BR112020026705A2 - Compostos para o tratamento de doença respiratória bovina ou suína - Google Patents

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Abstract

compostos para o tratamento de doença respiratória bovina ou suína. a presente invenção fornece compostos que são úteis para uso no tratamento de doenças respiratórias de animais, especialmente doença respiratória bovina ou suína (brd e srd).

Description

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA RESPIRATÓRIA BOVINA OU SUÍNA
[001] A presente invenção refere-se a compostos para uso no tratamento de doenças de animais, especialmente doenças respiratórias bovinas ou suínas (BRD e SRD). Anterioridade
[002] A doença respiratória bovina (BRD) é a doença mais comum e mais cara que afeta o gado de corte no mundo. A doença respiratória bovina (BRD) tem uma etiologia multifatorial e se desenvolve como resultado de interações complexas entre fatores ambientais, fatores de hospedeiro e patógenos. Fatores ambientais (por exemplo, desmame, transporte, mistura, aglomeração, clima inclemente, poeira e ventilação inadequada) atuam como estressores que afetam adversamente os mecanismos de defesa imune e não imune do hospedeiro. Além disso, certos fatores ambientais (por exemplo, aglomeração e ventilação inadequada) podem aumentar a transmissão de agentes infecciosos entre os animais. É uma infecção bacteriana, complexa que causa pneumonia Enzoótica em bezerros e outros animais bovinos e pode possivelmente ser fatal. A infecção geralmente é uma soma de três fatores codependentes: Estresse, uma infecção viral subjacente e uma nova infecção bacteriana. O diagnóstico da doença é complexo uma vez que existem múltiplas possíveis causas.
[003] A doença se manifesta com mais frequência em bezerros nas quatro semanas após o desmame, quando os bezerros são selecionados e geralmente vendidos para diferentes fazendas. Isso lhe dá um apelido comum, “Febre do transporte” ou “Pneumonia da febre do transporte”. Os quatro sinais clínicos chave da doença são depressão, diminuição do apetite, sinais respiratórios e aumento da temperatura.
[004] Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni e Mycoplasma bovis são os agentes bacterianos que têm sido mais consistentemente implicados na BRD. Os agentes virais incluem Diarreia Viral Bovina (BVD), Rinotraqueíte Infecciosa Bovina (IBR), Vírus Sincicial Respiratório Bovino (BRSV) e Vírus Parainfluenza Tipo-3 (PI-3).
[005] Pasteurella é um gênero de bactéria Gram-negativa facultativamente anaeróbia. As espécies Pasteurella são não móveis e pleomórficas. O gênero recebeu o nome de Louis Pasteur, que primeiro identificou a bactéria agora conhecida como Pasteurella multocida como o agente da cólera aviária. Muitas espécies Pasteurella são patógenos zoonóticos e humanos podem adquirir uma infecção por picadas de animais domésticos. Pasteurella multocida é o agente causador mais frequente em humanos de infecção Pasteurella. Pasteurella multocida é a causa de uma gama de doenças em mamíferos e aves, incluindo cólera aviária em aves, rinite atrófica em porcos e septicemia hemorrágica bovina em gado e búfalos.
[006] Histophilus somni também é conhecido como Haemophilus agni, Histophilus ovis, Haemophilus somnus e Haemophilus somnifer. Stephens et al (Stephens LR, Humphrey JD, Little PB, Barnum DA. Morphological, biochemical, antigenic, and cytochemical relationships among Haemophilus somnus, Haemophilus agni, Haemophilus haemoglobinophilus, Histophilus ovis, and Actinobacillus seminis. J Clin Microbiol. 1983; 17: 728-737 descobriram que esses organismos tinham morfologia e reações bioquímicas semelhantes, bem como antígenos comuns, e sugeriram que eles deveriam ser considerados membros de um único táxon dentro da família Pasteurellaceae.
[007] Histophilus somni é uma bactéria que vive nas fossas nasais do gado. De um modo geral, H. somni infecta o tecido vascular (vasos sanguíneos) e o endotélio de órgãos, causando inflamação, trombose (formação de uma obstrução vascular) que interrompe o suprimento de sangue e causa morte celular local.
[008] H. somni normalmente colonizam no trato respiratório, trato reprodutivo e sistema circulatório de muitos animais de rebanho, como gado, ovelhas e bisões americanos. Se H. somni infectar os pulmões, a pneumonia pode resultar em morte rápida. Se H. somni ganhar acesso à corrente sanguínea, ele se espalha por todo o corpo, uma condição conhecida como septicemia. O envolvimento do sistema nervoso central, pelo qual o fluxo sanguíneo para a medula espinhal e cérebro é afetado, resulta em uma síndrome conhecida como meningoencefalite tromboembólica (TEME). A síndrome respiratória é frequentemente precedida por infecção primária por patógenos virais, com sinais respiratórios às vezes seguidos por TEME.
[009] As análises filogenéticas, utilizando as sequências de genes de DNA ribossomal 16s (rDNA) e de RNA polimerase B (rpoB), mostraram que Histophilus somni difere significativamente de Haemophilus influenzae, a espécie-tipo do gênero Haemophilus.
[010] Mannheimia haemolytica é uma espécie do gênero Mannheimia. Mannheimia haemolytica é uma bactéria gram-negativa normalmente encontrada no trato respiratório superior de gado, ovelhas e ovelhas selvagens saudáveis. Mannheimia haemolytica era anteriormente conhecida como: Pasteurella haemolytica. M. haemolytica desce para os pulmões quando o gado sofre estresse, tal como embarque, desmame, superlotação ou infecções virais e causa broncopneumonia fibrinosa e necrosante, um dos principais componentes da doença respiratória bovina (BRD). M. haemolytica é a bactéria mais comumente isolada dos pulmões de gado afetado com BRD nos Estados Unidos.
[011] Existem vacinas para vários precursores de BRD biológicos, mas a multidão de precursores possíveis complica o processo de escolha de um regime de vacina. As bactérias podem ser tratadas com antibióticos comuns. O medo da resistência aos antibióticos acautela o uso de antibióticos de amplo espectro e, em vez disso, preferem-se compostos que matam bactérias seletivamente. Existe a necessidade de tais compostos que tratem a doença respiratória bovina (BRD) associada com Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni.
[012] Preferencialmente, esses compostos são ativos contra as causas bacterianas de BRD. Preferencialmente, os compostos são ativos contra Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni. Preferencialmente, os compostos também são ativos contra cepas resistentes (por exemplo, macrolídeo) dessas bactérias.
[013] As doenças respiratórias em suínos são indiscutivelmente a preocupação de saúde mais importante para os produtores de suínos hoje. Assim como as doenças respiratórias em humanos e outras espécies, as doenças respiratórias em suínos costumam ser o resultado de uma combinação de agentes infecciosos primários e oportunistas. Além disso, as condições ambientais e de manejo adversas desempenham um papel importante na natureza multifatorial das doenças respiratórias em porcos.
[014] O termo doença respiratória suína (SRD) foi usado para descrever pneumonias de etiologia múltipla, causando doença clínica e falha em ganho de peso posteriormente no processo de acabamento (15 a 20 semanas de idade).
[015] Actinobacillus pleuropneumoniae é uma bactéria gram-negativa que é a causa mais comum de pleuropneumonia em porcos. Surtos de A. pleuropneumoniae geralmente são precipitados por estresse, alterações ambientais ou infecção viral ou micoplasmática. A doença pode se apresentar clinicamente como uma forma peraguda com morte súbita; uma forma aguda com sinais clínicos caracterizados por febre, letargia, dispneia, cianose, decúbito e espuma do nariz; ou uma forma subaguda/crônica que se desenvolve após o desaparecimento dos sinais agudos com tosse intermitente, crescimento lento e intolerância ao exercício.
[016] P. multocida é uma bactéria gram-negativa que é uma causa de rinite atrófica e pneumonia em porcos.
[017] Bordetella bronchiseptica é uma bactéria gram-negativa que causa rinite e atrofia de cornetos leve a moderada e predispõe à infecção por cepas toxigênicas de P. multocida que causa a forma progressiva de rinite atrófica.
[018] Mycoplasma hyopneumoniae é o patógeno primário associado à pneumonia enzoótica, que ocorre quando M. hyopneumoniae é combinado com bactérias oportunistas, tais como P. multocida.
[019] Haemophilus parasuis é uma bactéria gram-negativa que causa polisserosite (doença de Glässer) e pneumonia em suínos. Os sinais clínicos incluem febre, anorexia, articulações inchadas com claudicação, dispneia e sinais de sistema nervoso central. Devido à eficácia incompleta das vacinas, os antibacterianos são necessários para tratar infecções de H. parasuis.
[020] Consequentemente, há uma necessidade de compostos para o tratamento e controle de doença respiratória suína (SRD). Preferencialmente, esses compostos são ativos contra as causas bacterianas de SRD, especialmente quando associados com Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica ou Haemophilus parasuis. Preferencialmente, os compostos são ativos contra Pasteurella multocida e Actinobacillus pleuropneumoniae. Preferencialmente, os compostos também são ativos contra Bordetella bronchiseptica. Em uma modalidade eles são ativos contra Mycoplasma spp.
[021] É, portanto, desejável que tais compostos antibacterianos tenham um efeito sobre tais patógenos bacterianos envolvidos em BRD e/ou SRD, mas não sejam ativos contra patógenos (especialmente multirresistentes a antibióticos comuns) que são importantes na saúde humana, tais como Straphylococcus spp. e Streptrococcus spp., Acinetobacter spp., especialmente Acinetobacter baumanii. Sumário da invenção
[022] Surpreendentemente, foi descoberto que pelo menos um dos objetos pode ser alcançado fornecendo um composto de acordo com a fórmula (I): (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou
RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)- ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1- C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, - SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila; L é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- 4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3- C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou
RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)- ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6- alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, - SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, - C(=O)NRY2RY3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RY1, RY2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RY3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila; R2, R3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída e C1-6-alquila não substituída; em que os substituintes na C1-6-alquila substituída pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6- alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8, ciano, -NR7R8, -C(=O)- OR8, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila, R7, R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila ou C1-6- alquila.
[023] Em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 ou NO2.
[024] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma A é NRA1RA2.
[025] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são de acordo com a fórmula (II).
(II)
ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)- ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1- C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, - SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila; L é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- 4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-
C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)- ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, - C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; G é selecionado a partir do grupo que consiste em
-(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, - C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RY1, RY2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RY3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila, R2, R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída ou C1-6-alquila não substituída; em que os substituintes na C1-6-alquila substituída pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6- alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8, ciano, -NR7R8, -C(=O)- OR8, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila, nitro, C(=O)OR9, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi, -SR8, - SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R7, R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila ou C1-6-alquila.
[026] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou
RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[027] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi- C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[028] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-
alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[029] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[030] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[031] Adequadamente L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila ou C2-6-alquenila. Preferencialmente L é -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, mais preferencialmente L é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, mais preferencialmente L é -CH2- ou -CH2CH2-.
[032] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)- ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, - C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino.
[033] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4-alquinila, - C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Mais adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heterociclila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)- C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Mais adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[034] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, - CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, - S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[035] Adequadamente G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C- CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[036] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6- alquila. Em uma modalidade preferencial G é -C≡C-.
[037] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (III) (III)
ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, associado com Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis, em que A, L, M, Y, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[038] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, Y é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, - C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RY1, RY2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RY3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino.
[039] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[040] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila. Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y não é substituída.
[041] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[042] Adequadamente Y é arila. Adequadamente Y é fenila. Adequadamente Y é para-fenila.
[043] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IV) (IV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, A, L, M, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[044] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R1 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[045] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R6 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[046] Em uma modalidade adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila.
[047] Em outra modalidade adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila linear, preferencialmente metila.
[048] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, A, L, M, G, Y, R2, R3, R4 e R5 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[049] Em outras modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R2, R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída e C1-6-alquila não substituída.
[050] Adequadamente R2 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída, preferencialmente de H e metila.
[051] Adequadamente R3 é H.
[052] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 4 é selecionada a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2- 6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR7R8, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi, -SR8, - SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8.
[053] Adequadamente em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9. Mais adequadamente R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OR8. Adequadamente R4 é -OR8, mais adequadamente R4 é OH.
[054] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R5 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada. Mais adequadamente R5 é H.
[055] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R7, R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6- alquila.
[056] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila ou C1-6-alquila.
[057] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI)
(VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[058] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[059] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII)
(VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1 e R2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[060] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R1 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[061] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X)
(X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R1 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[062] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[063] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII)
(XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G e Y são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[064] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G e Y são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção. Descrição detalhada
[065] Verificou-se que compostos de acordo com a fórmula (I) ou o estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, são úteis no tratamento ou prevenção de uma infecção por patógenos bacterianos envolvidos em doenças Respiratórias Bovinas, tais como Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e Pasteurella multicocida.
Em particular, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de de doença respiratória bovina (BRD) - especialmente se associada a Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni- ou doença respiratória suína (SRD), especialmente se associada a Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica ou Haemophilus parasuis.
[066] Verificou-se adicionalmente que compostos de acordo com a fórmula (I) ou o estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, são úteis no tratamento de uma infecção por bactérias que causam doença Respiratória Suína, tais como Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis. Em particular, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida e/ou Actinobacillus pleuropneumoniae. Opcionalmente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Bordatella bronchiseptica. Vantajosamente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são úteis no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis.
[067] Em uma modalidade os compostos podem ser usados para tratar a Doença de Glässers em suínos causada por Haemophilus parasuis.
[068] Foi agora descoberto adicionalmente que, surpreendentemente, o agente da invenção é particularmente eficaz na terapia de doenças veterinárias, cuja expressão é aumentada por aumento da densidade animal ou estresse, tais como complexo de doença respiratória bovina e doença respiratória suína. Foi descoberto adicionalmente que tais compostos podem ser usados no tratamento de pneumonia enzoótica em suínos, pneumonia secundária em suínos associada com infecção por Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Haemophilus parasuis, pneumonia enzoótica em cordeiros e ovelhas e gado (Febre de Transporte, Febre de Trânsito, Complexo Respiratório de Bezerros, Pasteurelose Pneumônica Bovina) associada a infecção por Mannheimia haemolytica.
[069] Cada vez mais existe o medo de bactérias multirresistentes. Há, portanto, a necessidade de um antibiótico específico que possa ser usado na infecção de uma bactéria específica. Vantajosamente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são eficazes contra Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e/ou Pasteurella multicocida, mas não contra outras bactérias patógenas que são especialmente relevantes para a saúde humana, tais como Actinetocbacter baumanii ou Stapylococcus spp. ou Streptococcus spp.
[070] Vantajosamente, os compostos de acordo com a invenção e/ou quaisquer modalidades da mesma são eficazes contra Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae e/ou Haemophilus parasuis, mas não contra outras bactérias patógenas que são especialmente relevantes para a saúde humana, tais como Actinetocbacter baumanii ou Stapylococcus spp. ou Streptococcus spp.
[071] Os inventores descobriram que os compostos das invenções atendem a essas necessidades e, portanto, são muito úteis no tratamento (e prevenção) de doença respiratória bovina e/ou doença respiratória suína.
[072] As seguintes abreviações e definições são usadas em todo este pedido:
[073] Geralmente, a referência a um certo elemento, tal como hidrogênio ou H, pretende incluir todos os isótopos desse elemento. Por exemplo, se um grupo R é definido para incluir hidrogênio ou H, também inclui deutério e trítio.
[074] A frase “alquila” refere-se a grupos alquila que não contêm heteroátomos. Assim, a frase inclui grupos alquila de cadeia linear, tais como metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila e semelhantes. A frase também inclui isômeros de cadeia ramificada de grupos alquila de cadeia linear, incluindo, mas não se limitando a, os seguintes que são fornecidos a título de exemplo:-CH(CH3)2,- CH(CH3)(CH2CH3),-CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2,- CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3,-CH2C(CH2CH3)3, - CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) e outros. Assim, a frase “grupos alquila” inclui grupos alquila primários, grupos alquila secundários e grupos alquila terciários. Os grupos alquilas preferidos incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono.
