JP2703964B2 - セファロスポリン抗生物質類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 緒言 本発明は７β−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾー
ル−４−イル）−２（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセト
アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸またはその医
薬上許容される塩の核を有し、かつその３−チオメチル
−セフ−３−エム位上にその新規部位を有する新規抗生
物質に関し、かかる化合物は、第一に、これらのセファ
ロスポリン化合物に対して感受性の細菌によって引き起
こされる病原性感染を阻止し、防止しまたはそれと戦
う、有用な温血動物を治療するための抗生物質として有
用である。

発明の背景 ７−［２−（アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−［（フ
ル−２−イルカルボニル）−チオメチル］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸と命名されるセファロスポリン抗生
物質セフチオフル、そのカルボキシル基のアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩およびアミン塩ならびにその容
易に加水分解できるエステル基がラビーウら（Labeeuw
et al）、米国特許第4464367号に記載され、特許請求さ
れている。

セフチオフルのハロゲン化水素酸塩、特にその塩酸塩
が1984年10月25日出願の米国特許出願664651号に記載さ
れ、特許請求されている。かかるセフチオフルハロゲン
化水素酸塩を開示する対応の南アフリカ特許第85/7613
号が公開されている。

オチアイ（Ochiai）の米国特許第4278671号ならびに
関連特許第4510138号および4520194号は、いくつかの７
−［２−（２−アミノチアゾール４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド］セファロスポリン
類を開示している。R₃または３−（R₃−CH₂−）セファ
ロスポリン分子位に位置する多くの基が記載されてい
る。第１欄、67および68行に多くのかかるR₃基のうちヒ
ドロキシおよびメルカプトが言及されているが、かかる
３−メルカプトメチルタイプの特別の化合物はそこに名
称が見当たらない。

デスアシルセフォタキシム、７−［２−（２−アミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）−（シン）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸が、アルツネイミテル・フ
ォルシュング・ドラッグ・リサーチ（Arzneimittel For
schung Drug Research）、34（II）、No.12（1984）、1
719ないし1723頁において、シイ・エム・マクドナルド
ら（C.M.Macdonald,et al）による「ラット、イヌおよ
びヒトにおけるセフォタキシムの要因（Disposition of
Cefotaxime in Rat,Dog and Man）」と標題された出版
物に開示されているが、かかる出版物は本発明の３−メ
ルカプトメチル化合物を開示しておらず、また本発明者
らが本発明に関して見い出した利点を示唆もしていな
い。

1982年10月14日に公開された公開PCT出願WO82/03395
は、構造−Ｓ′Ｓ″−Ｒよりなる少なくとも１つの基を
示すいくつかの治療上活性な有機化合物を開示している
が、ここに特許請求するセファロスポリン化合物を開示
するものではない。

1980年４月３日出願の日本国特許出願の1981年10月30
日に公開された日本国公開出願J56139−494号のダーウ
ェント・アブストラクトNo.91799D/50はセファミチンジ
スルフィドの対称性ダイマー化合物を開示しているが、
ここに特許請求する化合物を開示するものでない。

発明の目的 本発明の目的は、化合物自体として、いくつかの新し
い７β−［−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］
セフ−３−エム−４−カルボン酸の３位誘導体抗生物質
化合物を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物である新
しい７β−［−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体またはその
塩の１つをその活性セファロスポリン抗生物質成分とし
て含有する有用で獣医薬組成物を提供することにある。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物である新
しい７β−［−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミ
ド］セフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体またはその
医薬上許容される塩の１つの抗生物質有効量を有用な温
血動物に投与することによって、破壊、中和または脱離
に対して感受性の細菌によって引き起こされた感染を該
動物が阻止し、防止しまたはそれと戦うよう助力して該
動物を治療する方法またはプロセスまたは使用を提供す
ることにある。

発明の要約 簡単に述べれば、本発明は後記チャートシート上の式
ＩまたはIIによって定義されるいくつかの新しいセファ
ロスポリン抗生物質化合物を提供するものであり、 式中において、Ｒは水素、または選択した医薬上許容
されるカチオン（後者の場合にはR₁は存在せず）である
か、あるいはＲは水素またはR₁が医薬上許容される酸付
加塩アニオンである場合は化学結合であり、 R₂は、 （ａ）水素、 （ｂ）式ＩまたはII全化合物がダイマーとなるようにR₂
位の左の式ＩまたはII化合物分子の複製、 （ｃ）アミノカルボニルメチル基、すなわちH₂NC（Ｏ）
CH₂基、および （ｄ）−SR₃基、ここにR₃は、 C₁ないしC₆−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル； を意味する。

本記載において、式Ｉ化合物は式II化合物の定義範囲
内に包含される。

また、本発明は、１種またはそれ以上の医薬上許容さ
れる賦形剤成分と混合した前記の新しい式ＩまたはII化
合物よりなる医薬組成物、ならびに有用な温血動物を細
菌感染から保護しまたはそれと戦うのに十分な前記新し
い式ＩまたはII化合物の１種を含有する医薬組成物の抗
菌的有効量を該動物に投与することによって、これらの
式ＩまたはIIの新しいセファロスポリン化合物のうち１
種に感受性の病原菌による感染を阻止し、防止し、戦い
または逆作用を及ぼして該動物を治療するための新しい
方法、プロセスまたは使用を提供するものである。

発明の好ましい具体例 種々の可能な３−位置換基を説明する本発明の好まし
い具体例を以下に記載して本発明を詳細に説明し、また
例示する。後記する式IIIないしＸ化合物は前記式Ｉお
よびII化合物内に包含される。

式IIIおよびIV化合物 本発明の本態様において、本発明者らは、そのアミノ
酸形で示したが内塩または両性イオン形でも存在でき
る、（式（Ｉ）の定義内にある式III化合物）３−メル
カプトメチル−７β−［２−（２−アミノ−1,3−チア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸が種々
の獣医学上臨床的に重要な生物学的病原たる微生物に対
する有用な抗生物質であることを見い出した。本発明者
らは、それが、有用な温血動物患者がこのセファロスポ
リン抗生物質化合物に対して感受性の細菌による感染効
果を阻止し、防止し、戦いまたは逆作用を及ぼすのを助
力するために該動物に投与するための適当な医薬組成物
中に混合する準備ができるまで、安定な化合物形態であ
る粉末として貯蔵できる安定化合物とすることができる
ことを見い出した。また、本発明者らは、この式Ｉ化合
物はセフチオフルよりも抗生物質として生物学的に長く
作用することも見い出した。加うるには、かついずれか
の特定の作用理論に結び付ける意志なくして、本発明者
らは、この式ＩまたはII化合物により保持される抗生物
質作用は、前記先行技術化合物が有していないその活性
３−メルカプトメチル基によるものであることを見い出
した。本化合物のこの３−メルカプト基は蛋白および血
液成分化合物からの内因性チオールおよびR₂−Ｓ−Ｓ−
ジスルフィド化合物（ここに、R₂は動物血液または動物
の身体に存在する体内蛋白の残基を示す）と迅速に反応
でき、この特性により、この抗生物質がセフチオフルよ
り長い間動物の体内、血液中を通って運ばれあるいはそ
れらの中で維持され、かつ容易に切断されてもとの活性
化合物を放出することが可能となり、それにより活性化
合物がその抗生物質機能を長時間にわたって発揮するこ
とができ、そのため該抗生物質は他の抗生物質よりも低
い頻度で動物に投与する必要がある。

本発明の式III化合物はそれ自体で（両性イオン
形）、またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もし
くはアミン塩または重金属塩形あるいは容易に加水分解
できるそのエステル（式VI、Ｒは水素または選択される
塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム、亜鉛、コバルト、銅、ジメチルアミン、トリエ
タノールアミン塩等）のごとき医薬上許容される塩（式
IV）に変換するか、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩のごときその医薬上許容される酸付加塩（式IV、R₁
は選択された付加酸基）に変換するか、あるいはメタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、tert−ブチルス
ルホン酸等のごとき酸との有機酸塩等（Ｒは水素）に変
換できる。塩酸塩が今回好ましいものである。

式III化合物は、前記ラビーウら（Labeeuw et al）、
米国特許第4464367号に記載され、特許請求されている
セフチオフルから種々の方法によって化学的に合成でき
る。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、
セフチオフルのフロイルカルボニル基を加水分解により
除去して、該プロセスの生成物として、フロイルカルボ
ン酸、塩化フロイルおよびアルカリもしくは酸塩副生成
物のごとき副生成物フロイル（フランカルボニル）誘導
体のバルクから分離した所望の式（III）化合物の安定
粉末を得る３種の方法によって、セフチオフルから乾燥
した安定粉末の目的生成物として我々の式III化合物を
作った。これらの方法は後記する詳細な実施例１ないし
３によって例示する。今回、ジチオエリスリトールの使
用を含む実施例２の方法が好ましい。

式IIIの化合物またはその式IV誘導体は、有用な温血
動物またはヒトを治療するのに医薬投与形態の活性抗生
物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物は、
ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごと
き有用な温血動物を治療して、そのうちいくつかが動物
における「輸送熱」と呼ばれる感染に通常関係するパス
トレラ・ヘモリチカ（Pasteurella hemolytica）、ピイ
・ムルトシダ（P.multocida）、ヘモフィラス・プレロ
ニューモニエ（Haemophilus pleuropneumoniae）、エイ
チ・ソムナス（H.somnus）、エシェリヒア・コリ（Esch
erichia coli）、サルモネラ種（Salmonella spp.）、
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aur
eus）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Strepto
coccus agalactiae）、ストレプロコッカス・ボビス（S
trep.bovis）、ストレプトコッカス・ジスガラクティア
（Strep.dysgalactiae）、ストレプトコッカス・フェカ
ティス（Strept.faecatis）、ストレプトコッカス・ウ
ベリス（Strep.uberis）、サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、イー・コリ（E.col
i）、スタフィロカス・アウレウス（Staphyloccus aure
us）のごとき生物によって引き起こされる細菌感染の影
響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有用である
と考えられる。

