JPH03500536A - セファロスポリン抗生物質類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セファロスポリン抗生物質類 緒言 本発明は７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２（Ｚ ）−（メトキシイミノ）アセトアミドロセフ−３−エム−４−カルボン酸または その医薬上許容される塩の核を有し、かつその３−チオメチル−セフ−３−エム 値上にその新規部位を有する新規抗生物質に関し、かかる化合物は、第一に、こ れらのセファロスポリン化合物に対して感受性の細菌によって引き起こされる病 原性感染を阻止し、防止しまたはそれと戦う、有用な温血動物を治療するための 抗生物質として有用である。

１咀９實屡 ７−　［２−（アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミ ノ）アセトアミド］　−３−［（フルー２−イルカルボニル）−チオメチル］− ３−セフェムー４−カルボン酸と命名されるセファロスポリン抗生物質セフチオ フル、そのカルボ牛シル基のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアミン 塩なちびにその容易に加水分解できるエステル基がラビーウら（Ｌａｂｅｅｕｗ 　ｅｔ　ａｌ）、米国特許第４４６４３６７号に記載され、特許請求されている 。

セフチオフルのハロゲン化水素酸塩、特にその塩酸塩が１９８４年１０月２５日 出願の米国特許出願６６４６５１号に記載され、特許請求されている。かかるセ フチオフルハロゲン化水素酸塩を開示する対応の南アフリカ特許第８５／７６１ ３号が公開されている。

オチアイ（Ｏｃｈｉａｉ）の米国特許第４２７８６７１号なるびに関連特許第４ ５１０１３８号および４５２０１９４号は、いくつかの７−Ｃ２−（２−７ミ／ チアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミドニセファ ロスボリン類を開示している。Ｒ３または３−　（Ｒ，−ＣＨ，−）セファロス ポリン分子位に位置する多くの基が記載されている。第１欄、６７および６８行 に多くのかかるＲ５基のうちヒドロキシおよびメルカプトが言及されているが、 かかる３−メルカプトメチルタイプの特別の化合物：！そこには名称が見当たら ない。

デスアシルセフォタキシム、７−　二２−　（２−アミノ−１，３−チアゾール −４−イル）−（シン）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシ メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸が、アルツネイミテル・フォルシ二ング ・ドラッグ・リサーチ（Ａｒｚｎｅｉ−ｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ　Ｄ ｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、３４　（Ｉ［）　、Ｎｏ、１２（１９８４）、１ ７エ９ないし１７２３頁において、シイ・エム・マクドナルドら（Ｃ，Ｍ、　Ｍ ａｃｄｏｎａｌｄ、　ｅｔ　ａｌ）による「ラット、イヌおよびヒトにおけるセ フォタ牛シムの素因（Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅｉ ｎ　Ｒａｔ、　Ｄｏｇ　ａｎｄ　Ｍａｎ）Ｊと標題された出版物に開示されてい るが、かかる出版物は本発明の３−メルカプトメチル化合物を開示しておらず、 また本発明者らが本発明に関して見い出した利点を示唆もしていない。

１９８２年１０月１４日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ３２１０３３９５は、 構造−３’Ｓ”−Ｒよりなる少なくとも１つの基を示すいくつかの治療上活性な 有機化合物を開示しているが、ここに特許請求するセファロスポリン化合物を開 示するものでない。

１９８０年４月３日出願の日本国特許出願の１９８１年１０月３０日に公開され た日本国公開出願Ｊ　５６１３９−４９４号のダーウェント・アブストラクトＮ ｏ、９１７９９Ｄ１５０はセフアミチンジスルフィドの対称性ダイマー化合物を 開示しているが、ここに特許請求する化合物を開示するものでない。

発明の目的 本発明の目的は、化合物自体として、いくつかの新しい７β−［−（２〜アミノ −１，３−チアゾール−４−イル”）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセト アミドロセフ−３−エム−４−カルボン酸の３位誘導体抗生物質化合物を提供す ることにある。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物である新しい７β−ニー（２−アミ ノ−１，３−チアゾール−４−イル’）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセ トアミトコセフ−３−エム−４−カルボン酸誘導体またはその塩の１つをその活 性セファロスポリン抗生物質成分として含有する有用で獣医薬組成物を提供する ことにある。

本発明のもう１つの目的は、本発明の化合物である新しい７β−［−（２−アミ ／−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセト アミド］セフー３−エム−４−カルボン酸誘導体またはその医薬上許容される塩 の１つの抗生物質有効量を有用な混血動物に投与することによって、破壊、中和 または脱離に対して感受性の細菌によって引き起こされた感染を該動物が阻止し 、防止しまたはそれと戦うよう助力して該動物を治療する方法またはプロセスま たは使用を提供することにある。

