JP2000513011A

JP2000513011A - 動物の耳への注射用抗生物質の投与

Info

Publication number: JP2000513011A
Application number: JP10540529A
Authority: JP
Inventors: ブラウン，スコット・エイ
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1998-03-16
Publication date: 2000-10-03
Also published as: PT969844E; ZA982159B; AU6757198A; CN1248167A; US6074657A; DK0969844T3; AR012138A1; AU726414B2; CA2280718A1; ATE414517T1; EP0969844A1; EP0969844B1; ES2316162T3; CA2280718C; NZ337923A; BR9808256A; DE69840229D1; WO1998041207A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギのごとき動物の耳へ抗生物質を注射する方法を提供する。これらの注射用抗生物質は、以下を含む：プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、式Ｉのセフチオフル結晶性遊離酸、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物およびアモキシシリン三水和物のごとき貧水溶性抗菌剤の注射用懸濁剤；オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシンおよびフロールフェニコールのごとき貧水溶性抗菌剤の徐放性非水性液剤;およびエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンのごとき両性イオン抗菌剤の注射用液剤。特に、本発明は、ウシおよびブタの耳後部に、セフチオフル結晶性遊離酸のごとき抗生物質の比較的大容量（１ないし１５ｍｌ）の無菌油性懸濁剤を注射する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】動物の耳への注射用抗生物質の投与発明の分野本発明は、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギのごとき動物の耳へ抗生物質を注射する方法を提供する。これらの注射用抗生物質は以下を含む:プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、ヤフチオフル（ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）結晶性遊離酸、アンピシリン三水和物およびアモキシシリン三水和物のごとき貧水溶性抗菌剤の注射用懸濁剤;オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシン（ｔｉｌｍｉｃｏｓｉｎ）およびフロールフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）のごとき貧水溶性抗菌剤の徐放性非水性液剤;およびエンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、ダノフロキサシン（ｄａｎｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、プレマフロキサシン（ｐｒｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンのごとき両性イオン抗菌剤の注射用液剤。特に、本発明は、ウシおよびブタの耳後部に、式Ｉのセフチオフル結晶性遊離酸のごとき比較的大容量(１ないし１５ｍｌ)の抗生物質の無菌油性懸濁剤を注射する方法を提供する。発明の背景多くの抗生物質の注射は、食用生産動物の注射部位にて、炎症および潜在的に許容されていない薬物残留物を生じさせる。現在のウシの実際では、食用肉中の炎症および可能な薬物残留物を共になくす薬物およびワクチンの筋肉内注射から、ウシの屠体表面にてそれらの無用の発生がない皮下注射へ変更する方向に指向されている。ウシの皮を屠殺にて取り除くために、注射部位を潜在的に見えるようにし、皮から切り取るであろう。それがなされない場合でさえ、食用肉は、注射が筋肉内でないので損傷されない。やはり、皮下投与でさえ、注射部位の炎症および潜在的な違反薬物残留物は、皮の食用部分、すなわち皮自体の表層に依然として残留する。さらに、注射部位のいずれの違反薬物残留物も、薬物残留物を均一に含有するのを監視する残留物用の「標的組織」を必要とする現在の米国農務省（ＵＳＤＡ）検査官によって監視できず、その薬物残留は、常に素人に容易に確認できない。今や、これらの標的組織を腎臓、肝臓、筋肉および脂肪として定義し;通常、薬物残留物に関して、容易に確認できず、限定されず、あるいは均一でないために、注射が筋肉内または皮下のいずれに拘らず、いずれの食用組織中の注射部位も標的組織について判定できない。注射部位残留物を有し、標的組織として容認できない抗生物質についての唯一の代替法は、残留物涸渇を監視する代理標的組織を用いることである。その場合において、代理標的組織は、危険な残留物が潜在的に存在する組織ではなく、むしろ、全ての他の薬物残留物が安全レベルにまで減少する薬物投与後の時間まで残留物を監視できる（もたらされた薬物残留物に関して）限定されたおよび/または均一な組織である。それは代理標的組織であるために、残留物は、注射部位の代理として用いられるべきであるので、毒性学的試験および実質的に組織安全濃度にペナルティーを科す食物消費値からその組織について安全であると決定された濃度より非常に低濃度まで減少しなければならない。