[075] A frase “alquila substituída” refere-se a um grupo alquila como definido acima em que uma ou mais ligações a um carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a átomos de não hidrogênio e não carbono. Se não for definida adicionalmente a “alquila substituída” pode ser substituída por um grupo tal como, mas não limitado a, um átomo de halogênio tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxila, grupos alcóxi, grupos arilóxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos alquila e arila sulfeto, grupos sulfona, grupos sulfonila e grupos sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como em grupos trialquilsilila, grupos dialquilarilsilila, grupos alquildiarilsilila e grupos triarilsilila; e outros heteroátomos em vários outros grupos. Grupos alquila substituída também incluem grupos em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um heteroátomo tal como oxigênio em grupos éster, oxo, carbonila e carboxila; nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. Os grupos alquilas substituída incluem ainda grupos alquila em que uma ou mais ligações a átomos de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a uma arila, grupo heterociclila ou grupo cicloalquila. Grupos alquila substituída exemplificativos incluem, entre outros, grupos alquila em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio é/são substituídas por uma ou mais ligações a átomos de flúor.
[076] Outro exemplo de grupo alquila substituída é o grupo trifluorometila e outros grupos alquila que contêm o grupo trifluorometila. Outros grupos alquila substituída exemplares incluem aqueles em que uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ligação a um átomo de oxigênio de modo que o grupo alquila substituída contém um grupo hidroxila, alcóxi ou arilóxi. Ainda outros grupos alquila substituída exemplares incluem grupos alquila que têm uma amina, ou um grupo alquilamina, dialquilamina, arilamina, (alquila) (arila) amina, diarilamina, heterociclilamina, diheterociclilamina, (alquila) (heterociclila) amina ou (arila) (heterociclila) amina substituída ou não substituída.
[077] A frase “alquenila” refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada e cíclicos, tais como aqueles descritos em relação aos grupos alquila como definidos acima, exceto que pelo menos uma ligação dupla existe entre dois átomos de carbono. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, vinila, CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C(CH)=C(H)(CH3), -C(CH2CH3)=CH2,
ciclohexenila, ciclopentenila, ciclohexadienila, butadienila, pentadienila e hexadienila entre outros.
[078] A frase “alquenila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos alquenila que grupos alquila substituída tinham em relação a grupos alquila não substituída. Um grupo alquenila substituída inclui grupos alquenila nos quais um átomo de não carbono ou não hidrogênio está ligado a um carbono com ligação dupla a outro carbono e aqueles em que um dos átomos de não carbono ou não hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla a outro carbono.
[079] A frase “alquinila” refere-se a grupos de cadeia linear e ramificada tais como aqueles descritos em relação a grupos alquila como definidos acima, exceto que pelo menos uma ligação tripla existe entre dois átomos de carbono. Exemplos incluem, mas não estão limitados a -C≡C(H), -C≡C(CH3),-C≡C(CH2CH3), -C(H2)C≡C(H), -C(H)2C≡C(CH3) e -C(H)2C≡C(CH2CH3) entre outros.
[080] A frase “alquinila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos alquinila que grupos alquila substituída tinham em relação a grupos alquila não substituída. Um grupo alquinila substituída inclui grupos alquinila nos quais um átomo de não carbono ou não hidrogênio está ligado a um carbono triplamente ligado a outro carbono e aqueles em que um átomo de não carbono ou não hidrogênio está ligado a um carbono não envolvido em uma ligação tripla a outro carbono.
[081] A frase “cicloalquila” refere-se a um grupo alquila monocíclico ou policíclico não aromático que consiste apenas em átomos de carbono e hidrogênio e que pode ser saturado ou insaturado. Cicloalquila pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, preferencialmente tendo de três a dez átomos de carbono (C3-C10- cicloalquila), e que pode ser saturado ou insaturado. Os radicais monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e semelhantes. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantina, norbornano, decalinila, 7,7-dimetil- biciclo[2.2.1]heptanila e semelhantes. Se não for definida adicionalmente, cicloalquila pode ser substituída com substituintes como indicado acima com grupo alquila substituída.
[082] A frase “anel heterocíclico” refere-se a compostos de anel aromático, “heteroarila” e não aromático, “heterociclila”, incluindo compostos de anel monocíclicos, bicíclicos e policíclicos, tais como, mas não se limitando a, quinuclidinila, contendo 3 ou mais membros de anel dos quais um ou mais é um heteroátomo, tal como, mas não limitado a, N, O e S.
[083] Heterociclila refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros que consiste em dois a dezessete átomos de carbono e de um a dez heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre. A menos que indicado de outra forma especificamente no relatório descritivo, o radical heterocíclico pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou policíclico, que pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterocíclico podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterocíclico pode ser parcial ou totalmente saturado. Embora a frase “heterociclila não substituída” inclua anéis heterocíclicos condensados, como benzimidazolila, não inclui grupos heterociclila que têm outros grupos tais como grupos halo ou alquila ligados a um dos membros do anel como compostos tais como 2-metilbenzimidazolila são grupos heterociclila substituídas. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas não estão limitados a: anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, pirrolila, pirrolinila,
imidazolila, pirazolila, piridila, dihidropiridila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, triazolila (por exemplo, 4H-1, 2,4-triazolila, lu-1, 2, 3-triazolila, 2H-1, 2,3- triazolila etc.), tetrazolila, (por exemplo, 1H-tetrazolila, 2H tetrazolila, etc.); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila; grupos heterocíclicos insaturados condensados contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, indolila, isoindolila, indolinila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, benzotriazolila; anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila (por exemplo, 1,2, 4-oxadiazolila, 1,3, 4-oxadiazolila, 1,2, 5-oxadiazolila etc.); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não limitados a, morfolinila; grupos heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzoxazinila (por exemplo, 2H-1,4-benzoxazinila etc.); anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 3 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila (por exemplo, 1,2, 3-tiadiazolila, 1,2, 4-tiadiazolila, 1,3, 4- tiadiazolila, 1,2, 5-tiadiazolila etc.); anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tal como, mas não limitados a, tiazolodinila; anéis saturados e insaturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como, mas não limitados a, tienila, dihidroditiinila, dihidroditionila, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano; anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de nitrogênio tais como, mas não limitados a, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzotiazinila (por exemplo, 2H-1, 4-benzotiazinila etc.),
dihidrobenzotiazinila (por exemplo, 2H-3,4-dihidrobenzotiazinila, etc.), anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo átomos de oxigênio tal como, mas não limitados a, furila; anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzodioxolila (por exemplo, 1, 3-benzodioxolila etc.); anéis insaturados de 3 a 8 membros contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como, mas não limitados a, dihidrooxatiinila; anéis saturados de 3 a 8 membros contendo 1 a 2 átomos de oxigênio e 1 a 2 átomos de enxofre tal como 1, 4-oxatiano; anéis condensados insaturados contendo 1 a 2 átomos de enxofre tais como benzotienila, benzoditiinila; e anéis heterocíclicos condensados insaturados contendo um átomo de oxigênio e 1 a 2 átomos de oxigênio tal como benzoxatiinila. Grupo heterociclila também inclui aqueles descritos acima em que um ou mais átomos de S no anel são duplamente ligados a um ou dois átomos de oxigênio (sulfóxidos e sulfonas). Por exemplo, os grupos heterociclila incluem tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno e tetrahidrotiofeno 1,1-dióxido. Grupos heterociclila exemplares contêm 5 ou 6 membros de anel. Outros grupos heterocíclicos exemplares incluem morfolina, piperazina, piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol, 1,2, 3-triazol, 1,2, 4-triazol, tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina em que o átomo de S da tiomorfolina está ligado a um ou mais átomos de O, pirrol, homopiperazina, oxazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, oxazol, quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano e tetrahidrofurano.
[084] A frase “heterociclila substituída” refere-se a um grupo heterociclila como definido acima, no qual um dos membros de anel está ligado a um átomo de não hidrogênio, tal como descrito na presente invenção em relação a grupos alquila substituída e grupos arila substituída. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, 2-metilbenzimidazolila, 5-metilbenzimidazolila, 5- clorobenztiazolila, 1-metil piperazinila e 2-cloropiridila entre outros.
[085] A frase “arila” refere-se a grupos arila que não contêm heteroátomos. Assim, a frase inclui, mas não está limitada a, grupos tais como fenila, bifenila, antracenila, naftlienila a título de exemplo. Embora a frase “arila não substituída” inclua grupos contendo anéis condensados tais como naftaleno, não inclui grupos arila que têm outros grupos tais como grupos halo ou alquila ligados a um dos membros de anel, como grupos arila tais como tolila são considerados na presente invenção como sendo grupos arila substituída conforme descrito abaixo. Um grupo arila não substituída exemplar é fenil. Grupos arila não substituída podem ser ligados a um ou mais átomo(s) de carbono, átomo(s) de oxigênio, átomo(s) de nitrogênio e/ou átomo(s) de enxofre no composto parental, no entanto.
[086] A frase “grupo arila substituída” tem o mesmo significado em relação a grupos arila não substituída que grupos alquila substituída tinham em relação a grupos alquila não substituída. No entanto, um grupo arila substituída também inclui grupos arila em que um dos carbonos aromáticos está ligado a um dos átomos de não carbono ou não hidrogênio descritos acima e também inclui grupos arila nos quais um ou mais carbonos aromáticos do grupo arila são ligados a um grupo alquila, alquenila ou alquinila substituída e/ou não substituída, conforme definido na presente invenção. Isso inclui arranjos de ligação em que dois átomos de carbono de um grupo arila estão ligados a dois átomos de um grupo alquila, alquenila ou alquinila para definir um sistema de anel fundido (por exemplo, di-hidronaftila ou tetrahidronaftila). Assim, a frase “arila substituída” inclui, mas não está limitada a tolila e hidroxifenila, entre outros. Se não for definido adicionalmente o “grupo arila substituída” pode ser substituído por um grupo tal como grupos alquila de cadeia linear e ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2CH3, - CONH2, -NH2,-F, -Cl, Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
[087] O termo “heteroarila”, conforme usado na presente invenção, refere-se a um radical aromático cíclico ou bicíclico tendo de cinco a dez átomos de anel em cada anel dos quais um átomo de anel cíclico ou bicíclico é selecionado a partir de S, O e N; zero, um ou dois átomos de anel são heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de S, O e N; e os átomos de anel restantes são de carbono, o radical sendo unido ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de anel, tais como, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, isooxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila e naftiridinila e semelhantes.
[088] O termo “heteroarila substituída”, conforme usado na presente invenção, refere-se a um grupo heteroarila conforme definido na presente invenção substituída por substituição independente de um, dois ou três dos átomos de hidrogênio nela. Substituintes exemplares podem incluir Cl, Br, F, I, OH, CN, C1-3-alquila, C1-6-alcóxi, C1-6-alcóxi substituído com arila, haloalquila, tioalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldeído, carbóxi, alcoxicarbonila e carboxamida. Além disso, qualquer substituinte pode ser um grupo arila, heteroarila ou heterocicloalquila.
[089] Substituintes exemplares incluem grupos alquila de cadeia linear e ramificada, -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -NO2, -CO2H, - CO2CH3, -CONH2, -NH2, -F, -Cl, -Br, -CF3, -N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3.
[090] O termo “biarila” refere-se a um grupo ou substituinte ao qual dois grupos arila, que não estão condensados um ao outro, estão ligados. Exemplos de compostos biarila incluem, por exemplo, fenilbenzeno, difenildiazeno, 4- metiltio-1-fenilbenzeno, fenoxibenzeno, (2-feniletinil) benzeno, difenil cetona, (4-fenilbuta-1,3-diinil)benzeno, fenilbenzilamina, (fenilmetóxi) benzeno e semelhantes. Grupos biarila opcionalmente substituída preferenciais incluem:
2-(fenilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 1,4-difenilbenzeno, N-[4-(2- feniletinil) fenil]-2-[benzilamino] acetamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil] propanamida, 2-amino-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 2-(ciclopropilamino)- N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 2-(etilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 2-[(2-metilpropil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 5-fenil- 2H-benzo [d] 1, 3-dioxolene, 2-cloro-l-metoxi 4-fenilbenzeno, 2- [(imidazolilmetil)amino]-N-[4-(2-feniletinil)fenil]acetamida, 4-fenil-1- fenoxibenzeno, N-(2-aminoetil)[4- (2-feniletinil)fenil] carboxamida, 2-{[(4- fluorofenil)metil]amino}-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 2-4-metilfenil) metil] amino}-N- [4- (2-feniletinil) fenil] acetamida, 4-fenil-1- (trifluorometil) benzeno, 1-butil-4-fenilbenzeno, 2- (ciclohexilamino)-N- [4- (2- feniletinil) fenil] acetamida, 2-(etilmetilamino)-N-[4-(2-feniletinil)fenil] acetamida, 2- (butilamino)-N- [4-(2-feniletinil) fenil] acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil]-2- (4- piridilamino) acetamida, N-[4-(2-feniletinil) fenil]-2- (quinuclidin-3-ilamino) acetamida, N- [4- (2-feniletinil) fenil] pirrolidin-2-ilcarboxamida, 2-amino-3- metil-N- [4- (2- feniletinil) fenil] butanamida, 4-(4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenilamina, 2- (dimetilamino)-N- [4- (4-fenilbuta-1, 3-diinil) fenil] acetamida, 2- (etilamino)-N- [4- (4-fenilbuta-l, 3- diinil) fenil] acetamida, 4-etil-1- fenilbenzeno, 1-[4-(2-feniletinil)fenil] etan-l-ona, N-(1-carbamoil-2- hidroxipropil) [4-(4-fenilbuta-1,3-diinil)fenil] carboxamida, N- [4- (2- feniletinil) fenil] propanamida, 4-metoxifenil fenil cetona, fenil-N-benzamida, (terc- butoxi)-N-[(4-fenilfenil) metil] carboxamida, ácido 2-(3-fenilfenoxi) etanehidroxâmico, 3- fenilfenil propanoato, 1-(4-etoxifenil)-4-metoxibenzeno e [4- (2- feniletinil) fenil]pirrol.
[091] O termo “heteroarilarila” refere-se a um grupo biarila no qual um dos grupos arila é um grupo heteroarila. Grupos heteroarilarila exemplares incluem, por exemplo, 2-fenilpiridina, fenilpirrol, 3- (2- feniletinil) piridina,
fenilpirazol, 5-(2-feniletinil)-1, 3-dihidropirimidina-2,4-diona, 4-fenil-1, 2,3- tiadiazol, 2- (2-feniletinil) pirazina, 2-feniltiofeno, fenilimidazol, 3- (2- piperazinilfenil)furano, 3- (2, 4-diclorofenil) -4-metilpirrol e semelhantes. Grupos heteroarilarila opcionalmente substituída incluem: 5-(2-feniletinil) pirimidina-2-ilamina, 1-metoxi-4- (2- tienil) benzeno, l-metoxi-3-(2-tienil) benzeno, 5-metil-2-fenilpiridina, 5-metil-3- fenilisoxazol, 2- [3- (trifluorometil) fenil] furano, 3-fluoro-5-(2-furil)-2-metoxi-1-prop-2- enilbenzeno, (hidroxiimino) (5-fenil (2-tienil)) metano, 5- [ (4-metilpiperazinil) metil]-2- feniltiofeno, 2- (4-etilfenil) tiofeno, 4-metiltio-1- (2-tienil) benzeno, 2- (3- nitrofenil) tiofeno, (terc-butoxi)-N- [ (5-fenil (3-piridil)) metil] carboxamida, hidróxi-N- [ (5- fenil (3-piridil))metil] amida, 2- (fenihnetiltio) piridina e benzilimidazol.
[092] O termo “heteroarilheteroarila” refere-se a um grupo biarila no qual ambos os grupos arila são um grupo heteroarila. Grupos heteroarilheteroarila exemplares incluem, por exemplo, 3-piridilimidazol, 2-imidazolilpirazina e semelhantes. Grupos heteroarilheteroarila opcionalmente substituída preferenciais incluem: 2- (4-piperazinil-3-piridil) furano, dietil(3-pirazin-2-il (4- piridil)) amina e dimetil {2- [2- (5- metilpirazin-2-il) etinil] (4-piridil)} amina.
