ES2316162T3 - Administracion de un antibiotico inyectable en la oreja de un animal. - Google Patents
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Abstract
Uso de un antibiótico para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección bacteriana en un animal, en el que el medicamento es para inyectarse subcutáneamente en la parte posterior de la oreja del animal, en el que el medicamento es una suspensión inyectable de un agente antimicrobiano escasamente soluble en agua en un aceite estéril.
Description
Administración de un antibiótico inyectable en
la oreja de un animal.
La presente invención se refiere a la
administración de un antibiótico inyectable en la oreja de un
animal, tal como ganado vacuno, puercos, ovejas y cabras.
Específicamente, la presente invención estipula un procedimiento de
inyectar un volumen relativamente grande (1 a 15 ml) de una
suspensión de aceite estéril de un antibiótico, tal como ácido
libre cristalino de ceftiofur de fórmula I, en la parte posterior
del oído del ganado vacuno y puercos.
La inyección de muchos antibióticos produce
irritación y, potencialmente, residuos de fármacos ilegales en el
sitio de inyección de animales productores de carne. La práctica del
ganado vacuno actual está orientada a cambiar de una inyección
intramuscular de fármacos y vacunas, que después dejan tanto
irritación como posiblemente residuos de fármacos en carne
comestible, a inyección subcutánea, que sitúa esas incidencias
indeseadas en la superficie de la res muerta en el ganado vacuno.
Debido a que la piel del ganado vacuno se retira en la matanza, los
sitios de inyección son potencialmente visibles y se recortarán de
la res muerta. Incluso si eso no se hace, la carne comestible no
está dañada debido a que la inyección no es dentro del músculo. No
obstante, incluso con administración subcutánea, la irritación del
sitio de inyección y los residuos de fármacos potencialmente
conculcadores de la ley aún permanecen en una parte comestible de la
res muerta, a saber en la propia superficie de la res muerta.
Además, cualesquiera residuos de fármacos
conculcadores de la ley en el sitio de inyección no pueden ser
sometidos a seguimiento por los inspectores del Departamento de
Agricultura de los Estados Unidos (USDA) actuales, quienes
requieren un "tejido objetivo" para realización de un
seguimiento de residuos que contenga homogéneamente residuos de
fármacos y que siempre sea fácilmente identificable por el lego.
Estos residuos objetivo se definen ahora como el riñón, hígado,
músculo y grasa; y un sitio de inyección en cualquier tejido
comestible, independientemente de si la inyección es intramuscular
o subcutánea, no cumple los criterios porque no siempre es
fácilmente identificable, está circunscrito o es homogéneo con
respecto a residuos de fármacos.
La única alternativa para antibióticos que dejan
residuos de sitio de inyección, que son inaceptables como tejidos
objetivo, es usar tejido objetivo sustituido con el que realizar
seguimiento de depleción de los residuos. En ese caso, el tejido
objetivo sustituto no es el tejido en el que residen los residuos
potencialmente inseguros, sino que es más el tejido circunscrito
y/o homogéneo (con respecto a residuos de fármacos contraídos) para
el que los residuos se pueden controlar hasta el tiempo después de
la administración de fármacos a la que todos los otros residuos de
fármacos en tejidos disminuyen a niveles seguros. Debido a que es un
tejido objetivo sustituto, los residuos deben decrecer a una
concentración mucho más baja que aquellos determinados que son
seguros para ese tejido a partir de estudios toxicológicos y valores
de consumo de comida, en esencia, penalizando esa concentración
segura en tejido debido a que se usa como un sustituto para el sitio
de inyección.
La suspensión de aceite estéril de ácido libre
cristalino de ceftiofur (CCFA-SS), que se describirá
adicionalmente más adelante, es un producto de ceftiofur de
liberación sostenida en desarrollo que permite absorción prolongada
a partir del sitio de inyección y proporciona así un tratamiento
inyección individual de enfermedades bacterianas en animales. La
absorción prolongada del fármaco a partir del sitio de inyección
hace que el sitio de inyección contenga la concentración más alta
de residuos de fármacos durante el periodo de tiempo más largo
(varias semanas) tiempo durante el que la concentración en todos
los otros tejidos disminuye a niveles no detectables. Esto hace el
uso de un tejido objetivo sustituto imposible para este
antibiótico.
Esto no es único para ácido libre cristalino de
ceftiofur, sino que más bien es común a todos los compuestos
inyectables de liberación sostenida. Hasta este momento, la única
alternativa ha sido utilizar la aproximación de tejido sustituto
descrita anteriormente, como un resultado de residuos de sitio de
inyección que permanecen con la res muerta comestible de animales
productores de carne.
El documento WO 94/20505 desvela ácido libre
cristalino de ceftiofur, su preparación y su administración. En los
ejemplos en esa publicación, ella establece que el ganado vacuno se
administró con ácido libre cristalino de ceftiofur mediante
inyección intramuscularmente o subcutáneamente bien en o bien sobre
los tejidos comestibles de los animales. En la página 10 de la
publicación se hace referencia a los implantes de antibióticos
descritos en la Patente de los Estados Unidos 5.079.007 y a
diversas formas de dosificación farmacéutica ejemplificadas en la
Patente de los Estados Unidos 4.902.683.