さらに以下に記載するセフチオフル結晶性遊離酸の無菌油性懸濁剤（ＣＣＦＡ −ＳＳ）は、注射部位から長時間吸収を供し、かくして動物の細菌性疾患の単回注射処置を与える開発下の徐放性セフチオフル製品である。注射部位からの薬物の長時間吸収は、全ての他の組織中の濃度が検出できないレベルまで減少する最長時間(数週間)の間、注射部位に高濃度の薬物残留物を含ませる。これは、代理標的組織の使用をこの抗生物質について不可能にさせる。セフチオフル結晶性遊離酸に対しては、これはユニークではないが、全ての徐放性注射用化合物に対しては共通している。従来、代替物のみが、食用生産動物の食用皮に残っている注射部位残留物の結果として、前記の代理組織アプローチを利用してきた。従って、当該分野において必要とされるのは、食用生産動物用治療剤、特に、ヒト食物安全性に関しては適切な調節および消費者健康要求を満足するセフチオフル結晶性遊離酸のごとき抗菌剤を投与する方法である。本発明より、これは、食用生産動物の食用組織から長時間の薬物残留物を除去することによって達成でき、なお、持続性送達注射用システムの便利さを提供し、それらの投資に対する報酬を至適化する回収期間で屠殺し、当該分野の状況において柔軟性のある製品を食用動物生産者に提供する。情報の開示１９９４年９月１５日に公開された国際公開ＷＯ９４/２０５０５は、セフチオフル結晶性遊離酸、その調製法およびその投与法を開示する。その公開の実施例において、動物の食用組織中または上のいずれかで筋肉内または皮下的に注射されることによって、ウシはセフチオフル結晶性遊離酸を投与される。当該公開の１０頁にて、それは米国特許第５,０７９,００７号に開示された抗生物質埋込剤をいい、米国特許第４,９０２,６８３号に例示された種々の医薬投薬形態をいう。埋込剤からの放出制御型抗生物質塩であるパトナム（Ｐｕｔｎａｍ）の１９９２年１月７日付け米国特許第５,０７９,００７号は、ペレットまたは錠剤形態の製剤を開示し、（ａ）セファロスポリンの結晶性塩、特に塩酸セフチオフル；（ｂ）セファロスポリンの非晶質の塩、特にセフチオフルナトリウム；および（ｃ）賦形剤よりなるセファロスポリン系抗生物質、特にセフチオフルの放出制御型埋込剤を提供する。それは、好ましい投与経路として筋肉内埋込剤のみを開示する。Ａｍｉｎら、結晶性セファロスポリン塩酸塩の１９９０年２月２０日付け米国特許第４,９０２,６８３号は、セファロスポリン系抗生物質であるセフチオフルの結晶性塩酸塩および臭化水素酸塩を開示する。経口的（例えば、カプセル、錠剤）、局所的、直腸的（例えば、坐剤）および注射用製剤のごとき種々の投薬形態、ならびに経口、筋肉内および静脈内のごとき種々の投与経路を開示する。事実、製品では、ブタ細菌性呼吸器疾患の治療/コントロール用の用時調製用油性懸濁製品として米国において現在市販され、筋肉内注射によって投与されている。これらの筋肉内注射は、食用生産動物の食肉組織、すなわち、動物の首（しばしば、目標として耳の基部を用い、注射部位として特に耳を用ない）、後肢および脇腹に専ら投与される。Ｌａｂｅｅｕｗら、セファロスポリン誘導体、その調製法および抗生物質として使用できる該誘導体を含む薬物の１９８４年８月７日付け米国特許第４,４６４, ３６７号は、セファロスポリン系抗生物質であるセフチオフル、ならびにそのアルカリ塩、アルカリ土類塩およびアミン塩を開示する。事実、製品であるＮＡＸＣＥる）もウシおよびブタ細菌性呼吸器疾患の治療/コントロール用に世界じゅうで現在市販されている。この製品は、ウシまたはブタに筋肉内注射される前に滅菌水で復元されなければならい。もう一度、これらの注射剤は、動物の首、前肢または後肢、および脇腹を含む食肉組織に付される。ウシのごとき動物において確認のためにおよび/または疫病コントロールのために耳タグを用いることは、当該分野において公知である。例えば、米国特許第４,５０６,６３０号は、例えば農薬または駆虫剤を含むバイアルに付いた耳タグを開示する。米国特許第４,６３１,２３１号は、動物、特にウシに対する外部寄生体、例えば、ハエ、ダニまたは大ダニと戦うためのピレスロイド含有型枠、好ましくは耳タグを開示する。米国特許第４,４９５,８９８号は、動物、特に耳に付いている確認タグおよび殺虫剤の貯蔵器より組立てられた動物用疫病コントロールデバイスを開示する。体重増加および給餌効率を増加させるためのさまざまな固体ホルモン埋込剤（すなわち、埋め込み可能ペレット）は、食品医薬品局（ＦＤＡ）−獣医薬センターの承認を持って、獣医師の許可および管理を必要とせず、一般薬として以下のごとくｔｅｅｒｓ（ＨｏｅｃｈｓｔＲｏｕｓｓｅｌ）。耳は、承認されたＯＴＣ埋込剤の投与について共通した場所である。例えば、フランス特許ＦＲ２２３９９８８は、特に耳の後で使用するための動物ホルモン埋込剤を開示する。米国特許第３,４２８,７２９号は、特に、動物の耳の皮下埋め込み用のホルモンのごとき放出制御型薬剤を開示する。日本特許Ｊ５９１８１２０８は、吸着性基剤中に医薬を有する外用の医薬含有粘着性製剤を開示し、例えば、耳の耳介（すなわち、耳たぶ）に適用するために用いられる。耳たぶの両側に接着するために向けられたこれらの経皮デバイスは、最も、付着を最大化し、動物による当該デバイスの取りはずしを最小化するように選択された位置である耳の解質層（すなわち、耳の表面）に付着する。１９９６年９月３０日付けＦｅｅｄｓｔｕｆｆｓの「ＭｉｃｒｏｃｈｉｐＩｍｐｌａｎｔＳｉｔｅｓＩｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙＵＳＤＡ」は、食品医薬品局が、食用動物においてマイクロチップの埋め込みのための許可を与え、ＤｅｓｔｒｏｎＦｅａｒｉｎｇＣｏｒｐ.の方法を認可して、家畜産業にその電子確認（ＥＩＤ）製品を市販したことを報告している。