[093] “Opcionalmente substituído” refere-se à substituição opcional de hidrogênio por um ou mais radicais monovalentes ou divalentes. Grupos substituídos opcionalmente incluem aqueles descritos na presente invenção, para cada grupo no qual uma definição distinta para substituição é suprida. Além disso, os grupos de substituição adequados incluem, por exemplo, hidroxila, nitro, amino, imino, ciano, halo, tio, tioamido, amidino, imidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, imidino, guanidino, sulfonamido, carboxila, formila, alquila, alquila substituída, halolalquila inferior, alcóxi inferior, halolalcóxi inferior, alcoxialquila inferior, alquilcarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila,
heteroarilcarbonila, heteroaralquilcarbonila, alquiltio, aminoalquila, cianoalquila, benzila, piridila, pirazolila, pirrol, tiofeno, imidazolila e semelhantes.
[094] O termo “protegido” em relação aos grupos hidroxila, grupos amina e grupos sulfidrila refere-se a formas dessas funcionalidades que são protegidas da reação indesejável com um grupo protetor conhecido pelos técnicos no assunto tais como aqueles estabelecidos em Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3ª Edição, 1999) que podem ser adicionados ou removidos usando os procedimentos estabelecidos no mesmo. Exemplos de grupos hidroxila protegidos incluem, mas não estão limitados a, éteres de silila tais como aqueles obtidos por reação de um grupo hidroxila com um reagente tal como, mas não limitado a, t-butildimetil-clorosilano, trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano; éteres metílicos e etílicos substituídos tais como, mas não limitados a, éter metoximetílico, éter metitiometílico, éter benziloximetílico, éter t-butoximetílico, éter 2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos, éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter benzílico; ésteres tais como, mas não limitados a, benzoilformato, formato, acetato, tricloroacetato e trifluoracetato.
[095] Exemplos de grupos amina protegidos incluem, mas não estão limitados a, amidas tais como, formamida, acetamida, trifluoroacetamida e benzamida; imidas, tais como ftalimida e ditiosuccinimida; e outros. Exemplos de grupos sulfidrila protegidos incluem, mas não estão limitados a, tioéter, tal como tioéter S-benzílico e tioéter S-4-picolílico; derivados de S-metila substituída tais como hemitio, ditio e aminotio acetais; e outros.
[096] Um “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido básico ou ácido.
[097] Exemplos de ácidos inorgânicos frequentemente adequados para a preparação de sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos frequentemente adequados para a preparação de sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem, em geral, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos frequentemente adequados incluem ácido cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, diglucônico, láctico, ácido málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, ácido glutâmico, ácido aril carboxílico (por exemplo, benzóico), ácido antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), alquilsulfônico (por exemplo, etanossulfônico), arilsulfônico (por exemplo, benzenossulfônico), pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfônico, β-hidroxibutírico, galactárico, galacturônico, adípico, algínico, butírico, canfórico, canforsulfônico, ciclopentanopropiônico, dodecilsulfínico, glico- heptanoico, glicerofosfínico, heptanco, hexanóico, nicotínico, 2- naftalesulfônico, oxico, palmco, pectínico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, tiociânico, tosílico e undecanóico. Em algumas tais modalidades, por exemplo, o sal compreende um sal trifluoroacetato, mesilato ou tosilato. Em outras modalidades, o sal compreende um sal de ácido clorídrico. Em geral, um sal de adição básico pode ser preparado ao reagir um composto de ácido livre com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de uma base inorgânica ou orgânica. Exemplos de sais de adição de base podem incluir, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos. Os sais metálicos, por exemplo, incluem sais de metais alcalinos (grupo Ia), sais de metais alcalino-terrosos (grupo IIa) e outros sais de metais fisiologicamente aceitáveis. Esses sais podem ser feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco. Por exemplo, um composto de ácido livre pode ser misturado com hidróxido de sódio para formar esse sal de adição básico. Os sais orgânicos podem ser feitos de aminas, tais como trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína. Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes, tais como C1-C6-alquila haletos (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila, dietila, dibuitila e diamila sulfatos), halogenetos de cadeia longa (por exemplo, decila, laurila, miristila e cloretos de estearila, brometos e iodetos), halogenetos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[098] Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
[099] Conforme usado na presente invenção, o termo “éster farmaceuticamente aceitável” refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que degradam prontamente no corpo humano, restando o composto de origem ou um sal do mesmo.
[0100] Grupos ésteres adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanedioicos, nos quais cada fração de alquila ou alquenila não tem, vantajosamente, mais que 6 átomos de carbono.
[0101] Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[0102] O termo “pró-fármaco” diz respeito a compostos que são rapidamente transformados in vivo para produzir o composto original da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da ACS Symposium Series, e em Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na presente invenção por referência.
[0103] O termo “pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis”, como usado na presente invenção, refere-se a pró-fármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica impróprias e afins, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável, e eficaz em seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível, dos compostos da invenção.
[0104] O termo “agente antibacteriano” refere-se a agentes sintetizados ou modificados em laboratório que possuem atividade bactericida ou bacteriostática.
[0105] Um agente “bacteriostático” neste contexto irá inibir o crescimento de bactérias (patogênicas), tais como, por exemplo, bactérias relevantes para BRD ou SRD tais como por exemplo Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida.
[0106] Um agente “ativo” neste contexto irá inibir o crescimento de Mannheimia haemolytica, Histophilus somni, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parasuis e/ou Pasteurella multocida.
[0107] Alternativamente, um agente “ativo” neste contexto irá inibir o crescimento de Mannheimia haemolytica, Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida.
[0108] Alternativamente, um agente “ativo” neste contexto irá inibir o crescimento de Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis.
[0109] O termo “inibir o crescimento” indica que a taxa de aumento no número de uma população de uma bactéria particular é reduzida. Assim, o termo inclui situações nas quais a população bacteriana aumenta, mas em uma taxa reduzida, assim como situações em que o crescimento da população é interrompido, assim como situações nas quais o número de bactérias na população é reduzido ou a população até eliminada. Se um ensaio de atividade enzimática for usado para pesquisar inibidores, pode-se fazer modificações na absorção/efluxo, solubilidade, meia-vida etc. para compostos, a fim de correlacionar a inibição da enzima com a inibição do crescimento. A atividade de agentes antibacterianos não é necessariamente limitada a bactérias, mas também pode englobar a atividade contra parasitas, vírus e fungos.
[0110] Os compostos da presente invenção são administrados para tratar ou prevenir infecções (ou doenças infecciosas) de um animal (ou fazer um medicamento para tratar ou prevenir infecções - ou doenças infecciosas - de um animal) envolvidas em doença respiratória bovina ou doença respiratória suína. Em uma modalidade um ou mais, preferencialmente um composto de acordo com esta invenção, é administrado para tratar doença respiratória bovina ou doença respiratória suína (ou preparar um medicamento para tratar doença respiratória bovina ou doença respiratória suína).
[0111] O termo “doença infecciosa” inclui condições associadas ou causadas por um ou mais patógenos (bacterianos); as referidas condições incluem condições clínicas e condições subclínicas.
[0112] O termo “tratamento”, tal como usado na presente invenção, refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso de uma doença, distúrbio ou condição. No caso de BRD ou SRD, isso significa que os sintomas clínicos gerais (por exemplo, depressão, aumento da temperatura corporal, alta frequência cardíaca, consumo de ração reduzido) e respiratórios (por exemplo, alta frequência respiratória e qualidade respiratória trabalhosa) são aliviados. Outra indicação do sucesso do “tratamento” é a diminuição ou prevenção dos achados patomorfológicos após o abate do animal, ou seja, prevenção de danos aos tecidos. Além disso, no caso de doenças infecciosas causadas por bactérias, o tratamento envolve a cura bacteriológica do animal, isso significa que nenhum ou um número reduzido de patógenos podem ser isolados do sangue ou tecido do animal tratado.
[0113] O termo “tratamento de”, assim, inclui tanto o tratamento de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína e o tratamento de condições subclínicas conectadas com infecções de um animal com patógenos (bacterianos) envolvidos em complexo de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína.
[0114] O tratamento de uma infecção ou doença infecciosa geralmente implica a supressão de bactérias no animal abaixo do nível em que ocorre a perda econômica.
[0115] Condições subclínicas são tipicamente condições que não levam diretamente a sintomas clínicos no animal infectado, mas levam a perdas econômicas. Essas perdas econômicas podem ser, por exemplo, por depressão de crescimento em animais jovens, menor eficiência alimentar, menor ganho de peso em animais produtores de carne, menor produção de leite em ruminantes leiteiros ou menor produção de lã em ovelhas.
[0116] Assim, a invenção fornece um método de tratamento de uma infecção (bacteriana), que leva a um tratamento de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína e, em uma modalidade, inclui o tratamento de condições subclínicas relacionadas com infecções de um animal com patógenos (bacterianos) envolvidos em complexo de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína, que compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz antibacteriana de um ou mais compostos de acordo com esta invenção.
[0117] Em outras palavras, a invenção fornece um método para tratar doença respiratória bovina ou doença respiratória suína compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ao animal com necessidade da mesma.
[0118] Em uma modalidade preferencial os compostos de acordo com esta invenção são usados para tratar uma infecção causada por bactéria em um animal, em que a bactéria é pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo que consiste em infeções por Pasteurella spp., Mannheimia spp. e/ou Histophilus spp e/ou Actinobacillus pleuropneumoniae, e/ou Bordetella bronchiseptica e/ou Haemophilus parasuis compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção ao animal com necessidade da mesma.
[0119] “Tratamento de infecções (bacterianas)” significa que um composto tem um efeito bacteriostático (inibir o crescimento ou multiplicação de bactérias patogênicas) ou bactericida (matar). A determinação microbiológica in vitro de se um agente antibacteriano é bactericida ou bacteriostático pode ser influenciada pelas condições de crescimento, densidade bacteriana, duração do teste e extensão da redução no número de bactérias.
[0120] O teste quantitativo de suscetibilidade é geralmente desempenhado fazendo diluições de 2 vezes do composto antibacteriano de teste em um meio de cultura líquido, inoculando-o com um número padrão de microrganismos e incubando-o a 35°C-37°C por ∼18-24 h. A quantidade de antibacteriano que inibe o crescimento visível (fase inibitória) do microrganismo é chamada de “MIC”.
[0121] A seguir, o uso dos compostos conforme divulgado e coberto pelas estruturas gerais divulgadas neste pedido para uso no tratamento de doença respiratória bovina (BRD) - especialmente se associado com Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida e Histophilus somni ou doença respiratória suína (SRD), especialmente se associada a Bordetella bronchiseptica, Pasteurella multocida, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis é às vezes referido como “uso de acordo com a invenção”.
[0122] Além disso, a presente invenção fornece compostos para uso no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, formulações farmacêuticas, incluindo os compostos para uso no tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida, e métodos de tratamento de uma infecção por Mannheimia haemolytica e/ou Histophilus somni e/ou Pasteurella multocida.
[0123] Além disso, a presente invenção fornece compostos para uso no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis, e as formulações farmacêuticas, incluindo os compostos para uso no tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis e métodos de tratamento de uma infecção por Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis.
[0124] Além disso, a presente invenção fornece compostos para uso no tratamento de Doença Respiratória Bovina ou Doença Respiratória Suína, formulações farmacêuticas incluindo os compostos para uso no tratamento de Doença Respiratória Bovina ou Doença Respiratória Suína e métodos de tratamento de Doença Respiratória Bovina ou Doença Respiratória Suína.
[0125] Além disso, a presente invenção fornece compostos para uso no tratamento da Doença Respiratória Bovina, formulações farmacêuticas incluindo os compostos para uso no tratamento da Doença Respiratória Bovina e métodos de tratamento da Doença Respiratória Bovina.
[0126] Além disso, a presente invenção fornece compostos para uso no tratamento da Doença Respiratória Suína, formulações farmacêuticas incluindo os compostos para uso no tratamento de Doença Respiratória Suína e métodos da Doença Respiratória Suína.
[0127] Foi demonstrado pelos inventores que os compostos da presente invenção conforme divulgado e definido anteriormente são especialmente adequados para o tratamento (e prevenção) de doenças respiratórias, especialmente em animais bovinos e porcinos (suínos).
[0128] Conforme indicado nos exemplos, os compostos da presente invenção mostram uma atividade in vitro muito elevada contra os patógenos bacterianos relevantes que estão envolvidos na etiologia de doenças respiratórias importantes de rebanho, especialmente doença respiratória bovina e doença respiratória suína, incluindo Pasteurella multocida, Histophilus somni e Mannheimia haemolytica. Por outro lado, estes compostos não apresentam atividade contra patógenos importantes que são relevantes para a saúde humana e, portanto, são especialmente úteis para uso em medicina veterinária, especialmente em animais de criação, como gado e suínos. Ao mesmo tempo, os compostos apresentam toxicidade aceitável que permite uma janela terapêutica para uso como medicamento para animais. Além disso, a administração dos compostos resultou em altas concentrações no tecido alvo para tais doenças, isto é, nos pulmões e zaragatoas brônquicos.
[0129] A atividade in vitro observada foi confirmada em animais modelo e em animais alvo (gado).
[0130] Os compostos desta invenção exibem atividade antibacteriana inesperadamente alta contra Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni. Ou exemplo, compostos representativos foram testados contra patógenos relevantes para BRD e SRD, incluindo Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni, usando um ensaio de diluição em caldo convencional.
[0131] Os compostos desta invenção exibem atividade antibacteriana inesperadamente alta contra Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis, por exemplo, compostos representativos foram testados contra patógenos relevantes para BRD e SRD, incluindo Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Actinobacilus pleuropneumoniae ou Haemophilus parasuis, usando um ensaio de diluição em caldo convencional.
[0132] Além disso, verificou-se que os compostos descritos neste relatório descritivo (às vezes referidos como os compostos da presente invenção) não apresentam atividade significativa contra bactérias anaeróbias, tais como Fusobacterium spp. e, portanto, nenhum ou apenas um efeito muito limitado sobre a flora bacteriana do intestino é esperado, o que é benéfico porque reduziu os efeitos colaterais frequentemente observados da terapia com antibióticos, como diarreia.
[0133] Portanto, os compostos conforme descritos neste relatório descritivo são especialmente úteis no tratamento de doenças respiratórias de animais de rebanho, especialmente bovinos, suínos (e pequenos ruminantes tais como ovelhas e cabras), como BRD e SRD, porque eles têm tais efeitos benéficos conforme descrito na presente invenção.
[0134] A invenção fornece um composto de acordo com a invenção e/ou modalidades do mesmo, em que A é definido conforme descrito na presente invenção.
[0135] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi de A, RA1, RA2 ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidroxila; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0136] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi de A, RA1, RA2 ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5,
SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0137] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi de A, RA1, RA2 ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, carbonila, halogênio, amino, ciano, hidroxila.
[0138] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2.
[0139] Opcionalmente, RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0140] Opcionalmente, RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NR6R7, -C(=O)NRA3RA4; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0141] Opcionalmente, RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, carbonila, halogênio, amino, ciano, hidroxila.
[0142] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O;
em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0143] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em
C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0144] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, -NRA3RA4, carbonila, halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre
H ou C1-6-alquila.
[0145] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, carbonila, halogênio, amino, ciano, hidroxila.
[0146] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi- C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0147] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1 é H ou C1-6-alquila.
[0148] Opcionalmente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi- C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA2 juntamente com RA1 e o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0149] Em uma modalidade preferencial da invenção, A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3- piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina.
[0150] Em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, os compostos são de acordo com a fórmula (II).
(II)
ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, L, M, G, Y, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção e em que RA1, RA2 são independentemente selecionados a partir de H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, -C(=O)- ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1- C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, - SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0151] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, L é definido como descrito na presente invenção.
[0152] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[0153] Adequadamente L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila ou C2-6-alquenila. Preferencialmente L é -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-, mais preferencialmente L é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-, mais preferencialmente L é -CH2- ou -CH2CH2-. Em particular, L é - CH2-.
[0154] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, M é definido como descrito na presente invenção.
[0155] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)- em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila, halo, hidroxila e amino.
[0156] Mais adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heterociclila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, - C(RM1)=C(RM1)-. Mais adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-. Mais preferencialmente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila e herteroarila. Particularmente preferencial M é fenila.
[0157] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, G é definido como descrito na presente invenção.
[0158] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, - (C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0- G1 4-NR -C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, - S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0159] Em modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6- alquila.
[0160] Em outras modalidades adequadas, G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0161] Em outra modalidade G é selecionado a partir de -CH=CH- e -C≡C-, em particular -C≡C-.
