RU2136685C1 - Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения - Google Patents

Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2136685C1
RU2136685C1 RU95121942A RU95121942A RU2136685C1 RU 2136685 C1 RU2136685 C1 RU 2136685C1 RU 95121942 A RU95121942 A RU 95121942A RU 95121942 A RU95121942 A RU 95121942A RU 2136685 C1 RU2136685 C1 RU 2136685C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline
ceftiofur
acid
pharmaceutical composition
formula
Prior art date
Application number
RU95121942A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95121942A (ru
Inventor
Дж.Данн Майкл
С.Бергрен Майкл
Е.Харди Грегори
Поль Шефард Кеннет
С.Чао Роберт
Л.Хэвенс Джеффри
Original Assignee
Фармация Энд Апджон Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Энд Апджон Компани filed Critical Фармация Энд Апджон Компани
Publication of RU95121942A publication Critical patent/RU95121942A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2136685C1 publication Critical patent/RU2136685C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Описывается кристаллическая форма свободной кислоты цефалоспоринового антибиотика цефтиофура формулы I, которая обладает большей химической чистотой и является термодинамически более стабильной, чем аморфная форма. Описывается также способ ее получения и фармацевтическая композиция, содержащая ее для лечения бактериальных инфекций у человека или животных. 4 с. и 18 з. п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.

Description

Изобретение касается новой кристаллической формы свободной цефтиофуровой кислоты, способа ее получения и фармацевтических композиций, содержащих эту кристаллическую форму, с постепенным высвобождением.
Предпосылки изобретения
Известно множество цефалоспориновых соединений, их производных и способов их получения. Например, известны следующие соединения: аморфный цефуроксимаксетил, его кристаллическая натриевая соль, его нафтиридиновое производное и его полуторный гидрат /Пат. США 4820833; 4298732; 4442101/; кристаллический цефемкарбоксилат натрия /Пат. США 4692519/; кристаллический цефемгептагидрат /Пат. США 4555404/; кристаллический ди- или тригидрат цефалоспорина /Пат. США 4812561; 5017380; 4933443/; моногидрат цефадроксила /Пат. США 4898938/; безводный кристаллический цефтазидим и его пентагидрат /Пат. США 4624948; 4616080; Евр.пат.0278656/; пирролидоновый сольват амоксициллина натрия /Пат. США 4318852/; моногидрат цефазолина натрия /Пат. США 4104470/; кристаллический о-формилцефамандол /Пат.США 4006138/; соли производных 3-ацетоксиметил-7-(иминоацетамидо)-цефалоспориновой кислоты, которые могут быть как кристаллическими, так и аморфными /Пат. США 5103012/; кристаллический моногидрат 7-[D- α -амино- α - (р-гидроксифенил)ацетамидо] -3-метил-3-цефем-4- карбоновой кислоты /Пат. США 4504657/; кристаллическая гидрохлоридная соль син-7-[[(2-амино-4-тиазолил)(метоксиимино) ацетил]амино] -3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты /Пат. США 4400503/; кристаллические соли-аддукты цефемовой кислоты /Канадская заявка на пат. 2018794/; кристаллический (пивалоилокси)метил 7 β - [2-(2-амино-4-тиазолил)ацетамидо]-3-[[[1-[2-(диметиламино) этил] -1Н-тетразол-5-ил]тио]метил]-3-цефем-4-карбоксилат (Chemical Abstracts 97: 38761q (1982)); кристаллический цефалексин (Chemical Abstracts 84: 184895j (1976)); кристаллический моногидрат цефалексина /Пат. США 3531481/; кристаллический тетрагидрат 7-(D- 2-нафтилглициламидо)-3-метил-3-цефем- -4-карбоновой кислоты /Пат. США 4474780/; получение конкретных кристаллических цефалоспориновых соединений с помощью перемешивания и добавления метанола и бутилацетата (Chemical Abstracts 110:212490 z (1989))); способ получения чистых кристаллических антибиотиков, таких как пенициллин и цефалоспорин, путем обработки этанолом в одну или в две стадии /Пат. США 4912211/.
На основании большого числа имеющихся патентов и литературных ссылок по цефалоспориновым соединениям оказывается, что безводная или несольватированная, несолевая кристаллическая форма цефалоспоринового соединения встречается редко. Большинство таких кристаллических форм являются солями, гидратами, сольватами или другими их производными.
В пат. США 4464367 описан и заявлен цефалоспориновый антибиотик 7-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2- метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур-2-илкарбонил)тиометил]-3- цефем-4-карбоновая кислота (называемая также 7-[2-(2-амино-4- тиазолил)-2-метоксиимино)ацетамидо)-3-[2- фуранилкарбонилтиометил)-8-оксо-5-тиа- -1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-1-карбоновой кислотой) формулы I, представленной в разделе структурных формул, далее, ее соли со щелочным металлом, щелочноземельным металлом и амином по карбоксильной кислотной группе и легко гидролизуемым эфирным группам. Эти соединения свободной цефалоспориновой кислоты известны в настоящее время под общим названием "цефтиофур". См. также Merck Index, Eleventh Edition, 1948 /1989/.
Цефтиофуровый натрий обычно поставляется на рынок компанией "Дзе Апджон Компани" в виде стерильного раствора NAXCEL® или EXCENEL® для лечения респираторных заболеваний у быков /РЗБ/. Этот продукт вводят внутримышечно /ТМ/ в течение от трех до пяти дней, используя суточные дозы.
Свободная кислота и катионные соли с металлом или амином а также сложноэфирные формы этого цефалоспоринового антибиотика иногда химически нестабильны и получаются в виде аморфных веществ, которые трудно поддаются очистке, и являются менее желательными при производстве содержащих их фармацевтических композиций. Эту аморфную свободную кислоту и соли трудно перевести в твердое состояние для выделения и работы с ними на предприятиях, производящих фармацевтическую продукцию; их предпочитают избегать в фармацевтическом производстве.
Однако как получить конкретную кристаллическую форму конкретного лекарственного соединения, предсказать трудно. Точнее трудно предсказать, как получить безводную или несольватированную или несолевую кристаллическую форму цефалоспорина.
Обзор информации
В пат. США 4464367 /Labeeuw и др./, как указано выше, описано получение аморфной формы цефтиофуровой свободной кислоты в примере 1 (b).
В пат. США N 4937330 /Sack и др./ описано получение натриевой соли цефтиофура путем нейтрализации хлористоводородной соли с помощью основной катионообменной смолы. Аморная свободная кислота описана в качестве промежуточного вещества.
В Пат. США 4902683 /Amin, и др./ описаны и заявлены бромистоводородная и хлористоводородная соли цефтиофура, кристаллическая форма хлористоводородной соли, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции для применения в ветеринарии. В пат. США 5079007 /Putnam) описаны имплантаты с контролируемым высвобождением антибиотика, содержащее кристаллическую гидрохлоридную соль и аморфную натриевую соль цефтиофура.
В Пат. США 4877782 /Cazers и др./ описаны комплексы цефтиофура с цинком, применимые в качестве антибиотиков, особенно в ветеринарии. В Пат. США 5143137 /Cazers и др./ описаны дисульфидные производные цефтиофура, применимые в качестве антибактериальных средств, особенно в ветеринарии.
В Пат. США 4912212 /Ochiaiи др./ и 4973684 /Ochiai и др./ описаны соединения цефема, содержащие остаток нуклеофильного соединения в положении 3.
В Пат. США /5013713 /Mitchell/ описаны способы пролонгированного высвобождения биологически активных соматотропинов.
В Пат. США 4521431 /Crookes/ описана новая кристаллическая форма ранитидина, обозначенная "форма 2", которая обладает улучшенными характеристиками в отношении фильтрации и сушки по сравнению с кристаллической формой 1. Hoover, "Dispensing of Medication", 8th Ed., Mack Pub. Co. /1976/; и J.R. Robinson Ed., "Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems", Marcel Dekker, /1978/ описывают методы пролонгирования высвобождения лекарства в организм путем уменьшения его растворимости /одним или несколькими способами/, что уменьшает скорость растворения, если лекарство дают в виде суспензии. V. H. Guerrini et al., "Pharmokinetic evaluation of a slowrelease cefotaxime suspension in the dog and sheep", Am.J. Vet. Res., vol. 47, no 9, /1986/ обсуждают концепцию композиций с длительным высвобождением. В работе Guerrini и др. описано, что подкожное /SС/ введение цефотаксима в виде масляной суспензии собакам и овцам обеспечивает удовлетворительные и более пролонгированные концентрации в плазме /Cp/, чем это происходит в случае, когда внутримышечно /1М/ (только овцам) или подкожно (овцам и собакам) вводится водный препарат.