すべての部位が食肉組織であるべき動物において確認された４つの埋め込み部位は、以下の通りである：（１）耳の基部の盾状軟骨上の皮下；（２）肢の副蹄の皮下；（３）ブタにおける眼窩下の窩内皮下；ウマにおける靭帯項中。Ｔ.Ｇ．Ｗａｔｓｏｎ、Ｂ.Ｃ．ＨｏｓｋｉｎｇおよびＦ.Ｇ．Ｈｏｏｋｅ）「ＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＤｏｒａｍｅｃｔｉｎＡｇａｉｎｓｔＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓｂｙＳｏｍｅＮｅｍａｔｏｄｅＰａｒａｓｉｔｅｓＩｎｈｏｒｓｅＩｎＮｅｗＺｅａｌａｎｄ」、ＮｅｗＺｅａｌａｎｄＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＪｏｕｒｎａｌ、Ｖｏｌ.４３、ＮＯ.２、６７− ６９頁（１９９５）は、ニュージーランドにおけるウシ生産に重要な３種の線虫寄生虫の実験的幼虫および成虫感染に対する新規なアベルメクチン（ａｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ドラメクチン（ｄｏｒａｍｅｃｔｉｎ）の効力を研究した。耳の後ろに（目標として）単回皮下注射されたドラメクチンは、非処置の対照群で確立された感染に比較した場合に寄生虫に対して非常に有効であった。Ｍ．ＭｃＨａｒｄｙａｎｄＤ．Ｗ.Ｔ.Ｍｏｒｇａｎ）「ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＴｈｅｉｌｅｒｉａａｎｎｕｌａｔａＩｎｆｅｃｔｉｏｎＩｎＣａｌｖｅｓｗｉｔｈＰａｒａｑｕｏｎｅ、」ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＳｃｉｅｎｃｅ、Ｖｏｌ.３９、ＮＯ.１、１−４頁（１９８５）においては、ウシは、右耳の正面での皮下注射（再度、目標として）によってこの寄生虫で感染された。ウシの特定の群は、パルバキノン（ｐａｒｖａｑｕｏｎｅ）で首の右側で筋肉内注射によって処置された結果、いくつかの動物は臨床的に治療された。Ｐ.Ｈｏｕｐｅｒｔら、「Ｉｎｔｒａ−ｖｓＩｎｔｅｒｍｕｓｃｕｌａｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＩｎｐｉｇｓ」、ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ.２４、ＮＯ.３、２７８−２８５頁（１９９３）は、いわゆる筋肉内技術によって投与された薬物の正確な局在性（筋肉外または筋肉内）を決定した。首への注射（耳の基部のすぐ後ろの目標を用いて皮膚表面に垂直である）は、ブタにおける筋肉内注射につき最適な部位であると結論された。Ｆ.Ｂ．Ｂｉｌａｌｏｖ、「ＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄＩｍｍｕｎｏｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆＰｉｇｓＧｉｖｅｎＳｗｉｎｅＥｒｙｓｉｐｅｌａｓＶａｃｃｉｎｅａｓａＳｉｎｇｌｅＩｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒＤｅｐｏｓｉｔｏｒｂｙＴｉｓｓｕｅＩｎｆｉｌｔｒａｔｉｏ、」、ＤｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓｏｆＦａｒｍＡｎｉｍａｌｓ」（Ｒｕｓｓｉａｎ）、１３２−１３５頁（１９８２）では、１０頭のブタは、耳から１０ｃｍの首へ、慣用的方法で１ｍｌの、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｓｒｈｕｓｉｏｐａｔｈｉａｅの弱毒株ＶＲ２（ＢＰ２）の単回筋肉内注射で与えられた。Ｉ．Ｒｕｍａｃｈｉｋ、Ｉ．ＳｏｌｏｎｅｋｏおよびＰ.Ｅ．Ｓａｋｈｏｎｃｈｉｋ、「ＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆＴｕｂｅｒｃｕｌｉｎＴｅｓｔｉｎｇＩｎＰｉｇｓａｔＶａｒｉｏｕｓＳｉｔｅｓｏｎｔｈｅＢｏｄｙ」、ＶｅｔｅｒｉｎａｒｎａｙａＮａｕｋａ−Ｐｒｏｉｚｖｏｄｓｔｖｕ（Ｒｕｓｓｉａｎ）、Ｖｏｌ.２６、３６−４４頁（１９８８）は、ブタのたれ耳の皮膚へのツベルクリン抗原の少量の皮内注射（約０.１ないし０.５ｍｌ）が、首または腰部への注射より確かな結果を与えることを見出した。Ｉ．Ｇｅｎｏｖ、Ｖ．ＴｓｕｔｓｕｍａｎｓｋｉおよびＫ.Ｈ．Ｌａｌｏｖ、「ＴｒｉａｌｔｏＯｂｔａｉｎａｎｄＵｓｅＡｌｌｅｒｇｅｎＩｎＡｎｉｍａｌＬｅｕｋｏｓｉｓＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ」、Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ｎａｕｋｉ、Ｖｏｌ.１７（２）、４２−４７頁（１９８０、Ｒｅｃｄ．１９８１）は、アレルゲンを注射するのに最適な部位がウシおよびヒツジの尾層およびブタでは中間線付近の耳の背面部分であることを供することを見出した。アレルゲン反応は、白血病の迅速な多数の診断に使用できる。もう一度、これは、ブタの耳の基部にて少量の皮内注射された抗原（約０.１ないし０.５ｍｌ）を用いた非治療的診断試験であり、（ヒトにおけるツベルクリン試験と同様な）局所組織反応の明視化を可能とする。Ｐ.Ｄ．ＭｃＫｅｒｃｈｅｒおよびＨ.Ｌ．Ｂａｃｈｒａｃｈ、「ＡＦｏｏｔ− ａｎｄ−ＭｏｕｔｈＤｉｓｅａｓｅＶａｃｃｉｎｅｆｏｒＳｗｉｎｅ」、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｍｅｄ.、Ｖｏｌ.４０（１）、６７−７４頁（１９７６）は、少量の疾患予防ワクチン（約０.１ないし０.