La Patente de los Estados Unidos Número
5.079.007 desvela una formulación, en forma de pella o de
comprimido, que se estipula para el implante de liberación
controlada de un antibiótico de cefalosporina, particularmente
ceftiofur, constituido por: (a) una sal cristalina de la
cefalosporina, particularmente clorhidrato de ceftiofur; (b) una
sal amorfa de la cefalosporina, particularmente ceftiofur sodio; y
(c) excipientes. Ello sólo describe implantación intramuscular como
la vía preferida de administración.
\newpage
La Patente de los EE.UU. Número 4.902.683
desvela las sales clorhidrato y bromhidrato cristalinas del
antibiótico de cefalosporina, ceftiofur. Ella muestra una
diversidad de formas de dosificación, tales como oral (por ejemplo,
cápsulas, comprimidos), tópica, rectal (por ejemplo, supositorios) y
preparaciones inyectables, así como una diversidad de vías de
administración, tales como oral, intramuscular e intravenosa. De
hecho, el producto, Suspensión Estéril de EXCENEL® (que tiene
clorhidrato de ceftiofur como su ingrediente activo), se
comercializa actualmente en los Estados Unidos como un producto de
suspensión de aceite listo para usar para el tratamiento/control de
enfermedad respiratoria bacteriana de puercos y se administra
mediante inyección intramuscular. Estas inyecciones intramusculares
se administran exclusivamente en tejidos comestibles de los animales
productores de carne, a saber el cuello (a menudo usando la base de
la oreja como un punto de referencia pero no usando la oreja
específicamente como un sitio de inyección), pata trasera, y flanco
del animal.
La Patente de los EE.UU. Número 4.464.367
desvela el antibiótico de cefalosporina, ceftiofur, así como sales
alcalinas, alcalinotérreas y aminas del mismo. De hecho, el
producto, NAXCEL/Polvo Estéril de EXCENEL® (que tiene ceftiofur
sodio como su ingrediente activo) se comercializa también
actualmente por todo el mundo para el tratamiento/control de
enfermedades respiratorias bacterianas bovinas y porcinas. Este
producto debe reconstituirse con agua estéril antes de inyectarse
intramuscularmente en ganado vacuno o puercos. Una vez más, estas
inyecciones se elaboran en tejidos comestibles incluyendo el
cuello, la pata delantera o la pata trasera, y el flanco del
animal.
animal.
Se conoce en la técnica usar etiquetas de oreja
para identificación y/o para control de plagas en animales, tales
como ganado vacuno. Por ejemplo: la Patente de los Estados Unidos
Número 4.506.630 desvela una etiqueta de oreja unida a la que está
un vial que contiene, por ejemplo, un pesticida o repelente de
insectos. La Patente de los EE.UU. Número 4.631.231 desvela moldes
que contienen piretroides, preferiblemente etiquetas de oreja, para
combatir ectoparásitos, por ejemplo, moscas, ácaros o garrapatas, en
animales, especialmente ganado vacuno. La Patente de los EE.UU.
Número 4.495.898 desvela un dispositivo de control de placas para
animales compuesto de una etiqueta de identificación para unirse al
animal, especialmente a la oreja, y un reservorio de
insecticida.
Se comercializan varios implantes hormonales
sólidos (es decir, pellas implantables) para incrementar la ganancia
de peso y la eficiencia del pienso, con la aprobación de
Administración de Alimentos y Fármacos (FDA)-Centro
para Medicina Veterinaria (CVM), como otros productos legales, que
no requieren la orden o la supervisión de un veterinario, tales
como los siguientes: Implantes de Vaquilla IMPLUSH ® e Implantes de
Boyezuelo IMPLUS-S® (Ivy Labs); Implantes para
Ternero SYNOVEX®C, Implantes para Vaquilla SYNOVEX®H e Implantes
para Novillo SYNOVEX®S (Syntex); Estradiol de COMPUDOSE® 200
(Elanco); Implantes de Ganado Vacuno de Carne de Vacuno RALGRO® e
Implantes para Cordero de Instalaciones para Engorde de Ganado
RALGRO® (Malinkrodt); REVALOR®-S para Novillos de Instalaciones
para Engorde de Ganado, FINAPLIXO®-H para Vaquillas de Instalaciones
para Engorde de Ganado y FINAPLIX®-S para Novillos de Instalaciones
para Engorde de Ganado (Hoechst Roussel). La oreja es un lugar común
para administración de implantes de OTC aprobados. Por ejemplo, la
Patente francesa Nº.: FR2239988 muestra implantes de hormonas
animales para usar especialmente detrás de la oreja. La Patente de
los EE.UU. Número 3.428.729 muestra un medicamento de liberación
controlada, tal como una hormona, especialmente para implantes de
oreja subcutánea en animales.