[0162] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, Y é definido como descrito na presente invenção.
[0163] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6-
alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[0164] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila. Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y não é substituída.
[0165] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[0166] Adequadamente Y é arila. Adequadamente Y é fenila. Adequadamente Y é para-fenila.
[0167] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R1 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[0168] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R6 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[0169] Em uma modalidade adequada R1 e R6 são ambos H.
[0170] Em outra modalidade adequada R1 e R6 são ambos C1-6-alquila.
[0171] Em uma modalidade mais adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila.
[0172] Em outra modalidade adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila linear, preferencialmente metila.
[0173] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, R2, R3 são definidos como descrito na presente invenção.
[0174] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 2, R3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila substituída e C1-6-alquila não substituída.
[0175] Adequadamente R2 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída, preferencialmente de H e metila.
[0176] Adequadamente R3 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída, preferencialmente H.
[0177] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, R4 é definido como descrito na presente invenção.
[0178] Adequadamente em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, - OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9. Mais adequadamente R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OR8. Adequadamente R4 é -OR8, mais adequadamente R4 é OH.
[0179] Em outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, R5 é definido como descrito na presente invenção.
[0180] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R5 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada. Em uma modalidade preferencial particular R5 é H.
[0181] R7, R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila ou C1-6-alquila.
[0182] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é definido como descrito na presente invenção.
[0183] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, A é NRA1RA2, em que RA1 e RA2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, atômo de halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0184] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 10 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0185] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0186] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, azetila, diazetidinila, pirrolidinila,
pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, oxoadiazolila, tiadiazolila, oxazolidonila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila, oxazinila, tiomorfolinila, tiazinila, dióxido de tiomorfolinila, indolila, indolinila, isoindolila, benzimidazolila, azaindolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[0187] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, pirazolidinila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, oxazolidonila, piperidinila, piridinila, piperazinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazinila, dióxido de tiomorfolinila, indolila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[0188] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, pirimidinila, pirazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dióxido de tiomorfolinila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila,
decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[0189] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, pirrolinila, pirrolila, imidazolidinila, pirazolinila, imidazolinila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, piperidinila, piridinila, piperazinila, pirimidinila, pirazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dióxido de tiomorfolinila, indolinila, benzimidazolila, azepanila, tetrahidroisoquinolinila, tetrahidroquinolinila, decahidroisoquinolinila, decahidroquinolinila, quinolonila, isoquinolinila.
[0190] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila.
[0191] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila.
[0192] No caso RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles estão ligados não formam um anel heterocíclico, então RA2 é hidrogênio ou C1-6- alquila.
[0193] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila e RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0194] Em ainda outra modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila e RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, atômo de halogênio, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA4RA5, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0195] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma NRA1RA2 são selecionados a partir do grupo que consiste em
.
[0196] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-14) (a-20), (a-21), (a-22), (a-23), (a-24), (a-25), (a- 26), (a-27), (a-28), (a-29), (a-30), (a-31), (a-33), (a-34), (a-35), (a-36), (a-38), (a-
41), (a-42), (a-43), (a-46), (a-55), (a-56), (a-57), (a-58), (a-64), (a-65), (a-67), (a- 82), (a-83), (a-84), (a-98), (a-99), (a-100), (a-101), (a-102), (a-103), (a-104), (a- 105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-109), (a-110), (a-111), (a-112), (a-113), (a- 114), (a-115), (a-116), (a-117), (a-118), (a-119), (a-120), (a-121), (a-122), (a- 123), (a-124), (a-125), (a126), (a-127), (a-128), (a-129), (a-130), (a-131), (a-143) e (a-144).
[0197] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-14) (a-20), (a-22), (a-26), (a-34), (a-35), (a-36), (a- 38), (a-41), (a-42), (a-46), (a-55), (a-56), (a-57), (a-58), (a-64), (a-65), (a-67), (a- 98), (a-99), (a-100), (a-103), (a-104), (a-105), (a-106), (a-107), (a-108), (a-120), (a-121), (a-125), (a126), (a-128), (a-143) e (a-144).
[0198] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-3), (a-5), (a-9), (a-14) (a-20), (a-22), (a-26), (a-34), (a-35), (a-36), (a- 38), (a-41), (a-42), (a-46), (a-55), (a-56), (a-57), (a-58), (a-64), (a-65), (a-67), (a- 143) e (a-144).
[0199] Adequadamente, em uma modalidade da invenção e/ou modalidades da mesma NRA1RA2 é selecionado a partir do grupo que consiste em (a-1), (a-5), (a-9), (a-14) (a-20), (a-22), (a-26), (a -35), (a-36), (a-38), (a-41), (a-42), (a-55), (a-56), (a-57), (a-58), (a-64), (a-67), (a-143) e (a-144).
[0200] Adequadamente, a presente invenção fornece compostos de acordo com a fórmula (II)
(II) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, L, M, G, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA1 e RA2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0201] Em modalidades, L é definido como na invenção e modalidades da mesma como descritas na presente invenção.
[0202] Em uma modalidade, L está ausente.
[0203] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0204] Em modalidades, L está ausente ou é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - NRL3-, -SO2NRL3-, em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O.
[0205] Em modalidades, L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
[0206] Adequadamente L é C1-6-alquila. Adequadamente L é -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2- ou -CH2CH2CH2CH2-. Adequadamente L é -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2-. Adequadamente L é -CH2-, ou -CH2CH2-, em particular -CH2-.
[0207] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIV) ou (XV)
(XIV) ou (XV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, M, G, Y, X, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, RA1 e RA2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0208] Em modalidades, M é definido como na invenção e modalidades da mesma como descritas na presente invenção.
[0209] Em algumas modalidades, M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0210] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heterociclila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0211] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0212] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, piranila, tiopiranila, oxazinila, tiazinila, - C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0213] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0214] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, -C(RM1)=C(RM1)- C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-.
[0215] Adequadamente M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, -C(H)=C(H)-C≡C-, - C(H)=C(H)-.
[0216] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[0217] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, -C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[0218] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, -SO2NRM2RM3, hidróxi-C1-6-alquila.
[0219] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de M é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila.
[0220] Adequadamente RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino. Adequadamente RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e halo. Adequadamente R M1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0221] Adequadamente RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e amino. Adequadamente RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0222] Grupos particularmente adequados de M são selecionados a partir do grupo que consiste em
[0223] Grupos particularmente adequados de M são selecionados a partir do grupo que consiste em (m-1), (m-3), (m-5), (m-8), (m-14), (m-15), (m-16), (m-17).
[0224] Grupos particularmente adequados de M são selecionados a partir do grupo que consiste em (m-1), (m-8), (m-16), mais preferencialmente (m-16).
[0225] Em modalidades da invenção e modalidades da mesma, G é definido como na invenção e modalidades da mesma como descritas na presente invenção.
[0226] Adequadamente G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-,
em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0227] Adequadamente G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
[0228] Em particular G é -C≡C-.
[0229] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (III) (III) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, Y, R1, R2, R3, R4 e R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0230] Em modalidades da invenção e modalidades da mesma, Y é definido como na invenção ou modalidades da mesma como descritas na presente invenção.
[0231] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de
Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, -C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6- alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, - SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, -SO2NRY1RY2, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila.
[0232] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NRY1RY2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, hidróxi-C1-6-alquila.
[0233] Adequadamente a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, halo, halo-C1-6-alquila, hidróxi-C1-6-alquila.
[0234] Adequadamente, a cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila de Y não é substituída.
[0235] Mais adequadamente, Y é arila, preferencialmente fenila, mais preferencialmente fenila não substituída. Em particular, Y é para-fenila.
[0236] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IV)
(IV) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, usado de acordo com a invenção, em que A, L, M, Y, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0237] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2, R3, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0238] Em modalidades adequadas da invenção e/ou modalidades da mesma R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Adequadamente R5 é H.
[0239] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R2, R3 são definidos como na invenção ou modalidades como descritas na presente invenção.
[0240] Em uma modalidade R2 e/ou R3 pode ser uma C1-6-alquila substituída, em que os substituintes podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6-alquila, carbonila, - SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR6R7, ciano, -NR6R7, -C(=O)-OR6, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila.
[0241] Em alguma modalidade, os substituintes na C1-6-alquila substituída de R2 e/ou R3 podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, C1-6-alquila, -NR6R7.
[0242] Adequadamente R2 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída, preferencialmente de H e metila.
[0243] Adequadamente R3 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída, preferencialmente H.
[0244] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R2, R3 são definidos como na invenção ou modalidades como descritas na presente invenção.
[0245] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2- 6-alquinila, -OR8, C(=O)OR9, C (=O)R9, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila são opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi,
NR7R8, carbonila, nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1- C6, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR6R7, -C(=O)NR5R6.
[0246] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R 4 são opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, NR7R8, carbonila, nitro, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, ciano, hidróxi.
[0247] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R 4 são opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR7R8, halogênio, ciano, hidróxi.
[0248] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, de R4 são opcionalmente substituídas com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, NR7R8, halogênio.
[0249] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9.
[0250] Adequadamente em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, - OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9. Mais adequadamente R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, -OR8. Adequadamente R4 é -OR8, mais adequadamente R4 é OH.
[0251] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula
(VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0252] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R1 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[0253] Em modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma R 6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila. Em uma modalidade adequada R16 é selecionado a partir de H, uma C1-6-alquila linear e uma C3-6-alquila ramificada.
[0254] Em outra modalidade adequada R1 e R6 são selecionados independentemente a partir de H e C1-6-alquila.
[0255] Em algumas modalidades, R1 e R6 são ambos H.
[0256] Em outra modalidade adequada R1 e R6 ambos são independentemente C1-6-alquila, preferencialmente C1-6-alquila linear, mais preferencialmente C1-3-alquila linear.
[0257] Em uma modalidade adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila.
[0258] Em outra modalidade adequada, um dentre R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila linear, preferencialmente metila.
[0259] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R2, R3, R4 e R5 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0260] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R2, R3, R4 e R5 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0261] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C- Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R1, R2, R5 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0262] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2;
em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R2, R3, R4 e R5 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0263] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (V) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R2, R3, R4 e R5 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0264] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2, R5 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0265] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila,
C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou
RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R1, R2, R5 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0266] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou
RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C- Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R1, R2, R5 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0267] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R1, R2, R5 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0268] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila,
imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R1, R2, R5 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0269] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1, R2 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0270] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em
H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-
alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R1, R2 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0271] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila,
C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R1, R2 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0272] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-;
Y é arila, e R1, R2 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0273] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-;
M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R1, R2 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0274] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y, R1 e R2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0275] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que
RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R1 e R2 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0276] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em
H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R1 e R2 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0277] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R1 e R2 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0278] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (VIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que
RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R1 e R2 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0279] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R1 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0280] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2,
em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que
RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0281] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0282] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-;
M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0283] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (IX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi;
em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0284] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R1 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0285] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3-
em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0286] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que
RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C- Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila;
R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0287] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila;
L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0288] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (X) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-,
SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila, L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R1 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0289] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G, Y e R2 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0290] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em
C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; e R2 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0291] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em
C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila; R2 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0292] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-,
SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é arila, e R2 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0293] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é fenila; e R2 é definido como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0294] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G e Y são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0295] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em
C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[0296] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-;
G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[0297] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-;
M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; e Y é arila.
[0298] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila;
L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; e Y é fenila.
[0299] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, L, M, G e Y são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0300] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila,
heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -(NRL3)0-1-(CH2)0- L3 4-NR -(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, - (CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0-4-, -C(=O)-(CRL1RL2)-NRL3C(=O)-, - C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3-C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6- alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila;
ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, - C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)-; em que RG2 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; e Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[0301] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2-, -CH2CH2-, - CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; e Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
[0302] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em arila, heteroarila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; e Y é arila.
[0303] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2;
RA1 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, RA2 é hidrogênio ou C1-6-alquila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; L é selecionado a partir do grupo que consiste em -CH2- e -CH2CH2-; M é selecionado a partir do grupo que consiste em fenila, tiazolila, piridinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, pirrolila, imidazolila, oxazolila, pirazinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C- e -C≡C-C≡C-; e Y é fenila.
[0304] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII)
(XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, R1, R2, R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0305] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O;
em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; R1, R2; R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0306] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila, e R1, R2; R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0307] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila,
tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila e R1, R2; R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0308] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3- piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina, e R1, R2; R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0309] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVIII) (XVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, R1 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0310] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0311] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila, e R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0312] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila e R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0313] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XVIII) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3- piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina, e
R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0314] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX) (XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A, R1 e R6 são definidos conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0315] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou
RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir H ou C1-6-alquila; R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0316] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila e R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0317] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-
alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente a partir de H ou C1-6- alquila e R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0318] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XIX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3-
piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina, e R1 e R6 são definidos como em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0319] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XX) (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é definido conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0320] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0321] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou
RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0322] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila,
tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0323] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XX) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3- piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina.
[0324] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XXI)
(XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é definido conforme em qualquer uma das modalidades descritas na presente invenção.
[0325] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2, NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O;
em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0326] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila,
heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0327] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2; em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, C1-C6- alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em morfolinila, dióxido de tiomorfolinila, piperidinila, piperazinila, tetrahidroisoquinolinila, pirrolidinila, azepanila, pirrolinila; em que a alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em
C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4, carbonila, -C(=O)-ORA5, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
[0328] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (XXI) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetrahidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4- metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3- piridilmetanamina, (2-cloro-4-piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol- 2-ilmetanamina.
[0329] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila; L é ausente ou C1-6-alquila; M é arila ou heteroarila; G é -C≡C- ou -C≡CC≡C-; Y é arila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8; R5 é C1-6-alquila ou H; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0330] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre
H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com fenila, C1-C6-alquila substituída com piridina ou furano; L é -CH2-; M é fenila ou tiofeno; G é -C≡C-; Y é fenila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é OH; R5 é H; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0331] Em uma modalidade preferencial da invenção e/ou modalidades da mesma, A é selecionado a partir do grupo que consiste em morfolina, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, benzilamina, ciclopropilamina e CF3CH2NH.
[0332] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
A é selecionado a partir do grupo que consiste em morfolina, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, benzilamina, ciclopropilamina e CF3CH2NH; L é -CH2-; M é fenila ou tiofeno; G é -C≡C-; Y é fenila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é OH; R5 é H; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0333] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir de H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligadas podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 10 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, demais átomos de anel são selecionados a partir de N e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6- alquilóxi, - halogênio ciano, -SRA5; em que RA5 é selecionado dentre H ou C1-6- alquila; L é ausente ou C1-6-alquila; M é arila ou heteroarila; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡CC≡C-; Y é arila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila.
[0334] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I)
(I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, metila substituída com fenila, metila substituída com heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, oxazol, pirimidina, tiofeno, furano e tiazol; ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo que consiste em tetrahidroisoquinolina, pirrolina e morfolina; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metila, metóxi, cloro, flúor, ciano, SCH3; L é ausente ou -CH2-; M é fenila, tiofeno, furano ou piridina; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -C≡C-, -C≡CC≡C-; Y é fenila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é OH; R5 é H; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0335] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligadas podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 a 10 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, ou 1, demais átomos de anel são selecionados a partir de N e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila,
C1-6-alquilóxi, átomo de halogênio, ciano, -SRA5; em que RA5 é H ou C1-6-alquila; L é ausente ou C1-6-alquila; M é arila ou heteroarila; G é -C≡C- ou -C≡CC≡C-; Y é arila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OR8; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0336] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com fenila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste em oxazol, piridina, tiofeno, tiazol e furano ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado selecionado a partir do grupo consistind em tetrahidroisoquinolina e morfolina; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metila, metóxi, luoro, cloro, ciano, -SCH3-; L é -CH2-; M é fenila, piridina ou tiofeno; G é -C≡C--; Y é fenila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, -OH; R5 é H; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0337] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I) (I)
ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligadas podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 6 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, ou 1, demais átomos de anel são selecionados a partir de N e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi, átomo de halogênio; L é ausente ou C1-6-alquila; M é arila ou heteroarila; G é -C≡C- ou -C≡CC≡C-; Y é arila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é H, C1-6-alquila ou -OR8; R5 é H ou C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0338] Em algumas modalidades da invenção e/ou modalidades da mesma, o composto é um composto de acordo com a fórmula (I)
(I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente dentre H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-C6-alquila substituída com fenila e C1-C6-alquila substituída com heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste em piridina, oxazol, tiofeno pirimidina, furano e tiazol; ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar morfolina; em que a alquila, alquenila, alquinila, fenila, heteroarila ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em metila, metóxi, cloro, L é ausente ou -CH2-; M é fenila ou tiofeno; G é -C≡C- ou -C≡CC≡C-; Y é fenila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R2, R3 é H ou C1-6-alquila não substituída; R4 é H, C1-6-alquila ou -OH;
R5 é H.