５ｍｌ）をブタの耳（耳の背面の皮内および筋肉内）または首に噴射式注射銃で適用する場合に、この疾患に対するかなりの保護が与えられることを見出した。他の実験において、耳の背面部分に皮下用注射器によってワクチンを予防的に皮下投与し、耳の背部側に注射銃によって皮下投与して、組織反応をチェックした。後者は、本発明においてのごとく、比較的大容量（１ないし１５ｍｌ）で投与される医薬薬剤よりむしろ少量で投与される生物製剤（すなわち、ワクチン）である。Ｔｈ．Ａｌｏｇｎｉｎｏｕｗａら、「ＣｏｍｐａｒａｔｉｖｅＥｆｆｉｃａｃｙｏｆＩｖｅｒｍｅｃｔｉｎａｎｄＤｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎＩｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＰｏｒｃｉｎｅＳｃａｂｉｅｓ、」ＲｅｖｕｅｄｅＭｅｄｅｃｉｎｅＶｅｔｅｒｉｎａｉｒｅ、Ｖｏｌ.１４４、ＮＯ.７、５９９−６０５頁（１９９３）は、ブタにおけるもう一つの駆虫薬に比較して、イベルメクチンの効力を議論している。イベルメクチンは、耳ないではなく耳の基部にて皮下注射によって投与された。この投与方法においては、耳を目標として用い、注射を耳の基部に正に尾側（すなわち、後ろに）２センチメートルのブタの首に行った。注射部位は、耳を取り去る場合に屠体に残る。本発明において、薬物が耳の耳介の後部側に皮下投与される場合、注射部位は、屠殺場にてその除去に際して耳と共に残される。Ｍ.Ａ．Ｋｏｕｔｃｈｏｕｋａｌｉら、「ＰｒｉｍａｒｙＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎＡｇａｉｎｓｔＲａｂｉｅｓＩｎｔｈｅＤｏｇｂｙｔｈｅＩｎｔｒａｄｅｒｍａｌＲｏｕｔｅ：ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｉｔｓＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓＤｅｐｅｎｄｉｎｇｏｎｔｈｅＳｉｔｅｏｆｔｈｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ：ＥａｒｏｒＴｈｉｇｈ」、ＲｅｖｕｅｄｅＭｅｄｅｃｉｎｅＶｅｔｅｒｉｎａｒｉｅ、Ｖｏｌ.１３６、Ｎｏ.７、５０５−５０８頁（１９８５）；Ｂ.Ｔｏｍａら、「ＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎＩｎｔｈｅＤｏｇＡｇａｉｎｓｔＲａｂｉｅｓ：ＳｅｒｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｓｐｏｎｓｅＣｏｍｐａｒｅｄＯｎｅＹｅａｒＡｆｔｅｒＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎｂｙｔｈｅＩｎｔｒａｄｅｒｍａｌｏｒＳｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓＲｏｕｔｅ」、ＲｅｃｕｅｉｌｄｅＭｅｄｅｃｉｎｅＶｅｔｅｒｉｎａｉｒｅ、Ｖｏｌ.１５９、Ｎｏ.７、６４５−６５２頁（１９８３）は、後部脇腹および後肢への皮下投与に比較して耳の内面への皮内注射によって狂犬病のためのイヌの予防接種を記載している。これらの文献は、投与の位置に第二の強調を有する皮内−対−皮下投与に焦点をあてた。ワクチンの耳への皮内投与は、力価の維持に関して他の投与法より良好であった。Ｒ.Ｆ.Ｂｏｒｇｍａｎら、「ＥａｒＬｅｓｉｏｎｓＰｒｏｄｕｃｅｄｉｎＲａｂｂｉｔｓｂｙＳｔｅｒｏｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ」、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＲｅｓｅａｒｃｈ、Ｖｏｌ.３３、Ｎｏ.１１、２３０９−２３１５頁（１９７２）は、アテローム性動脈硬化症のモデルとしてウサギに誘導した耳障害を研究した。障害は、コレステロール、コレステロールエステルおよび類似化合物をウサギの耳の耳介（例えば、たれ耳）に皮内注射した場合に作成された。前記文献によって示されたように、ウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）およびブタ呼吸器疾患（ＳＲＤ）のごとき細菌性疾患の治療のための屠体の首、脇腹または他の皮下部位における抗菌的無菌懸濁製剤（例えば、セフチオフル結晶性遊離酸無菌懸濁剤）の注射による皮下投与が知られている。固体用量埋込剤としてホルモンの耳介（すなわち、耳）の皮下投与は知られている。抗生物質の埋込剤は公知ではないが、典型的には、耳ではなく、食用生産動物の食肉組織に筋肉内投与される。少量のワクチンは、イヌおよびブタの耳に好結果にて皮内投与されて来た。また、ブタにおいては、少量の診断的アレルゲンおよびワクチンは、耳の背面部分および後部側に皮下投与されて来た。しかしながら、ウシまたはブタの耳介の後部側への皮下注射された抗生物質の耳介投与は新規である。より詳細には耳後部へ皮下注射された抗菌性無菌懸濁剤の耳介投与は新規である。確かに、これらの文献は、医薬化合物、特に抗菌剤につき好ましい投与経路として耳を開示しない。抗菌剤、またはさらに特に、抗菌剤の可変用量製剤は、耳において投与されるようには開示されていない。さらに、本発明による耳への投与の結果、抗菌懸濁剤の性質/能力において予期されない結果を生じる。以下にさらに記載されるように、抗菌無菌懸濁剤の耳介の皮下投与は、首における皮下投与に対して、活性薬物の同等の全身血漿中濃度およびわずかに速い吸収を供することが観察された。発明の概要詳細には、本発明は：細菌感染治療を必要とする動物に、細菌感染を治療する、あるいは予防するのに有効な量の抗生物質の投与方法であって、該動物の耳後部に抗生物質を皮下投与することを特徴とする該方法を提供する。