 1974-12-02 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | Nonaqueous vehicle for oral pharmaceutical suspensions |
| IE49768B1 (en) * | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
| IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
| GB8531609D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JP3022692B2 (ja) * | 1992-10-13 | 2000-03-21 | 三菱マテリアル株式会社 | リーク検査装置 |
| GB9306106D0 (en) * | 1993-03-24 | 1993-05-12 | Norbrook Lab Ltd | Sustained release veterinary composition |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB9907916D0 (en) * | 1999-04-07 | 1999-06-02 | Takeda Chemical Industries Ltd | Long-acting antibacterial composition |
| WO2003063877A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Akzo Nobel N.V. | Cefquinome composition for intra-mammary administration in cattle |
-
2003
- 2003-10-20 BR BRPI0315513-7A patent/BRPI0315513B1/pt unknown
- 2003-10-20 BR BR0315513-7A patent/BR0315513A/pt active IP Right Grant
- 2003-10-20 WO PCT/EP2003/011644 patent/WO2004037265A1/en not_active Ceased
- 2003-10-20 PT PT03772240T patent/PT1558263E/pt unknown
- 2003-10-20 JP JP2004545913A patent/JP4584715B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 DE DE60305728T patent/DE60305728T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 MX MXPA05004219A patent/MXPA05004219A/es active IP Right Grant
- 2003-10-20 ES ES03772240T patent/ES2265590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 PL PL376840A patent/PL208585B1/pl unknown
- 2003-10-20 CA CA2501395A patent/CA2501395C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-20 AT AT03772240T patent/ATE327759T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 EP EP03772240A patent/EP1558263B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 CN CNB2003801015269A patent/CN1326526C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-20 NZ NZ539478A patent/NZ539478A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-20 AU AU2003279302A patent/AU2003279302B2/en not_active Expired
- 2003-10-24 AR ARP030103884A patent/AR041713A1/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-04-04 NO NO20051654A patent/NO334158B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-05-23 CO CO05049742A patent/CO5700769A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-25 ZA ZA200502956A patent/ZA200502956B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE327759T1 (de) | 2006-06-15 |
| AR041713A1 (es) | 2005-05-26 |
| DE60305728D1 (de) | 2006-07-06 |
| JP4584715B2 (ja) | 2010-11-24 |
| NO334158B1 (no) | 2013-12-23 |
| PT1558263E (pt) | 2006-10-31 |
| BRPI0315513B1 (pt) | 2017-11-28 |
| CN1326526C (zh) | 2007-07-18 |
| CA2501395A1 (en) | 2004-05-06 |
| WO2004037265A1 (en) | 2004-05-06 |
| NO20051654L (no) | 2005-05-24 |
| CN1705483A (zh) | 2005-12-07 |
| EP1558263B1 (en) | 2006-05-31 |
| AU2003279302B2 (en) | 2008-10-16 |
| AU2003279302A1 (en) | 2004-05-13 |
| NZ539478A (en) | 2006-05-26 |
| CA2501395C (en) | 2011-05-24 |
| PL376840A1 (pl) | 2006-01-09 |
| CO5700769A2 (es) | 2006-11-30 |
| DE60305728T2 (de) | 2006-10-12 |
| EP1558263A1 (en) | 2005-08-03 |
| JP2006510607A (ja) | 2006-03-30 |
| MXPA05004219A (es) | 2005-06-08 |
| ES2265590T3 (es) | 2007-02-16 |
| BR0315513A (pt) | 2005-08-23 |
| ZA200502956B (en) | 2006-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208585B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym uwalnianiu zawierająca cefquinom, sposób jej wytwarzania i zastosowanie cefquinomu | |
| KR100752836B1 (ko) | 분산성 약학 조성물 | |
| EP0941095B1 (en) | Improved pharmaceutical compositions | |
| KR20050085037A (ko) | 변형 비히클을 갖는 약학 조성물 | |
| JP2000513011A (ja) | 動物の耳への注射用抗生物質の投与 | |
| US6911441B2 (en) | Prolonged release pharmaceutical composition | |
| Sun et al. | Issues and challenges in developing long-acting veterinary antibiotic formulations | |
| JP3864090B2 (ja) | バルネムリン製剤 | |
| Frazier et al. | Pharmacokinetic considerations of the renal system in birds: part II. Review of drugs excreted by renal pathways | |
| NZ527323A (en) | Sustained-release suspension of ceftiofur hydrochloride | |
| US20020110561A1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| AU2001288323A1 (en) | Pharmaceutical composition having modified carrier | |
| EP1197207B1 (en) | Stable compositions for parenteral administration | |
| Dorrestein et al. | Bioavailability and pharmacokinetics of ampicillin and amoxycillin from tablets, capsules and long‐acting preparations in the homing pigeon (Columba livia) | |
| US20020068065A1 (en) | Pharmaceutical composition having specific water activity | |
| KR102798067B1 (ko) | 아목시실린을 포함하는 반려동물용 지속형 항생제 및 이의 용도 | |
| RU2777360C1 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
| RU2777360C9 (ru) | Готовые к применению лекарственные формы для инъекций | |
| WO2000061149A1 (en) | Long-acting antibacterial composition | |
| JP2022523573A (ja) | 使用準備が整った注射用製剤 | |
| NZ237615A (en) | Treatment of pneumonic pasteurellosis in lambs and sheep with amoxycillin and clavulanic acid | |
| CN1421199A (zh) | 采用微粉结晶法制备含抗寄生虫药物的兽用油悬注射剂 | |
| HK1156876B (en) | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid | |
| HK1156876A1 (en) | Composition comprising an antibiotic and a corticosteroid |