式ＶおよびVI化合物 本発明のもう１つの態様において、本発明者らは、ア
ミノ酸形で示したがその内塩または両性イオン形でも存
在できる1,1−ビス［（７β）−（２−（２−アミノ−
1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキ
シイミノ）−アセトアミド］４−カルボキシ−３−セフ
ェム−３−イル］ジメチルジスルフィド（構造シートに
示した式Ｖの化合物）が種々の獣医学上臨床的に重要な
生物学的病原微生物に対する有用な抗生物質であること
を見い出した。本発明らは、それが、有用な温血動物患
者がこのセファロスポリン抗生物質化合物に対して感受
性の細菌による感染効果を阻止し、防止し、戦いまたは
逆作用を及ぼすのを助力するために該動物に投与するた
めの適当な医薬組成物中に混合する準備ができるまで、
安定な化合物形態である粉末として貯蔵できる安定化合
物とすることができるのを見い出した。加うるに、かつ
いずれかの特定の作用理論に結び付ける意志なくして、
本発明者らは、この式ＶまたはVI化合物により保持され
る抗生物質作用はその活性ジスルフィド基によるもので
あることを見い出した。本化合物のジスルフィド基は分
解でき、蛋白および血液成分化合物からの内因性チオー
ルおよびR₂−Ｓ−Ｓ−ジスルフィド化合物（ここに、R₂
は動物血液または動物の身体に存在する体内蛋白の残基
を示す）と迅速に反応でき、この特性により、この抗生
物質が動物の体内、血液中を通って運ばれあるいはそれ
らの中で維持され、かつ容易に切断されてもとの活性化
合物を放出でき、それにより活性化合物がその抗生物質
機能を長時間にわたって継続発揮することが可能とな
り、従って、該抗生物質は他の構成物質よりも低い頻度
で動物に投与する必要がある。

本発明の式Ｖ化合物は、それ自体で（両性イオン
形）、またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もし
くはアミン塩または重金属塩形（式VI、Ｒは水素または
選択される塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、マグネシウム、亜鉛、コバルト、銅、ジメチルアミ
ン、トリエタノールアミン塩等）のごとき医薬上許容さ
れる塩（式IV）に変換するか、あるいは塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩のごときその医薬上許容される酸付加塩
（式IV、R₁は選択された付加酸基）に変換するか、ある
いはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、tert
−ブチルスルホン酸等のごとき酸との有機酸塩（Ｒは水
素）に変換できる。塩酸塩が今回好ましいものである。

式Ｖ化合物はケミカルアブストラクツシステムによっ
て3,3′［ジチオビス（メチレン）］ビス［７−
［［（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−［6R
−［３［６′R,7′Ｓ−（２）］−６α,7β−
（Ｚ）］］５−チア−１−アザビシクロ［4.2.0］−オ
クト−２−エン−２−カルボン酸とも命名できる。

式Ｖ化合物は前記ラビーウら（Labeeuw et al）の米
国特許第4464367号に記載され、特許請求されているセ
フチオフルから種々の方法によって化学的に合成でき
る。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、
セフチオフルのフロイルカルボニル基を加水分解により
除去し、メルカプト基を酸化して３−（メルカプト−メ
チル）セフチオフル誘導体を二量重合させて、該プロセ
スの生成物として、フロイルカルボン酸、塩化フロイル
およびアルカリもしくは酸塩副生成物のごとき副生成物
フロイル（フランカルボニル）誘導体のバルクから分離
した所望の式（Ｖ）化合物の安定粉末を得る３種の方法
によってセフチオフルから乾燥した安定粉末の目的生成
物として我々の式Ｖ化合物を作った。これらの方法は後
記する詳細な実施例１によって例示する。

式Ｖの化合物またはその式VI誘導体は有用な温血動物
またはヒトを治療するにおいて医薬投与形態の活性抗生
物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物は、
ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごと
き有用な温血動物を治療して、そのうちいくつかが動物
における「輸送熱」と呼ばれる感染に通常関係するパス
トレラ・ヘモリチカ（Pasteurella hemolytica）、ピイ
・ムルトシダ（P.multocida）、ヘモフィラス・プレロ
ニューモニエ（Haemophilus pleuropneumoniae）、エイ
チ・ソムナス（H.somnus）、エシェリヒア・コリ（Esch
erichia coli）、サルモネラ種（Salmonella spp.）、
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aur
eus）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Strepto
coccus agalactiae）、ストレプロコッカス・ボビス（S
trep.bovis）、ストレプトコッカス・ジスガラクティア
（Strep.dysgalactiae）、ストレプトコッカス・フェカ
ティス（Strept.faecatis）、ストレプトコッカス・ウ
ベリス（Strep.uberis）、サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、イー・コリ（E.ocol
i）、スタフィロカス・アウレウス（Staphyloccus aure
us）のごとき生物によって引き起こされる細菌感染の影
響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有用である
と考えられる。

本発明のもう１つの態様により、本発明者らは、その
アミノ酸形で示したがその内塩または両性イオン形とし
ても存在できる３−（アミノカルボニルメチルチオメチ
ル）−７β−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸（添付構造シー
トの式VIIの化合物）が種々の獣医学上臨床的に重要な
生物学的病原微生物に対する有用な抗生物質であること
を見い出した。本発明者らは、それが、有用な温血動物
患者がこのセファロスポリン抗生物質化合物に対して感
受性の細菌による感染効果を阻止し、防止し、戦いまた
は逆作用を及ぼすのを助力とするために該動物に投与す
るための適当な医薬組成物中に混合する準備ができるま
で、安定な化合物形態である粉末として貯蔵できる安定
化合物とすることができるのを見い出した。加うるに、
かついずれかの特定の作用理論に結び付ける意志なくし
て、本発明者らは、この式VIIまたはVIII化合物により
保持される抗生物質作用はその活性３−（アミノカルボ
ニルメチルチオメチル）基によるものであることを見い
出した。本化合物の３−（アミノカルボニルメチルチオ
メチル）基は蛋白および血液成分化合物からの内因性チ
オールおよびR₂−Ｓ−Ｓ−ジスルフィド化合物（ここ
に、R₂は動物血液または動物の身体に存在する体内蛋白
の残基を示す）と迅速に反応でき、この特性により、こ
の抗生物質が動物の体内、血液中を通って運ばれあるい
はそれらの中で維持され、かつ容易に切断されてもとの
活性化合物を放出でき、それにより活性化合物がその抗
生物質機能を長時間発揮することが可能となり、従っ
て、該抗生物質は他の抗生物質よりも低い頻度で動物に
投与する必要がある。

本発明の式VII化合物は、それ自体で（両性イオン
形）、またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もし
くはアミン塩または重金属塩形（式VIII、Ｒは水素また
は選択した塩カチオン）のごとき医薬上許容される塩
（式VIII）に変換できる。ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、亜鉛、コバルト、銅、ジメチル
アミン、トリエタノールアミン塩等、あるいは塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩のごときその医薬上許容される酸
付加塩（式VIII、R₁は選択された付加酸基）、あるいは
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、tert−ブ
チルスルホン酸等のごとき酸との有機酸塩をつくるか、
または使用できる。塩酸塩が今回好ましいものである。

式VII化合物は、前記ラビーウら（Labeeuw et al）の
米国特許第4464367号に記載され、特許請求されている
セフチオフルまたはそのアルカリ金属塩から種々の方法
によって化学的に合成できる。本発明者らは、セフチオ
フル出発物質の形態に応じ、セフチオフルのフロイルカ
ルボニル基を加水分解により除去して、次いでセフチル
オフル残基をハロアセトアミド、例えばヨードアセトア
ミドでエーテル化して、該プロセスの生成物として、フ
ロイルカルボン酸、塩化フロイルおよびアルカリもしく
は酸塩副生成物のごとき副生成物フロイル（フランカル
ボニル）誘導体のバルクから分離でき、安定した粉体に
生成できる所望の式（Ｖ）化合物を得ることによってセ
フチオフルから乾燥した安定粉末目的生成物として我々
の式VIII化合物を作った。この方法は後記する詳細な実
施例１によって例示する。式VIIの化合物またはその式V
III誘導体は有用な温血動物またはヒトを治療するにお
いて医薬投与形態の活性抗生物質薬剤化合物として有用
である。今回、本化合物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、サ
ル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごとき有用な温血動物を治療
して、そのうちいくつかが動物における「輸送熱」と呼
ばれる感染に通常関係するパストレラ・ヘモリチカ（Pa
steurella hemolytica）、ピイ・ムルトシダ（P.multoc
ida）、ヘモフィラス・プレロニューモニエ（Haemophil
us pleuropneumoniae）、エイチ・ソムナス（H.somnu
s）、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、サル
モネラ種（Salmonella spp.）、スタフィロコッカス・
アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコ
ッカス・アガラクティア（Streptococcus agalactia
e）、ストレプトコッカス・ボビス（Strep.bovis）、ス
トレプトコッカス・ジスガラクティア（Strep.dysgalac
tiae）、ストレプトコッカス・フェカティス（Strept.f
aecatis）、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep.ube
ris）、サルモネラ・ティフィムリウム（Salmonella ty
phimurium）、イー・コリ（E.coli）、スタフィロカス
・アウレウス（Staphyloccus aureus）のごとき生物に
よって引き起こされる細菌感染の影響と戦わせる獣医学
抗生物質薬剤として特に有用であると考えられる。