より詳細には、本発明は：該抗生物質が、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶性遊離酸、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物、アモキシシリン三水和物、オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシン、フロールフェニコール、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンよりなる群から選択されるこの方法；該動物が、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギよりなる群から選択されるこの方法；該抗生物質が製剤とされたこの方法；該製剤が無菌油性懸濁剤であるこの方法；該製剤の容量が約１ないし約１５ｍｌであるこの方法；該抗生物質が該動物の耳後部の中央の１/３に注射されるこの方法；投与に先立って、耳を長軸に沿って半分に折って、耳の頂部縁を基底縁に接触させる請求項１記載のこの方法；該抗生物質が耳の基部から先端のおよそ中ほど、および耳の頂部端から約１/ ２ないし１インチに注射されるこの方法；該抗生物質が一本の注射針で注射されるこの方法を提供する。最も詳細には、本発明は：該抗生物質が以下に後記するごとき式Ｉの結晶性セフチオフル遊離酸であるこの方法；該セフチオフル結晶性遊離酸が無菌油性懸濁剤であるこの方法；該細菌感染がウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患であるこの方法；セフチオフル結晶性遊離酸の量が、約１.１ないし約８.８ｍｇ/ｋｇ体重であるこの方法；およびセフチオフル結晶性遊離酸の量が、約４.４ないし約６.６ｍｇ/ｋｇ体重であるこの方法を提供する。もう一つの態様において、本発明は：該動物の耳後部に抗生物質を皮下注射するための薬剤を調製し、それを必要とする動物の細菌感染を治療または予防するのに有効な抗生物質の使用を提供する。セフチオフル結晶性遊離酸（ＣＣＦＡ）は、以下の式Ｉを有する：それは、より正確には、7-[2-（2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル）-2-メトキシイミノ）アセトアミド]-3-[（フル-2-イルカルボニル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボン酸（7-[2-（2-アミノ-4-チアゾリル）-2-（メトキシイミノ）アセトアミド]-3-[（2-フラニルカルボニル）チオメチル）-8-オキソ-5-チア-1-アザビシクロ[4.2.0]オクト-2-エン-1-カルボン酸とも命名）として命名されるセフチオフルとして一般的に公知の化合物の結晶性形態である。ＣＣＦＡならびにそれを含有する製剤は、１９９４年９月１５日付けに公開された国際公開ＷＯ９４/２０５０５（特に８１４頁にて）に記載、調製され、ここに出典明示して本明細書の一部とみなす。セフチオフル結晶性遊離酸無菌油性懸濁剤（ＣＣＦＡ−ＳＳ）（１００ｍｇ/ ｍｌおよび２００ｍｇ/ｍｌ）は、注射部位からの長時間吸収を供し、かくして動物の細菌感染の単回注射処置を与える徐放性セフチオフル製剤である。ＣＣＦＡ−ＳＳは、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ.ＰａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｉｃｉｄａおよびＨａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｕｓのごときセフチオフル感受性微生物に関係するウシ呼吸器疾患の細菌成分の処理にためにウシに使用される処方製品になるであろう。さらに、ＣＣＦＡ−ＳＳは、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｕｉｓまたはＳ．ｐａｒａｓｕｉｓならびにＰ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａのごとき微生物に関係するブタ呼吸器疾患の細菌成分の処理にためにブタに使用される処方製品になるであろう。他の抗菌剤は、本発明の方法に従って投与できる。これらの注射用抗生物質は、以下を含む：プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶性遊離酸（ＣＣＦＡ）、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物およびアモキシシリン三水和物のごとき貧水溶性抗菌剤の注射用懸濁剤;オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシンおよびフロールフェニコールのごとき貧水溶性抗菌剤の徐放性非水性液剤;およびエンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンのごとき両性イオン抗菌剤の注射用液剤。細菌感染を治療するのに有効なこれら抗生物質の量は、当業者に容易に明かであろう。これらの抗生物質の承認された形態、用法および用量の例は、ＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓａｎｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＧｒｏｕｐ、Ｌｅｎｅｘａ、Ｋａｎｓａｓ（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）、（括弧内に頁番号を示す）：プロカインペニシリン（４２２,４９２および６７４−７５頁）、ベンザチンペニシリン（４２２,４９２および６７５頁）、塩酸セフチオフル（５５０−５１頁）、アンピシリン三水和物（６８４頁）、アモキシシリン三水和物（４２７−２８頁）、オキシテトラサイクリン（６１７−１８および６２２頁）、エリスロマシン（５４７−４８頁）、チロシン（７７３頁）、チルミコシン（６３０頁）、フロールフェニコール（６５２頁）、エンロフロキサシン（４４８−４９頁）、セフチオフルナトリウム（６３７頁）、および塩酸リンコマシイシン（注射用）（６１６頁）に記載されている。