[0339] A invenção também é direcionada a um método para tratar um animal com uma infecção por bactérias compreendendo administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis. Adequadamente, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, um ruminante ou suíno.
[0340] A invenção também é direcionada a um método para tratar um ruminante, preferencialmente bovino, que sofre de uma infecção por bactérias compreendendo a administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades do mesmo, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni.
[0341] A invenção também é direcionada a um método para tratar um suíno que sofre de uma infecção por bactérias compreendendo administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis.
[0342] A invenção também é direcionada a um método para tratar um animal com uma infecção por bactérias compreendendo administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis. Adequadamente, o indivíduo é um mamífero e, em algumas modalidades, um ruminante ou suíno.
[0343] A invenção também é direcionada a um método para tratar um ruminante, preferencialmente bovino, que sofre de uma infecção por bactérias compreendendo a administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica e Histophilus somni.
[0344] A invenção também é direcionada a um método para tratar um suíno que sofre de uma infecção por bactérias compreendendo administrar, ao indivíduo com necessidade da mesma, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades da mesma com um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as bactérias são pelo menos uma dentre as bactérias selecionadas a partir do grupo de Pasteurella multocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Bordetella bronchiseptica e Haemophilus parasuis.
[0345] A invenção fornece, adicionalmente, uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou modalidades do mesmo com um carreador farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0346] Adequadamente, o composto da presente invenção e/ou modalidades do mesmo é coadministrado com outros agentes terapêuticos selecionados por sua utilidade particular contra a condição sendo tratada.
[0347] O termo “tratar”, conforme usado na presente invenção, refere-se a reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual esse termo se aplica ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo “tratamento”, conforme usado na presente invenção, refere-se ao ato de tratar, conforme “tratar” é definido imediatamente acima.
[0348] O composto da presente invenção e/ou modalidades do mesmo também podem ser usados no tratamento de Doença Respiratória Bovina e/ou Doença Respiratória Suína. Composições Farmacêuticas
[0349] As composições farmacêuticas da presente invenção e/ou modalidades das mesmas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção e/ou modalidades do mesmo formulados juntamente com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0350] Conforme usado na presente invenção, o termo “carreador farmaceuticamente aceitável” refere-se a um meio sólido inerte, semissólido ou líquido não tóxico, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras supositórias; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis;
tais propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etil; agar; agentes tamponadores, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido alcêmico; água sem pirogênio; salina isotônico; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão de fosfato, assim como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção e/ou modalidades das mesmas podem ser administradas a animais por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (conforme em pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como um spray oral ou nasal ou um aerossol líquido ou formulação de pó seco para inalação.
[0351] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” inclui um sal com uma base inorgânica, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico ou aminoácido básico ou ácido.
[0352] Exemplos de ácidos inorgânicos frequentemente adequados para a preparação de sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico, nítrico, carbônico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos frequentemente adequados para a preparação de sais (farmaceuticamente aceitáveis) incluem, em geral, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aromáticas, aralifáticas, heterocíclicas, carboxílicas e sulfônicas de ácidos orgânicos. Exemplos específicos de ácidos orgânicos frequentemente adequados incluem ácido cólico, sórbico, láurico, acético, trifluoroacético, fórmico, propiônico, succínico, glicólico, glucônico, diglucônico, láctico, ácido málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurônico,
maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, ácido glutâmico, ácido aril carboxílico (por exemplo, benzóico), ácido antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p- hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embônico (pamóico), alquilsulfônico (por exemplo, etanossulfônico), arilsulfônico (por exemplo, benzenossulfônico), pantotênico, 2-hidroxietanossulfônico, sulfanílico, ciclo-hexilaminossulfónico, β-hidroxibutírico, galactárico, galacturônico, adípico, algínico, butírico, canfórico, canforsulfônico, ciclopentanopropiônico, dodecilsulfínico, glico- heptanóico, glicerofosfínico, heptanco, hexanóico, nicotínico, 2- naftalesulfônico, oxico, palmco, pectínico, 3-fenilpropiônico, pícrico, piválico, tiociânico, tosílico e undecanóico.
Em algumas tais modalidades, por exemplo, o sal compreende um sal trifluoroacetato, mesilato ou tosilato.
Em outras modalidades, o sal compreende um sal de ácido clorídrico.
Em geral, um sal de adição básico pode ser preparado ao reagir um composto de ácido livre com uma quantidade aproximadamente estequiométrica de uma base inorgânica ou orgânica.
Exemplos de sais de adição básico podem incluir, por exemplo, sais metálicos e sais orgânicos.
Os sais metálicos, por exemplo, incluem sais de metais alcalinos (grupo Ia), sais de metais alcalino-terrosos (grupo IIa) e outros sais de metais fisiologicamente aceitáveis.
Esses sais podem ser feitos de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco.
Por exemplo, um composto de ácido livre pode ser misturado com hidróxido de sódio para formar esse sal de adição básico.
Os sais orgânicos podem ser feitos de aminas, tais como trimetilamina, dietilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, etanolamina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N- metilglucamina) e procaína.
Grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados com agentes, tais como C1-C6-alquila haletos (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, dimetila, dietila, dibuitila e diamila sulfatos),
halogenetos de cadeia longa (por exemplo, decila, laurila, miristila e cloretos de estearila, brometos e iodetos), halogenetos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[0353] Como sais de aminoácidos básicos, a presente invenção inclui, por exemplo, arginina, lisina e ornitina. Os aminoácidos ácidos incluem, por exemplo, ácido aspártico e ácido glutâmico.
[0354] O termo “éster farmaceuticamente aceitável” refere-se a ésteres que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que degradam prontamente no corpo humano, restando o composto de origem ou um sal do mesmo. Grupos ésteres adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alquenóicos, cicloalcanóicos e alcanedioicos, nos quais cada fração de alquila ou alquinila não tem, vantajosamente, mais que 6 átomos de carbono. Exemplos representativos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.
[0355] O termo “pró-fármaco farmaceuticamente aceitáveis”, como usado na presente invenção, refere-se a pró-fármacos dos compostos da presente invenção que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica impróprias e afins, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável, e eficaz em seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possível, dos compostos da invenção. O termo “pró-fármaco” diz respeito a compostos rapidamente transformados in vivo para produzir o composto original da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drug as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series e em Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987, ambos incorporados na presente invenção por referência.
[0356] O termo “agente antibacteriano” refere-se a agentes sintetizados ou modificados em laboratório que possuem atividade bactericida ou bacteriostática. Um agente “ativo” neste contexto inibirá o crescimento de P. aeruginosa e outras bactérias gram-negativas. O termo “inibir o crescimento” indica que a taxa de aumento no número de uma população de uma bactéria particular é reduzida. Assim, o termo inclui situações nas quais a população bacteriana aumenta, mas em uma taxa reduzida, assim como situações em que o crescimento da população é interrompido, assim como situações nas quais o número de bactérias na população é reduzido ou a população até eliminada. Se um ensaio de atividade enzimática for usado para pesquisar inibidores, pode-se fazer modificações na absorção/efluxo, solubilidade, meia-vida etc. para compostos, a fim de correlacionar a inibição da enzima com a inibição do crescimento. A atividade de agentes antibacterianos não é necessariamente limitada a bactérias, mas também pode englobar a atividade contra parasitas, vírus e fungos.
[0357] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, microemulsões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (particularmente de semente de algodão, semente moída, milho, germe, oliva, óleos de rícino e de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicois e ésteres de sorbitan de ácido graxo e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umidificantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e aromatizantes.
[0358] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis, podem ser formuladas conforme conhecido na técnica usando dispersão ou agentes umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanediol. Entre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U. S. P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos e estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo suave fixo pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oléico são usados na preparação de injetáveis.
[0359] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou em outro meio injetável imediatamente antes do uso.
[0360] A fim de prolongar o efeito do fármaco, muitas vezes é desejável retardar a absorção a partir da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende de sua taxa de dissolução, a qual, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco administrado parenteralmente pode ser realizada pela dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo com óleo. As formas de depósito injetáveis são feitas pela formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como polilactida-poliglicolida. Dependendo da razão entre fármaco e polímero e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito também podem ser preparadas pelo aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões compatíveis com os tecidos corporais.
[0361] As composições para administração retal ou vaginal podem ser preparadas ao misturar os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório sólida à temperatura ambiente, mas líquida na temperatura corporal e, portanto, derretida na cavidade vaginal ou retal e liberando o composto ativo.
[0362] As formas de dosagem sólidas para a administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou a) agentes preenchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) ligantes, tais como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar- ágar, carbonato de cálcio, fécula de batata ou de tapioca, ácido algínico,
determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução, tais como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umidificantes, tais como álcool acetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila de bentonita e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[0363] As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina preenchidas duras e macias usando tais excipientes, tal como lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicois de alto peso molecular e afins.
[0364] As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos amplamente conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e também podem ter uma composição na qual liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0365] As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina preenchidas duras e macias usando tais excipientes, tal como lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicois de alto peso molecular e afins.
[0366] Os compostos ativos também podem ter a forma microencapsulada com um ou mais excipientes observados acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos controladores de liberação e outros revestimentos amplamente conhecidos no estado da técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, conforme prática comum, substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de comprimidos e outros auxílios de comprimidos, tais como um estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Elas podem, opcionalmente, conter agentes opacificantes e também podem ter uma composição na qual liberem apenas o(s) ingrediente(s) ativo(s), ou preferencialmente, numa determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0367] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O composto ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e com quaisquer conservantes ou tampões conforme necessário. Formulações oftálmicas, gotas auriculares e afins também são contempladas como dentro do escopo desta invenção.
[0368] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicols, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou misturas dos mesmos.
[0369] As composições da invenção também podem ser formuladas para distribuição como um aerossol líquido ou pó seco inalável. As formulações de aerossol líquido podem ser nebulizadas predominantemente em tamanhos de partícula que podem ser distribuídos aos bronquíolos terminais e respiratórios nos quais as bactérias residem em pacientes com infecções brônquicas, tais como bronquite crônica e pneumonia. Bactérias patogênicas estão comumente presentes em todas as vias aéreas até brônquios, bronquíolos e parênquima pulmonar, particularmente em bronquíolos terminais e respiratórios. Durante a exacerbação da infecção, as bactérias também podem estar presentes nos alvéolos.
[0370] As formulações de aerossol líquido e pó seco inalável são preferencialmente administradas através de toda a árvore endobrônquica aos bronquíolos terminais e, eventualmente, ao tecido parenquimatoso.
[0371] As formulações em aerossol da invenção podem ser distribuídas usando um dispositivo de formação de aerossol, tal como um jato, placa porosa vibratória ou nebulizador ultrassônico, preferencialmente selecionado de modo a permitir a formação de partículas de aerossol com um diâmetro médio de massa predominantemente entre 1 a 5 pm.
[0372] Além disso, a formulação tem, preferencialmente, força iônica de osmolaridade e concentração de cloreto balanceadas e o menor volume aerossolizável capaz de distribuir uma dose eficaz dos compostos da invenção no local da infecção. Além disso, a formulação em aerossol não prejudica, preferencialmente, a funcionalidade das vias aéreas e não causa efeitos colaterais indesejáveis.
[0373] Dispositivos de aerossolização adequados para administração de formulações de aerossol da invenção incluem, por exemplo, jato, placa porosa vibratória, nebulizadores ultrassônicos e inaladores de pó seco energizados, os quais são capazes de nebulizar a formulação da invenção em tamanho de partícula de aerossol predominantemente no intervalo de tamanho de 1-5 pm. Predominantemente, neste pedido, significa que pelo menos 70%, mas preferencialmente mais de 90% de todas as partículas de aerossol geradas ficam no intervalo de 1 a 5 pm. Um nebulizador a jato funciona por pressão do ar para quebrar uma solução líquida em gotas de aerossol. Os nebulizadores de placa porosa vibratória funcionam usando um vácuo sônico produzido por uma placa porosa de vibração rápida para extrudir uma gotícula de solvente através de uma placa porosa. Um nebulizador ultrassônico funciona por meio de um cristal piezoelétrico que corta um líquido em pequenas gotículas de aerossol.
[0374] Os compostos da invenção também podem ser formulados para uso como pós tópicos e sprays que podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida ou misturas dessas substâncias.
[0375] Os sprays podem também conter propulsores habituais, tais como clorofluorohidrocarbonetos.
[0376] Adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de distribuição controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas através da dissolução ou distribuição do composto no meio adequado. Potenciadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele.
[0377] A taxa pode ser controlada ao fornecer uma taxa que controla a membrana ou ao dispensar o composto em um gel ou matriz polimérica.
[0378] De acordo com o tratamento pelos compostos da presente invenção e/ou modalidades dos mesmos, as infecções bacterianas são tratadas ou prevenidas em um animal ao administrar, ao animal, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em tais quantidades e durante o tempo necessário para alcançar o resultado desejado.
[0379] Por uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto da invenção e/ou modalidades do mesmo, entende-se uma quantidade suficiente do composto para tratar infecções bacterianas, a uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Entretanto, entende-se que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente ou médico veterinário dentro do escopo do bom julgamento médico. O nível específico da dose terapeuticamente eficaz para qualquer animal específico dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a gravidade do distúrbio; da atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; da idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do animal; do tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; da duração do tratamento; dos fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado; e fatores semelhantes amplamente conhecidos na técnica médica.
[0380] Os métodos de formulação são amplamente conhecidos na técnica e são revelados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19ª edição (1995). As composições farmacêuticas para uso na presente invenção podem estar na forma de soluções ou suspensões líquidas estéreis não pirogênicas, cápsulas revestidas, supositórios, pós liofilizados, adesivos transdérmicos ou outras formas conhecidas na técnica.
[0381] Um “kit”, conforme usado no presente pedido, inclui um recipiente para conter as composições farmacêuticas e também pode incluir recipientes divididos, tais como uma garrafa dividida ou um pacote de folha dividido.
[0382] O recipiente pode ter qualquer forma convencional ou forma conhecida na técnica que é feita de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, uma garrafa de vidro ou plástico ou jarro, um saco reutilizável (por exemplo, para conter uma “recarga” de comprimidos para serem colocados em um recipiente diferente), ou uma embalagem blister com doses individuais a serem pressionadas para fora da embalagem de acordo com um esquema terapêutico.
[0383] O recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, uma caixa de papelão convencional, em geral, não seria usada para conter uma suspensão líquida. É possível que mais de um recipiente possa ser usado em conjunto em uma única embalagem para comercializar uma forma de dosagem única. Por exemplo, os comprimidos podem estar contidos em uma garrafa que, por sua vez, é contida dentro de uma caixa.
[0384] Um exemplo de tal tipo de kit é a denominada embalagem blister. As embalagens blister são muito conhecidas na indústria de embalagens e são amplamente utilizadas para a embalagem de formas de dosagem unitária farmacêutica (comprimidos, cápsulas e afins). As embalagens blister consistem, em geral, em uma folha de material relativamente rígido coberto com uma lâmina de um material plástico preferencialmente transparente. Durante o processo de embalagem, formam-se recessos na lâmina de plástico. Os recessos têm o tamanho e formato de comprimidos ou cápsulas individuais a serem embalados ou podem ter o tamanho e a forma para acomodar vários comprimidos e/ou cápsulas a serem embalados. Em seguida, os comprimidos ou cápsulas são colocados nos recessos de acordo e a folha de material relativamente rígido é vedada contra a lâmina de plástico na face da folha que é oposta à direção na qual os recessos foram formados. Como resultado, os comprimidos ou cápsulas são vedados individualmente ou vedados coletivamente, conforme desejado, nos recessos entre a lâmina de plástico e a folha. Preferencialmente, a resistência da folha é tal que os comprimidos ou cápsulas podem ser removidos da embalagem blister ao aplicar pressão nos recessos manualmente, desse modo, forma-se uma abertura na folha no local do recesso. O comprimido ou cápsula pode, então, ser removido através da referida abertura.