La Patente japonesa Nº.: J59181208 muestra una
formulación adhesiva que contiene un producto farmacéutico para
aplicación externa que tiene un producto farmacéutico en una base
adhesiva y se usa, por ejemplo, para aplicar al pabellón auricular
(es decir, el lóbulo de la oreja) de la oreja. Estos dispositivos
transdérmicos, que se doblan para unirse a ambos lados del lóbulo
de la oreja, se adhieren al estrato córneo de la oreja (es decir,
la superficie de la oreja), una localización elegida lo más
probablemente para maximizar la adhesión y minimizar la eliminación
del dispositivo por el animal.
"Microchip Implant Sites Identified by
USDA", Feedstuffs, 30 de septiembre de 1996, página 6, comunica
que la Administración de Alimentos y Fármacos ha dado autorización
para el implante de microchips en animales alimenticios, despejando
el camino para la Destron Fearing Corp. para comercializar sus
productos de identificación electrónica (EID) a la industria
ganadera. Los cuartos sitios de implantación que se identificaron en
un animal, siendo todos los sitios tejido incomestible, fueron como
sigue: (1) subcutáneo en el cartílago escutiforme en la base de la
oreja; (2) subcutáneo por encima de la pezuña corta de la pata; (3)
subcutáneo en la fosa infraorbitaria en puercos; y (4) en el
ligamento cervical en caballos.
T.G. Watson, B.C. Hosking y F.G. Hooke,
"Efficacy of Doramectin Against Experimental Infections by Some
Nematode Parasites in Cattle in New Zealand", New Zealand
Veterinary Journal, vol. 43, nº.: 2, páginas 67-69
(1995), estudió la eficacia de la avermectina novedosa,
doramectina, contra infecciones de larvas y adultos experimentales
de tres especies de parásitos nemátodos importantes para producción
de ganado vacuno en Nueva Zelanda. Dada como una inyección
subcutánea única detrás de la oreja (como un punto de referencia),
la doramectina fue muy efectiva contra el parásito cuando se
compara con infecciones establecidas en controles no tratados. En M.
McHardy y D.W.T. Morgan, "Treatment of Theileria annulata
Infection in Calves con Paraquone", Research in Veterinary
Science, vol. 39, nº.: 1, páginas 1-4 (1985), los
terneros se infectaron con este parásito mediante inyección
subcutánea delante de la oreja derecha (una vez más, como un punto
de referencia). Los grupos particulares de los terneros se trataron
mediante inyección intramuscular en el lado derecho del cuello con
paraquona, dando como resultado ciertos animales que se curan
clínicamente.
P. Houpert y col., "Intra- vs Intermuscular
Injections in Swine", Veterinary Research, vol. 24, nº.: 3,
páginas 278-285 (1993), determinó la localización
exacta (intra o intermuscular) de un fármaco administrado mediante
una así llamada técnica intramuscular. Concluyó que una inyección en
el cuello (perpendicular a la superficie de la piel usando el punto
de referencia de justo detrás de la base de la oreja) era el sitio
más apropiado para inyección intramuscular en cerdos. F.B. Bilalov,
"Haematological and Immunomorphological Investigation of Pigs
Given Swine Erysipelas Vaccine as a Single Intramuscular Deposit or
by Tissue Infiltration", "Diagnosis of Infectious Diseases of
Farm Animals", (ruso) páginas 132-135 (1982), se
dio a diez cerdos una inyección intramuscular individual de 1 ml de
la cepa atenuada VR2 (BP2) de Erysipelothris rhusiopathiae,
en el modo convencional, en el cuello a 10 cm desde la oreja. I.
Rumachik, I. Soloneko y P.E. Sakhonchik, "Effectiveness of
Tuberculin Testing in Pigs at Various Sites on the Body",
Veterinarnaya Nauka - Proizvodstvu (Ruso), vol. 26, páginas
36-44 (1988), halló que la inyección intradérmica de
un volumen pequeño (aproximadamente 0,1 a 0,5 ml) del antígeno
tuberculina en la piel de las solapas de las orejas de cerdos dio
resultados más fiables que la inyección en el cuello o en la región
lumbar. I. Genov, V. Tsutsumanski y K.H. Lalov, "Trial to Obtain
and Use Allergen in Animal Leukosis Diagnostics", Vet. Med.
Nauki, Vol. 17 (2) páginas 42-47 (1980, Recd.
1981), halló que el sitio más adecuado para inyectar el alérgeno
demostró ser el pliegue caudal para el ganado vacuno y las ovejas y
la parte dorsal de la oreja cerca de la línea media para los cerdos.