式IXおよびＸ化合物 本発明のもう１つの態様において、本発明者らは、ア
ミノ酸形で示したがその内塩または両性イオン形でも存
在できる新しい３−（C₁ないしC₆−アルキル−、シクロ
ヘキシル−、ベンジル−、フェニル−、クロロフェニル
−、ニトロフェニル−およびフルフリル−ジチオメチ
ル）−（７β）−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−ア
セトアミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸（添付構
造シートの式IXの化合物）が種々の獣医学上臨床的に重
要な生物学的病原微生物に対する有用な抗生物質である
ことを見い出した。本発明らは、それが、有用な温血動
物患者がこれらのセファロスポリン抗生物質化合物の１
つに対して感受性の細菌による感染効果を阻止し、防止
し、戦いまたは逆作用を及ぼすのを助力するために該動
物に投与するための適当な医薬組成物中に混合する準備
ができるまで、安定な化合物形態である粉末として貯蔵
できる安定化合物とすることができるのを見い出した。
加うるに、かついずれかの特定の作用理論に結び付ける
意志なくして、本発明者らは、この式IXまたはＸ化合物
により保持される抗生物質作用は前記先行技術化合物が
有していないその活性３−（C₁ないしC₆−アルキル−、
シクロヘキシル−、ベンジル−、フェニル−、クロロフ
ェニル−、ニトロフェニル−またはフルフリル−ジチオ
メチル）基によるものであることを見い出した。これら
の化合物のこれらの３−（Ｒ−SS−メチル）基は蛋白お
よび血液成分化合物からの内因性チオールおよびHR₂−
Ｓ−Ｓ−ジスルフィド化合物（ここに、R₂は動物血液ま
たは動物の身体に存在する体内蛋白の残基を示す）と迅
速に反応でき、この特性により、この抗生物質が動物の
体内、血液中を通って運ばれあるいはそれらの中で維持
され、かつ要すれば容易に切断されて該化合物がその抗
生物質機能を長時間にわたって発揮することが可能とな
り、従って、該抗生物質は他の抗生物質よりも低い頻度
で動物に投与する必要がある。

本発明の式IX化合物は、それ自体で（両性イオン
形）、またはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もし
くはアミン塩または重金属塩形（式Ｘ、Ｒは水素または
選択される塩カチオン）に変換できる。ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コバルト、
銅、ジメチルアミン、トリエタノールアミン塩等、ある
いは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のごときその医薬上
許容される酸付加塩（式Ｘ、R₁は選択された付加酸
基）、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、tert−ブチルスルホン酸等のごとき酸との有機酸
塩等（Ｒは水素）をつくり、用いることができる。塩酸
塩が今回好ましいものである。

式IX化合物は、前記ラビーウら（Labeeuw et al）の
米国特許第4464367号に記載され、特許請求されている
セフチオフルから種々の方法によって化学的に合成でき
る。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、
セフチオフルのフロイルカルボニル基を加水分解により
除去し、得られた中間体の３−メルカプト基をエーテル
化して、該プロセスの生成物として、フロイルカルボン
酸、塩化フロイルおよびアルカリもしくは酸塩副生成物
のごとき副生成物フロイル（フランカルボニル）誘導体
のバルクから分離でき、精製して生成物を得ることがで
きる所望の式IX化合物を得ることによって、セフチオフ
ル塩から乾燥した安定粉末目的生成物として我々の式IX
化合物をつくった。

式IXの化合物またはその式Ｘ誘導体は有用な温血動物
またはヒトを治療するにおいて医薬投与形態の活性抗生
物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物は、
ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごと
き有用な温血動物を治療して、そのうちいくつかが動物
における「輸送熱」と呼ばれる感染に通常関係するパス
トレラ・ヘモリチカ（Pasteurella hemolytica）、ピイ
・ムルトシダ（P.multocida）、ヘモフィラス・プレロ
ニューモニエ（Haemophilus pleuropneumoniae）、エイ
チ・ソムナス（H.somnus）、エシェリヒア・コリ（Esch
erichia coli）、サルモネラ種（Salmonella spp.）、
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aur
eus）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Strepto
coccus agalactiae）、ストレプトコッカス・ボビス（S
trep.bovis）、ストレプトコッカス・ジスガラクティア
（Strep.dysgalactiae）、ストレプトコッカス・フェカ
ティス（Strept.faecatis）、ストレプトコッカス・ウ
ベリス（Strep.uberis）、サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、イー・コリ（E.col
i）、スタフィロカス・アウレウス（Staphyloccus aure
us）のごとき生物によって引き起こされる細菌感染の影
響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有用である
と考えられる。

本明細書中および請求の範囲で用いる「単位投与形
態」なる語は哺乳動物患者用の単位の用量として適当な
物理的に区分された単位をいい、各単位は必須成分とし
て本発明の化合物の所定量と共に全身投与用の該成分に
適合する必要な医薬媒体を含有する。本発明の新規投与
単位形態についての仕様は、本明細書中で詳細に開示し
たごときヒトおよび動物における有用な効果のための必
須活性物質を調合する分野に固有の制限の観点より、必
須成分の物理的特徴および達成されるべき個々の効果に
よって指示されかつそれに直接依存する。本発明に関す
る適当な投与単位形の例には、錠剤、カプセル剤、適当
な液体ビヒクル中の経口投与液体製剤、筋肉内および静
脈内用の適当な液体ビヒクル中の滅菌製剤、坐薬および
適当な液体ビヒクル中の滅菌注射製剤の処方箋調合製剤
（投与前に混合）用の滅菌乾燥製剤がある。固体の経口
投与投与単位形についての適当な固体賦形剤または担体
は脂質、含水炭素、蛋白およびミネラル固体、例えば、
スターチ、スクロース、ラクトース、カオリン、リン酸
二カルシウム、ゼラチン、アカシア、コーンシロップ、
コーンスターチ、タルク等よりなる群から選択される。
適当な希釈剤および賦形剤、例えば、食用油、タルク、
炭酸カルシウム等およびステアリン酸をハードまたはソ
フト両カプセルに充填する。経口投与用の液体製剤は、
組成物の粘度を増加させるための、有利には懸濁化剤、
例えば、メチルセルロース、アルギン酸塩、トラガカン
ト、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、
アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル等を含有する水または水性ビヒクル中で調製する。注
射形態の場合は、注射製剤は滅菌したものでなければな
らず、注射能が存在する程度まで流動性でなければなら
ない。かかる製剤は製造および貯蔵の条件仕上で安定で
なければならず、通常、主要溶媒または懸濁化剤に加え
て、組成物を微生物に対して保存するために静菌剤かつ
静菌類剤の性質がある保存剤、例えば、パラベン類、ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、安息香酸、フェ
ノール、チメロサール等を含有させる。多くの場合、浸
透性活性剤、例えば、砂糖または塩化ナトリウムを等張
濃度で包含させるのが好ましい。担体およびビヒクルは
植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミ
ド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
ル、エタノール、ポリオール類、例えば、ジリセロー
ル、ポリエチレングリコール、液体ポリエチレングリコ
ール等を包含する。滅菌注射製剤の引き続いて処方箋調
合用のいずれの固体製剤も、水蒸気、コバルト60放射へ
の暴露によって、あるいは滅菌ガス、例えば、酸化エチ
レンへの暴露によって滅菌する。前記担体類、ビヒクル
類、希釈剤類、界面活性剤類、賦形剤類、保存剤類、等
張剤類等が医薬を構成するとは、全身投与用製剤に適合
することを意味する。

これらの医薬組成物において、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース（ナトリウムCMC）のごとき増粘剤を
包含させるのが望ましい。他の増粘剤をナトリウムCMC
と置き換えることもできる。

本発明の化合物の医薬投与単位形態は、投与単位形態
当たり必須活性成分を約1mgないし約500mg供するため
に、これまでの一般的記載に従って調製され、それは前
記したごとく半固体または固体の局所、経口または経直
腸製剤、液体経口製剤、注射製剤の形態であってよく、
液体注射製剤へ処方箋調合で復元させるための液体製剤
または固体乾燥製剤を包含する。医薬投与単位形態中の
必須活性成分の量は、前記した効果的非毒性範囲内で抗
生物質効果を得るのに十分な量である。全身投与の場
合、特に断りのない限り、約0.2mg/kgないし約100mg/kg
受容者体重の範囲内で必須活性成分（式ＩまたはII化合
物）の量を受容者に供する。

ほとんどの適当についての好ましい用量は、処理すべ
き動物に応じ、必須活性成分抗生物質化合物の0.2mg/kg
ないし10.0mg/kg体重である。局所半固体軟膏処方にお
いて、活性成分の濃度は医薬クリーム基剤のごとき担体
中１％〜20％、好ましくは５％〜10％とできる。

医薬処方におけるこれらの化合物の有用な医薬投与単
位形態は、好ましくは、式II塩の効果的な非毒性量より
なる抗生物質効果を得るために全身投与に適合させる。

さらに、本発明は、抗生物質効果用の本発明の化合物
の１つの効果的な非毒性量を供給する前記医薬投与単位
形態を哺乳動物に全身投与することによって、哺乳動
物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、および他の商業的に有
用な動物のごとき有用な温血動物において抗生物質効果
を得る方法に関する。

以下の詳細な実施例によって本発明をさらに詳しく説
明する。

実施例１ ３−（２−フロイル−チオメチル）−７β−
［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］セフ−
３−エム−４−カルボン酸、ナトリウム塩の加水分解に
よる３−メルカプトメチル−７β−［２−（２−アミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸の調製 エチレンジアミン四酢酸（EDTA）四ナトリウム0.5gm
および重亜硫酸ナトリウム0.4mgを含有する飽和KCl溶液
50mlを125mlエルレンマイヤー・フラスコ中、超音波処
理によって脱気した。氷浴中、混合物を０℃まで冷却し
た。この冷却混合物に、超音波処理により分散させた前
記ナトリウム塩出発物質1.0gmを添加した。再び、該フ
ラスコを０℃近くまで冷却した。窒素雰囲気下、内容物
を磁気撹拌棒で撹拌した。次いで、0.5％EDTA四ナトリ
ウムを含有する、冷却し（約０℃）脱気した22.5％KOH
塩基性溶液3mlを滴下した。塩基処理混合物を窒素下で
１時間放置した。この時点までに、反応混合物の高速液
体クロマトグラフィー（HPLC）分析によって判断する
と、すべての出発物質が加水分解されていた。溶液を再
び０℃まで冷却した。冷20％H₃PO₄の水中溶液で溶液をp
H2.5に中和した。pHメーターを使用した。濃厚な黄味白
色の沈澱物を懸濁液中に得た。該懸濁液を冷却して懸濁
液中の沈澱物を凝集させた。該懸濁液を506ml試験管中
で遠心し、上澄みを捨てた。沈澱物を脱気した0.2％冷
酢酸で２回、冷気した水で１回洗浄し、遠心し、各操作
の間に上澄みを捨てた。得られた固形物を脱気した冷水
約30〜40mlに懸濁し、凍結乾燥した。淡黄色粉末約0.4g
mを得た。この粉末物質を、０〜４℃の脱気した冷水で
溶出する2gmC₁₈シリカラム上で精製した。溶出物を2ml
ずつの画分で収集し、HPLCによって純度をモニターし
た。不純物量が少ない画分を合し、凍結乾燥した。前記
命名の３−メルカプトメチル−生成物は、HPLC純度が75
％〜85％の範囲に非常に白い無定形粉末であった。