Ни в одной из этих ссылок не описана кристаллическая форма цефтиофура в безводном или несольватированном состоянии и которая является свободной кислотой или не солью.
Краткое описание изобретения.
Настоящее изобретение, в частности, относится к кристаллическому соединению формулы 1, которое является 7- 2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур- 2-илкарбонил)тиометил] -3-цефем-4-карбоновой кислотой,
к композиции, содержащей соединение формулы I, причем улучшение характеризуется тем, что:
по меньшей мере сорок процентов (40%) соединения находится в кристаллической форме;
фармацевтическая композиция содержит кристаллическое соединение формулы I;
способ получения кристаллической свободной кислоты формулы I включает стадии:
а/ объединение раствора соединения формулы 1 в растворителе, смешивающемся с водой, при температуре между 20 и 60oC с водой.
Далее по тексту заявки следующие термины имеют указанное значение:
"Постепенное высвобождение" означает, что лекарство в композиции становится биологически доступным для пациента с размеренной скоростью в течение пролонгированного периода времени.
"Фармацевтически приемлемый носитель или добавка" означают любой носитель или добавку, которые обычно используются в фармацевтических композициях и хорошо известны и могут быть легко приготовлены специалистом в данной области. Таким носителем или добавкой могут быть твердыми, жидкими и содержат один или более суспендирующих, диспергирующих агентов, стабилизаторов, эмульгаторов, буферов, загустителей, подсластителей, ароматизаторов, красителей или консервантов.
"Растворимость" - это прямое следствие структуры твердого вещества и межмолекулярных сил, удерживающих его частицы вместе; она определяется как количество лекарства, которое находится в растворе, когда достигнуто равновесие между раствором и веществом в твердом состоянии.
"Скорость растворения" - это в переводе на язык кинетики означает растворимость в случае хорошо перемешиваемой системы в условиях погружения.
"Высвобождение in vivo" - это биологическое следствие скорости растворения соединения, которое характеризуется временем достижения максимальной концентрации и максимальной концентрацией в биологической жидкости в процентах.
"Гигроскопичность" - это способность соединения поглощать влагу или выделять ее в атмосферу с изменением относительной влажности.
Изобретение относится к кристаллической форме 7-[2-(2-амино- 1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур-2-илкарбонил) тиометил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (называемой также 7-[2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[2- -(фуранилкарбонилтиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-1-карбоновой кислотой), известной так же как цефтиофур, формулы 1 в схемах формул далее. Кристаллическая форма по настоящему изобретению более точно описывается как несолевая кристаллическая форма цефтиофура, который является безводным или несольватированным.
Как указано выше, цефалоспориновый антибиотик может быть назван по любой из двух разных систем номенклатуры. Некоторые предпочитают более формальную систему Chemical Abstracts, по которой соединение называется как производное "бициклической" кольцевой системы. Другие предпочитают более простую систему номенклатуры с "цефемовым" циклом.
Кристаллические органические соединения состоят из большого числа атомов, которые расположены в периодическом порядке в трехмерном пространстве. Структурная периодичность обычно ясно проявляется в определенных физических свойствах, таких как острые, четкие спектральные характеристики в большинстве спектров (например, при дифракции рентгеновских лучей, в инфракрасных спектрах и твердофазных ЯМР-спектрах). Дифракция рентгеновских лучей /ДРЛ/ признана одним из наиболее чувствительных методов определения кристалличности твердых веществ. Кристаллы дают четкие дифракционные максимумы при определенных углах, согласующихся с межплоскостными расстояниями кристаллической решетки в соответствии с законом Брэгга.
Напротив, аморфные вещества не обладают дальним порядком. Они часто содержат дополнительный объем между молекулами, как в жидком состоянии. Аморфные твердые вещества обычно дают рентгенограмму без четких линий, с широкими диффузными гало, вследствие отсутствия дальнего порядка повторения кристаллической решетки.
Кристаллические материалы предпочтительны в большинстве случаев фармацевтического применения. Кристаллические формы термодинамически более стабильны, чем аморфные формы тех же веществ. Эта термодинамическая стабильность отражается в более низкой растворимости и улучшении физической устойчивости кристаллической формы. Регулярная упаковка молекул в кристаллическом твердом веществе препятствует включению химических примесей. Поэтому кристаллические вещества обычно обладают большей химической чистотой, чем их аморфные аналоги. Упаковка в кристаллических твердых веществах удерживает молекулы в определенных позициях в решетке и снижает подвижность молекул, которая является предпосылкой для химических реакций. Поэтому кристаллические твердые вещества, с весьма незначительными исключениями, химически более стабильны, чем аморфные твердые вещества того же молекулярного состава.
Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота по настоящему изобретению имеет отчетливые переходы Фурье инфракрасного спектра (ПФИК) и четкий профиль рентгенограммы /ДРЛ/. Так или иначе вещество легко отличимо от других твердых веществ, содержащих цефтиофур, включая кристаллическую гидрохлоридную соль цефтиофура, аморфную натриевую соль цефтиофура, аморфную свободную цефтиофуровую кислоту и аморфную цинковую соль цефтиофура. Идентификация вещества в качестве цефтиофура была подтверждена хроматографически и спектроскопически. Кристалличность вещества подтверждается рентгенограммой /ДРЛ/. Наблюдения ДРЛ подкрепляются наблюдениями двойного лучепреломления с помощью микроскопии в поляризованном свете. Метод двойного лучепреломления признан в американской фармакопии методом определения кристалличности /U.S. Pharmacopeia and National Formylary, vol. 22, page 1577, /1989//. Вещество существует в виде неассоциированной свободной кислоты цефтиофура, что подтверждается отсутствием хлорида /присутствующего в исходном веществе - хлористоводородном цефтиофуре/.
Типичные спектры ПФИК и рентгенограммы ДРЛ кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты настоящего изобретения показаны далее на фиг. 2, 4 и 5, а аморфной свободной цефтиофуровой кислоты, полученной, как описано в примере 1(в) патента США 4464367, на фиг. 1 и 3 далее. Как ясно любому специалисту в данной области, соединение фиг. 3 находится в аморфном состоянии, т. к. пики в рентгенограмме /ДРЛ/ широкие и нечеткие. Фиг.1 - спектр ПФИК этого соединения - согласуется с этой интерпретацией фиг. 3. Соединение фиг. 4 и 5 находится в кристаллическом состоянии, т.к. пики на рентгенограмме /ДРЛ/ являются четкими и определенными. Фиг. 2 - спектр ПФИК этого соединения - согласуется с приведенной интерпретацией фиг. 4 и 5. В табл. 1 перечислены характеристичные дифракционные пики кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению.
Более того, кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота по настоящему изобретению, содержащая амино-группу и кислотную карбоксильную группу, может быть изображена так же как цвиттер-ион /или биполярный ион/, как показано формулой IA в схемах формул далее. Многие физические и химические свойства этого соединения согласуются со структурой цвиттер-иона. Это - нелетучее твердое кристаллическое соединение, плавится с разложением при высоких температурах, не растворимо в неполярных растворителях, но слабо растворимо в воде. Одним из наиболее известных и удобных аналитических методов, используемых для идентификации цвиттер-ионной структуры свободной аминокислоты, является инфракрасная спектроскопия /ИК/. Например, асимметричные и симметричные валентные колебания иона NH4 + определяются примерно при 3250 и 2600-2400 см-1 соответственно, тогда как валентные колебания карбоксильного иона СОО- локализуются примерно при 1565 см-1. Необходимо отметить, что валентные колебания C=O обычной карбоновой кислоты /не аминокислоты/ проявляются в спектральном интервале примерно 1750-1700 см-1. ИК-спектр кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению в твердой фазе /см. фиг. 2 ниже/ полностью согласуется с цвиттер-ионной структурой формулы IA.
Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота по настоящему изобретению обладает улучшенными физико-химическими свойствами. Ее растворимость в водных растворителях ниже, чем растворимость исходной гидрохлоридной соли. Считается, что ее пониженная растворимость способствует низкой скорости растворения и длительному высвобождению in vivo, что описано далее в приведенных ниже примерах. Кроме того, как гигроскопичность, так и устойчивость /в объеме и в композициях/ превосходят гигроскопичность и устойчивость других цефтиофуровых солей, таких как кристаллическая хлористоводородная соль и аморфная свободная кислота. Помимо этого, кристаллическая свободная кислота сравнительно более стабильна, обладает улучшенными характеристиками переработки и может легче быть высушена благодаря своей большей устойчивости при повышенных температурах. Все эти свойства весьма полезны для приготовления из свободной кристаллической кислоты фармацевтического продукта.