La reacción al alérgeno se puede usar para diagnóstico de manada
rápido de leucosis. Una vez más, ésta es una prueba diagnóstica no
terapéutica que usa un volumen pequeño (aproximadamente 0,1 a 0,5
ml) de un antígeno inyectado intradérmicamente, en la base de la
oreja de puercos, para permitir visualización de la reacción del
tejido local (similar a la realización de pruebas de tuberculina en
seres humanos). P.D. McKercher y H.L. Bachrach, "A
Foot-and-Mouth Disease Vaccine for
Swine", Can. J. Comp. Med., vol. 40 (1), páginas
67-74 (1976), halló que se proporcionó protección
significativa contra esta enfermedad cuando volúmenes pequeños (0,1
a 0,5 ml) de vacuna que evita esta enfermedad se aplicaron con una
pistola inyectora a reacción a la oreja (intradérmicamente e
intramuscularmente en la parte dorsal de la oreja) o al cuello de
puercos. En otros experimentos, la vacuna se administró
profilácticamente subcutáneamente mediante jeringuilla hipodérmica
a la parte dorsal de la oreja, y se administró subcutáneamente
mediante pistola de inyección al lado posterior de la oreja para
comprobar reacciones de tejido. Lo último es un agente biológico
(es decir, vacuna) administrado en volumen pequeño más que un agente
farmacéutico administrado en volumen relativamente grande (1 a 15
ml) como en la presente invención. Th. Alogninouwa y col.,
"Comparative Efficacy of Ivermectin and Deltamethrin in the
Treatment of Porcine Scabies", Revue de Medecine Veterinaire,
vol. 144, nº.: 7, páginas 599-605 (1993), discute la
eficacia de ivermectina en comparación con otro antiparasitario en
puercos. La ivermectina se administró mediante inyección subcutánea
en la base de la oreja, no en la oreja. En este procedimiento de
administración, la oreja se usa como un punto de referencia y la
inyección se hace en el cuello del cerdo justamente caudal respecto
a (es decir, detrás) de la base de la oreja, en un par de
centímetros. El sitio de inyección permanece sobre la res muerta
cuando se retiran las orejas. En la presente invención, donde el
fármaco se administra subcutáneamente en el lado posterior del
pabellón auricular de la oreja, el sitio de inyección permanece con
la oreja tras su retirada en el matadero.
M.A. Koutchoukali y col., "Primary Vaccination
Against Rabies in the Dog by the Intradermal Route: Comparison of
its Effectiveness Depending on the Site of the inyección: Ear or
Thigh", Revue de Medecine Veterinarie, vol. 136, nº.: 7, páginas
505-508 (1985); B. Toma y col., "Vaccination in
the Dog Against Rabies: Serological Response Compared One Year
After Vaccination by the Intradermal or Subcutaneous Route",
Recueil de Medecine Veterinaire, vol. 159, nº.: 7, páginas
645-652 (1983); describen vacunación de perros
contra la rabia mediante inyección intradérmica en la superficie
interna de la oreja, en comparación con administración subcutánea
en el flanco lateral y con la pata trasera. Estas referencias se
centraron en administración intradérmica frente a administración
subcutánea con énfasis secundario en la localización de la
administración. La administración intradérmica en la oreja de las
vacunas trabajó mejor que los otros procedimientos de administración
con respecto al mantenimiento de las valoraciones.
R.F. Borgman y col., "Ear Lesions Produced in
Rabbits by Sterol inyecciones", American Journal of Veterinary
Research, vol. 33, nº.: 11, páginas 2309-2315
(1972), estudia lesiones de orejas inducidas en conejos como un
modelo para aterosclerosis. Se produjeron lesiones cuando el
colesterol, los ésteres de colesterol y compuestos similares se
inyectaron intradérmicamente dentro de los pabellones auriculares
(es decir solapas) de orejas de conejo.
Como se demuestra mediante las referencias
anteriores, se conoce la administración mediante la inyección de
una formulación de suspensión estéril antimicrobiana (por ejemplo
suspensión estéril de ácido libre cristalino de ceftiofur)
subcutáneamente (SC) en el cuello, flanco u otro sitio subcutáneo en
el cuerpo para el tratamiento de enfermedades bacterianas, tales
como enfermedad respiratoria bovina (BRD) y enfermedad respiratoria
porcina (SRD). Se conoce la administración auricular subcutánea de
hormonas como implantes de dosis sólidos. Los implantes de
antibióticos se conocen pero se administran típicamente
intramuscularmente en los tejidos comestibles del animal productor
de comida, no en la oreja. Las vacunas de pequeño volumen se han
administrado exitosamente intradérmicamente en la oreja de perros y
puercos. También en puercos, se han administrado alérgenos
diagnósticos y una vacuna en volúmenes pequeños subcutáneamente en
la parte dorsal o el lado posterior de la oreja.
El documento
ZA-A-88/9601 muestra formulaciones
sólidas y semi-sólidas de antibióticos inyectables,
por ejemplo oxitetraciclina, adecuadas para inyección dentro de las
orejas de los animales, incluyendo ganado vacuno, cerdos, ovejas y
cabras.
El documento
WO-A-96/40351 muestra un dardo que
contiene un implante de administración de fármacos para inserción
subcutánea dentro de una oreja de cerdo.
De acuerdo con la presente invención, un
antibiótico efectivo para tratar o evitar una infección bacteriana
en un animal, se usa para la elaboración de un medicamento para
inyección del antibiótico subcutáneamente en la parte posterior de
la oreja del animal, en el que el medicamento es una suspensión
inyectable de un agente antimicrobiano soluble en agua en poca
cantidad en un aceite estéril.