命名した３−メルカプトメチル生成物化合物の構造は
赤外（IR）、プロトン核磁気共鳴（NMR）および自由原
子衝撃（FAB）マススペクトルデータによって確認し
た。該FABマススペクトルは、467に主要イオンを示し、
これは表記３−メルカプトメチル生成物化合物のカリウ
ム塩を表す。該IRスペクトルは遊離３−メルカプトメチ
ル基の不確かさ以外は該構造を支持する。生成物につい
てのプロトンNMRスペクトルシフトは命名３−メルカプ
ト−メチル生成物について良好な一致を示したが、NMR
スペクトルではスルフヒドリル（−SH）基の存在を確認
も否認もできなかった。スルフヒドリル基の存在は、前
記命名３−メルカプトメチル−化合物をヨウ化メチルと
反応させることによって前記命名の目的生成物の３−
（メチルチオメチル）−誘導体を調製することにより確
認された。式Ｉ化合物の構造はIR、NMRおよびマススペ
クトル分析によって確認した。それは白色粉末として得
られる。それは乾燥状態で安定である。この化合物のマ
ススペクトルは412にて非常に強いマスイオンを示す。
プロトンNMRスペクトルについての化学シフトはフラン
カルボン酸の不存在および6.8、5.94、5.16および3.96p
pmにおけるシフトの存在を示す。アルカリ性溶液では式
Ｉ化合物は速やかに分解する。強酸性媒質中では、式Ｉ
化合物は3,4−チオ−ラクトン誘導体に変換される。

実施例２ ７β−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−ア
セトアミド］−３−（２−フロイルチオメチル）−セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の還元的切断
を介する７β−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド］−３−メルカプトメチル−セフ−３−エム−４
−カルボン酸の調製 セフチオフルナトリウム、７β−［２−（２−アミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド］−３−（２−フロイルチオ
メチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム
塩の１グラム部を50mlのガラスストッパー付き遠心管中
の水20mlに溶解するか、または セフチオフル、７β−［２−（２−アミノ−1,3−チ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（２−フロイルチオメチル）
−セフ−３−エム−４−カルボン酸の塩酸塩の１グラム
部を水20mlに懸濁し、溶液が得られるまで少量の炭酸水
素ナトリウム粉末を添加する。

別に、ジチオエリスリトール400mg部を水10mlに溶解
する。得られた溶液にトリエチルアミン400μを添加
し、ガラスロッドで混合する。

ジチオエリスリトール溶液をセフチオフル溶液に添加
する。得られた混合物は濁り、次いで、濃厚となる。反
応容器を45゜〜50℃の水浴に浸漬し、反応混合物が清澄
となるまで約15ないし20分加熱し、その時還元が完了す
る。

得られた反応混合物を20％W/Vオルトリン酸の水中溶
液で処理して混合物のpHを2.4ないし2.5に調整し、次い
で、混合物容器を−10℃のアセトン／ドライアイス浴中
に15ないし20分間放置する。得られた沈澱を遠心によっ
て反応混合物より単離し、0.2％W/V酢酸の水中溶液で洗
浄してフランカルボン酸および無機塩を除去し、次い
で、水を凍結乾燥して７β−［２−（２−アミノ−1,3
−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−メルカプトメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸を収率54.4％、純度94％で得
る。構造はマススペクトロスコピーで確認した。

実施例３ セフチオフル塩酸塩またはナトリウム塩の塩
化メチレン中懸濁液の加水分解による７β−［２−（２
−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メルカプト
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸の調製 セフチオフル塩酸塩またはナトリウム塩1gm部を250ml
エルレンマイヤー・フラスコ中の塩化メチレン90mlに溶
解する。塩の塊をガラスロッドで破砕し、得られた粉末
を超音波処理によって均一に分散させる。この得られた
懸濁液に、0.5％W/Vエチレンジアミン四酢酸（EDTA）を
含有する1N水酸化カリウムの水中溶液33mlを添加する。
セフチオフルのフロイル基を除去して対応する３−メル
カプトメチル−化合物を形成する加水分解反応はほとん
ど瞬時に起こる。水酸化カリウム水性液相を有機液相か
ら分離し、氷冷水75mlで希釈する。希釈した溶液を、撹
拌しつつ、20％W/V冷オルトリン酸の水中溶液でpH2.4な
いし2.5に酸性化する。得られた懸濁液を−10℃のアセ
トン／ドライアイス浴中に約15ないし20分間放置する。
形成される沈澱を遠心によって単離し、0.2％W/V冷酢酸
水性溶液で洗浄してフランカルボン酸および無機副生成
物を除去し、次いで、水から凍結乾燥して７β−［２−
（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メルカ
プトメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸生成物を得
る。

実施例４ In Vitro 本実施例は、セフチオフルおよびデスアセチルセフォ
トキシムと比較した、最小阻止濃度（MIC値）の項目に
ついての、種々のグラム陰性獣病原微生物に対する抗生
物質としての本発明の式III化合物の有効性を説明す
る。標準的な実験室的試験を以下のごとくに行った。

0.1M酢酸アンモニウム溶液中の滅菌水1ml当たり被験
化合物2mgの濃度となるように各被験抗生物質化合物の
ストック溶液を調製した。用いた各化合物の量は、選択
バッチ化合物についての純度データから計算して、塩基
化合物活性について調整した。

ワシントンおよびスッター（Washington and Sutte
r）［臨床微生物学のマニュアル（Manual of Clinical
Microbiology）、第三版（レネット・イー・エイチら
（Lennett,E.H.et al）編）、453〜458頁（1980）、ア
メリカン・ソサイェティ・フォー・マイクロバイオロジ
ー（American Society for Microbiology）、ワシント
ン・ディー・シー］によって記載されている希釈手法
を、滅菌水中128ないし0.0625μg/mlの濃度系列が得ら
れるように修飾した。次いで、これらの被験抗生物質希
釈混合物の1.5ml分を13.5融解（50℃）ミュラー−ヒン
トン・アガールに添加する。得られた各混合物を15x100
mmの滅菌ペトリプレートに注入し、室温で一晩放冷す
る。

被験細菌培養をガラスビーズ上、−70℃で維持する
［アール・ジェイ・ヤンセイ・ジュニアーら（R.J.Yanc
ey,Jr.et al）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ベテ
リナリ・リサーチ（Amer.Jr.of Vet.Research）、48、N
o.7、1050〜1053頁（1987）参照］。空気雰囲気、５％V
/V二酸化炭素中、37℃にて、培養当たり少なくとも１つ
の細菌付加ビーズを一晩の培養にわたってブレインハー
トインヒュージョン（BHI）ブロス1mlに滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養の２ないし８滴を新鮮なBH
Iブロス（1ml）に移し、混合物を、空気雰囲気、５％V/
V二酸化炭中、37℃で４ないし６時間インキュベートす
る。次いで、得られた培養を希釈して0.5マクファーラ
ンド（MacFarland）標準に適合させ、滅菌した生理食塩
水でさらに1:20V/Vに希釈する。

各被験細菌微生物のほぼ10³ないし10⁴コロニー形成単
位（CFU）を含有する得られた混合物の0.001ml滴をステ
ィアーズ（Steer's）タイプ・レプリケーター（replica
tor）付きの被験抗生物質試験プレートの表面に分配す
る。得られた接種プレートを、二酸化炭素雰囲気、37℃
で16ないし18時間インキュベートする。被験細菌の目に
見える増殖を完全に阻止する被験化合物抗生物質の最小
濃度として最小阻止濃度（MIC）を決定する。

In Vivo （マウステストにおけるED₅₀についての）実験的感染お
よび抗生物質処理 全身感染モデル 従前に記載されている手法［ヤンセイ・ジュニアー・
アール・ジェイら（Yancey,Jr.R.J.et al）、前掲］に
従って、マウスを感染させ、被験化合物抗生物質で処理
する。

被験抗生物質化合物を感染の直後、次いで感染後24時
間および48時間に皮下投与する。すべての感染について
メジアン有効用量（ED₅₀）数を決定する。該ED₅₀値は、
50％の動物が感染後６日間生存するような、一日につき
マウス体重1kg当たりの化合物mgで表した被験抗生物質
化合物の計算濃度と定義される。

これらのin vitro手順により、セフチオフルおよびデ
スアセチルセフォトキシムと比較した式III化合物のMIC
値を第ＩおよびII表にリストした微生物に対し決定し
た。

マウスにおける２種のグラム陰性病原菌種に対する同
一３種化合物試験についてのin vivo結果（ED₅₀値）を
第III表に掲げる。

第Ｉ表および第II表のMICデータにより、本発明の式I
II化合物がほとんどの生物に対する比較濃度において有
効な抗生物質であることが示される。第III表のin vivo
試験データでは、式III化合物およびセフチオフル双方
ついてED₅₀値が同様であることが示される。サルモネラ
・ティフィムリウム（Salmonella typhimurium）に対す
る結果により、そのメルカプト（またはスルフヒドリ
ル）基を介する血清および組織蛋白との相互作用のた
め、式III化合物の血清半減期が長いことが示される。

抗生物質化合物のかかる能力は組織に執拗に存在する
ことが知られているサルモネラ・チフィムリウム（Salm
onella typhimurium）のごとき細菌による感染に対して
使用するのが望ましい。