Сравнение этих физико-химических свойств кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению, аморфной свободной цефтиофуровой кислоты, полученной, как описано в примере 1 (в) пат. США 4464367, и кристаллической гидрохлоридной соли цефтиофура сведено в представленной ниже табл. II. Из этой таблицы видно, что измеримые свойства кристаллической свободной кислоты по настоящему изобретению заметно отличаются и превосходят те же свойства аморфной свободной кислоты и кристаллической хлористоводородной соли. Из этой таблицы видно также, что, хотя можно ожидать улучшения физико-химических свойств соединения вследствие перехода его из аморфного в кристаллическое состояние, однако, улучшенные характеристики кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по сравнению с кристаллической хлористоводородной солью цефтиофура были непредсказуемыми и неожиданными. Вопреки ожиданиям кристаллическая свободная кислота по настоящему изобретению является безводной, тогда как кристаллическая хлористоводородная соль существует как отдельно в виде полугидрата или моногидрата, так и в виде их смеси при обычной относительной влажности окружающей среды. Безводный характер свободной кислоты приводит к усовершенствованию ее характеристик для приготовления композиций. Кроме того, как видно из приведенных ниже примеров, кристаллическая свободная кислота обладает свойством длительного высвобождения in vivo, тогда как кристаллическая хлористоводородная соль не имеет этого полезного свойства.
Другим свойством этих цефтиофуровых соединений, которые приведены для сравнения в табл. II, является их термическая устойчивость /температура разложения, определенная методом дифференциальной сканирующей калориметрии /ДСК/). (Температуры разложения, приведенные ниже и в табл. II, являются приблизительными и представляют собой результаты измерений отдельных показаний для представительных партий этих соединений). Цефтиофур является термически не стабильным в твердом состоянии при высоких температурах. Переход в жидкое состояние сопровождается разложением. В этих обстоятельствах более полезно сравнивать температуры разложения, а не температуры плавления, т.к. образец разлагается до завершения процесса плавления. ДСК - это удобный метод контроля тепла, выделяющегося в ходе разложения образца. Из кривой зависимости теплового потока от температуры можно извлечь информацию о пике температур разложения и о начале разложения.
Процессы разложения свободной цефтиофуровой кислоты и гидрохлоридной соли цефтиофура являются экзотермическими процессами и протекают в две стадии. Первая стадия разложения происходит при более низких температурах и в значительной степени завершается до начала второй стадии. Первая стадия разложения дает экзотермический пик на кривой ДСК при температуре, зависящей от твердой фазы. Начало этого пика определяют как пересечение базовой линии и линии наклона пика. Т.к. начало пика дает хорошую оценку температуры начала разложения, оно отражает термическую устойчивость твердой фазы.
При обычных для DSC условиях сканирования 5oC /мин. температура начала пика для первого типичного образца аморфной свободной цефтиофуровой кислоты составляет около 144oC. На широкой экзотерме разложения наблюдали пик температуры около 177oC. При теж же условиях температура начала пика для типичного образца кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты составила около 212oС, а пик температуры наблюдали при 222oC. Рост температуры начала процесса для кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты отражает увеличение термической стабильности кристаллической фазы вследствие регулярной упаковки молекул в кристаллической решетке.
Другим кристаллическим твердым веществом, содержащим молекулу цефтиофура, как указано выше, является хлористоводородная соль цефтиофура. Метод ДСК при скорости сканирования 5oC/мин выявил температуру начала термического разложения типичного образца хлористоводородной соли цефтиофура при 187oC, а пик температуры - при 192oC. Неожиданно при исследовании методом ДСК оказалось, что кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота обладает более высокой термической стабильностью, чем кристаллическая хлористоводородная соль.
Итак, как описано выше, нельзя предсказать, какие свойства будет иметь кристаллическое соединение. Более того, как показывают приведенные ниже примеры, нельзя предсказать, как получить кристаллическую форму какого-либо конкретного соединения.
Обычно для получения кристаллической формы органического соединения его помещают в органический растворитель, в котором он минимально растворим при комнатной температуре, а затем нагревают для получения раствора соединения. Раствор вновь охлаждают, и в течение времени охлаждения растворенное соединение выкристаллизовывается.
Считается, что получение кристаллического хлористоводородного цефтиофура включает обычную кристаллизацию. Разные способы получения хлористоводородного цефтиофура описаны в пат. США 4902683. В соответствии с одним легко осуществляемым способом, как только при добавлении соляной кислоты в водно-ацетоновый раствор цефтиофура получается хлористоводородная соль, образующийся раствор медленно охлаждают для получения кристаллического хлористоводородного цефтиофура.
Однако получение кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению предполагает необычный, уникальный подход к получению кристаллического соединения. В способе настоящего изобретения для того, чтобы вызвать кристаллизацию свободной цефтиофуровой кислоты, необходимо тепло. Например, в соответствии с одним легко осуществляемым способом по настоящему изобретению при перемешивании добавляют раствор свободной цефтиофуровой кислоты в тетрагидрофуране к горячей воде. Сначала свободная цефтиофуровая кислота осаждается в виде аморфного твердого вещества, однако, продолжение перемешивания и нагревания раствора приводит к образованию кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты, являющейся единственной полиморфной модификацией.
Такой метод инициирования кристаллизации соединения не является типичным. Фактически, когда химик помещает органическое соединение в органический смешиваемый с водой растворитель и разбавляет этот раствор водой, вызывая осаждение /обычно называемое "водным ударом"/, как правило, следует ожидать получения аморфного, а не кристаллического соединения.
Более конкретно, кристаллическую форму свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению получают, объединяя кристаллический гидрохлоридный цефтиофур формулы II, полученный, как описано в пат. США 4902683, который таким образом включен в ссылки, с одним из нескольких различных водно-органических растворов, содержащих воду и смешиваемый с водой растворитель, такой как ацетон, ацетонитрил, метанол, тетрагидрофуран /ТГФ/ или изопропанол, в соотношении 1:1 или воду и смешиваемый с водой растворитель, такой как этанол, в соотношении 3:7. Кроме того, в пат. США 4937330 /Sacks и др./, который таким образом включен в ссылки, описано использование поливинилпиридинового полимера для нейтрализации хлористоводородной соли цефтиофура.
Предпочтительный способ получения кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты исходит из кристаллического хлористоводородного цефтиофура, который обрабатывают поливинилпиридиновым полимером в смеси тетрагидрофуран-вода с целью удаления из цефтиофура хлористого водорода. После фильтрования этой смеси с целью удаления поливинилпиридинового полимера фильтрат медленно добавляют к воде, что предпочтительно, или воду добавляют к фильтрату. Вода должна находиться при температуре между 20oC и 60oC. Предпочтительно температура воды составляет между 40oC и 60oC. Более предпочтительно вода при приблизительно 50oC. Соотношение воды к фильтрату лежит в интервале от 10:1 до 2:1. Предпочтительно это соотношение составляет 3:1. Затем эту смесь перемешивают в течение периода времени между тридцатью /30/ минутами и двадцатью четырьмя /24/ часами. Предпочтительно ее перемешивают в течение периода времени между тридцатью /30/ минутами и четырьмя /4/ часами. Более предпочтительно - примерно два /2/ часа. Наиболее предпочтительно - между тридцатью /30/ минутами и одним /1/ часом. Наконец, смесь фильтруют предпочтительно сразу и сушат для получения кристаллической свободной кислоты по настоящему изобретению с помощью методов, хорошо известных обычному специалисту. Пример 3, приведенный ниже, описывает наиболее предпочтительный способ получения кристаллической свободной кислоты по настоящему изобретению.
Модифицируя описанную выше методику /например, продолжительность нагревания и перемешивания/, можно получить композиции свободной цефтиофуровой кислоты, содержащие различное количество кристаллической свободной кислоты. Например, увеличение периодов нагревания и перемешивания обычно приводит к увеличению содержания кристаллической свободной кислоты в композициях. Композиции, содержащие, по меньшей мере, сорок процентов /40%/ или пятьдесят процентов /50%/ кристаллической свободной кислоты, являются предпочтительными, причем композиции, содержащие, по меньшей мере, семьдесят процентов /70%/ кристаллической свободной кислоты, наиболее предпочтительны.
Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота по настоящему изобретению применима в качестве активного лекарственного антибиотика в фармацевтических дозированных формах для лечения млекопитающих и человека путем воздействия на бактериальные инфекции ценных животных и человека. Ожидается, что вскоре это соединение будет особенно полезно в качестве ветеринарного антибиотического препарата для лечения ценных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, лошади, овцы, козы, собаки и кошки, для борьбы с действием бактериальных инфекций, вызываемых восприимчивыми организмами, такими как Pasturella hemolitica, Pasturella Multiocida, Salmonella typhimurium, Salmonella choleraeasuis, Actinbacillus plearopneumoniae, Streptococcus suis, Haemophilus somnus, E. coli, Staphylococcus aureus и подобные, некоторые из которых обычно связаны с заболеваниями животных, такими как респираторные заболевания быков и свиней.
Термин "дозированная единичная форма", используемый в этом описании, относится к физически дискретным единицам, приемлемым для приема в качестве единичных доз млекопитающими, причем каждая единица содержит в качестве существенного активного ингредиента определенное количество кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению вместе с необходимыми фармацевтическими средствами, которые делают возможным систематический прием указанного ингредиента. Специфика новых форм единичной дозы этого изобретения диктуется и зависит от физических характеристик активного ингредиента, составляющего сущность препарата, и конкретного эффекта, которого необходимо достичь, принимая во внимание ограничения, присущие составлению композиций такого важного активного вещества для благотворного влияния на людей и животных, которое раскрыто в детальных подробностях настоящего изобретения. Примерами подходящих форм единичной дозы в соответствии с изобретением являются жидкие препараты в приемлемых жидких растворителях для введения внутримышечно, внутривенно и в молочную железу, свечи и стерильные сухие препараты для " импровизированного" приготовления /смешивания непосредственно перед приемом/ стерильных препаратов для инъекций в подходящем жидком растворителе или для введения в виде твердого имплантата. Подходящие твердые разбавители или носители для твердых фармацевтических форм единичной дозы выбирают из группы, состоящей из липидов, углеводородов, протеинов, минеральных твердых веществ, например крахмал, сахароза, лактоза, каолин, дикальцийфосфат, желатин, аравийская медь, кукурузный сироп, кукурузный крахмал, тальк и аналогичные вещества. Жидкие препараты готовят в воде или в водных растворителях, которые содержат суспендирующие агенты, например, метилцеллюлозу, альгинаты, трагакант, пектин, кельгин, каррагенан, аравийская камедь, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт и аналогичные вещества для увеличения вязкости композиции. Кроме того, в случае форм, предназначенных для инъекций, композиции должны быть стерильными и могут быть жидкими в той мере, в которой это предполагает возможность инъекции, или твердыми для имплантатов. Такие препараты должны быть устойчивыми в условиях производства и хранения и обычно содержат вдобавок к главному растворителю или суспендирующей жидкости стабилизаторы - бактериостатические и фунгистатические агенты, например парабены, хлорбутанол, бензиловый спирт, бензойную кислоту, фенол, тимерозал, и аналогичные вещества для предохранения композиции от микроорганизмов. Во многих случаях предпочтительно включать осмотически активные агенты, например сахар или хлорид натрия, в изотонических концентрациях. Носители и растворители включают растительные масла, диметилацетамид, этиллактат, этилкарбонат, изопропилмиристат, этанол, многоатомные спирты, например глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и аналогичные вещества. Любые твердые препараты для последующего "импровизированного" приготовления стерильных препаратов для инъекций стерилизуют, подвергая воздействию тепла, излучения кобальта-60 или обрабатывая стерилизующим газом, например этиленоксидом. Перечисленные ранее носители, растворители, разбавители, поверхностно-активные вещества, эксципиенты, стабилизаторы, изотонические агенты и подобные вещества составляют фармацевтические средства, которые делают возможным систематический прием препарата.
Различные фармацевтические дозировочные формы, приведенные в примерах в пат. США 4902683 /Amin и др./, в частности в колонках 9-16, и имплантаты-антибиотики, раскрытые в пат. США 5079007 /Putnam/, также включены в ссылки.
Благодаря пониженной растворимости кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты, скорость ее растворения замедлена. В результате снижается скорость абсорбции; используя это, можно приготовить также различные композиции с регулируемым или постепенным высвобождением. Удобно, что композиции с регулируемым или постепенным высвобождением можно давать один раз в процессе лечения, в отличие от других композиций, которые дают ежедневно. Например, цефтиофур натрия, который обычно продают как NAXCEL® или EXCENEL® стерильный раствор, вводят внутримышечно в дневных дозах в течение периода времени от 3 до 5 дней.
Используя в качестве критерия постепенного высвобождения время, в течение которого концентрация в плазме остается выше некоторой минимальной концентрации /t >>0,2/, можно провести сравнение различных производных цефтиофура. В водных композициях наблюдается обратный порядок корреляции /как ожидается из данных по растворимости/ между растворимостью в воде при нейтральном pH и временем свыше выбранной минимальной концентрации цефтиофуровой соли (натрий < кристаллический хлоргидратный цефтиофур < кристаллическая свободная кислота < цинк). В масляных композициях наблюдается неожиданный порядок показателей длительности (натрий < кристаллический хлористоводородный цефтиофур < цинк < кристаллическая свободная кислота), причем кристаллическая свободная кислота высвобождается наиболее продолжительно. Это различие имеет практическое и статистическое значение. Поскольку кристаллический хлористоводородный цефтиофур гораздо более растворим, чем кристаллическая свободная кислота, эти данные демонстрируют свойство кристаллической свободной кислоты медленно высвобождаться, особенно в масляных композициях, которые приведены ниже в примерах 5 и 6.
Получение таких масляных композиций хорошо известно специалисту. Обычные масляные композиции и способы их получения опубликованы в пат. 5013713 /Mitchell/, который включен в ссылки, в частности колонка 6, строки 17-59; колонка 7, строки 22-37; с колонки 7, строка 48 по колонку 8, строка 4; с колонки 9, строка 59 по колонку 10, строка 23. Предпочтительные масла включают кукурузное, арахисовое, кунжутное, оливковое, пальмовое, масло сафлора красильного, соевое, хлопковое, рапсовое, подсолнечное масло и их смеси. Наиболее предпочтительным является хлопковое масло.
Как указано выше, композиции по настоящему изобретению пригодны для парентерального приема, например, для внутрибрюшинных инъекций, или более предпочтительно подкожных или внутримышечных инъекций. Кроме того, как упоминалось выше, продолжительность постепенного высвобождения - это тот период времени, в течение которого выделяется активное лекарство со скоростью, необходимой для заданного биологического воздействия и обычно определяемой концентрацией лекарства в циркулирующем потоке крови млекопитающего.
Фармацевтические дозированные единичные формы кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты /активный ингредиент/ настоящего изобретения получают в соответствии с предшествующим общим описанием, так, чтобы млекопитающее, подвергнутое лечению, получило примерно от 1,1 до 6 мг/кг активного ингредиента в одной единичной дозе. Предпочтительная доза составляет примерно от 2 до 6 мг/кг активного ингредиента, причем наиболее предпочтительная доза - примерно 4,4 мг/кг, особенно для респираторных заболеваний быков или свиней. Вариации вышеуказанных доз кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты при лечении конкретных млекопитающих и/или конкретных болезней должны быть хорошо известны и ясны любому обычному специалисту в области ветеринарии.
Более того, количество активного ингредиента, содержащееся в фармацевтических дозированных единичных формах, - это количество, достаточное для получения антибиотического действия в рамках указанных выше интервалов эффективных нетоксичных доз. Например, пригодные для инъекций составы кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты, как описано выше, предпочтительно имеют примерно от около двадцати (20) до двухсот (200) мг/мл для того, чтобы обеспечить у млекопитающего, подлежащего лечению, нужную дозу активного ингредиента, как описано выше.
Подробное описание изобретения
Далее изобретение иллюстрируется следующими подробными примерами.
Экспериментальные условия получения спектров ПФИК:
А. Инфракрасный спектр образца примера 1 получен с использованием спектрометра Matsan Galaxy 5020 ПФИК. Образец готовят в виде 1% таблетки с бромидом калия /KBr/. Ниже приведены основные параметры прибора:
Разрешение: 2 см-1;
Чувствительность: 1;
Инфракрасный интервал: 4000-600 см-1;
Инфракрасный спектр, полученный таким образом, представлен на рис. 1, приведенном ниже. ПФИК - спектр этого образца соответствует заключению, что он является аморфным.
В. Инфракрасный спектр образца примера 2 был получен с использованием спектрометра Digilab FTS-40 ПФИК. Образец для получения данных готовили в виде дисперсии в масле. Ниже приведены основные параметры прибора:
Разрешение; 2 см-1;
Дополнительная развертка: 16;
Аподизация: Функция блока узкополосных фильтров;
Детектор: МСТ-В;
Чувствительность: 1;
Инфракрасный интервал: 4000-600 см-1;
Таким путем был получен инфракрасный спектр рис. 2 ПФИК-спектр этого образца согласуется с заключением, что он является кристаллическим.