La administración en la oreja, de acuerdo con la
presente invención, dio como resultado resultados inesperados en
las propiedades/actuación de la suspensión antimicrobiana. Como se
describe adicionalmente más adelante, se observó que la
administración auricular subcutánea de una suspensión estéril
antimicrobiana proporcionó concentraciones plasmáticas sistémicas
comparables de fármaco activo, y absorción ligeramente más rápida,
en relación con administración subcutánea en el cuello.
Se prefieren ciertos aspectos de la invención.
Por ejemplo, se prefiere que el antibiótico se seleccione de
penicilina procaína, penicilina benzatina, ácido libre cristalino de
ceftiofur, clorhidrato de ceftiofur, trihidrato de ampicilina,
trihidrato de amoxicilina, oxitetraciclina, eritromicina, tilosina,
tilmicosina, florfenicol, enrofloxacina, danofloxacina,
premafloxacina, ceftiofur sodio y clorhidrato de lincomicina.
Preferiblemente, el animal se selecciona de
ganado vacuno, puercos, ovejas y cabras.
Preferiblemente, el volumen de la formulación es
de uno (1) a quince (15) ml.
Preferiblemente, el antibiótico se inyectó en el
tercio medio de la parte posterior de la oreja del animal.
Preferiblemente, antes de la administración, la
oreja se dobló por la mitad a lo largo del eje largo de tal forma
que el borde de la parte superior de lo oreja toca el borde del
fondo.
Preferiblemente el antibiótico se inyectó
aproximadamente a medio camino de la base a la punta de la oreja y
aproximadamente 13 a 25 mm (0,5 a una (1) pulgada) desde el borde
superior de la oreja.
Preferiblemente, el antibiótico se inyecta con
una aguja de jeringuilla única.
Lo más preferiblemente, el antibiótico es ácido
libre de ceftiofur cristalino de fórmula I como se muestra más
adelante.
En este caso, la infección bacteriana es
preferiblemente enfermedad respiratoria bovina o enfermedad
respiratoria porcina.
Preferiblemente, la cantidad de ácido libre
cristalino de ceftiofur es de 1,1 a 8,8 mg/kg de peso corporal, y
más preferiblemente 4,4 a 6,6 mg/kg de peso corporal.
El ácido libre cristalino de ceftiofur (CCFA)
tiene la siguiente fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
Es la fórmula cristalina del compuesto
comúnmente conocido como ceftiofur, que se llama más propiamente
ácido
7-[2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-metoxiimino)acetamido]-3-[(fur-2-ilcarbonil)tiometil]-3-cefem-4-carboxílico
(también llamado como ácido
7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)acetamido]-3-[(2-furanilcarbonil)tiometil)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-1-carboxílico).
CCFA, así como formulaciones que lo contienen, se describen y se
preparan (especialmente en páginas 8-14) en la
Publicación Internacional Nº.: WO 94/20505, que se publicó el 15 de
septiembre de 1994.