実施例５ セフチオフルナトリウム塩の加水分解／酸化
による1,1−ビス−（7B）−（２−（２−アミノ−1,3−
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド−４−カルボキシ−３−セフェム−３
−イル）ジメチルジスルフィドの調製 セフチオフルナトリウム塩［７−［２−（２−アミノ
−1,3−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（フル−２−イル−カルボ
ニル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム］0.5gmを、（脱気した）0.5％EDTA（エチレン
ジアミン四酢酸）を含有する氷冷（−２℃）飽和塩化カ
リウム溶液25mlに添加し、混合物を超音波処理法によっ
て分散させた。

撹拌しつつ、この前記分散／溶液に、0.5％EDTAを含
有する脱気した22.5％氷冷水酸化カリウム溶液1.5mlを
滴下した。長時間を要するものではないが、得られた混
合物を冷却雰囲気に45分間放置した。

撹拌しつつ、窒素下、得られた混合物を脱気した20％
冷オルトリン酸（H₃PO₄）で中和してpH6とした。

この得られた中性混合物に10％冷過酸化水素溶液4ml
を添加した。次いで、混合物のpHを６とした。混合物を
氷浴中で0.5時間放置した（注：溶液はゲルを形成し
た。溶液は氷浴中に入れずに放置するのが好ましいであ
ろう）。

得られた反応混合物容器を氷浴から取り出し、室温で
0.75時間放置した（注：これは最適時間ではないであろ
う。混合物をこの時間だけ放置したのは、反応混合物試
料の反応完了をチェックするのにHPLC分析装置が利用で
きなかったからである）。反応完了の確認後、混合物は
まだゲルであったので、反応混合物を室温にて水約40ml
で希釈し、得られた混合物を125mlエルレンマイヤー・
フラスコに移した。20％冷オルトリン酸溶液で混合物の
pHをpH2.4に調整した。この時点で得られた溶液はまだ
かなり濃厚であった。

得られた混合物を室温にて水約35mlで希釈し、50ml遠
心管に移した。該遠心管内容物を遠心し、上澄み液体を
捨てた。管からの残渣を合し、順次、0.2％冷酢酸溶液
約40ml、冷水40mlおよび0.2％冷酢酸溶液40mlで洗浄し
た。この最後の洗浄は、加水分解反応のフランカルボン
酸副生成物は最後の痕跡量を除去するためのものであっ
た。この副生成物は、最初の洗浄を十分に行って、後の
バッチで除去することもできる。洗浄液体を遠心し、上
澄み液体を捨てた。前記名称のジスルフィド目的生成物
の得られた懸濁液は、目的生成物化合物の83.6％収率で
あった。

残渣を水約20mlに懸濁し、250ml丸底フラスコに移
し、混合物を凍結乾燥して、HPLC分析手法により85.75
％の純度を有する表記ジスルフィド0.35gm（理論値の85
％）を得た。

この詳細な実施例の表記ジスルフィド生成物は、ケミ
カルアブストラクツ命名法によると５−チア−１−アザ
ビシクロ（4.2.0.）オクト−２−エン−２−カルボン
酸、3,3′−［ジチオビス（メチレン）］ビス［７−
［［（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）（メ
トキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−［6R−［３
［６′R,7′Ｓ−Z0］,6α−７β−（Ｚ）］］−とも命
名できる。

実施例６ In Vitro 本実施例では、以下のごとく行った標準的な実験室的
試験により、種々のグラム陰性獣病原微生物に対する本
発明の式Ｖ化合物の抗生物質としての有効性をセフチオ
フルおよびデスアセチルセフォトキシムと比較して最小
阻止濃度（MIC値）で示す。

各被験抗生物質化合物のストック溶液を、0.1M酢酸ア
ンモニウム溶液の滅菌水1ml当たり被験化合物2mgの濃度
を有するように調製した。用いた各化合物の量は選択バ
ッチ化合物の純度データから計算した塩基化合物活性に
について調整した。

ワシントンおよびスッター（Washington and Sutte
r）［臨床微生物学のマニュアル（Manual of Clinical
Microbiology）、第３版、（レネット・イー・エイチら
（Lennett,E.H.et al）編）、453〜458頁（1980）、ア
メリカン・メソサイェティ・フォー・マイクロバイオロ
ジー（American Society for Microbiology）、ワシン
トン・ディー・シー］によって記載されている、希釈手
法を、滅菌水中128ないし0.0625μg/mlの濃度系列が得
られるように修正した。次いで、これらの被験抗生物質
希釈混合物の1.5ml分を13.5融解（50℃）ミュラー−ヒ
ントン・アガールに添加する。得られた各混合物を15x1
00mm滅菌ペトリプレートに注入し、室温で一晩乾燥させ
る。

被験細菌培養をガラスビーズ上、−70℃で維持する
［アール・ジェイ・ヤンセイ・ジュニアーら（R.J.Tanc
ey,Jr.et al）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ベテ
リナリ・リサーチ（Amer.Jr.of Vet. Tesearch）、48、
No.7、1050〜1053頁（1987）参照］。空気雰囲気、５％
V/V二酸化炭素中、37℃にて、培養当たり少なくとも１
の細菌付加ビーズをブレインハートインヒュージョン
（BHI）ブロス1mlに一晩の培養にわたり落下させる。

検定日に、細菌ブロス培養２ないし８滴を新鮮なブロ
ス（1ml）に移し、混合物を空気雰囲気、５％V/V二酸化
炭素中、37℃にて、４ないし６時間インキュベートす
る。次いで、得られた培養を希釈して0.5マクファーラ
ンド（MacFarland）標準に適合させ、滅菌生理食塩水で
1:20V/Vにさらに希釈する。

各被験細菌微生物のほぼ10³ないし10⁴コロニー形成単
位（CFU）含有する得られた混合物0.001ml滴を、スティ
アーズ（Steer's）タイプ・レプリケーター（replicato
r）付きの被験抗生物質化合物試験プレートの表面に分
配する。得られた接種プレートを、二酸化炭素雰囲気、
37℃にて、16ないし18時間インキュベートする。被験細
菌の目に見える増殖を完全に抑制する被験化合物抗生物
質の最小濃度として最小阻止濃度（MIC）を決定する。

実施例７ ７−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール
−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］
−３−（アミノカルボニルメチルチオメチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸のセフチオフルナトリウムから
の調製 セフチオフルナトリウム、［７−２−（２−アミノ−
1,3−チアゾリール−４−イル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（フル−２−イルカルボニ
ル）チオメチル］−３−セフェム−４−カルボン酸ナト
リウム］の200mg分を15ml試験管中の0.1M炭酸水素ナト
リウムの水中溶液8mlに溶解した。この溶液にジチオエ
リスリトール（DTE）300mgを添加した。試験管反応容器
の頂部を窒素でフラッシュして空気雰囲気を取り除い
た。該試験管反応容器を水浴中で45ないし50℃まで加熱
してDTEを確実に溶解させ、加水分解反応を行い、出発
セファロスポリンからフロイル基を除去し、３−メルカ
プトメチル基中間体化合物を得た。この加水分解反応は
約１ないし1.5時間内に完了した。

反応容器管を温水浴から取り出し、その内容物をヨー
ドアセトアミド1gmおよびハロゲン吸着剤としてのトリ
エチルアミン（TEA）33μで処理した。試験管反応容
器を管中の窒素雰囲気にてアルミホイルで蓋をした。チ
オール基エーテル化の完了パーセントについて混合物を
周期的にチェックした。反応は約１時間内に完了して３
−アミノカルボニルメチルチオメチル誘導体化合物を得
た。混合物のシリカゲルクロマトグラフィーカラム上で
の精製のために、反応混合物を1N塩酸1mlまたはそれよ
り少し多い量で酸性化してpH約２とした。カラムは1.5c
mx7cmのC₁₈シリカ、ウォーターズ（Waters）55ないし10
5μｍを含有するものであり、まず、0.01Nメタノール性
塩酸、続いて0.01N塩酸をカラムに通してコンディショ
ニングした。反応混合物試料をカラムに適用した後、該
カラムを0.01N塩酸75mlで溶出した。フランカルボン
酸、過剰のDTEおよびヨードアセトアミドを含むカラム
からの液体画分を捨てた。

次いで、該カラムを0.01N塩酸中の80％メタノールで
溶出した。カラムからの最初の溶出物5mlを捨てた。す
べての所望の表記目的生成物化合物を含有する、カラム
からの次の溶出物15mlを収集した。

所望の３−（アミノカルボニル−メチルチオメチル）
セフチオフル誘導体を含有する溶液15mlを250ml丸底フ
ラスコに移した。フラスコ中の内容物に水15ないし20ml
を添加した。得られた混合物を冷凍し、凍結乾燥して表
記目的生成物の誘導体化合物を、80.09％の高速液体ク
ロマトグラフィー（HPLC）純度を有する白色粉末として
得た。収量は165mg（理論値の93％）であった。

実施例８ 本実施例では、以下のごとく行った標準的な実験室的
試験により、種々のグラム陰性獣病原微生物に対する本
発明の式VII化合物の抗生物質としての有効性をセフチ
オフルおよびデスアセチルセフォトキシムと比較して最
小阻止濃度（MIC値）で示す。

各被験抗生物質化合物のストック溶液を、0.1M酢酸ア
ンモニウムの滅菌水中溶液1ml当たり被験化合物2mgの濃
度を有するように調製した。用いた各化合物の量は化合
物選択バッチについての純度データから計算した塩基化
合物活性について適合させた。

ワシントンおよびスッター（Washington and Sutte
r）［臨床微生物学のマニュアル（Manual of Clinical
Microbiology）、第３版（レネット・イー・エイチら
（Lennett,E.F.et al）編、453〜458頁（1980）、アメ
リカン・ソサイェティ・フォー・マイクロバイオロジー
（American Society for Microbiology）、ワシントン
・ディー・シー］によって記載されている希釈法を滅菌
水中128ないし0.0625μg/mlの濃度系列となるように修
正した。次いで、これらの被験抗生物質希釈混合物の1.
5ml分を13.5融解（50℃）ミュラー−ヒントン・アガー
ルに添加した。得られた各混合物を15x100mmの滅菌ペト
リプレートに注入し、室温で一晩乾燥させる。