Экспериментальные условия получения рентгенограмм ДРЛ.
А. Для получения порошкограмм образца примера 2 был применен дифрактометр Rigaku DMAX-A. В приборе используется излучение медной трубки с никелевым фильтром /Cuk α 1,5406 А/. Основные параметры прибора следующие: напряжение 40 кВ, ток 30 мА, отклонение пучка 1o, отклонение детектора /принимающей щели/ 0,30 мм. Все рентгенограммы развернуты в спектральном интервале углов два тэта (2θ) 3-40oC со скоростью сканирования 1,5 два-тета /мин/ (величина шага 0,05o и время счета 2 с /шаг/. Каждая развертка рентгенограммы давала AS C11, который затем преобразовывали /с помощью программы расчета спектров Galastic's /в бинарную форму для анализа данных и выводов. Образец перетирали в тонкий порошок и помещали в алюминиевый держатель.
Рентгенограмма фиг. 4 и табл. 1, приведенные ниже, были получены данным путем. Рентгенограмма этого образца указывает на то, что он является кристаллическим.
В. Для получения данных по порошкограммам образцов примеров 1 и 2 был применен дифрактометр Siemens D-500. В приборе используется излучение медной трубки с никелевым фильтром /Cuk α/. Другие параметры таковы: напряжение 40 кB, ток 30 мА, отклонение пучка 0,3o, отклонение детектора 0,05o, скорость сканирования 2 два тэта /2 θ / мин. Скорость записи на ленточном самописце устанавливали 1,0 2 /см. Спектральный интервал 2 θ составлял 3-40o. Образец при необходимости растирали в тонкий порошок и затем помещали в держатель образца.
Рентгенограммы на фиг. 3 и 5, представленных ниже, получены указанным путем. Образец для фиг. 3 - это растертый вручную рыжевато-коричневый порошок. Его рентгенограмма указывает на то, что он является аморфным. Образец фиг. 5 - рыжевато-коричневый порошок. Рентгенограмма этого порошка указывает на то, что он является кристаллическим.
Пример 1. Получение аморфной свободной цефтиофуровой кислоты.
С помощью методики, описанной в примере 1/в./ пат. США 4464367 /Labeeuw и др./ (приписанный Sanofi, Puris, France), свободную цефтиофуровую кислоту получали следующим образом.
Смесь 50 г тритилированного цефтиофура, 83 мл муравьиной кислоты и 83 мл воды нагревали до температуры от 53oC до 58oC и перемешивали при этой температуре в течение 30 минут. Эту суспензию фильтровали и промывали твердые частицы смесью муравьиной кислоты и воды в соотношении 70/30 в количестве 83 мл. Фильтрат разбавляли этанолом в количестве 334 мл и концентрировали под вакуумом до получения маслянистого вещества. Полученное вещество сушили под вакуумом в течение 60 часов. Полученную пену суспендировали в 167 мл этанола. Суспензию фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Твердые вещества растворяли в 835 мл ацетона и 1567 мл этанола. Этот раствор концентрировали под вакуумом до объема 167 мл. Эту суспензию охлаждали до температуры 25oC и фильтровали. Твердые вещества дважды промывали этанолом и дважды эфиром. Сушили их при комнатной температуре с получением около 15,1 г аморфной свободной цефтиофуровой кислоты.
Физические характеристики ее таковы:
ПФИК-спектр - фиг. 1 ниже.
Рентгенограмма ДРА - фиг. 3 ниже.
Спектры ПФИК и ДРЛ указывают на то, что продукт является аморфным /некристаллическим/.
Пример 2. Получение кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
Суспензию 75,12 г хлористоводородного цефтиофура в 375 мл тетрагидрофурана и 37,5 мл воды перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой суспензии добавляли 37,5 г поливинилпиридинового полимера и 225 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем фильтровали. Полимер промывали тетрагидрофураном в количестве 150 мл. Фильтрат нагревали до температуры 45oC и разбавляли 1075 мл воды с температурой 50oC. К этому мутному раствору добавляли 2,25 г кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты и полученную смесь перемешивали в течение примерно 10 минут. Затем эту суспензию разбавляли при медленном добавлении 905 мл воды, поддерживая температуру 45oC. Образующуюся суспензию перемешивали при температуре 50-55oC в течение времени от тридцати /30/ минут до одного /1/ часа; постепенно охлаждали до температуры 19oC и фильтровали. Твердые вещества промывали водой и сушили азотом с получением около 65 г кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты /примерно на 94,5% кристаллической/.
Физические свойства ее следующие:
ПФИК-спектр - фиг. 2, представленный ниже.
Рентгенограмма ДРЛ - фиг. 4 и 5, представленные ниже.
Спектры ПФИК и ДРЛ свидетельствуют о том, что указанный продукт является кристаллическим. В табл. 1, представленной ниже, перечислены характеристические дифракционные пики кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты по настоящему изобретению.
Пример 3. Получение кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
Хлористоводородный цефтиофур /17,1 г/ перетирали в течение, по меньшей мере, 1 часа при комнатной температуре с 70 мл тетрагидрофурана и 5,1 мл воды. К полученной суспензии добавляли 8,6 г полимера - поливинилпиридина /ПВП/, а затем - 60 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 45 минут полученную суспензию фильтровали. Полимер ПВП промывали двумя 31 мл-выми порциями тетрагидрофурана. Затем фильтрат медленно, в течение примерно 1 часа добавляли к 515 мл воды при 45-55oC в течение 30 минут и фильтровали немедленно в конце добавления. Твердые вещества промывали 70 мл воды и сушили при температуре 50oC с получением 13,5 г кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
Пример 4. Масляная композиция с длительным высвобождением.
Пример композиции с постепенным высвобождением, содержащей кристаллическую свободную цефтиофуровую кислоту по настоящему изобретению, и полученной способами, хорошо известными специалисту в данной области, содержит следующие ингредиенты:
Свободная цефтиофуровая кислота (кристаллическая) - 100 мг активности кислота на миллилитр
Лецитин /Фосфолипон 90-Н/ - 0,5 мг на миллилитр
Сорбитан моноолеат /Span 80/ - 1,5 мг на миллилитр
Хлопковое масло - остальное
Пример 5. Состояние водных суспензий с постепенным высвобождением кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты в плазме крупного рогатого скота.
Шестнадцать телят Holstein лечили кристаллической свободной цефтиофуровой кислотой в водной суспензии /100 мг/мл/, вводя ее внутримышечно (1М) или подкожно (SC) в виде единичной дозы 1,1 мг активности по цефтиофуру/кг в перекрестном исследовании (каждый теленок получал каждый вид лечения) с двухнедельным перерывом между дозами. Для анализа на содержание цефтиофура и его метаболитов (оцениваемое в виде дезфуроилцефтиофурацетамида методом HPLC), были отобраны серии образцов крови за 120 часов. Первичный решающий переменный параметр - это время, в течение которого концентрации метаболитов цефтиофура остаются выше 0,2 мкг/мл /t>>0,2/, тогда как вторичные решающие параметры - это "относительная площадь под кривой концентрация - время" /ППК/ лечения и раздражение места укола, оцениваемое перед омертвением с помощью визуального и мануального наблюдения мест уколов в течение времени и t>>0,2, и AUS были рассчитаны как с помощью предсказания фармакинетического уравнения, так и с помощью прямого графического метода трапецоидов /AUS/ и логарифмической линейной интерполяции /t>>0,2/.
t>>0,2 для водной суспензии кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты составило 26,98 час после введения 1М и 30,43 час после введения SC/P=0,257/.
Пример 6. Состояние длительно высвобождаемых масляных суспензий кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты в плазме крупного рогатого скота; сравнение с водным раствором цефтиофурового натрия.
Шестнадцать телят Holstein лечили кристаллической свободной цефтиофуровой кислотой в масляной суспензии /100 мг/ мл/ или цефтиофуровым натрием NAXCEL®, стерильный порошок/ в виде водного раствора /50 мг/мл/ подкожно (SС) в перекрестном исследовании (каждый теленок получал каждый вид лечения) с двухнедельным перерывом между дозами (2,2 мг активности по цефтиофуру/кг веса тела). Отбирали серии образцов крови в течение 120 часов после приема лекарства для проведения анализа на содержание цефтиофура и его метаболитов (определяемых в виде дезфуроилцефтифурацетамида методом ВРЖХ). Первичный решающий переменный параметр - это время, в течение которого концентрация метаболитов цефтиофура остаются выше 0,2 мкг/мл /t>>0,2/, тогда как вторичные решающие переменные параметры - это относительная площадь под кривой зависимости концентрация - время /ППК/ лечения и раздражение места укола, оцениваемое перед омертвением с помощью визуального и мануального наблюдения места укола в течение времени. И t>>0,2 и ППК рассчитывали, используя как метод предсказания фармакинетического уравнения, так и прямой графический метод трапецоидов /ППК/ и логарифмически-линейную интерполяцию /t>>0,2/.