米国特許第５,５６３,１５５号（１９９６年１０月８日付、ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）は、プレマフロキサシンを含むキノロンタイプの抗菌剤を記載している。ＣＣＦＡの有効用量範囲は、単回注射として後部側にＳＣ投与された場合、１.１ないし８.８ｍｇＣＥ（セフチオフル当量）/ｋｇＢＷ（体重）である。より好ましくは、該用量範囲は、４.４ないし６.６ｍｇ/ｋｇ日である。また、本発明を用いて、１ないし１５ｍｌのごとき、これら抗生物質製剤の多量または大容量を送達できる。耳の「後部」部分（背面部分ということもできる）は、耳の凸状に曲がった背部部分である。現在、ウシの耳は、ＵＳＤＡ規制によって米国政府によると食用と考えらていない。「医薬上許容される担体または賦形剤」とは、医薬組成物において一般に用いられて、当業者によってよく知られ、容易に調製されるいずれかの担体または賦形剤を意味する。かかる担体または賦形剤は、固体または液体であり、１以上の懸濁化剤、分散剤、安定化剤、乳化剤、緩衝剤、濃化剤、甘味剤、矯味剤、着色剤または保存剤を含む。本明細書に用いられる動物は、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギを含む。本発明により、ＣＣＦＡ−ＳＳのごとき抗生物質の全ての注射剤は、耳後部に皮下投与（ＳＣ）される。動物は、同一の耳に耳タグおよび抗生物質を受けないであろう。投与に先立って、動物の頭は、顎あて/頭安定装置を用いてシュートまたは端綱上に安定化できる。本発明による抗生物質の投与法を、以下に記載する：１６ゲージ１/２インチ( １.２５ｃｍ)の滅菌針または１６Ｇ１インチ（２.５ｃｍ）の滅菌針を用いて各動物に注射剤を投与する。針を耳後部の皮膚に対して斜めにして、以下のダイアグラムに示されたごとく針は耳のおよそ中央の１/３の、耳の中線にて皮下的に（ＳＣ）挿入されるであろう：針が耳に十分に挿入された後、親指を針中心の基部にて針上に置き、注射器を左右に約１−２ｃｍ横方向に動かすべきである。次いで、注射器の全内容物を送達し、該針はゆっくり引き抜かれるであろう。耳を放す前に、注射物質のいずれの逆流をも止めるために必要な直接的な圧が注射穴に適用されるであろう。使用後、針は安全および適当な処分のために適当な容器に入れられるであろう。本発明による抗生物質の好ましい投与法を以下に記載する:偏心ハブ注射器に装着した１６ゲージ３/４インチ(１.２５ｃｍ)の滅菌針または１６Ｇ１インチ( ２.５ｃｍ)の滅菌針を用いて、各動物に注射剤を投与するであろう。注射器を保持しない手を用いて耳をつかみ、耳の頂部（尾側）縁が底部（吻側）縁にほとんど接触するように長軸に沿っておよそ半分（すなわち、タコス殻のように、近位から遠位に）それを折る。針挿入点は、耳の基部ないし耳の先端のおよそ中間であって、耳の頂部端から約１/２ないし１インチである。針の斜角が、耳の基部に向けた針で（針の挿入前は皮膚から離して）上に向けられように、注射器のハブは、耳の皮膚に対して配置されるであろう。一旦針が十分に挿入されれば、薬物投与者は、注射器のプランジャー（ｐｌｕｎｇｅｒ）を引き戻して針が血管の中になく、皮膚を貫いていないことを確かめるであろう。もし挿入されている間に針が皮膚を突き抜けたならば、針を引き抜き、皮膚を突き抜けた点近くに再挿入される。これは、余分な穴を介する逆流を減少させるであろう。一旦薬物投与者が針配置が適当であることを確信したならば、注射器の全内容物は放出されるであろう。注射器内容物が送達されつつあるとき、耳を保持している手の親指は、針挿入穴のところの針を横切って置き、圧力を耳に適用して人差指にかける。これは、注射物質が耳の基部に向かい、針挿入穴から離れるのを助けるであろう。完全な送達に続いて、針を取り去り、親指は針挿入穴の上に残す。親指は、圧力を耳に適用して人差指にかける。他の手を用いて穏やかにマッサージして、注射物質を（針挿入穴から離れて）耳の基部に向かわせる。注射物質の逆流を最小化するのに要求されるごとく針挿入穴に親指によつて圧力が適用される。使用に続いて、針は安全および適当な処分のために適当な容器に入れられるであろう。以下のダイアグラムは、用いられた技術の視覚的表示を供する：注射器、自動注射器、反復用量注射器および注射銃の使用は、当業者に容易に知られている同様の方法で用いることもできるが、針注射は送達の好ましい方法である。ウシの耳へのＣＣＦＡ皮下注射は、食肉組織ではない注射部位からの薬物の持続性放出を供し、従っていずれのヒト食物安全の関心事でもない。かくして、他の組織は、毒性学的研究および食物消費因子から安全であると考えられるそれらの組織中の濃度を用いて標的組織として用いることができる。このシナリオを用いて、全ての食肉組織中の残留物は、最も早い可能な屠殺時間によるＦＤＡ/ＣＶＭによって各組織につき測定された安全濃度未満であるために、ＣＣＦＡは０日屠殺回収時間を実際有することもできる。動物を屠殺するための延長期間を待つ必要がないので、顧客観点から多いに有利である。さらに、徐放性注射用製品からの実質的薬物残留物の場所、すなわち注射部位は、人間によって消費されない組織に残るために、かなりの消費者安全特性を供する。セフチオフル結晶性遊離酸を、注射用の位置として耳を用いてウシに投与すると、血漿中濃度は治療的であり、ウシ呼吸器疾患の原因菌の最小阻止濃度（ＭＩＣ）より高く、５.