La suspensión de aceite estéril de ácido libre
cristalino de ceftiofur (CCFA-SS) (100 mg/ml y 200
mg/ml) es una formulación de ceftiofur de liberación sostenida que
mantiene absorción prolongada a partir del sitio de inyección y así
proporciona un tratamiento de inyección individual de enfermedades
bacterianas en animales. El CCFA-SS será un
producto de prescripción para usar en ganado vacuno para el
tratamiento del componente bacteriano de enfermedad respiratoria
bovina asociada con microorganismos susceptible a ceftiofur, tal
como Pasteurella haemolytica, Pasteurella multicida y
Haemophilus somnus. Además, CCFA-SS será un
producto de prescripción para usar en puercos para el tratamiento
del componente bacteriano de enfermedad respiratoria porcina
asociado con microorganismos susceptibles a ceftiofur, tales como
Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis y
S. parasuis, y P. multocida.
Otros agentes antibacterianos se pueden
administrar de acuerdo con el procedimiento de la presente
invención. Estos antibióticos inyectables incluyen lo siguiente:
suspensiones inyectables de agentes antimicrobianos solubles en
agua en pequeña cantidad, tales como penicilina procaína, penicilina
benzatina, ácido libre cristalino de ceftiofur (CCFA), clorhidrato
de ceftiofur, trihidrato de ampicilina y trihidrato de amoxicillina;
soluciones no acuosas de liberación sostenida de agentes
antimicrobianos solubles en agua en pequeña cantidad, tales como
oxitetraciclina, eritromicina, tilosina, tilmicosina y florfenicol;
y soluciones inyectables de agentes antimicrobianos iónicamente
híbridos, tales como enrofloxacina, danofloxacina, premafloxacina,
ceftiofur sodio y clorhidrato de lincomicina. Las cantidades de
estos antibióticos efectivos para tratar infecciones bacterianas
serían fácilmente patentes para alguien de habilidad normal en la
técnica. Los ejemplos de las formas aprobadas, usos y
dosificaciones de estos antibióticos aparecen en Veterinary
Pharmaceuticals and Biological®, 10ª edición (1997) Veterinary
Medicine Publishing Group, Lenexa, Kansas, (los números de página se
indican entre paréntesis): penicilina procaína (páginas 422, 492 y
674-75), penicilina benzatina (páginas 422, 492 y
675), clorhidrato de ceftiofur (páginas 550-51),
trihidrato de ampicilina (página 684), trihidrato de amoxicilina
(páginas 427-28), oxitetraciclina (páginas
617-18 y 622), eritromicina (páginas
547-48), tilosina (página 773), tilmicosina (página
630), florfenicol (página 652), enrofloxacina (páginas
448-49), ceftiofur sódico (página 637), y
clorhidrato de lincomicina (inyectable) (página 616). La Patente de
los EE.UU. Número 5.563.155 (8 de octubre de 1996) describe agentes
antibacterianos de tipo quinolona, incluyendo premafloxacina. El
intervalo de dosificación efectiva de CCFA es 1,1 a 8,8 mg CE
(equivalentes de ceftiofur)/kg de BW (peso corporal) cuando se
administra SC en la parte posterior de la oreja como una inyección
individual. Más preferiblemente, el intervalo de dosificación es
4,4 a 6,6 mg/kg diariamente. Además la presente invención se puede
usar para administrar grandes cantidades o volúmenes de estas
formulaciones de antibióticos, tales como de uno (1) a quince (15)
ml.
La parte "posterior" (que puede referirse
como la parte dorsal) de la oreja es la parte trasera curvada
convexamente de la oreja. Actualmente, las orejas del ganado vacuno
no se consideran comestibles por el Gobierno de los Estados Unidos
de acuerdo con las regulaciones de la USDA.
Los animales como se usan en el presente
documento incluyen ganado vacuno, puercos, ovejas y cabras.
De acuerdo con la presente invención, todas las
inyecciones de antibióticos, tales como CCFA-SS, se
administran subcutáneamente (SC) en la parte posterior de la oreja.
Los animales no recibirán una etiqueta de oreja y antibiótico en la
misma oreja. Antes de la administración, la cabeza del animal se
puede estabilizar usando un apoyo de barbilla/estabilizador de
cabeza en la tolva o un ronzal.
Un procedimiento de administrar un antibiótico
de acuerdo con la siguiente invención se describe como sigue: se
usó una aguja estéril de 1,25 cm (1/2 pulgadas) de calibre 16 o una
aguja estéril de 2,5 cm (1 pulgada) de 16 C1 para administrar cada
inyección del animal. Con el bisel de la aguja orientado hacia fuera
de la piel de la oreja posterior, la aguja se insertará
subcutáneamente (SC) en la línea media de la oreja, en
aproximadamente el tercio medio de la oreja, como se muestra en la
Figura 1.
Después la aguja se inserta totalmente en la
oreja, el pulgar se situaría sobre la aguja en la base del cubo de
aguja y la jeringuilla se movería lateralmente aproximadamente
1-2 cm tanto a la derecha como a la izquierda. Los
contenidos totales de la jeringuilla se administrarán después y la
aguja se retirará lentamente. Antes de liberar la oreja, se
aplicará presión directa al agujero de inyección según se requiera
para detener cualquier reflujo del material inyectado. Tras el uso,
las agujas se situarán en un contenedor apropiado para disposición
segura y apropiada.
Un procedimiento de administrar un antibiótico
de acuerdo con la siguiente invención se describe como sigue: una
aguja estéril de 1,875 cm (3/4 pulgadas) de calibre 16 o una aguja
estéril de 2,5 cm (1 pulgada) de 16 C 1 unida a una jeringuilla de
cubo excéntrico se usará para administrar cada inyección del animal.
La mano que no sostiene la jeringuilla se usará para agarrar la
oreja y doblarla aproximadamente por la mitad a lo largo del eje
largo (es decir, proximal a distal; como una tostada para taco de
los EE.UU.) tal que el borde de la parte superior (caudal) de la
oreja al menos toca el borde del fondo (rostral). El punto de
inserción de la aguja estará aproximadamente a medio camino de la
base de la oreja a la punta de la oreja, y aproximadamente a 1,25 a
2,5 cm (1/2 a 1 pulgada) del borde superior de la oreja. El cubo de
la jeringuilla se situará frente a la piel de la oreja de tal
manera que el bisel de la jeringuilla esté enfrentando (hacia fuera
de la piel antes de que la aguja se inserte) con la aguja apuntando
a la base de la oreja. Una vez la aguja se inserta totalmente, el
administrador del fármaco retirará el émbolo de la jeringuilla para
asegurar que la aguja no esté en un vaso sanguíneo y no halla
penetrado la piel. Si la aguja se sale de la piel mientras se está
insertando, la aguja se retirará y se reinsertará cerca del punto
donde se salió a través de la piel. Esto reducirá el reflujo a
través del agujero extra. Una vez el administrador de fármaco se
asegura de que la situación de la aguja es apropiada, los
contenidos totales de la jeringuilla se descargarán. Mientras que
los contenidos de la jeringuilla se están administrando, el pulgar
en la mano que sostiene la oreja se situará transversalmente con
respecto a la aguja en el agujero de inserción de la aguja y se
aplicará presión sobre la oreja contra el dedo índice. Esto ayudará
a forzar el material inyectado hacia la base de la oreja y
alejándose a partir del agujero de inserción de la aguja. Tras
completar la administración la aguja se retirará y el pulgar
permanecerá sobre el agujero de inserción de la aguja. El pulgar
aplicará presión en la oreja contra el dedo índice. La otra mano se
usará para masajear suavemente el material inyectado hacia la base
de la oreja (alejándose a partir del agujero de inserción de la
aguja). Se aplicará presión mediante el pulgar al agujero de
inserción de la aguja según se requiera para minimizar el reflujo
de material inyectado. Tras el uso, las agujas se situarán en un
contenedor apropiado para disposición segura o apropiada. La Figura
2 proporciona una representación visual de la técnica usada.