Масляная суспензия кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты в той же мере биологически приемлема, что и цефтиофуровый натрий при подкожном введении /P > 0.05/. Сравнение с t>>0,2 цефтиофурового натрия /45,50 час/ обнаруживает, что t>>0,2 кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты /121,58 час/ существенно выше /P < 0,0001/. Конечная фаза периода полураспада /соответствующего периоду в абсорбции фapмaкинeтичecкoй модели переворачивания/ свободной цефтиофуровой кислоты в масле также существенно дольше.
Пример 7. Растворение масляных суспензий композиций цефтиофура in vitro.
Образцы кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты, аморфной свободной цефтиофуровой кислоты /полученной, как описано в примере 1/ и кристаллического хлористоводородного цефтиофура по 100 мг каждый, приготовленные в виде масляных композиций, как описано выше в примере 4, загружали в тефлоновые сосуды для растворения и закрывали мембраной для диализа с постоянной площадью поверхности. Загруженные сосуды помещали в стандартную аппаратуру для растворения, содержащую 500 мл водной среды для растворения с pH 7 с перемешиванием лопастной мешалкой, вращающейся со скоростью 50 об/мин /RPM/.
Полученные результаты представлены ниже на фиг. 6/. Все композиции фиг. 6 содержат 100 мг/мл. Показано одно стандартное отклонение /см/. Образец, обозначенный низкокристалличным, на основании рентгеновских данных был кристаллическим примерно на 32,7%; образец, обозначенный как высококристалличный, - примерно на 74,7%. Композиции, содержащие кристаллический хлористоводородный цефтиофур и аморфную свободную цефтиофуровую кислоту, очень быстро высвобождаются из композиции в растворяющую среду. Композиции кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты, особенно выскокристалличного образца, проявляют существенно пониженную скорость высвобождения лекарства в водное растворяющее пространство.
Пример 8. Состояние масляных суспензий свободной цефтиофуровой кислоты, подкожно введенных в плазму крупного рогатого скота.
Крупному рогатому скоту вводили единичную дозу (4,4 мг/кг веса тела) кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты и аморфной свободной цефтиофуровой кислоты /обе получали и из обеих составляли композиции, как описано выше в примерах 1,3 и 4/. Концентрацию цефтиофура и десфуроилцефтиофуровых метаболитов определяли в течение периода времени 120 часов. В качестве первичного решающего критерия (который имеет наибольшее отношение к эффективности) рассматривали время, в течение которого концентрации метаболитов цефтиофура оставались выше 0,2 мкг/мл/t>>0,2/. Менее важными расчетными параметрами являлись площадь под кривой концентрация - время /ППК/ для каждого процесса лечения и время достижения максимальной концентрации /tmax/.
Результаты графически представлены на фиг. 7, приведенной ниже, в виде зависимости концентрации десфуроилцефтиофурацетамида (ДЦА) в плазме во времени с использованием средних данных для 6 животных /6 процессов лечения/. И t>>0,2 и ППК рассчитывали как с помощью метода предсказания фармакинетического уравнения, так и прямым графическим методом трапецоидов /ППК/ или с помощью логарифмически-линейной интерполяции /t>>0,2/ • t>>0,2 для кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты составило 101 час после введения, тогда как для аморфной свободной цефтиофуровой кислоты эта величина оказалась равной 41 часу. Кроме того, сравнение величин ППК показывает, что для кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты ее значение более чем в два раза превосходит значение этого параметра для аморфной свободной цефтиофуровой кислоты, заявленное ранее (183 мкг.час/мл в отличие от 70 мкг.час/мл). Это особенно важно в свете того, что две полученные формы дают статистически эквивалентные пики концентраций (9.1 мкг/мл для аморфной и 7,3 мкг/мл для кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты). При вторичном измерении длительности высвобождения (время до пика концентрации /tmax/) кристаллическая форма свободной цефтиофуровой кислоты проявляет более долговременное высвобождение по сравнению с аморфной формой /8 часов в отличие от 2 часов/.
Пример 9. Состояние кристаллического цефтиофура в виде масляных суспензий в плазме: сравнение кристаллического хлористоводородного цефтиофура и кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
В разных, но аналогично проведенных исследованиях, осуществленных в одной и той же лаборатории, крупному рогатому скоту подкожно вводили суспензии кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты /ЦФК/ и кристаллического цефтиофура гидрохлорида /HCl/ /в дозе 2,2 мг/кг веса тела. В каждом эксперименте отбирали образцы плазмы в течение 120 часов после введения лекарства для определения содержания цефтиофура и его метаболитов. Результаты представлены графически на фиг.8, приведенной ниже, в виде зависимости концентрации этих веществ в плазме /в логарифмической шкале/ от времени с использованием средних данных для 16 животных /16 процессов лечения/. В качестве первого решающего критерия (имеющего наибольшее отношение к эффективности) рассматривали время, в течение которого концентрации метаболитов цефтиофура оставались выше 0,2 мкг/мл /t>>0,2/. Менее важными критериями параметров являлись площадь под кривой концентрации - время /ППК/ для каждого процесса лечения, а также время достижения пика концентрации и сама максимальная концентрация.
Величины ППК для двух кристаллических форм оказались сравнимыми /103,3 для кристаллического хлористоводородного цефтиофура и 121,3 для кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты/. Однако параметр t>>0,2, применяемый для описания влияния длительности высвобождения, был существенно выше для кристаллической формы свободной кислоты /121,6 час в отличие от 38,5 час /. Так же, как аморфное вещество, упомянутое в примере 8, кристаллическая хлористоводородная форма показывает более быстрое высвобождение по сравнению с кристаллической, свободной кислотой по критерию tmax (2 часа для гидрохлоридной формы в отличие от 8 часов для кристаллической кислотной формы).
Краткое описание фигур:
Фиг. 1. ПФИК-спектр аморфной свободной цефтиофуровой кислоты.
Фиг. 2. ПФИК-спектр кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
Фиг. 3. ДРЛ - дифрактограмма аморфной свободной цефтиофуровой кислоты.
Фиг. 4. ДРЛ - дифрактограмма кристаллической свободной цефтиофуровой кислоты.
Фиг. 5. ДРЛ - дифрактограмма кристаллической свободной цефтиофуровои кислоты.
Фиг. 6. Сравнение растворения масляных суспензий цефтиофура.
Фиг. 7. Кривая содержания в плазме свободной цефтиофуровой кислоты: аморфной по сравнению с кристаллической.
Фиг. 8. Цефтиофур в плазме: хлористоводородный цефтиофур по сравнению с кристаллической свободной кислотой.
Фиг. 9. Сравнение скорости растворения цефтиофура.

Claims (22)

1. Кристаллическая 7-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур-2-илкарбонил)тиометил] -3-цефем-4-карбоновая кислота формулы I
Figure 00000002

2. Кислота по п.1, имеющая следующие характеристические дифракционные пики порошковой рентгенограммы, приведенной в конце формулы изобретения.
3. Фармацевтическая композиция антибиотического действия, содержащая в качестве активного ингредиента 7-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур-2-илкарбонил)тиометил]-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы I
Figure 00000003

отличающаяся тем, что 40 - 70% указанной кислоты является кристаллической формой, а остальная часть - аморфной.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит фармацевтически приемлемые носители и добавки.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что 50% указанной кислоты является кристаллической.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что 70% указанной кислоты является кристаллической.
7. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций у человека или животных, содержащая в качестве активного ингредиента 7-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо]-3-[(фур-2-илкарбонил)тиометил]-3-цефем-4-карбоновую кислоту формулы I
Figure 00000004

и фармацевтически приемлемые носители и добавки, отличающаяся тем, что она содержит эффективное количество указанной кислоты в кристаллической форме.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что кристаллическое соединение формулы I высвобождается из нее постепенно.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она выполнена в форме, приемлемой для подкожной и внутримышечной инъекции.
10. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она содержит 20 - 200 мг/мл соединения формулы I.
11. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что она не является водной.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что она является масляной.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что масло выбрано из группы, включающей кукурузное, арахисовое, кунжутное, оливковое, пальмовое, сафлоровое, соевое, хлопковое, рапсовое и подсолнечное и их смеси.
14. Способ получения кристаллической 7-[2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-метоксиимино)ацетамидо] -3-[(фур-2-илкарбонил)тиометил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты формулы I
Figure 00000005

отличающийся тем, что суспензию кристаллической хлористоводородной соли соединения формулы I в смеси, содержащей воду и смешивающейся с водой органический растворитель, обрабатывают поливинилпиридиновым полимером, из полученной смеси удаляют поливинилпиридиновый полимер фильтрованием и полученный фильтрат объединяют с водой, температура которой 20 - 60oC, и затем полученную при этом смесь перемешивают.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что смесь перемешивают в течение 30 мин - 24 ч.
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран и этанол.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что растворителем является тетрагидрофуран.
18. Способ по п.14, отличающийся тем, что температура воды 40 - 60oC.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что температура воды около 50oC.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что соотношение воды и тетрагидрофуранового раствора соединения формулы I 10:1 - 2:1 по объему.
21. Способ по п.20, отличающийся тем, что соотношение воды и тетрагидрофуранового раствора соединения формулы I приблизительно 3:1.
22. Способ по п.15, отличающийся тем, что смесь перемешивают в течение 30 мин - 4ч.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что смесь перемешивают в течение 30 мин - 1 ч.
RU95121942A 1993-03-12 1994-03-07 Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения RU2136685C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3329193A 1993-03-12 1993-03-12
US08/033291 1993-03-12
US08/033,291 1993-03-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95121942A RU95121942A (ru) 1998-01-10
RU2136685C1 true RU2136685C1 (ru) 1999-09-10

Family

ID=21869579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95121942A RU2136685C1 (ru) 1993-03-12 1994-03-07 Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5721359A (ru)
EP (1) EP0690864B1 (ru)
JP (1) JP3852946B2 (ru)
KR (1) KR100296810B1 (ru)
CN (1) CN1055090C (ru)
AT (1) ATE202109T1 (ru)
AU (1) AU694419B2 (ru)
BR (1) BR1101034A (ru)
CA (1) CA2155322C (ru)
CZ (1) CZ289332B6 (ru)
DE (2) DE69427469T2 (ru)
DK (1) DK0690864T3 (ru)
ES (1) ES2157254T3 (ru)
FI (1) FI120307B (ru)
FR (1) FR05C0045I2 (ru)
GR (1) GR3036514T3 (ru)
HU (1) HU222244B1 (ru)
IL (1) IL108910A (ru)
LU (1) LU91206I2 (ru)
LV (1) LV12889B (ru)
NL (1) NL300208I2 (ru)
NO (2) NO313199B1 (ru)
NZ (1) NZ263002A (ru)
PL (1) PL184611B1 (ru)
PT (1) PT690864E (ru)
RU (1) RU2136685C1 (ru)
SI (1) SI0690864T1 (ru)
SK (1) SK283674B6 (ru)
TW (1) TW267170B (ru)
WO (1) WO1994020505A1 (ru)
ZA (1) ZA941586B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
US8039482B2 (en) 2004-03-25 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
RU2546675C2 (ru) * 2013-04-11 2015-04-10 Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5736151A (en) * 1996-12-09 1998-04-07 Pharmacia & Upjohn Company Antibiotic oil suspensions
US6074657A (en) * 1997-03-20 2000-06-13 Pharmacia & Upjohn Company Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal
EP1317256B1 (en) * 2000-09-12 2008-10-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pharmaceutical composition having modified carrier
US7829100B2 (en) * 2000-09-12 2010-11-09 Teagarden Dirk L Pharmaceutical composition having modified carrier
KR100423895B1 (ko) * 2001-02-19 2004-03-24 주식회사 엘지생명과학 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제 조성물
CA2453182A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Meredith L. Greene Crystalline thiazine oxazolidinones
EP3168218B1 (en) 2001-08-15 2018-11-14 Pharmacia & Upjohn Company LLC A crystal comprising an l-malic acid salt of n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide for use as a medicament
KR20040097187A (ko) † 2002-03-21 2004-11-17 파마시아 앤드 업존 캄파니 동물의 귀로의 주사가능한 항생제의 투여 방법
US20040022815A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-05 Orchid Health Care Novel pharmaceutical composition of ceftiofur
KR20040015622A (ko) * 2002-08-13 2004-02-19 대한뉴팜(주) 세프티오푸르나트륨을 활성성분으로 함유하는 현탁주사액조성물
US20040115822A1 (en) * 2002-09-12 2004-06-17 Schapaugh Randal Lee Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition
US7659061B2 (en) * 2002-11-19 2010-02-09 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical compositions having a modified vehicle
US20040115837A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Schapaugh Randal Lee Methods of measuring the dissolution rate of an analyte in a non-aqueous liquid composition
US7842791B2 (en) * 2002-12-19 2010-11-30 Nancy Jean Britten Dispersible pharmaceutical compositions
JP5230934B2 (ja) * 2003-03-27 2013-07-10 バジリア ファルマスーチカ アーゲー 結晶形態のセファロスポリン
BRPI0617561A2 (pt) * 2005-10-12 2011-08-23 Orchid Chemicals & Pharm Ltd sal de sódio cristalino antibiótico de cefalosporina
US8470809B2 (en) * 2005-10-12 2013-06-25 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
TW201446748A (zh) 2007-08-22 2014-12-16 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
EP2303026B1 (en) 2008-06-17 2020-09-09 Brigham Young University Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods
US8431562B2 (en) * 2008-08-22 2013-04-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic
WO2010059717A2 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Merial Limited Formulations comprising ceftiofur and ketoprofen or ceftiofur and benzyl alcohol
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
BR112012020629A2 (pt) 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
CA2789884A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
EP2705044A1 (en) 2011-05-02 2014-03-12 Zoetis Llc Novel cephalosporins useful as antibacterial agents
US8975310B2 (en) 2011-07-20 2015-03-10 Brigham Young University Hydrophobic ceragenin compounds and devices incorporating same
US9694019B2 (en) 2011-09-13 2017-07-04 Brigham Young University Compositions and methods for treating bone diseases and broken bones
MX369385B (es) 2011-09-13 2019-11-07 Univ Brigham Young Productos para cicatrizar heridas tisulares.