被験細菌培養をガラスビーズ上、−70℃で維持する
［アール・ジェイ・ヤンセイ・ジュニアーら（R.J.Yanc
ey,Jr.et al）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ベテ
リナリ・リサーチ（Amer.Jr.of Vet.Research）、48、N
o.7、1050〜1053頁（1987）参照］。培養当たり少なく
とも１の細菌負荷ビーズを、空気雰囲気、５％V/V二酸
化炭素中、37℃にて、ブレインハートインヒュージョン
（BHI）ブロス1mlに一晩の培養にわたり滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養の２ないし８滴を新鮮なBH
Iブロス（1ml）に移し、混合物を、空気雰囲気、５％V/
V二酸化炭素中、37℃にて、４ないし６時間インキュベ
ートする。次いで、得られた培養を希釈して0.5マクフ
ァーランド（McFarland）標準に適合させ、滅菌生理食
塩水でさらに1:20V/Vに希釈する。

各被験細菌微生物のほぼ10³ないし10⁴コロニー形成単
位（CFU）を含有する、得られた混合物0.001ml滴をステ
ィアーズタイプ・レプリケーター付きの被験抗生物質化
合物試験プレートの表面に分配する。得られた接種プレ
ートを二酸化炭素雰囲気、37℃にて、16ないし18時間イ
ンキュベートする。被験細菌の目に見える増殖を完全に
阻止する被験化合物抗生物質の最小濃度として最小阻止
濃度（MIC）を決定する。

これらのin vitro法により、式VII化合物のMIC値を第
Ｖ表に掲げた生物に対して決定し、それを該表に示す。

第Ｖ表のMICデータは、本発明の式VII化合物が該生物
のほとんどに対して、示されたMIC濃度における有効な
抗生物質であり、特にエシェリヒア・コリ（Escherichi
a coli）およびサルモネラ（Salmonella）種に対して効
果的であることを示す。サルモネラ・ティフィムリウム
（Salmonella typhimurium）に対する結果は、式VII化
合物についての長い血清半減期を示す。

抗生物質化合物のかかる特性は、組織に執拗に存在す
ることが公知であるサルモネラ・ティフィムリウム（Sa
lmonella typhimurium）のごとき細菌による感染に対し
て用いるのが望ましい。

実施例９ メチルデスフロイルセフチオフルジスルフィ
ド、７−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾ−４−イ
ル］−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メ
チルジチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の調
製 前記したごとくに得たデスフロイルセフチオフル、７
−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−メルカ
プトメチル−３−セフェム−４−カルボン酸0.536g（1.
25ミリモル）を水10mlに溶解し、得られた溶液を氷浴中
で０℃まで冷却した。この冷却した撹拌溶液にエタノー
ル2.5ml中のメチルメタンチオールスルホネート0.15m
l、0.18gm（1.46ミリモル）をゆっくりと添加した。得
られた混合物を０℃で1.5時間撹拌し、次いで、その試
料をHPLC法によって分析し、その分析によってデスフロ
イルセフチオフル出発物質が存在しないことが示され
た。得られた反応混合物を濾過し、冷エタノール、続い
て冷水で洗浄した。残渣をエタノールに溶解し、次い
で、濾過していくつかの望まない不溶性物質を分離し
た。ヘキサン10mlをエタノール濾液に添加して、白色固
体物質の沈澱を引き起こし、これを濾過した。この白色
沈澱のHPLC分析により、ほとんどが前記表記化合物であ
って、他は不純物であることが示された。そこで、氷冷
水20mlをエタノール／ヘキサン濾液に添加し、白色固体
物質をさらに沈澱させ、これを濾過し、水で洗浄した。
この後者の白色固体生成物はHPLC分析によると90パーセ
ント以上の純度であると分析された。固体を真空中、デ
シケーターにて乾燥した後、表記化合物の収量は130mg
であった。本物質の試料の速原子衝撃（FAB）分析は表
記生成物の正しい分子量と一致した。

実施例10 エチルデスフロイルセフチオフルジスルフィ
ド、７−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−
イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
エチルジチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の
セフチオフルナトリウムからの調製 セフチオフルナトリウム3.0gm（5.5ml）分を水60mlに
溶解し、混合物を氷浴中で０℃まで冷却した。ジチオエ
リスリトール1.2gm（7.8ミリモル）の水30mlおよびトリ
エチルアミン1.2ml（8.555ミリモル）中混合物を添加
し、濁った懸濁液を得た。混合物を窒素下、０℃で一晩
撹拌した。次いで、室温にてコードアセトアミド3.0gm
（0.016モル）を混合物に添加し、混合物を窒素下、室
温にて２時間撹拌した。1N水酸化ナトリウムの添加によ
って混合物のpHを９に調整し、次いで、ヨードアセトア
ミドをさらに1.0gm（0.005モル）混合物に添加し、混合
物を窒素下、室温にて５時間撹拌した。混合物をオルト
リン酸でpH3に酸性化し、暗色粘性物質が沈澱し、これ
を濾過した。濾液を真空中、ロータリーエバポレーター
にて濃縮して清澄な粘性油といくらかの固体を得た。エ
タノール（10ml）を残渣に添加し、残渣の全部はエタノ
ールに溶解しないので、エタノール溶液をデカンテーシ
ョンしてもう１つのフラスコに入れ、酢酸エチル20mlを
溶液に添加して白色結晶の沈澱を引き起こし、これを濾
過し、酢酸エチルで洗浄した。母液中のさらなる結晶を
収集し、酢酸エチルで洗浄した。デシケーター中、真空
にて乾燥した後、表記のエチルジチオ−化合物の全収量
は1.04gmであった。この生成物はHPLCによると95パーセ
ント以上の純度であることが判明した。この試料物質の
速原子衝撃（FAB）マススペクトルは表記生成物の正し
い分子量と一致した。

実施例11ないし19 Ｒ−がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
sec−ブチル、フェニル、４−クロロフェニル、４−ニ
トロフェニル、ベンジル、フルフリル−２−イルまたは
シクロヘキシルである３−（Ｒ−Ｓ−Ｓ−メチル）−7B
−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］セフ
−３−エム−４−カルボン酸化合物を調製する一般的手
法 各Ｎ−（Ｒ−チオ）フタルイミド（またはＮ−（フェ
ニルチオスクシンイミド））1.17ミリモルおよびデスフ
ロイルセフチオフル［３−メルカプトメチル−7B−［２
−アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−（メトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
４−カルボン酸］1.17ミリモルならびに95％エタノール
（10ml）の混合物を窒素下、室温にて４時間撹拌した。
反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。ヘキサン
（10ml）をエタノール濾液に添加して白色固体を沈澱さ
せた。固体を濾過した後、冷水（25ml）をエタノール−
ヘキサン濾液に添加し、白色固体物質を沈澱させた。こ
の物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥して所望の各生成物
を得た。重量収量は240mg以下であった。

実施例20 本実施例では、以下のごとく行った標準的な実験室試
験により、種々のグラム陰性獣病原微生物に対する本発
明の式IX化合物の抗生物質としての有効性をセフチオフ
ルおよびデスアセチルセフォトキシムと比較して最小阻
止濃度（MIC値）で示す。

各被験抗生物質化合物のストック溶液を、0.1M酢酸ア
ンモニウムの滅菌水中溶液1ml当たり被験化合物2mgの濃
度を有するように調製した。用いた各化合物の量は化合
物選択バッチについての純度データから計算した塩基化
合物活性について適合させた。

ワシントンおよびスッター（Washington and Sutte
r）［臨床微生物学のマニュアル（Manual of Clinical
Microbiology）、第３版（レネット・イー・エイチら
（Lennett,E.F.et al）編、453〜458頁（1980）、アメ
リカン・ソサイェティ・フォー・マイクロバイオロジー
（American Society for Microbiology）、ワシントン
・ディー・シー］によって記載されている希釈法を滅菌
水中128ないし0.0625μg/mlの濃度系列となるように修
正した。次いで、これらの被験抗生物質希釈混合物の1.
5ml分を13.5融解（50℃）ミュラー−ヒントン・アガー
ルに添加した。得られた各混合物を15x100mmの滅菌ペト
リプレートに注入し、室温で一晩乾燥させる。

被験細菌培養をガラスビーズ上、−70℃で維持する
［アール・ジェイ・ヤンセイ・ジュニアーら（R.J.Yanc
ey,Jr.et al）、アメリカン・ジャーナル・オブ・ベテ
リナリ・リサーチ（Amer.Jr.of Vet.Research）、48、N
o.7、1050〜1053頁（1987）参照］。培養当たり少なく
とも１の細菌負荷ビーズを、空気雰囲気、５％V/V二酸
化炭素中、37℃にて、ブレインハートインフュージョン
（BHI）1mlに一晩の培養の間に滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養２ないし８滴を新鮮なBHI
ブロス（1ml）に移し、混合物を、空気雰囲気、５％V/V
二酸化炭素中、37℃にて、４ないし６時間インキュベー
トする。次いで、得られた培養を希釈して0.5マクファ
ーランド（MacFarland）標準に適合させ、滅菌生理食塩
水でさらに1:20V/Vに希釈する。

各被験細菌微生物をほぼ10³ないし10⁴コロニー形成単
位（CFU）を含有する、得られた混合物の0.001ml滴をス
ティアーズタイプのレプリケーター付きの被験抗生物質
化合物試験プレートの表面に分配する。得られた接種プ
レートを二酸化炭素雰囲気で、37℃にて、16ないし18時
間インキュベートする。被験細菌の目に見える増殖を完
全に阻止する被験化合物抗生物質の最小濃度として最小
阻止濃度（MIC）を決定する。

これらのin vitro法により、式IX化合物のMIC値を以
下の表に掲げた生物に対して決定し、それを該表に示
す。

以下の表のMICデータは、本発明の式IX化合物が該生
物のほとんどに対して、比較MIC濃度における有効な抗
生物質であることを示す。サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）に対する結果は、そのメ
ルカプト（スルフヒドリル）基を介する血清および組織
蛋白とのその相互作用にため、式IX化合物についての長
い血清半減期を示す。