La inyección de aguja es el procedimiento
preferido de administración, aunque el uso de jeringuillas,
jeringuillas automáticas, jeringuillas de dosis repetidas, y
pistolas de inyección se pueden usar también en una manera similar,
que sería fácilmente conocida para alguien de habilidad normal en la
técnica.
La inyección de CCFA subcutáneamente en la oreja
de ganado vacuno mantiene liberación sostenida del fármaco a partir
de un sitio de inyección que no es un tejido comestible y por lo
tanto, no estará relacionado con la seguridad de ningún alimento
humano. Así, se pueden usar otros tejidos como el tejido objetivo,
usando las concentraciones en aquellos tejidos que se considera que
son seguras a partir de estudios toxicológicos y de factores de
consumo alimentario. Usando este escenario, CCFA puede incluso tener
un tiempo de retirada de la matanza de cero días, debido a que los
residuos en todos los tejidos comestibles están por debajo de las
concentraciones seguras determinadas para cada tejido por FDA/CVM
por el tiempo de matanza más temprano posible. Esta es una gran
ventaja desde un punto de vista del cliente debido a que no es
necesario esperar un periodo prolongado para matar a los animales.
Además, proporciona atributos de seguridad del consumidor
significativos debido a que la posición de residuos de fármacos
sustanciales a partir de productos inyectables de liberación
sostenida, a saber el sitio de inyección, reside en un tejido que no
se consume por seres humanos.
Cuando se administra ácido libre cristalino de
ceftiofur a ganado vacuno usando la oreja como la localización para
la inyección, las concentraciones plasmáticas son terapéuticas y se
mantienen por encima de la concentración mínima inhibidora (MIC)
para la bacteria responsable de la enfermedad respiratoria bovina
para más de 120 horas (5 días) a dosis de 5,5 mg/kg. El hallazgo de
que las concentraciones en el tiempo permanecen por encima de la
MIC después de la inyección en la oreja es similar a aquel logrado
con CCFA después de administración subcutánea en el cuello.
Además, las concentraciones plasmáticas de pico
después de la inyección auricular (oreja) son más altas y se logran
más rápidamente que las concentraciones de pico después de inyección
subcutánea en el cuello. Esto es inesperado, ya que el flujo de
sangre limitado hacia y desde la oreja se esperaba que prolongara
absorción desde ese sitio con respecto a la inyección subcutánea en
el cuello, y probablemente limite la biodisponibilidad relativa a
una fracción pequeña de la biodisponibilidad subcutánea.
La evaluación de la biodisponibilidad relativa
de CCFA a partir de la oreja es aproximadamente el
65-75% comparada con la disponibilidad sistémica de
CCFA después de administración subcutánea en el cuello. Esta
biodisponibilidad relativa alta y las concentraciones de pico
rápidas fueron inesperadas, ya que las hormonas administradas
actualmente en la oreja del ganado vacuno están diseñadas para
liberación muy prolongada durante varios meses, sin concentraciones
"de pico" discernibles logradas (pero bastantes concentraciones
de "estado estacionario" logradas).
Se ha encontrado también que CCFA administrado
subcutáneamente (SC) en la parte posterior de la oreja proporcionó
disposición plasmática similar pero no fue bioequivalente (según se
define clásicamente por alguien de habilidad normal en la técnica)
al CCFA administrado en la zona cervical del cuello. La
administración de CCFA subcutáneamente en la parte posterior de la
oreja dio como resultado tiempo ligeramente más corto para
concentraciones plasmáticas detectables de ceftiofur y metabolitos
y concentraciones de pico ligeramente más altas que cuando CCFA se
administró SC en la zona cervical del cuello. Además, proporcionó
exposición sistémica total, según se define por el área bajo la
curva de concentración plasmática frente al tiempo, que no fue
diferente de la administración subcutánea de la misma dosis de CCFA
en la zona cervical del cuello. Además, la absorción a partir de la
oreja posterior se prolongó en una manera similar a, pero
ligeramente más rápida que, la administración subcutánea en la zona
cervical del cuello. La administración de suspensión estéril de CCFA
en la parte posterior de la oreja usando concentraciones bien de
100 mg de equivalentes de ceftiofur/ml de formulación o bien de 200
mg de equivalentes de ceftiofur/ml de formulación dio como
resultado concentraciones plasmáticas similares durante el tiempo
después de la administración. Además, dosis similares de suspensión
estéril de CCFA son efectivas en el tratamiento de enfermedad
respiratoria bovina después de la administración subcutánea en la
zona cervical del cuello y después de la administración subcutánea
en la parte posterior de la oreja convexa.