CA2852989C (en) 2011-09-13 2021-06-29 Brigham Young University Compositions for treating bone diseases and broken bones
US9603859B2 (en) 2011-09-13 2017-03-28 Brigham Young University Methods and products for increasing the rate of healing of tissue wounds
JP6051230B2 (ja) 2011-12-21 2016-12-27 ブリガム ヤング ユニバーシティ 口腔ケア組成物
CN102584855B (zh) * 2012-02-16 2014-06-25 青岛科技大学 一种改进的头孢噻呋的制备方法
US9533063B1 (en) 2012-03-01 2017-01-03 Brigham Young University Aerosols incorporating ceragenin compounds and methods of use thereof
EP3225113B1 (en) 2012-05-02 2020-09-02 Brigham Young University Methods for making ceragenin particulate materials
WO2014062960A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Brigham Young University Treatment and prevention of mastitis
WO2014087972A1 (ja) * 2012-12-03 2014-06-12 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法
CA2897150C (en) 2013-01-07 2021-07-13 Brigham Young University Methods for reducing cellular proliferation and treating certain diseases
RU2669800C2 (ru) 2013-03-15 2018-10-16 Брихэм Янг Юниверсити Способы лечения воспаления, аутоиммунных расстройств и боли
US10568893B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US11524015B2 (en) 2013-03-15 2022-12-13 Brigham Young University Methods for treating inflammation, autoimmune disorders and pain
US9387215B2 (en) 2013-04-22 2016-07-12 Brigham Young University Animal feed including cationic cholesterol additive and related methods
KR20230159631A (ko) * 2013-09-05 2023-11-21 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
US11690855B2 (en) 2013-10-17 2023-07-04 Brigham Young University Methods for treating lung infections and inflammation
US20150203527A1 (en) 2014-01-23 2015-07-23 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobials
CA2844321C (en) 2014-02-27 2021-03-16 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds
US10220045B2 (en) 2014-03-13 2019-03-05 Brigham Young University Compositions and methods for forming stabilized compositions with reduced CSA agglomeration
US9867836B2 (en) 2014-03-13 2018-01-16 Brigham Young University Lavage and/or infusion using CSA compounds for increasing fertility in a mammal
US9931350B2 (en) 2014-03-14 2018-04-03 Brigham Young University Anti-infective and osteogenic compositions and methods of use
US9686966B2 (en) 2014-04-30 2017-06-27 Brigham Young University Methods and apparatus for cleaning or disinfecting a water delivery system
US10441595B2 (en) 2014-06-26 2019-10-15 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10238665B2 (en) 2014-06-26 2019-03-26 Brigham Young University Methods for treating fungal infections
US10227376B2 (en) 2014-08-22 2019-03-12 Brigham Young University Radiolabeled cationic steroid antimicrobials and diagnostic methods
US10155788B2 (en) 2014-10-07 2018-12-18 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial prodrug compositions and uses thereof
HUE051693T2 (hu) * 2014-10-21 2021-03-29 Ariad Pharma Inc 5-Klór-N4-[2-(dimetilfoszforil)-fenil]-N2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)-piperidin-1-il] -pirimidin-2,4-diamin kristályos formái
WO2016172543A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Savage Paul B Methods for the synthesis of ceragenins
US9527883B2 (en) 2015-04-22 2016-12-27 Brigham Young University Methods for the synthesis of ceragenins
KR101753842B1 (ko) * 2015-05-12 2017-07-04 한국화학연구원 불화퀴놀론계 항생제를 담지한 서방형 제제 및 이의 제조방법
US9434759B1 (en) 2015-05-18 2016-09-06 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compounds and methods of manufacturing such compounds
CN106543203B (zh) * 2015-09-18 2019-07-02 瑞普（天津）生物药业有限公司 一种长效头孢噻呋自由酸晶体的制备方法
LT3390358T (lt) * 2016-01-22 2020-11-25 Sandoz Ag Kristalinis eravaciklino bis-hidrochloridas
US10226550B2 (en) 2016-03-11 2019-03-12 Brigham Young University Cationic steroidal antimicrobial compositions for the treatment of dermal tissue
KR101898282B1 (ko) * 2016-05-24 2018-09-13 주식회사 고려비엔피 항생제의 서방형 수의학적 조성물 및 이의 제조방법
MA45588A (fr) 2016-07-07 2019-05-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formes solides d'un stimulateur de la gcs
US10959433B2 (en) 2017-03-21 2021-03-30 Brigham Young University Use of cationic steroidal antimicrobials for sporicidal activity
US11186556B1 (en) * 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof
TW202233625A (zh) * 2020-11-18 2022-09-01 美商傳達治療有限公司 Ｆｇｆｒ抑制劑及其製造及使用方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1207933B (de) * 1962-12-26 1965-12-30 American Home Prod Verfahren zur Herstellung von kristallwasser-freiem D-alpha-Aminobenzylpenicillin
CY773A (en) * 1967-09-05 1975-03-01 Bristol Myers Co Antibacterial agents and a process for the preparation thereof
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
GB1532682A (en) * 1976-04-27 1978-11-22 Bristol Myers Co Process for the preparation of cephadroxil
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
IL63968A (en) * 1980-10-01 1985-10-31 Glaxo Group Ltd Form 2 ranitidine hydrochloride,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
US4400503A (en) * 1981-10-30 1983-08-23 Eli Lilly And Company Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid
DE3313818A1 (de) * 1983-04-16 1984-10-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue kristallmodifikation von ceftazidim
HU196714B (en) * 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IT1181672B (it) * 1984-10-25 1987-09-30 Upjohn Co Cefalosporina alogenidrato cristallino
US4902683A (en) * 1984-10-25 1990-02-20 The Upjohn Company Crystalline cephalosporin hydrohalide salts
JPH0749432B2 (ja) * 1985-08-12 1995-05-31 ジ・アップジョン・カンパニ− セファロスポリンハロゲン化水素酸塩のアルカリ金属塩への変換
GB8608962D0 (en) * 1986-04-12 1986-05-14 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics
IT1214587B (it) * 1986-12-23 1990-01-18 Giovanni Bonfanti Metodo per la produzione diprodotti cristallini puri.
ES2032543T3 (es) * 1987-02-02 1993-02-16 Eli Lilly And Company Procedimiento mejorado de preparacion de un antibiotico.
DE3869135D1 (de) * 1987-07-29 1992-04-16 Upjohn Co Kontrollierte freisetzung von antibiotika-salzen aus einem implantat.
JP2703964B2 (ja) * 1987-11-10 1998-01-26 ジ・アップジョン・カンパニー セファロスポリン抗生物質類
US4877782A (en) * 1988-02-16 1989-10-31 The Upjohn Company Zinc ceftiofur complexes

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8039482B2 (en) 2004-03-25 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Composition of solifenacin or salt thereof for use in solid formulation
US7815939B2 (en) 2005-07-20 2010-10-19 Astellas Pharma Inc. Coated fine particles containing drug for intrabuccally fast disintegrating dosage forms
RU2546675C2 (ru) * 2013-04-11 2015-04-10 Федеральное казённое предприятие "Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов" (ФКП "ГосНИИХП") Способ определения степени кристалличности составов на основе дифениламина

Also Published As

Publication number Publication date
DE122005000055I1 (de) 2006-02-23
PT690864E (pt) 2001-11-30
FI954250A (fi) 1995-09-11
PL310556A1 (en) 1995-12-27
NO2005025I1 (no) 2005-12-05
FI120307B (fi) 2009-09-15
NL300208I1 (nl) 2006-02-01
CA2155322A1 (en) 1994-09-15
CN1055090C (zh) 2000-08-02
SK111495A3 (en) 1995-12-06
CN1119016A (zh) 1996-03-20
BR1101034A (pt) 2002-04-30
EP0690864A1 (en) 1996-01-10
DK0690864T3 (da) 2001-09-17
LV12889B (lv) 2002-12-20
CZ289332B6 (cs) 2002-01-16
ZA941586B (en) 1995-09-07
PL184611B1 (pl) 2002-11-29
JP3852946B2 (ja) 2006-12-06
JPH08507519A (ja) 1996-08-13
ATE202109T1 (de) 2001-06-15
CZ9502290A3 (cs) 2001-08-15
NO953564D0 (no) 1995-09-11
FR05C0045I1 (ru) 2006-01-06
IL108910A (en) 1999-10-28
HU222244B1 (hu) 2003-05-28
WO1994020505A1 (en) 1994-09-15
US5721359A (en) 1998-02-24
DE122005000055I2 (de) 2008-06-05
HUT73781A (en) 1996-09-30
SI0690864T1 (en) 2001-10-31
NZ263002A (en) 1996-12-20
TW267170B (ru) 1996-01-01
KR100296810B1 (ko) 2001-10-24
NO953564L (no) 1995-11-07
ES2157254T3 (es) 2001-08-16
FI954250A0 (fi) 1995-09-11
AU6351094A (en) 1994-09-26
AU694419B2 (en) 1998-07-23
DE69427469D1 (en) 2001-07-19
NL300208I2 (nl) 2006-05-01
SK283674B6 (sk) 2003-11-04
LU91206I2 (fr) 2006-05-30
EP0690864B1 (en) 2001-06-13
NO2005025I2 (no) 2010-11-22
IL108910A0 (en) 1994-06-24
HU9501960D0 (en) 1995-09-28
CA2155322C (en) 2000-02-29
GR3036514T3 (en) 2001-12-31
FR05C0045I2 (ru) 2007-08-03
DE69427469T2 (de) 2001-10-31
NO313199B1 (no) 2002-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2136685C1 (ru) Кристаллическая свободная цефтиофуровая кислота, композиция на ее основе и способ ее получения
US4241057A (en) Antibiotic compositions
AU736555B2 (en) A composition comprising a crystallographically stable, amphorous cephalosporin and processes for the preparation thereof
DK2870163T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING RIFAXIMIN AND AMINO ACIDS, METHOD OF PREPARING AND USING THEREOF
WO2004104010A1 (en) Crystalline form of cefdinir
DK163514B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en krystallinsk form af natriumsaltet af et oximderivat af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
AU2002253642B2 (en) Amorphous cefditoren pivoxil composition and process for producing the same
NZ227872A (en) Ionic zinc/ceftiofur complexes: pharmaceutical compositions and methods of treatment
JPS6011040B2 (ja) 抗菌剤類の製法
JPH01199977A (ja) セファロスポリン誘導体の結晶、その製造法およびそれらを有効成分とする医薬組成物
JPH0692970A (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
CA1132905A (en) Antibiotic compositions
JPH06247974A (ja) セファロスポリン塩及びその製造方法
JPWO2004039816A1 (ja) セフェム化合物の無機酸塩の結晶
JPS6052716B2 (ja) 抗生物質