抗生物質化合物のかかる特性は、組織に執拗に存在す
ることが公知であるサルモネラ・ティフィムリウム（Sa
lmonella typhimurium）のごとき細菌による感染に対し
て用いるのが望ましい。

実施例９および10の３−（メチルジチオメチル）およ
び３−（エチルジチオメチル）化合物は以下の獣病原生
物に対して標準in vitro試験で以下の最小阻止濃度（MI
C）を示した。

３−（プロピルジチオメチル）−、３−（ｎ−ブチル
ジチオメチル）−、３−（sec−ブチルジチオメチル）
−化合物（実施例11、12および13）は、各々、標準的な
実験室的試験で、示した獣病原生物に対して以下の抗生
物質MIC数を示した。

３−（ベンジルジチオメチル）−、３−（フェニルジ
チオメチル）−および３−（２−フルフリルジチオメチ
ル）−化合物（実施例14、15および16）は、各々、標準
的な実験室的試験において、示した獣病原生物に対して
以下の抗生物質MIC数を与えた。

３−（４−クロロフェニルジチオメチル）−、３−
（４−ニトロフェニルジチオメチル）および３−（シク
ロヘキシルジチオメチル）−化合物（実施例17、18およ
び19）は、各々、標準的な実験室的試験において、示し
た獣病原生物に対して以下の抗生物質MIC数を与えた。

実施例21 経口懸濁剤 各1ml用量にいずれかの式Ｉ化合物を５ないし300mg含
有する、経口用途の水性懸濁剤1000ccを以下のタイプお
よび量の成分から調製する。

式Ｉの化合物（粉末） ５ないし300gm 安息香酸またはソルビン酸 1gm スクロース 650gm カルボキシメチルセルロースナトリウム１ないし20gm 低粘度 フレーバー剤（例えば、USPチェリーオレンジ） 適
量、 塩化ナトリウム（0.5ないし10mg/ml） 0.5ないし 10gm 塩酸、試薬グレード 適量、 pHを約3.0 に調整 脱イオン水 適量、1000ccに カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸、
スクロース、適当なフレーバー剤および塩化ナトリウム
を十分量に水に分散させて650ml溶液を作成する。式Ｉ
化合物を均一に分散するまで撹拌してシロップに入れ
る。得られた懸濁液をコロイドミルに付して均一なコン
シスタンシーとする。十分量の水を添加して容積を900c
cとする。要すれば、塩酸でｐを約３に調整する。十分
量の水を添加して1000ccとする。

実施例22 滅菌非経口懸濁剤 滅菌ビヒクル−パートＩ PEG ５ないし120gm ベンジルアルコール、または 9.1gm 安息香酸 1.0gm ポビドン（Povidone） １ないし10gm 塩化ナトリウム微結晶、試薬グレード 9gm 塩酸、試薬グレード 適量、 pHを約3.0 に調整 水酸化ナトリウム50％溶液 適量、 pH3.0 に調整 注射用水 適量、 1000ccに調整 パートII 式Ｉ化合物、粉末 1.0ないし100gm ビヒクル・パートＩ 適量、1000ccに調整 製造 パートＩ すべての成分を水に溶解し、pHを約2.6ないし3.2、好
ましくは約3.0に調整する。濾過によってビヒクルを滅
菌し、パートIIで用いる。

パートII 滅菌式したＩ化合物をパートＩからの十分量なビヒク
ルに無菌的に添加して900mlを作成する。懸濁液を撹拌
し、懸濁液をコロイドミルに対して均一なコンシスタン
シーとする。十分量のビヒクルを添加して1000mlとす
る。

実施例23 滅菌非経口懸濁液 滅菌ビヒクル−パートＩ ポリソルベート80、N.F. 0.1ないし10gm カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ２ないし20gm 低粘度 ベンジルアルコール 9.1gm 安息香酸 0.2ないし2.0gm ポビドン １ないし10gm 塩化ナトリウム、微結晶試薬 要すれば9gm 塩酸、試薬グレード 適量、 pHを約3.0 に調整 50％水酸化ナトリウム溶液 適量、 pHを約3.0 に調整 注射用水 適量、 1000ccに調整 パートII 式Ｉ化合物、粉末 １ないし100gm ビヒクルパートＩ 適量、 1000ccに調整 製造 パートＩ すべての成分を水に溶解し、濾過によってビヒクルを
滅菌する。

パートII 滅菌した式Ｉ化合物をパートＩからの十分量のビヒク
ルに無菌的に添加して900mlを作成する。懸濁液を撹拌
し、懸濁液をコロイドミルに通して均一なコンシスタン
シーとする。十分量のビヒクルを添加して1000mlとす
る。

実施例24 滅菌非経口懸濁剤 滅菌ビヒクル−パートＩ PEG3350NF ５ないし120gm ベンジルアルコール 9.1gm 安息香酸 0.2ないし2.0gm ポリソルベート80NF食品グレード １ないし5gm 塩化ナトリウム微結晶試薬 0.5ないし10gm 塩酸、試薬グレード 適量、 pHを約3.0 に調整 50％水酸化ナトリウム溶液 適量、 pH3.0 に調整 注射用水 適量、 1000ccに調整 パートII 式Ｉ化合物、粉末 １ないし100gm ビヒクルパートII 適量、1000ccに調整 製造 パートＩ すべての成分を水に溶解し、pHをほぼ3.0に調整し、
濾過によってビヒクルを滅菌する。

パートII 滅菌した式Ｉ化合物をパートＩからの十分量なビヒク
ルに無菌的に添加して900mlを作成する。懸濁液を撹拌
し、懸濁液をクロイドミルを通して均一なコンシスタン
シーとする。十分量のビヒクルを添加して1000mlとす
る。

実施例25 滅菌処方箋調合非経口懸濁剤（水性） 滅菌ビヒクル−パートＩ ベンジルアルコールまたは 9.1gm または 安息香酸 0.2ないし2.0gm カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.0ないし20.0gm USP 低粘度またはいずれかの他の増粘剤 塩化ナトリウム微結晶、試薬グレード 0.5ないし10gm 塩酸、試薬グレード 適量、 pH約3.0 に調整 注射用水 パートII バイアル当たりの量 10ないし100mlガラスバイアル中の 0.01ないし1.5gm 滅菌した式Ｉ化合物 製造 パートＩ すべての成分を水に溶解し、pHをほぼ2.6ないし3.2、
好ましくは約3.0に調整する。濾過によってビヒクルを
滅菌し、適当なガラスバイアルに充填する。

パートII 滅菌した粉末状式Ｉ化合物を無菌的に滅菌したバイア
ルに充填するか、または結晶性式II化合物をまず充填
し、最終容器をコバルト60照射によって滅菌する。

実施例26 滅菌処方箋調合非経口懸濁液 滅菌ビヒクル パートＩ メチルパラベン 1.0ないし2.7gm プロピルパラベン 0.1ないし0.5gm ポビドン １ないし10gm 塩化ナトリウム微結晶試薬グレード0.5ないし10gm 20％塩酸溶液 適量、 pHを約3.0 に調整 50％水酸化ナトリウム溶液 適量、 pH3.0 に調整 注射用水 適量、 1000ccに調整 パートII バイアル当たりの量 10ないし100mlガラスバイアル中の 0.01ないし1.5gm 滅菌結晶性式II化合物 製造 パートＩ メチルパラベンおよびプロピルパラベンを沸騰水に溶
解する。次いで、すべての成分を水に溶解し、pHをほぼ
2.5ないし3.2、好ましくは3.0に調整する。ビヒクルを
濾過によって滅菌し、適当なガラスバイアル中に充填す
る。

パートII 滅菌結晶性式II化合物を無菌的に滅菌バイアルに充填
するか、または結晶式II化合物をまず充填し、最終容器
をコバルト60照射によって滅菌する。

実施例27 処方箋調合非経口懸濁剤（水性） 滅菌ビヒクル−パートＩ ポリエチレングリコール3350NF ５ないし120gm ポリビニルピロリドン １ないし10gm クアトレシン（Quatresin）（登録商標） 0.1ないし2.0gm ミリスチルガンマピコリニウムクロライド 塩化ナトリウム、微結晶試薬グレード 0.5ないし10gm
、 20％塩酸溶液 適量、 pH約3.0 に調整 50％水酸化ナトリウム溶液 適量、 pH約3.0 に調整 注射用水 適量、 1000ccに調整 パートII バイアル当たりの量 10ないし100mlガラスバイアル 0.01ないし1.5gm 中の（粉砕または微粉砕の）滅菌した 粉末状式Ｉ化合物（または結晶性塩の等量） 製造 パートＩ ビヒクル成分のすべてを水に溶解し、pHを2.6ないし
3.2、好ましくは約3.0に調整する。ビヒクルを濾過によ
って滅菌し、適当なガラスバイアルに充填する。

パートII 滅菌した粉末状式Ｉ化合物または滅菌した結晶性式II
塩化合物を滅菌バイアルに無菌的に充填するか、または
まず充填し、次いで、各最終容器をコバルト60照射によ
って滅菌する。

しかる後に、用いるに先立ち、ビヒクルおよび薬剤化
合物を混合し、次いで、動物に投与する。

実施例28 滅菌非水性非経口懸濁剤 粉末状式Ｉ化合物（粉砕または微粉砕） １ないし100gm 無水クロロブタノール−保存剤 5.25gm または ベンジルアルコール 9.25gm コーン油グリセリルモノステアレートゲル または 綿実油グリセリルモノステアレートゲル 適量、調整 製造 保存剤を十分量の油状ゲルに溶解して800ccとする。
粉末状式Ｉ化合物を添加し、懸濁液をコロイドミルに付
して均一なコンシステンシーとする。十分量のゲルを添
加して1000mlとする。ガラスバイアルに充填した後、懸
濁液をコバルト60の照射またはその他の適当な方法によ
って滅菌する。