Los estudios de residuos de CCFA administrado a
ganado vacuno en la parte posterior de la oreja indicaron que, una
vez la oreja se retira de la res muerta y se dispone como recorte
incomestible, la res muerta restante, 12 horas después de la
administración, no contiene una localización de residuos de fármacos
cerca del sitio de inyección (es decir, en la base de la oreja) que
suponga un riesgo para la salud humana tras consumo de los tejidos
comestibles del animal.
CCFA se puede administrar también SC en la parte
posterior de la oreja bien en el procesamiento de la llegada o bien
para el tratamiento de BRD (usualmente pronto en la estancia en la
instalación para engorde de ganado) en combinación con implantes de
esteroides que promueven el crecimiento administrados en
aproximadamente la misma localización y tiempo en el procesamiento
de llegada. Estudios han mostrado que la administración concurrente
de suspensión estéril de CCFA e implantes hormonales que promueven
el crecimiento en la misma oreja de ganado vacuno no afectó
adversamente la eficacia de los implantes hormonales como se indicó
por la velocidad de crecimiento y la eficiencia del pienso del
ganado vacuno tratado comparado con controles no tratados y con
ganado vacuno tratado sólo con los implantes hormonales.
Se esperan ventajas y resultados similares del
uso del procedimiento de la presente invención para administrar CCFA
y otros antibióticos a animales en necesidad de los mismos, como se
describe totalmente anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Formulación por ml:
Ácido libre de ceftiofur, micronizado, 100 ó 200
mg/ml
Fosfolipón 90-H, 0,50 mg/ml
Monooleato de sorbitán NF, 1,50 mg/ml
Aceite de semilla de algodón NF, cantidad
suficiente para ello.
El procedimiento para la preparación de ácido
libre de ceftiofur se encuentra en el documento WO 94/20505. La
formulación anterior, en la que los otros materiales están
comercialmente disponibles, se prepara mediante procedimientos
fácilmente conocidos para alguien de habilidad normal en la técnica
de formulación, y se esteriliza mediante procedimientos estándar,
tales como irradiación gamma terminal.
Claims (12)
1. Uso de un antibiótico para la elaboración de
un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección
bacteriana en un animal, en el que el medicamento es para inyectarse
subcutáneamente en la parte posterior de la oreja del animal, en el
que el medicamento es una suspensión inyectable de un agente
antimicrobiano escasamente soluble en agua en un aceite
estéril.
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
animal se selecciona de ganado vacuno, puercos, ovejas y cabras.
3. El uso de la reivindicación 1 o de la
reivindicación 2, en el que el volumen del medicamento es 1 a 15
ml.
4. El uso de cualquier reivindicación
precedente, en el que la inyección está en el tercio medio de la
parte posterior de la oreja del animal.
5. El uso de cualquier reivindicación
precedente, en el que antes de la inyección la oreja se dobla por la
mitad a lo largo del eje largo, de tal forma que el borde superior
de la oreja toque el borde del fondo.
6. El uso de cualquier reivindicación
precedente, en el que la inyección está aproximadamente a medio
camino entre la base a la punta de la oreja y aproximadamente de 13
a 25 mm desde el borde superior de la oreja.
7. El uso de cualquier reivindicación
precedente, en el que la inyección es con una aguja de jeringuilla
única.
8. El uso de cualquier reivindicación
precedente, en el que el antibiótico se seleccione de penicilina
procaína, penicilina benzatina, ácido libre cristalino de
ceftiofur, clorhidrato de ceftiofur, trihidrato de ampicilina,
trihidrato de amoxicilina, oxitetraciclina, eritromicina, tilosina,
tilmicosina, florfenicol, enrofloxacina, danofloxacina,
premafloxacina, ceftiofur sodio y clorhidrato de lincomicina.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
antibiótico es ácido libre de ceftiofur cristalino.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
infección bacteriana es enfermedad respiratoria bovina o enfermedad
respiratoria porcina.
11. El uso de cualquiera de la reivindicación 9
o la reivindicación 10, en el que la inyección es de ácido libre
cristalino de ceftiofur en una cantidad de 1,1 a 8,8 mg/kg de peso
corporal.
12. El uso de la reivindicación 11, en el que la
cantidad de ácido libre cristalino de ceftiofur es de 4,4 a 6,6
mg/kg de peso corporal.
Applications Claiming Priority (2)
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