５ｍｇ/ｋｇの用量にて１２０時間（５日間）を超えて持続する。耳への注射後に、時間濃度がＭＩＣより高くなるという発見は、首への皮下投与後にＣＣＦＡで達成されたものと同様である。さらに、耳介（耳）注射後のピーク血漿中濃度は、首の皮下注射後のピーク濃度より高く、より迅速に達成された。耳へのおよび耳からの限られた血流が首への皮下注射に関してその部位からの吸収を延ばし、小さな分率の皮下バイオアベイラビリティに対する相対的バイオアベイラビリティを恐らく限定することが期待されたので、これは予期できないものである。耳からのＣＣＦＡの相対的バイオアベイラビリティの評価は、首への皮下投与後のＣＣＦＡの全身利用性に比べて約６５〜７５％である。ウシの耳に投与されたホルモンは、達成された認識できる「ピーク」濃度（むしろ、達成された「定常状態」濃度以外）なくして、数箇月にわたって非常に延長された放出が示されるので、この高い相対的バイオアベイラビリティおよび迅速なピーク濃度は予測できなかった。また、耳後部へのＣＣＦＡ皮下投与（ＳＣ）は、同様の血漿中傾向を供したが、（当業者によって古典的に定義されるような）頚部首へのＣＣＦＡ投与に対して生物学的同等性ではないことが判明した。耳後部へのＣＣＦＡ皮下投与の結果、頚部首へＣＣＦＡがＳC投与された場合より、セフチオフルおよび代謝産物の検出可能な血漿中濃度までのわずかに短い時間、およびわずかに高いピーク濃度を生じた。さらに、それは、血漿中濃度−対−時間曲線下面積によって定義されるごとく、総全身曝露を供し、その曲線下面積は、頚部首への同一用量のＣＣＦＡの皮下投与とは異ならなかった。さらに、耳後部からの吸収は頚部首への皮下投与と同様に延長されたが、よりわずかに速かった。１００ｍｇセフチオフル当量/ｍｌまたは２００ｍｇセフチオフル当量/ｍｌの製剤いずれかの濃度を用いた耳後部へのＣＣＦＡ無菌懸濁剤の投与の結果、投与後の経時的血漿中濃度が同様となった。さらに、同様の用量のＣＣＦＡ無菌懸濁剤は、頚部首への皮下投与および凸状の耳後部への皮下投与後に、ウシ呼吸器疾患の治療に有効である。耳後部へＣＣＦＡ投与されたウシの残りの研究は、一旦、耳が屠体から取り出され、食用に適さないトリム（ｔｒｉｍ）として処理されるならば、投与１２時間後の残っている屠体は、動物の食肉組織の消費に際しヒトの健康害をもたらす注射部位近くに（すなわち、耳の基部にて）薬物残留物の位置を含まないことを示した。また、ＣＣＦＡは、到着加工においてほぼ同一位置および時間で投与される成長促進ステロイド埋込剤と組合せて到着加工時にまたはＢＲＤ（通常、飼養場滞在の早期）の処置のためいずれかにて耳後部へＳＣ投与できる。試験は、ウシの同一耳へのＣＣＦＡ無菌懸濁剤および成長促進ホルモン埋込剤の併用投与が、非処置の対照およびホルモン埋込剤のみで処置されたウシと比較した処置ウシの成長速度および食餌効率によって示されるごときホルモン埋込剤の効果に悪影響しないことを示した。同様の利点および結果が、十分に前に記載されたごとくそれを必要とする動物へのＣＣＦＡおよび他の抗生物質を投与するための本発明の方法の使用から期待される。好ましい具体例の記載実施例１セフチオフル結晶性遊離酸無菌懸濁剤（１００または２００ｍｇ/ｍｌの１００または５０ｍｌバイアル）ｍｌ当り処方：１００または２００ｍｇ/ｍｌの微粉化されたセフチオフル遊離酸０.５０ｍｇ/ｍｌのホスホリポン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｎ）９０−Ｈ１.５０ｍｇ/ｍｌのモノオレイン酸ソルビタンＮＦ適量の綿実油セフチオフル遊離酸の調製法は、１９９４年９月１５日付けで公開された国際公開ＷＯ９４/２０５０５（ここに出典明示して本明細書の一部とみなす）に見出される。他の出発物質は商業的に入手可能である前記製剤は、製剤分野における当業者によく知られた手法によって調製され、一定期間のガンマ線照射のごとき標準方法によって滅菌される。

【手続補正書】【提出日】平成１２年２月１７日（２０００．２．１７）【補正内容】補正後の請求の範囲１．動物の耳後部に抗生物質を皮下注射するための液体薬剤を製造するための、該動物の細菌感染を治療または予防するのに有効な抗生物質の使用。２．該動物がウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギから選択される請求項１記載の使用。３．該薬剤が注射用の溶液剤または懸濁剤である請求項１または２記載の使用。４．該薬剤が無菌油性懸濁剤である請求項３記載の使用。５．該薬剤の容量が１ないし１５ｍｌである請求項４記載の使用。６ .該注射が動物の耳後部の中央の１／３においてである前記請求項いずれか１項に記載の使用。７．注射に先立って、該耳が長軸に沿って半分に折りたたまれて該耳の頂部縁が底部縁に接触する前記請求項いずれか１項に記載の使用。８．該注射が耳の基部から先端のおよそ中程で、かつ耳の頂部端から１３ないし２５ｍｍ（０.５ないし１インチ）においてである前記請求項いずれか１項に記載の使用。９．該注射が、一本の注射針を用いる前記請求項いずれか１項に記載の使用。１０．該抗生物質が、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶性遊離酸、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物、アモキシシリン三水和物、オキシテトラサイクリン、エリスロマイシン、チロシン、チルミコシン、フロールフェニコール、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンから選択される前記請求項いずれか１項に記載の使用。１１ .該抗生物質が、結晶性セフチオフル遊離酸、すなわち、7-[2-(2-アミノ-1, 3-チアゾール-4-イル)-2-メトキシイミノ）アセトアミド]-3-[（フル-2-イルカルボニル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボン酸である請求項１０記載の使用。