実施例29 滅菌非水性非経口懸濁剤 粉末状式Ｉ化合物（粉砕または微粉砕） １ないし100gm 無水クロロブタノール 5.25gm または ベンジルアルコール 9.25gm コーン油USP 適量、 1000ccに調整 または綿実油 適量、 1000ccに調整 製造 保存剤を十分量の油に溶解して800ccとする。粉末状
式Ｉ化合物を添加し、懸濁液をコロイドミルに付して均
一なコンシステンシーとし、凝集物を破壊する。十分量
の油を添加して1000mlとする。撹拌し、ガラスバイアル
に充填する。懸濁液はコバルト60放射によって滅菌でき
るか、または滅菌した粉末状式Ｉ化合物を滅菌したビヒ
クルに添加し、無菌的手法によって製造できる。

実施例30 滅菌処方箋調合非経口懸濁剤（非水ゲル）−
制御放出処方 滅菌ビヒクル−パートＩ 1000 ベンジルアルコール−保存剤 9.0ないし9.25gm または クロロブタノール 5.0ないし5.25gm コーン油グリセリルモンステアートゲル 1000cc または 綿実油グリセリルモノステアレートゲル 1000cc パートII バイアル100個 粉末状式Ｉ化合物（粉砕たまは微粉砕） １ないし100g 製造 パートＩ 保存剤を十分量のゲルに溶解し、該ゲルを無菌的にバ
イアルに充填し、バイアルをシールする。これらのバイ
アルを共充填としてパートIIのバイアルと共に包装す
る。

パートII 粉末状式Ｉ化合物または滅菌した粉末状式Ｉ化合物0.
1ないし1.0gを滅菌ガラスバイアルに詰め、バイアルを
シールする。粉末状式Ｉ化合物を滅菌していない場合に
は、詰めたバイアルをコバルト60照射によって滅菌す
る。

投与に先立って、適量のパートＩ賦形剤をパートII滅
菌粉末に添加し、均質となるまで振盪する。

実施例31 滅菌処方箋調合非経口懸濁性（非水性） 滅菌ビヒクル−パートＩ 1000 ベンジルアルコール−保存剤 9.0ないし9.25g または クロロブタノール 5.0ないし5.5g コーン油、USP 適量、1000ccに調整 または 綿実油、USP 適量、1000ccに調整 パートII バイアル100個 式II化合物（粉砕または微粉砕）50ないし100g パートＩ 保存剤を油に溶解し、濾過によって溶液を滅菌する。
滅菌溶液をバイアルに充填し、ハイアルをシールする。
これらのバイアルを共充填としてパートIIのバイアルと
共に包装する。

パートII 式Ｉ化合物または滅菌した式II化合物0.5ないし1.0gm
を滅菌ガラスバイアルに詰め、バイアルをシールする。
結晶性式II化合物を滅菌していない場合には、次いで、
詰めたバイアルをコバルト60照射によって滅菌する。

投与に先立って、適量のパートＩ賦形剤をパートII滅
菌式II化合物に添加し、均質に混合されるまで振盪す
る。

実施例32 坐薬 粉末状式Ｉ化合物62.5mgを含有する坐薬2gについての
処方を示す。しかしながら、いずれのサイズの坐薬も、
いずれかの量の式Ｉ化合物および適量の賦形剤を以下に
示すのと同じ比で使用することによって製造できる。

ロットサイズ12 式Ｉ化合物（粉砕または微粉砕） 7.5gm PEG−400 144ml PEG−8000 96g 製造 PEG−400を144ml秤量し、加熱に適した容器に入れ
る。PEG−8000（融点140゜F）96gをPEG−400溶液に添加
し、熱水浴上でほぼ２分間または清澄な溶液となるまで
融解する。

式Ｉ化合物7.5gを添加し、分散するまで撹拌する。混
合物をモールドに注ぎ、放置する。該モールドを冷却す
る。室温で15〜30分間放置した後、坐薬を取り出す。滅
菌坐薬は、滅菌した原料を用い、製造の間無菌状態とす
ることによって製造できるか、またはコバルト60放射に
よって滅菌できる。

実施例33 坐薬 坐薬はカカオバター、C₈ないしC₁₀−飽和脂肪酸グリ
セリドのスポキレ（Suppocire）^TMAM、スポキレ（Suppo
cire）^TMAS₂、およびスポキレ（Suppocire）AT、スポキ
レ（Suppocire）^TMBTまたはスポキレ（Suppocire）CTの
ごとき賦形剤から製造することもできる。

結晶性式II化合物62.5mgを含有する坐薬2gについての
処方を示す；しかしながら、いずれのサイズの坐薬も、
粉末状式ＩまたはII化合物の所望量および適量の賦形剤
を用いて製造することができる。

ロットサイズ12 滅菌した式II化合物（粉砕または微粉砕） 0.750g スポキレ（Suppocire）AMまたはAS₂、 23.25g あるいはAT、あるいはBTまたはCT 製造 スポキレ（Suppocire）^TM賦形剤を加熱に適した容器
中に秤量して入れる。ほぼ２分間または清澄な溶液とな
るまで熱水浴上で融解させる（温度45℃）（水浴の代わ
りにマイクロ波オーブンを用いることもできる）。濾過
によって滅菌する。式II化合物を添加し、分散するまで
撹拌する。混合物を冷モールドに注ぐ。２ないし４粉
後、掻くことによってキャスティングの過剰量を除く。
冷却の温度および時間は処方のタイプに応じるべきであ
る。循環する冷風をモールドの全表面と接触させなけれ
ばならない。モールドからの放出は穏やかに行わなけれ
ばならない。滅菌坐薬は、滅菌原料を用い、製造の間無
菌状態とすることによって製造するか、あるいはコバル
ト60放射によって滅菌することができる。

実施例34 カプセル剤 各々が式ＩまたはII化合物の50mg活性を含有する経口
用のツーピース・ハードゼラチンカプセル1000個を以下
のタイプおよび量の原料から調製する。

1000 式ＩまたはII化合物 （式Ｉの50g等量） または カルナウバワックス もしくは ホワイトワックスでコートしたもの タルクおよび／または 75g ステアリン酸マグネシウム 25g ワックスをコートした粉末状式ＩまたはII化合物は制
御放出特性を有するであろう。原料を充分に混合し、次
いで、常法によってカプセル化する。粉末状式Ｉ化合物
の量を変化させることによって種々の強度のカプセル剤
を製造できる。

実施例35 錠剤 各々が式ＩまたはII化合物の50mg等量を含有する経口
用の圧縮錠剤1000個を以下の： 式ＩまたはII化合物 50g ラクトース 375g コーンスターチ 65g ステアリン酸マグネシウム 10g を用いて製造することができる。

成分を充分に混合し、スラッグ化する。該スラッグを
力をかけてスクリーンを通すことによって破砕する。次
いで、得られた混合物を打錠して錠剤とする。式Ｉまた
はII化合物および賦形剤の量を適当に変更することによ
って種々の強度の錠剤を製造することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １４２，７６０ (32)優先日 1988年１月11日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (72)発明者 ジャグラン，プレム・エス アメリカ合衆国ミシガン州49001、カラ マズー、テクセル・ドライブ2713番 (72)発明者 ヤンセイ，ロバート・ジェイ・ジュニア アメリカ合衆国ミシガン州49083、リッ チランド、イースト・ディーイー・アベ ニュー8613番 (72)発明者 ギルバートソン，テリー・ジェイ アメリカ合衆国ミシガン州49007、カラ マズー、パインハースト1041番 (72)発明者 アーノルド，トーマス・エス アメリカ合衆国ミシガン州49004、カラ マズー、イースト・エイチ・アベニュー 9015番 (72)発明者 ジョンソン，デイビッド・ビイ アメリカ合衆国ミシガン州49002、ポー テイジ、ユーイング2220番 (72)発明者 ギャッチェル，キャサリン・エル アメリカ合衆国ミシガン州49007、カラ マズー、ウエスト・メイン、アパートメ ント・ビイ‐スリー、4501番 (56)参考文献 特開 昭52−125188（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−34795（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−139494（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−132593（ＪＰ，Ａ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒは水素または選択された医薬カチオンであ
   り、後者の場合にはR₁は存在せず、あるいは Ｒは水素であるかまたはR₁が医薬上許容される酸付加塩
   アニオンである場合は化学結合であり、および R₂は、 （ａ）水素、 （ｂ）全式II化合物がダイマーとなるようなR₂位の左の
   式II化合物分子の複製、 （ｃ）アミノカルボニルメチル基、および （ｄ）−SR₃基、ここにR₃は、 C₁ないしC₆−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル； よりなる群から選択される］ で示される化合物。
2. 【請求項２】３−メルカプトメチル−７β−［２−（２
   −アミノ−1,3−チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
   −（メトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム−
   ４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請
   求の範囲第１項記載の化合物。
3. 【請求項３】式： ［式中、Ｒは水素または選択された医薬カチオンであ
   り、後者の場合はR₁は存在せず、あるいはＲは水素であ
   るかまたはR₁が酸付加塩アニオンである場合は化学結合
   を意味する］ で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】３−（アミノカルボニルメチルチオメチ
   ル）−７β−［２−（２−アミノ−1,3−チアゾール−
   ４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセト
   アミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸またはその医
   薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合
   物。
5. 【請求項５】式： ［式中、Ｒは水素、選択された医薬カチオンまたはＲお
   よびR₁が内塩を形成する場合の化学結合よりなる群から
   選択され； R₁はＲが水素である酸付加塩、あるいはＲおよびR₁は内
   塩（両性イオン塩）を形成し、および R₃は、 C₁ないしC₆−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル よりなる群から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
   請求の範囲第１項記載の化合物。
6. 【請求項６】（ｉ）式： ［式中、Ｒは水素または選択された医薬カチオンであ
   り、後者の場合にはR₁は存在せず、あるいは Ｒは水素であるかまたはR₁が医薬上許容される酸付加塩
   アニオンである場合は化学結合であり、および R₂は、 （ａ）水素、 （ｂ）全式II化合物がダイマーとなるようなR₂位の左の
   式II化合物分子の複製、 （ｃ）アミノカルボニルメチル基、および （ｄ）−SR₃基、ここにR₃は、 C₁ないしC₆−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル； よりなる群から選択される］ で示される化合物、および （ii）１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤担
   体成分； よりなることを特徴とする抗生物質製剤。