[0385] As composições dos presentes compostos também podem ser usadas em combinação com outros agentes antibacterianos conhecidos de espectro semelhante a (1) aumentar sinergicamente o tratamento de infecções Gram-negativas graves abrangidas pelo espectro desse composto ou (2) adicionar cobertura em infecções graves nas quais vários organismos são suspeitos nos quais outro agente de um espectro diferente pode ser necessário além desse composto. Os agentes potenciais incluem membros dos aminoglicosídeos, penicilinas, cefalosporinas, fluoroquinolonas, macrolídeos, glicopeptídeos, lipopeptídeos e oxazolidinonas. O tratamento pode envolver a administração de uma composição com ambos os agentes ativos ou administração dos compostos da invenção seguida por ou precedida pela administração de um agente antibacteriano ativo adicional.
[0386] Os tipos de animais que podem se beneficiar da prática da invenção incluem qualquer um que seja suscetível a infecção por um agente etiológico de Doença respiratória Bovina (BRD) ou, alternativamente, doença respiratória suína (SRD).
[0387] Animais exemplares incluem, mas não se limitam a: membros da subfamília biológica Bovinae, a qual inclui ungulados de médio a grande porte, tais como gado leiteiro doméstico e gado de corte, bisão, búfalo-africano, búfalo-asiático etc. Os animais podem ser os denominados rebanhos criados em um ambiente agrícola para a produção de laticínios ou carne; ou pode ser criado para realizar trabalho; ou pode estar em outro ambiente, por exemplo, em um zoológico, reserva de animais etc., ou criado por alguma outra razão, por exemplo, como animais de estimação, animais de exibição, para fins de reprodução etc.
[0388] Especialmente preferencial é o uso dos compostos da presente invenção em gado de corte. O gado de corte é o gado criado para a produção de carne (diferentemente do gado leiteiro, usado para a produção de leite). Há três estágios principais na produção de carne: operações de criação de bezerros, recria e operações de concho. Especialmente preferencial é o uso dos compostos da presente invenção em operações de concho. Os compostos da invenção podem ser usados em gado de corte (e leiteiros) de todas as idades, em bezerros, novilhas prenhas, boi castrado, vacas. O composto da invenção pode ser utilizado em animais de peso diferente, incluindo animais pesados com peso maior que 350 kg.
[0389] Outros exemplos de animais que podem ser tratados com os compostos e composições da presente invenção são ruminantes pequenos, tais como ovelhas ou cabras, ou pseudo-ruminantes, tais como, por exemplo, camelos ou lamas. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são usados para tratar doenças respiratórias, tais como pneumonia enzoótica de cordeiros e/ou ovelhas adultas (ovelhas, carneiros) que são mantidos para carne ou como reprodutores. A pneumonia enzoótica é uma doença infecciosa aguda da ovelha, caracterizada por febre, secreção nasal, pneumonite e pleurite.
[0390] Os compostos da presente invenção podem ser usados alternativamente para tratar a doença respiratória Suína (SRD), a qual é uma doença de animais da família Suidae. Suidae são comumente chamados de porcos, suínos, marrãs ou javalis. Os compostos da presente invenção podem ser administrados, em geral, a todos os animais suínos; para aqueles em amamentação, desmamados, javalis, não castrados, marrãs ou porcas. Pode ser utilizado em uma ou mais fases da suinocultura para carne: leitões em amamentação, leitões para alimentação, criadores e finalizadores ou em leitões de engorda. Alternativamente, pode ser usado em reprodutores, isto é, em porcas reprodutoras, marrãs ou varrascos ou na descendência de tais animais como reprodutores de substituição.
[0391] Em uma modalidade, o animal tratado é um animal bovino e a doença que é tratada é BRD.
[0392] Em outra modalidade, o animal é um animal suidae (porcino) e a doença que é tratada é SRD.
[0393] Os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar animais doentes que apresentam sintomas clínicos de Doença Respiratória bovina ou doença respiratória Suína.
[0394] Os compostos da presente invenção podem, adicional ou alternativamente, ser usados para tratar animais com infecções subclínicas com infecções por Pasteurella spp., Mannheimia spp. e Histophilus spp. Uma infecção subclínica é quase ou completamente assintomática (sem sinais ou sintomas de doença). Portanto, identificar animais afetados no início do curso de BRD ou SRD é difícil e a infecção subclínica é detectada principalmente no matadouro ao verificar se há lesões nos pulmões. Entretanto, a infecção subclínica de BRD ou SRD resulta em menores ganhos médios diários (GMD).
[0395] Além dos fins de tratamento, as composições e métodos da invenção também são adequados para uso metafilático. Por exemplo, no caso de um surto de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína, administração dos compostos da presente invenção a animais não afetados (ou infectados subclínicos), especialmente aqueles em contato próximo com aqueles que apresentam sinais clínicos da doença, pode prevenir a propagação da infecção.
[0396] Além disso, o tratamento profilático pode ser realizado em bovinos considerados vulneráveis à infecção e/ou nos quais a infecção pode ter consequências graves, por exemplo, bezerros, gado em exibição, fêmeas grávidas, touros ou javalis etc. seja o surto da doença conhecida por ter ocorrido ou não. Outra opção é a administração profilática de compostos de acordo com a presente invenção em animais antes do transporte e outros eventos indutores de estresse para prevenir o surto da doença em tais animais.
[0397] O mesmo conceito de tratamento profilático ou metafilático, conforme descrito na presente invenção, aplica-se a animais suínos em risco de SRD.
[0398] Em algumas modalidades, um ou mais, preferencialmente um composto de acordo com esta invenção é usado para tratar uma infecção por um patógeno resistente a um ou mais outros agentes antibacterianos. Em algumas modalidades, o composto de acordo com esta invenção é ativo contra um patógeno, o qual é resistente a um ou mais dos seguintes antibacterianos: antibióticos macrolídeos, aminoglicosídeos, fluoroquinolonas ou cefalosporinas, especialmente um ou mais selecionados a partir do grupo de tilosina, eritromicina, tildipirosina, timicosina, tulatromicina, gamitromicina, gentamicina, neomicina, enrofloxacina, ciprofloxacindanafloxaxina, oxitetraciclina, clortetraciclina, cefquinoma, ceftiofur ou florfenicol, sulfonamidas ou penicilina.
[0399] Os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados em várias formas de dosagem. O termo “forma de dosagem” significa que os compostos de acordo com esta invenção são formulados em um produto adequado para administração ao animal através da via de dosagem prevista. Essas formas de dosagem são, por vezes, denominadas, na presente invenção, como formulações ou composição farmacêutica.
[0400] As formas de dosagem úteis na presente invenção podem ser formas de dosagem líquidas, semissólidas ou sólidas.
[0401] As formas de dosagem líquidas dos compostos são, em geral, soluções, suspensões ou emulsões. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam uma única fase homogênea até o nível molecular. Uma suspensão consiste em partículas sólidas insolúveis dispersas em um meio líquido, com as partículas sólidas representando cerca de 0,5% a cerca de 30% da suspensão. O líquido pode ser aquoso, oleoso ou ambos. Uma emulsão é uma dispersão heterogênea de um líquido imiscível em outro; depende de um agente emulsificante para estabilidade. Um pó seco (ou grânulo) para reconstituição é misturado e reconstituído com um diluente (por exemplo, água) como uma solução ou como uma suspensão imediatamente antes da injeção. A principal vantagem desta forma de dosagem é que supera o problema de instabilidade em solução ou suspensão.
[0402] Uma via de dosagem (via de administração) é a parenteral, especialmente a administração por injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular etc.). Formulações parenterais e sistemas de distribuição para vias não orais compreendem líquidos (por exemplo, soluções, suspensões, emulsões e pós secos para reconstituição), semissólidos e sólidos (por exemplo, implantes). A maioria dos implantes, os quais são usados em medicina veterinária, são comprimidos ou sistemas de matriz dispersa nos quais o fármaco é uniformemente disperso dentro de um polímero não degradável ou, alternativamente, produtos de extrusão. Em uma modalidade, os compostos da presente invenção são administrados por via subcutânea.
[0403] Outra via de dosagem possível é a via de dosagem oral, na qual o composto de acordo com esta invenção é administrado através da boca. As formas de dosagem oral adequadas para administração oral compreendem líquidos (por exemplo, formulações injetáveis, de diluição, alimentícias ou em água), semissólidos (por exemplo, pastas, géis) e sólidos (por exemplo, comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, guloseimas para mastigar, pré-misturas e blocos medicamentosos).
[0404] Uma diluição é uma formulação oral líquida administrada diretamente na boca/garganta de um animal, especialmente um animal de criação, por meio de uma “pistola” ou seringa ou outro dispositivo adequado. Quando a composição é administrada na água de beber do animal receptor ou como uma diluição, pode ser conveniente usar uma formulação em solução ou suspensão. Esta formulação pode ser, por exemplo, uma suspensão concentrada que é misturada com água ou uma preparação seca que é misturada e suspensa na água.
[0405] As formulações orais semissólidas (pastas ou géis) são, em geral, administradas por meio de um aplicador diretamente na boca de um animal ou misturadas com a ração.
[0406] As formulações orais sólidas são administradas diretamente a um animal (comprimido, cápsula) ou misturadas com a ração ou por meio de blocos de ração medicamentosa.
[0407] Quando a formulação oral é administrada por meio de uma ração de animal não humano, ela pode, por exemplo, ser fornecida como uma ração discreta ou como uma guloseima mastigável. Alternativamente (ou adicionalmente), ela pode, por exemplo, ser intimamente disperso na ração normal do animal receptor, usado como cobertura ou na forma de pellets sólidos, pastosos ou líquidos que são adicionados ao alimento final. Quando a formulação oral é administrada como um aditivo alimentar, pode ser conveniente preparar uma “pré-mistura” na qual a formulação oral é dispersa em uma pequena quantidade de um carreador líquido ou sólido. Esta “pré- mistura” é, por sua vez, dispersa na ração normal do animal usando, por exemplo, um misturador convencional.
[0408] Vários sistemas distribuidores de liberação modificada foram desenvolvidos, os quais aproveitam a anatomia única do estômago ruminante, isto é, para administração intrarruminal. Um bolo intrarruminal é uma formulação específica para ruminantes e pseudo-ruminantes (bovinos, ovinos, caprinos, búfalos, camelídeos, cervos etc.). É um sistema veterinário de liberação atrasada que permanece no saco rumeno-reticular de um animal ruminante durante um longo período de tempo e no qual a substância terapeuticamente ativa tem um padrão previsível e de liberação atrasada. Tais bólus intrarruminais são, em geral, administrados usando uma pistola de bolas ou outro dispositivo adequado.
[0409] Contempla-se que os compostos de acordo com a presente invenção podem, alternativamente, ser administrados topicamente (por exemplo, transdérmico por meio de uma aplicação direta, para verter ou spray ou, alternativamente, como um spray nasal ou por inalação).
[0410] Por exemplo, os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados topicamente usando uma formulação transdérmica (isto é, uma formulação que passa através da pele). Alternativamente, os compostos de acordo com esta invenção podem ser administrados topicamente através da mucosa, por exemplo, como spray nasal.
[0411] Outros aspectos relacionados à formulação de fármacos e vários excipientes são verificados, por exemplo, em Gennaro, AR, et al., Eds.,
Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20ª Ed., 2000).
[0412] Ao realizar o método desta invenção, um composto especificado de acordo com a invenção é preferencialmente administrado parenteralmente a um animal infectado ou suscetível.
[0413] Em outra modalidade, o composto é administrado por via oral (especialmente no caso de SRD).
[0414] Quando o composto de acordo com esta invenção é administrado por via oral ou parenteral por injeção subcutânea, a dose total é, em geral, maior que cerca de 0,01 mg/kg (isto é, miligrama de composto de acordo com esta invenção por quilograma de peso corporal do animal tratado). Em algumas de tais modalidades, a dose total é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg, de cerca de 0,1 a cerca de 25 mg/kg ou de cerca de 1 a cerca de 20. Para BRD ou SRD, por exemplo, a dose é, em geral, de cerca de 0,5 a cerca de 15 mg/kg, de cerca de 1 a cerca de 10 mg/kg. O mesmo intervalo de dosagem pode ser adequado para outras vias de dosagem. Entretanto, a dose desejada pode ser menor em alguns casos nos quais o composto de acordo com esta invenção é administrado por via intravenosa.
[0415] A dose usada para controlar infecções por Pasteurella multocida, Mannheimia haemolytica ou Histophilus somni ou especialmente BRD variarão com o composto, a gravidade da infecção e a idade, peso e condição do animal. Entretanto, a dose total necessária para vários dias de proteção estará, em geral, no intervalo de cerca de 1 a cerca de 40 mg/kg de peso corporal e, preferencialmente, estará no intervalo de cerca de 2,5 a cerca de 35 mg/kg. Dosagens semelhantes são administradas a porcos para tratar SRD. A proteção por até cerca de sete dias pode ser fornecida por uma única injeção; a duração da proteção dependerá da dose administrada. A dose total também pode ser dividida em doses menores administradas em intervalos, tais como uma vez ao dia durante dois a sete dias. Evidentemente, outros regimes de dosagem adequados podem ser construídos.
[0416] Uma única administração de uma composição compreendendo um composto de acordo com esta invenção pode ser suficiente para tratar uma infecção e para curar clínica e/ou bacteriologicamente BRD ou SRD ou pelo menos diminuir os sintomas clínicos em animais doentes; isso é denominado como administração “one shot”. Embora a administração de tal dose única de “one shot” seja muito adequada, contempla-se que doses múltiplas podem ser usadas, por exemplo, duas administrações com 12-24 horas de intervalo ou, alternativamente, duas administrações, 48-72 horas de intervalo.
[0417] Os fatores que afetam a dosagem preferencial podem incluir, por exemplo, infecção a ser tratada, o tipo (por exemplo, espécie e raça), idade, tamanho, sexo, dieta, atividade e condição do animal infectado; a via de dosagem; considerações farmacológicas, tais como os perfis de atividade, eficácia, farmacocinética e toxicologia do composto particular da invenção e a composição administrada; e se o composto de acordo com esta invenção é administrado como parte de uma combinação de princípios ativos. Assim, a quantidade preferencial do composto de acordo com esta invenção pode variar e, portanto, pode divergir das dosagens comuns estabelecidas acima. Determinar tais ajustes de dosagem geralmente encontra-se dentro da habilidade dos técnicos no assunto. A dosagem eficaz variará; por exemplo, para tratamento profilático, doses relativamente baixas seriam administradas durante um período prolongado.
[0418] Os compostos dessa invenção podem ser formulados para administração parenteral por métodos reconhecidos na técnica farmacêutica veterinária. As composições injetáveis eficazes contendo tais compostos podem estar na forma de suspensão ou solução. Na preparação de formulações adequadas, reconhecer-se-á que, em geral, a solubilidade em água dos sais de adição de ácido é maior que aquela das bases livres correspondentes. De maneira semelhante, as bases livres são mais solúveis em ácidos diluídos ou em soluções ácidas do que em soluções neutras ou básicas.
[0419] Na forma de solução, um composto é dissolvido em um veículo fisiologicamente aceitável. Esses veículos compreendem um solvente adequado, conservantes como o álcool benzílico, caso necessário, e tampões. Os solventes úteis incluem, por exemplo, água e álcoois aquosos, glicóis e ésteres de carbonato, tais como carbonato de dietila.
[0420] As composições de suspensão injetáveis empregam um meio de suspensão líquido, com ou sem adjuvantes, como veículo. O meio de suspensão pode ser aquoso ou não aquoso, por exemplo, água, polietilenoglicol, álcool benzílico, N metil pirrolidona, triacetina, óleos inertes, tais como óleos vegetais ou óleos minerais altamente refinados.