１２ .該薬剤が無菌油性懸濁剤中のセフチオフル結晶性遊離酸を含む請求項１１記載の使用。１３．該細菌感染が、ウシ呼吸器疾患またはブタ呼吸器疾患である請求項１２記載の使用。１４．該注射が、１.１ないし８.８ｍｇ／ｋｇ体重の量のセフチオフル結晶性遊離酸のものである請求項１１ないし１３いずれか１項に記載の使用。１５．セフチオフル結晶性遊離酸の量が、４.４ないし６.６ｍｇ／ｋｇ体重である請求項１４記載の使用。１６．動物の耳後部に液体形態の抗生物質を皮下注射することを含む、該動物における細菌感染を治療または予防するのに有効な量の抗生物質を投与する方法。１７ .請求項２ないし１５に記載の特徴のうちの１つまたはそれを超える特徴を有する請求項１６記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１.動物の耳後部に抗生物質を皮下投与することを特徴とするそれを必要とする該動物の細菌感染を治療または予防するのに有効な量の抗生物質を投与する方法。２．該抗生物質が、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶性遊離酸、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物、アモキシシリン三水和物、オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシン、フロールフェニコール、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンよりなる群から選択される請求項１記載の該方法。３．該動物がウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギよりなる群から選択される請求項１記載の該方法。４．該抗生物質が製剤とされた請求項１記載の該方法。５．該製剤が、無菌油性懸濁剤である請求項４記載の該方法。６．該製剤の容量が、約１ないし約１５ｍｌである請求項５記載の該方法。７．該抗生物質が、該動物の耳後部の中央の１/３に注射される請求項１記載の該方法。８．投与に先立って、該耳が長軸に沿って半分に折りたたまれて該耳の頂部縁が底部縁に接触する請求項１記載の該方法。９．該抗生物質が該耳の基部から先端のおよそ中程で、かつ該耳の頂部端から約１ /２ないし１インチに注射される請求項１記載の該方法。１０．該抗生物質が一本の注射針で注射される請求項１記載の該方法。１１．該抗生物質が、7-[2-（2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル）-2-メトキシイミノ）アセトアミド]-3-[（フル-2-イルカルボニル）チオメチル]-3-セフェム-4 -カルボン酸である式Ｉ：で示される結晶性セフチオフル遊離酸である請求項２記載の該方法。１２．該セフチオフル結晶性遊離酸が、無菌油性懸濁剤とされた請求項１１記載の該方法。１３．該細菌感染が、ウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患である請求項１２記載の該方法。１４．セフチオフル結晶性遊離酸の量が、約１.１ないし約８.８ｍｇ/ｋｇ体重である請求項１３記載の該方法。１５．セフチオフル結晶性遊離酸の量が、約４.４ないし約６.６ｍｇ/ｋｇ体重である請求項１４記載の該方法。１６．該動物の耳後部に抗生物質を皮下注射するための薬剤を調製するための、それを必要とする動物の細菌感染を治療または予防するのに有効な抗生物質の使用。１７．該抗生物質が、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、セフチオフル結晶性遊離酸、塩酸セフチオフル、アンピシリン三水和物、アモキシシリン三水和物、オキシテトラサイクリン、エリスロマシン、チロシン、チルミコシン、フロールフェニコール、エンロフロキサシン、ダノフロキサシン、プレマフロキサシン、セフチオフルナトリウムおよび塩酸リンコマシイシンよりなる群から選択される請求項１６記載の該使用。１８．該動物がウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギよりなる群から選択される請求項１６記載の該使用。１９．該抗生物質が製剤とされた請求項１６記載の該使用。２０．該製剤が、無菌油性懸濁剤である請求項１９記載の該使用。２１．該製剤の容量が、約１ないし約１５ｍｌである請求項２０記載の該使用。２２．該抗生物質が、該動物の耳後部の中央の１/３に注射される請求項１６記載の該使用。２３．投与に先立って、該耳が長軸に沿って半分に折りたたまれて耳の頂部縁が底部縁に接触する請求項１６記載の該使用。２４．該抗生物質が該耳の基部から先端のおよそ中程で、かつ該耳の頂部端から約１/２ないし１インチに注射される請求項１６または２３記載の該使用。２５．該抗生物質が一本の注射針で注射される請求項１６記載の該使用。２６．該抗生物質が、7-[2-（2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル）-2-メトキシイミノ）アセトアミド]-3-[（フル-2-イルカルボニル）チオメチル]-3-セフェム-4 -カルボン酸である式Ｉ：で示される結晶性セフチオフル遊離酸である請求項１７記載の該使用。２７．該セフチオフル結晶性遊離酸が、無菌油性懸濁剤とされた請求項２６記載の該使用。２８．該細菌感染が、ウシ呼吸器疾患およびブタ呼吸器疾患である請求項２７記載の該使用。２９．セフチオフル結晶性遊離酸の量が、約１.１ないし約８.８ｍｇ/ｋｇ体重である請求項２９記載の該使用。３０．セフチオフル結晶性遊離酸の量が、約４.４ないし約６.６ｍｇ/ｋｇ体重である請求項２９記載の該使用。