[0421] Adjuvantes fisiologicamente aceitáveis adequados são necessários para manter o composto suspenso em composições de suspensão. Os adjuvantes podem ser escolhidos entre espessantes, tais como carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, gelatina e os alginatos. Muitos tensoativos também são úteis como agentes de suspensão. Lecitina, adutos de óxido de polietileno alquilfenol, naftalenossulfonatos, alquilbenzenossulfonatos e os ésteres de polioxietileno sorbitano são agentes de suspensão úteis. Muitas substâncias que afetam a hidrofilicidade, densidade e tensão superficial do meio de suspensão líquido podem ajudar a fazer suspensões injetáveis em casos individuais. Por exemplo, antiespumantes de silicone, sorbitol e açúcares podem ser agentes de suspensão úteis. Outros ingredientes convencionais, tais como conservantes, tampões, tensoativos ou espessantes, podem estar presentes na formulação injetável.
[0422] Os compostos desta invenção exibem atividade antibacteriana inesperadamente alta contra Mannheimia haemolytica e Pasteurella multocida. Por exemplo, compostos representativos foram testados contra Mannheimia haemolytica e Pasteurella multocida, usando o ensaio de diluição em caldo convencional. As concentrações inibitórias mínimas (MICs) de compostos representativos contra essas espécies são resumidas na Tabela C.
[0423] A concentração dos compostos de acordo com esta invenção na forma de dosagem aplicada pode variar amplamente dependendo, por exemplo, da rota de dosagem. Em geral, a concentração para administração injetável ou oral é de cerca de 1 a cerca de 70% (em peso). Em algumas tais modalidades, por exemplo, a concentração é de cerca de 1 a cerca de 50% (em peso) ou de cerca de 10 a cerca de 50% (em peso). Em outras modalidades, a concentração é de cerca de 35 a cerca de 65% (em peso), de cerca de 40 a cerca de 60% (em peso), de cerca de 45 a cerca de 55% (em peso) ou cerca de 50% (em peso).
[0424] As concentrações preferenciais na água potável são de 0,01 a 0,05% em peso por volume, particularmente 0,01 a 0,025%, e alimentícias de 100 a 400 ppm (g/tonelada métrica), particularmente 100 a 200 ppm.
[0425] Em outro aspecto, a presente invenção fornece, assim, a administração de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade antibacteriana eficaz de um ou mais, preferencialmente um, compostos de acordo com esta invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para um animal, especialmente um animal bovino ou alternativamente um animal porcino, especialmente para tratar BRD ou SRD.
[0426] O tipo de formulação escolhido para uma forma de dosagem em qualquer caso dependerá do propósito particular considerado e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de acordo com esta invenção.
[0427] Se o composto de acordo com esta invenção for administrado por via parenteral através de uma injeção, a concentração do composto de acordo com esta invenção na composição/formulação/forma de dosagem é preferencialmente suficiente para fornecer a quantidade terapeuticamente eficaz desejada do composto de acordo com esta invenção em um volume que é aceitável para administração parenteral (subcutânea) e permite um volume de injeção menor que 20 ml/por local de injeção.
[0428] Em uma modalidade, a composição de um composto de acordo com a invenção é administrada em um tecido não comestível do animal que é removido no abate e não entra na cadeia alimentar humana, por exemplo, na orelha ou na base da orelha (na junção do pavilhão auricular com o crânio) ou atrás da orelha, por exemplo, conforme descrito em WO1998041207 ou WO2003079923, cujos conteúdos são incorporados por referência. A injeção em tecidos alternativos de animais produtores de alimentos, os quais não entram na cadeia alimentar (humana) após o abate do animal, também é prevista. Exemplos de terapias de combinação contempladas
[0429] Os métodos e composições farmacêuticas desta invenção abrangem métodos nos quais um composto de acordo com esta invenção é o único princípio ativo administrado ao animal receptor. Entretanto, contempla- se que os métodos e composições farmacêuticas também englobam terapias de combinação nas quais um composto é administrado em combinação com um ou mais outros princípios ativos farmaceuticamente aceitáveis. O(s) outro(s) princípio(s) ativo(s) podem ser, por exemplo, um ou mais outros compostos de acordo com esta invenção. Alternativamente (ou adicionalmente), o(s) outro(s) princípio(s) ativo(s) podem ser um ou mais compostos farmaceuticamente aceitáveis que não são compostos de acordo com esta invenção. O(s) outro(s) princípio(s) ativo(s) podem ter como alvo as mesmas e/ou diferentes doenças ou condições.
[0430] Princípios ativos contemplados que podem ser administrados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, antibacterianos, anti-inflamatórios, anti-helmínticos farmaceuticamente aceitáveis, inseticidas e acaricidas, reguladores de crescimento de insetos, hormônios, imunoestimulantes, preparações dermatológicas (por exemplo antissépticos e desinfetantes) e imunobiológicos (por exemplo, vacinas e antissoros) para prevenção de doenças.
[0431] Portanto, essa invenção também se direciona ao uso como um medicamento de combinações compreendendo a) um ou mais compostos de acordo com esta invenção com b) um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem em estrutura do componente a). Os compostos ativos b) são, preferencialmente, compostos anti-inflamatórios, mais preferencialmente selecionados a partir do grupo que consiste em agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID's), tais como, por exemplo, flunixina meglumina, meloxicam, carprofeno, cetoprofeno, fenilbutazona ou Aspirina. Em uma modalidade, um composto de acordo com a invenção é combinado com flunixina. Em outra modalidade, um composto da invenção é combinado com meloxicam. Preferencialmente, tal combinação é usada para tratar BRD em gado.
[0432] Combinação significa que um composto da presente invenção é administrado em uma formulação comum com um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem em estrutura. Alternativamente, o composto de acordo com a invenção é administrado ao animal em paralelo (não mais do que aproximadamente 30 minutos de intervalo) a um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem em estrutura.
[0433] Em outra modalidade, o um ou mais compostos ativos farmaceuticamente aceitáveis que diferem em estrutura b) são antibacterianos, especialmente um ou mais selecionados a partir do grupo de tilosina, eritromicina, tildipirosina, timicosina, tulatromicina, gamitromicina, gentamicina, neomicina, enrofloxacina, ciprofloxacina, danofloxacina, oxitetraciclina, clortetraciclina, cefquinoma, ceftiofur ou florfenicol, sulfonamidas ou penicilina.
[0434] As formulações veterinárias para uso na presente invenção podem ser preparadas misturando os ingredientes nas proporções necessárias. A formulação é, em seguida, embalada em um recipiente apropriado contendo doses únicas ou múltiplas prontas para administração (RTU prontas para uso) ou, alternativamente, pode ser misturada com um diluente antes da administração.
[0435] As características da invenção foram descritas em modalidades no presente pedido; entretanto, para resumir, nem todas as combinações das características são descritas literalmente. Entretanto, combinações de características, conforme descrito na presente invenção, são expressamente consideradas como parte da invenção.
[0436] A invenção será agora descrita mais detalhadamente pelos seguintes exemplos não limitantes: Exemplo 1 (Exemplos de Síntese) Procedimento geral para a síntese de resinas contendo aldeído:
[0437] Uma suspensão de resina N-Fmoc-hidroxilamina 2-clorotritila (200 g, 10 mmol) em diclorometano (200 mL) foi agitada durante 2 horas e drenada.
A resina foi tratada com piperidina 20% v/v em DMF (320 mL) durante 30 minutos, lavada com DMF (5 x 200 mL) e drenada completamente.
Em um frasco separado, o N-Aminoácido protegido com Fmoc (20 mmol), HATU (7,5 g, 19 mmol) e DIEA (10,5 mL, 60 mmol) foram dissolvidos em DMF (40 mL), agitados durante três minutos e, em seguida, adicionados à resina.
Após mistura sob uma atmosfera de nitrogênio durante 2 horas, a mistura foi drenada, lavada com DMF (3 x 200 mL), drenada novamente e tratada com 20% v/v de piperidina em DMF (320 mL) durante 30 minutos, drenada e lavada com DMF (5 x 200 mL) e drenado novamente.
Uma solução de ácido 4- etinilbenzoico (4,38 g, 30 mmol), HATU (10,5 g, 28,5 mmol) e DIEA (10,5 mL, 60 mmol) em DMF (40 mL) foi, em seguida, adicionada à resina e a mistura sob uma atmosfera de o nitrogênio foi continuada durante 2 horas.
A mistura foi, em seguida, drenada, lavada com DMF (5 x 200 mL) e drenada novamente.
Uma solução de 4-iodobenzaldeído (9,28 g, 40 mmol) e DIEA (17,5 mL, 100 mmol) em DMF (400 mL) foi purgada com uma corrente de nitrogênio durante dois minutos e adicionada à resina.
Após mistura durante 5 minutos,
PdCl2(PPh3)2 (1,40 g, 2 mmol) e Cul (0,59 g, 5 mmol) foram adicionados e a mistura foi misturada sob uma atmosfera de azoto durante 48 horas. A resina foi drenada, lavada com DMF (4 x 200 mL) e metanol (3 x 200 mL) e seca em vácuo para render a resina contendo aldeído que foi usada nas etapas seguintes sem purificação adicional.
[0438] Usando este procedimento, as resinas de aldeído contendo aminoácidos correspondentes foram obtidas usando ácido 2-[9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonil(metil)amino]-3-(metilamino)-3-oxo-propanóico e ácido 2-(9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(metilamino)-3-oxo-propanóico como os precursores de aminoácidos. Procedimento geral para a aminação redutiva das resinas contendo aldeído com aminas primárias e secundárias:
[0439] Uma solução da amina (3 mmol) e ortoformato de trimetila (359 μL, 3,25 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada à resina contendo aldeído (197 mg, 0,5 mmol). Uma atmosfera de nitrogênio foi estabelecida e, após a mistura durante 5 minutos, adicionou-se ácido acético (352 μL, 6,15 mmol) seguido por uma solução de NaBH3CN (141 mg, 2,25 mmol) em metanol (1 mL). A mistura foi continuada durante 44 horas após a resina ser filtrada, drenada e lavada com DMF (2 x 10 mL) e metanol (3 x 10 mL), drenada novamente e seca em vácuo. A clivagem da resina foi alcançada por tratamento com ácido trifluoroacético (TFA) a 1% v/v em diclorometano (10 mL) durante 30 minutos. A solução foi coletada e concentrada até secura para render um resíduo bruto, o qual foi purificado por HPLC preparativa usando, por exemplo, um sistema de HPLC semipreparativo Gilson GX-281 equipado com um Luna 200 x 25 mm (C18, 10 µ) ou um Gemini c150 x Coluna de 30 mm (C18, 5 µ) aplicando um gradiente que consiste em 0,1% de TFA/água e acetonitrila.
[0440] As frações contendo produto foram coletadas, concentradas por liofilização e o ácido trifluoroacético residual foi removido por outra cromatografia de fase reversa usando um gradiente que consiste em hidrogenocarbonato de amônio aquoso (7,5 mmol / L) e acetonitrila.
[0441] Usando este procedimento, os seguintes compostos podem ser sintetizados: Composto Nº: 1 – 30. Síntese de ácido 2-[9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil(metil)amino]-3- (metilamino)-3-oxo-propanóico Etapa 1: Dietil 2-[benzil(metil)amino]propanodioato
[0442] Em uma solução de dietil 2-bromomalonato (50 g, 209 mmol) em etanol seco (500 mL), adicionou-se N-metil-1-fenilmetanamina (50,7 g, 418 mmol) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1,5 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e o precipitado formado foi removido por filtração. O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila (500 mL) e 1 N HCl (250 mL) e as camadas foram agitadas. A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura (3 x 250 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para render o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para fornecer o composto desejado como um óleo incolor. Etapa 2: Etil 2-[benzil(metil)amino]-3-(metilamino)-3-oxo-propanoato
[0443] Em uma solução de dietil 2-(benzil(metil)propanodioato (20 g, 71,6 mmol) em etanol (400 mL), adicionou-se metilamina (13,34 g, 430 mmol) em uma porção a 25 ° C. A mistura foi agitada sob refluxo durante 10 horas e concentrada sob pressão reduzida para remover todos os voláteis. O resíduo obtido foi, em seguida, dividido entre acetato de etila (500 mL) e água (500 mL). A camada orgânica foi coletada e lavada com salmoura (3 x 500 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para render o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/acetato de etila) para fornecer o composto desejado. Etapa 3: Etil 2,3-bis(metilamino)-3-oxo-propanoato
[0444] Paládio sobre carbono (10% p/p, 1,0 g) foi adicionado a uma solução de etil 2-(benzil(metil) amino)-3-(metilamino)-3-oxo-propanoato (10 g, 37,8 mmol) em MeOH (200 ml). A mistura foi desgaseificada sob pressão reduzida, colocada sob 15 psi de hidrogênio e agitada a 25 °C durante 5 horas. A mistura reacional foi, em seguida, passada através de um bloco de celite e o filtrado foi coletado e concentrado. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4: Ácido 2-[9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonil(metil)amino]-3- (metilamino)-3-oxo-propanóico
[0445] Uma solução de LiOH (2,75 g, 115 mmol) em água (60 mL) foi adicionada a uma solução do produto proveniente da etapa 3 (etil 2,3- bis(metilamino)-3-oxo-propanoato) (5 g, 28,7 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL). A mistura foi deixada a agitar a 25 °C durante 5 horas. A solução foi acidificada a um pH de 6 - 7 pela adição lenta de HCl a 1 N. O pH da mistura foi então ajustado para 8 - 9 com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado. 9- Fluorenilmetil N-succinimidil carbonato (9,68 g, 28,7 mmol) foi adicionado à mistura, a qual foi, em seguida, deixada a agitar a 25 °C durante 12 horas. HCl a 1 N foi, em seguida, adicionado até pH 3-4 ser alcançado e a mistura foi, em seguida, extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para fornecer o composto de título como um sólido branco. MS: 368,9 (M+1). Síntese de ácido 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(metilamino)- 3-oxo-propanóico Etapa 1: Dietil 2-(terc-butoxicarbonilamino)propanodioato
[0446] Em uma suspensão de dietilaminomalonato (50 g, 285 mmol) e trimetilamina (57,8 g, 571 mmol) em diclorometano (800 mL), adicionou-se uma solução de di-terc-butil dicarbonato (93 g, 428 mmol) em diclorometano (300 mL) e a solução foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro,
filtrada e concentrada para fornecer o composto desejado. Etapa 2: Etil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(metilamino)-3-oxo- propanoato
[0447] Em uma solução de dietil 2-(terc- butoxicarbonilamino)propanodioato (50 g, 182 mmol) em metanol (1100 mL), adicionou-se, gota a gota, uma solução 9 mol/L de metilamina em metanol (60 mL). A agitação à temperatura ambiente continuou durante 3 horas e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (1000 mL) e água (1000 mL) e a camada orgânica foi coletada. Foi lavada com salmoura (3 x 500 mL) e seca sobre Na 2SO4 anidro, filtrada e concentrada para render o produto bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etila) para fornecer o composto desejado. Etapa 3: Etil 2-amino-3-(metilamino)-3-oxo-propanoato
[0448] Em uma solução de etil 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3- (metilamino)-3-oxo-propanoato (30 g, 115 mmol) em diclorometano (400 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (150 mL, 1,96 mol) a 0 °C sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi, em seguida, deixada alcançar temperatura ambiente e a agitação continuou durante 2 horas. A mistura reacional foi, em seguida, evaporada até à secura e o produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4: Ácido 2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-3-(metilamino)-3- oxo-propanóico
[0449] Uma solução de LiOH (22,4 g, 0,94 mol) em água (200 mL) foi adicionada a uma solução do produto proveniete da etapa 3 (etil 2,3- bis(metilamino)-3-oxopropanoato) (30 g, 187 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (300 mL). A mistura foi agitada a 25 °C durante 3 horas. A solução foi resfriada a 0 ° C e, em seguida, acidificada com HCl 1 N até pH 6 - 7 ser alcançado. O pH da mistura foi então ajustado para 8 - 9 com uma solução de NaHCO3 aquoso saturado. 9-Fluorenilmetil N-succinimidil carbonato (63,2 g, 187 mmol) foi, em seguida, adicionado à mistura e a agitação a 25 °C foi continuada durante 12 horas. HCl a 1 N foi adicionado até pH 3-4 ser alcançado e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (3 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para render o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (diclorometano/metanol) para fornecer o composto de título como um sólido branco. MS: 354,9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,28 (b, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,43 (m, 2 H), 7,34 (m, 2 H), 4,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (m, 3H), 2,64 (d, J = 3,6 Hz, 3H). Compostos específicos
[0450] A Tabela A fornece, para cada um dos compostos exemplificados, a estrutura de acordo com a Fórmula A abaixo. Compostos de Fórmula A: Fórmula A
[0451] O resíduo A na Tabela A é descrito na forma de uma fórmula molecular ou na forma de um nome químico. Neste último caso, A é uma amina que está ligada com seu átomo de nitrogênio ao resto da molécula.
Tabela A: Nº A R1 R2 R5 R6 1 ciclopropilamina CH3 H H H 2 CH2=CHCH2NH- CH3 H H H 3 CH3O(CH2)2NH- CH3 H H H 4 morfolina CH3 H H H 5 benzilamina CH3 H H H 6 4-metoxibenzilamina CH3 H H H 7 pirrolidina CH3 H H H 8 ciclobutilamina CH3 H H H 9 ciclopentilamina CH3 H H H 10 CH3(CH2)2NH- CH3 H H H 11 3-piridilmetanamina CH3 H H H 12 (2-cloro-4-piridil)metanamina CH3 H H H 13 2-piridilmetanamina CH3 H H H 14 furfurilamina CH3 H H H 15 2-tienilmetanamina CH3 H H H 16 4-metilbenzilamina CH3 H H H 17 tetrahidrofurfurilamina CH3 H H H 18 tiazol-2-ilmetanamina CH3 H H H 19 CF3CH2NH- CH3 H H H 20 HCCCH2NH- CH3 H H H 21 CH3O(CH2)2NH- CH3 CH3 H H 22 morfolina CH3 CH3 H H 23 benzilamina CH3 CH3 H H 24 4-metoxibenzilamina CH3 CH3 H H
Nº A R1 R2 R5 R6 25 pirrolidina CH3 CH3 H H 26 ciclopentilamina CH3 CH3 H H 27 CH3(CH2)2NH- CH3 CH3 H H 28 2-piridilmetanamina CH3 CH3 H H 29 tiazol-2-ilmetanamina CH3 CH3 H H 30 HCCCH2NH- CH3 CH3 H H Exemplo 2 (Análise – Método HPLC) Sistema cromatográfico: Coluna: Phenomenex Jupiter Proteo C18 90A, 4,6x50 mm, 4µ Forno: 30 °C Eluentes: Solvente A: água/TFA (0,1%); Solvente B: acetonitrila/TFA (0,1%) Fluxo: 1,0 ml/min Gradiente: Tempo [min] Solvente A [%] Solvente B [%] 0,0 98 2 3,0 0 100 4,0 0 100 4,5 98 2 5 98 2 Tempo de execução: 5 min
[0452] A Tabela B fornece, para cada um dos compostos exemplificados da Tabela A, o peso molecular calculado (MW), o sinal de massa observado (m/z) e o tempo de retenção de HPLC (Rt) em minutos. Tabela B: Nº Rt m/z MW
Nº Rt m/z MW 1 2,26 421,1 420,5 2 2,28 421,1 420,5 3 2,23 439,1 438,5 4 2,21 451,1 450,5 5 2,52 471,2 470,5 6 2,56 501,2 500,5 7 2,27 435,1 434,5 8 2,34 435,1 434,5 9 2,42 449,2 448,5 10 2,32 423,1 422,5 11 2,09 472,2 471,5 12 2,39 506,1 506,0 13 2,31 472,1 471,5 14 2,38 461,1 460,5 15 2,45 477,1 476,5 16 2,62 485,2 484,5 17 2,28 465,2 464,5 18 2,29 478,1 477,5 19 2,32 463,1 462,4 20 2,24 419,1 418,4 21 2,22 453,2 452,5 22 2,19 465,1 464,5 23 2,50 485,2 484,5 24 2,53 515,2 514,6 25 2,23 449,2 448,5
Nº Rt m/z MW 26 2,38 463,1 462,5 27 2,27 437,1 436,5 28 2,29 486,1 485,5 29 2,22 492,1 491,6 30 2,17 433,1 432,5 Exemplo 3 (Exemplo biológico) Teste de suscetibilidade in vitro de compostos representativos
[0453] As concentrações inibitórias mínimas (MIC) de compostos de acordo com a invenção para vários patógenos bacterianos veterinários foram determinadas pelo método de microdiluição em caldo de acordo com o documento VET01-A4 do CLSI.
[0454] Bandejas de microdiluição contendo uma série de diluição dupla do composto de teste foram usados para os testes. Os resultados de MIC foram interpretados de acordo com os documentos VET01-S3 do CLSI. A concentração mais baixa de composto em que nenhum crescimento visível (isto é, nenhuma turvação) detectado a olho nu foi registrada como o MIC. Resultados
[0455] Dados MIC em µM para compostos representativos são apresentados na Tabela C abaixo. Tabela C
MH MH MH MH MH MH PM PM PM PM Nº 6357 6374 10720 12587 13065 13093 6267 6391 10775 12080 1 0,4 0,4 ≤ 0,1 0,8 0,4 1,6 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 2 0,8 1,6 0,4 0,8 0,8 1,6 0,2 0,4 ≤ 0,1 ≤ 0,1 3 1,6 3,1 0,8 6,3 1,6 1,6 0,2 0,4 ≤ 0,1 0,4 4 1,6 3,1 0,4 6,3 1,6 1,6 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1
MH MH MH MH MH MH PM PM PM PM Nº 6357 6374 10720 12587 13065 13093 6267 6391 10775 12080 5 0,4 0,8 ≤ 0,1 1,6 0,8 1,6 ≤ 0,1 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 6 0,4 0,8 ≤ 0,1 1,6 0,8 1,6 ≤ 0,1 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 7 3,1 12,5 1,6 12,5 12,5 6,3 ≤ 0,1 0,4 0,2 0,8 8 3,1 6,3 1,6 12,5 6,3 6,3 ≤ 0,1 0,4 ≤ 0,1 0,4 9 6,3 25 3,1 25 12,5 12,5 0,4 0,4 0,2 0,4 10 3,1 6,3 1,6 12,5 3,1 1,6 0,8 0,8 0,2 0,8 11 0,4 0,8 0,2 0,8 0,8 1,6 ≤ 0,1 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 12 0,2 0,4 ≤ 0,1 0,8 0,4 0,4 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 13 0,8 0,8 0,2 1,6 1,6 0,8 ≤ 0,1 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 14 0,4 0,4 0,2 0,4 0,4 0,8 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 15 0,2 0,2 ≤ 0,1 0,8 0,2 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 16 0,4 0,8 0,2 1,6 0,8 1,6 ≤ 0,1 0,4 ≤ 0,1 0,2 17 3,1 6,3 0,8 12,5 3,1 12,5 ≤ 0,1 0,4 ≤ 0,1 0,2 18 0,4 0,4 0,2 0,8 0,4 0,4 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 19 0,2 0,4 ≤ 0,1 0,8 0,2 0,2 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 20 0,2 0,2 ≤ 0,1 0,8 0,2 0,4 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 ≤ 0,1 21 3,1 6,3 1,6 12,5 3,1 12,5 1,6 3,1 0,4 1,6 22 1,6 1,6 0,4 6,3 3,1 3,1 ≤ 0,1 0,4 ≤ 0,1 0,4 23 1,6 0,8 0,4 3,1 1,6 1,6 0,4 1,6 ≤ 0,1 0,8 24 1,6 1,6 0,8 12,5 3,1 6,3 0,4 1,6 ≤ 0,1 1,6 25 6,3 6,3 3,1 12,5 6,3 12,5 1,6 3,1 0,4 1,6 26 6,3 12,5 3,1 25 12,5 25 0,8 1,6 0,4 1,6 27 6,3 6,3 1,6 12,5 6,3 12,5 0,2 3,1 0,4 1,6 28 6,3 3,1 1,6 12,5 3,1 6,3 ≤ 0,1 3,1 0,2 1,6
MH MH MH MH MH MH PM PM PM PM Nº 6357 6374 10720 12587 13065 13093 6267 6391 10775 12080 29 6,3 3,1 1,6 12,5 6,3 12,5 0,8 3,1 0,2 1,6 30 0,8 0,8 0,4 3,1 1,6 1,6 0,4 1,6 ≤ 0,1 0,8
[0456] Os seguintes patógenos/cepas foram testados: ID Espécies Ref. Ext. Nº Observações Mannheimia Cepa de referência MH 6357 M7/2 haemolytica (cepa de infecção de gado) Mannheimia MH 6374 ATCC 33396 Cepa de referência haemolytica Mannheimia MH 10720 154 Isolado de campo de BRD haemolytica Isolado de campo de BRD, Mannheimia MH 12587 1071 resistência a microlídeos: haemolytica erm+, E+ Mannheimia MH 13065 XB0446-6003,9 Isolado de campo de BRD haemolytica Mannheimia MH 13093 XB0472-6014,1 Isolado de campo de BRD haemolytica Cepa de referência Pasteurella PM 6267 P 2225 (L386) (cepa de infecção de multocida camundongo) Pasteurella PM 6391 ATCC 43137 Cepa de referência multocida Pasteurella PM 10775 080130003051 Isolado de campo de BRD multocida Pasteurella PM 12080 IV102277-0093 Isolado de campo de BRD multocida

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): (I) ou um estereoisômero, sal, éster, solvato, ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína, em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em NRA1RA2 e NO2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, -NRA3RA4-, carbonila, - C(=O)-ORA5-, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, C1-6- alquilóxi-C1-C6-, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5-, -SO2RA5-, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4-, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila; L é ausente ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, -(NRL3)0-1-(CH2)0-4-NRL3-(CH2)0-4-, -(NRL3)0-1-(CRL1RL2)0-4- NRL3-(CRL1RL2)-, -(CRL1RL2)0-4-O-(CRL1RL2)-, -(CH2)0-4-NRL3-(CRL1RL2)-C(=O)NH-(CH2)0- 4-, -C(=O)-(CRL1RL2)- NRL3C(=O)-, -C(=O)NRL3-, -NRL3C(=O)-, -NRL3-, -SO2NRL3-, NRL3- C(=O)-NRL3- em que RL1, RL2, RL3, são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; ou RL1, RL3 juntamente com os átomos aos quais são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 8 átomos de anel, em que 1, 2 ou 3 átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1)-C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-,
em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é substituída opcionalmente com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRM2RM3, carbonila, - C(=O)-ORM2, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRM2, -SO2RM4, -OSO2RM4, - SO2NRM2RM3, -C(=O)NRM2RM3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila, halo, hidroxila e amino; em que RM2, RM3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RM4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila e amino; G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, - (C(RG2RG3)0-4-NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0- G1 4-NR -C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -CRG2=CRG2-CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C- C≡C-, -CRG2=CRG2-C≡C-, -C≡C-CRG2=CRG2, -C(=O)-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, -C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila; cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, em que cada cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila é substituída opcionalmente com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NRY1RY2, carbonila, - C(=O)-ORY1, halo, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6, arila, heteroarila, C1-C6- alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRY2, -SO2RY3, -OSO2RY3, - SO2NRY1RY2, -C(=O)NRY2RY3-, hidróxi-C1-6-alquila; em que RY1, RY2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; em que RY3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6- alquila e amino; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila; R2, R3 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila substituída e C1-6-alquila não substituída; em que os substituintes na C1-6-alquila substituída podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, tiol, C1-6-alquila, carbonila, -SR8, -SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8, ciano, - NR7R8, -C(=O)-OR8, arila, heteroarila, heterociclo, C3-8-cicloalquila; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -OR8, C(=O)OR8, C(=O)R9, arila, heterociclila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila; em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila é opcionalmente substituída com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C1-6-alquilóxi, NR6R7, carbonila,
nitro, C(=O)OR8, halogênio, halo-C1-6-alquila, C1-6-alquilóxi-C1-C6-alquila, ciano, hidróxi, -SR8, -SO2R8, SO2NR7R8, -C(=O)NR7R8; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila, R7, R8 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; R9 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, hidroxila ou C1-6- alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: A é NRA1RA2, em que RA1, RA2 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, C1-6- alquilóxi-C1-C6, C1-C6-alquila substituída com arila, C1-C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila, ou RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual são ligados podem formar um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 3 a 12 átomos de anel, em que 1 átomo de anel é N e em que 0, 1, 2 ou 3 outros átomos de anel são selecionados a partir de N, S e O; em que a alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, alquilóxi ou o anel heterocíclico formado por RA1, RA2 juntamente com o átomo de N ao qual estão ligados é substituído opcionalmente com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, -NRA3RA4, carbonila, átomo de halogênio, C1-6-alquila substituída com halo, arila, heteroarila, C1-C6-alquila substituída com arila, ciano, hidróxi, -SRA5, -SO2RA5, SO2NRA3RA4, -C(=O)NRA3RA4, C1-6-alquila substituída com hidróxi; em que RA3, RA4, RA5 são escolhidos independentemente dentre H ou C1-6-alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste em CH3(CH2)2NH, CF3CH2NH, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, HCCCH2NH, ciclopropilamina, ciclobutilamina, ciclopentilamina, pirrolidina, furfurilamina, tetraidrofurfurilamina, morfolina, benzilamina, 4-4-metilbenzilamina, metoxibenzilamina, 2-piridilmetanamina, 3-piridilmetanamina, (2-cloro-4- piridil)metanamina, 2-tienilmetanamina e tiazol-2-ilmetanamina.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir do grupo que consiste em morfolina, CH2=CHCH2NH, CH3O(CH2)2NH, benzilamina, ciclopropilamina e CF3CH2NH.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir do grupo que consiste em: C1-6-alquila, C2-6-alquenila, C2-6-alquinila, C3-10-cicloalquila, -NRL3-, em que RL3 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo-C1-6-alquila, C1-C6-alquila substituída com arila, C1- C6-alquila substituída com heteroarila, C1-C6-alquila substituída com heterociclila.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que M é selecionado a partir do grupo que consiste em C3-10-cicloalquila, arila, heterociclila, heteroarila, C2-4-alquenila, C2-4- alquinila, -C(RM1)=C(RM1) -C≡C-, -C(RM1)=C(RM1)-, em que RM1 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-6-alquila, halo, hidroxila e amino.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que G é selecionado a partir do grupo que consiste em -(C(RG2RG3)0-4-O-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4-S-(C(RG2RG3)0-4-, -(C(RG2RG3)0-4- NRG1-(C(RG2RG3)0-4-, -C(=O)-, -NRG1C(=O)-, -C(=O)NRG1-, -(C(RG2RG3)0-4-NRG1- C(RG2RG3)-C(=O)NRG1-, -CRG2=CRG2-, -C≡C-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C(=O)- -SO2-, -S(=O)-, -S(=O)C(RG2RG3)-, - C(RG2RG3)S(=O)-, -C(RG2RG3)-SO2-, -SO2C(RG2RG3)-; em que RG1 é H ou C1-6-alquila; cada RG2, RG3 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em H, átomo de halogênio ou C1-6-alquila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado a partir de arila ou heteroarila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 e R6 são selecionados independentemente a partir de H e C1-6-alquila.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que um de R1 e R6 é H e o outro é uma C1-6-alquila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado a partir de H e C1-6-alquila não substituída.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em H e -OR8, em que R8 é definido conforme acima.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que R5 é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3, R2 é H, R5 é H e R6 é H e em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em furfurilamina, 2- tienilmetanamida, tiazol-2-ilmetanamina, CF3CH2NH, HC≡C-CH2NH e CH3O(CH2)2NH.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3, R2 é CH3, R5 é H e R6 é H e em que A é selecionado a partir do grupo que consiste em furfurilamina, 2- tienilmetanamida, tiazol-2-ilmetanamina, CF3CH2NH, HC≡C-CH2NH e CH3O(CH2)2NH.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
19. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de doença respiratória bovina ou doença respiratória suína.
20. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 ou uma composição farmacêutica definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção causada por bactérias em um animal, em que as bactérias são pelo menos uma das bactérias selecionadas a partir do grupo que consiste em infecções por Pasteurella spp., Mannheimia spp. Bordetella spp. Actinobaccillus spp, e/ou Histophilus spp.
21. Invenção de produto, processo, sistema, kit ou uso, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais elementos descritos no presente pedido de patente.
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