発明の要約 簡単に述べれば、本発明は後記チャートシート上の式Ｉまたは■によって定義さ れるいくつかの新しいセファロスポリン抗生物質化合物を提供するものであり、 式中において、Ｒは水素、または選択した医薬上許容されるカチオン（後者の場 合にはＲ，は存在せず）であるか、あるいはＲは水素またはＲ１が医薬上許容さ れる酸付加塩アニオンである場合は化学結合であり、 Ｒ７は、 （ｂ）式■または■全化合物がダイマーとなるようにＲ２位の左の式■または■ 化合物分子の複製、 （Ｃ）アミ７カルボニルメチル基、すなわちＨ，ＮＣ（０）ＣＨ。

基、および （ｄ）−３Ｒ，基、ここにＲｏは、 Ｃ１ないしＣ１−アルキル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 を意味する。

本記載において、式■化合物は式■化合物の定義範囲内に包含される。

また、本発明は、１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤成分と混合した 前記の新しい式Ｉまたは■化合物よりなる医薬組成物、ならびに有用な温血動物 を細菌感染から保護しまたはそれと戦うのに十分な前記新しい式！または■化合 物の１種を含有する医薬組成物の抗菌的有効量を該動物に投与することによって 、これらの式ＩまたはＨの新しいセファロスポリン化合物のうち１種に感受性の 病原菌による感染を阻止し、防止し、戦いまたは逆作用を及ぼして該動物を治療 するための新しい方法、プロセスまたは使用を提供するものである。

発明の好ましい具体例 種々の可能な３−位置換基を説明する本発明の好ましい具体例を以下に記載して 本発明の詳細な説明し、また例示する。後記する弐■ないしＸ化合物は前記式Ｉ および■化合物内に包含される。

式ｍおよびＸ化合物 本発明の本態様において、本発明者らは、そのアミノ酸形で示したが白場または 両性イオン形でも存在できる、（式（Ｉ）の定義内にある式ｍ化合物）３−メル カプトメチル−７β−：２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル”） −（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］セフー３−エム−４−カルボ ン酸が種々の獣医学上臨床的に重要な生物学的病原たる微生物に対する有用な抗 生物質であることを見い出した。本発明者らは、それが、有用な温血動物患者が このセファロスポリン抗生物質化合物に対して感受性の細菌による感染効果を阻 止し、防止し、戦いまたは逆作用を及はすのを助力するために該動物に投与する ための適当な医薬組成物中に混合する準備ができるまで、安定な化合物形態であ る粉末として貯蔵できる安定化合物とすることができることを見い出した。また 、本発明者らは、この式■化合物はセフチオフルよりも抗生物質として生物学的 に長く作用することも見い出した。加うるに、かついずれかの特定の作用理論に 結び付ける意志なくして、本発明者らは、この式！または■化合物により保持さ れる抗生物質作用は、前記先行技術化合物が有していないその活性３−メルカプ トメチル基によるものであることを見い出した。本化合物のこの３−メルカプト 基は蛋白および血液成分化合物からの内因性チオールおよびＲ１−３−Ｓ−ジス ルフィド化合物（ここに、Ｒ３は動物血液または動物の身体に存在する体内蛋白 の残基を示す）と迅速に反応でき、ごの特性により、この抗生物質がセフチオフ ルより長い間動物の体内、血液中を通って運ばれあるいはそれらの中で維持され 、かつ容易に切断されてもとの活性化合物を放出することが可能となり、それに より活性化合物がその抗生物質機能を長時間にわたって発揮することができ、そ のため該抗生物質は他の抗生物質よりも低い頻度で動物に投与する必要がある。

本発明の式ｍ化合物はそれ自体で（両性イオン形）、またはアルカリ金属塩、ア ルカリ土類金属塩もしくはアミン塩または重金属塩形あるいは容易に加水分解で きるそのエステル（式■、Ｒは水素マたは選択される塩、例えばナトリウム、カ リウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コバルト、銅、ジメチルアミン、ト リエタノールアミン塩等）のごとき医薬上許容される塩（式べ）に変換するが、 あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩のごときその医薬上許容される酸付加塩 （式■、Ｒ，は選択された付加酸基）に変換するか、あるいはメタンスルホン酸 、ｐ−トルエンスルホン酸、ｔｅｒｔ−フ４ルスルホン酸等のごとき酸との有機 酸塩等（Ｒは水素）に変換できる。塩酸塩が今回好ましいものである。

式■化合物は、前記ラビーウら（Ｌａｂｅｅｕｖ　ｅｔ　ａｌ）、米国特許第４ ４６４３６７号に記載され、特許請求されているセフチオフルから種々の方法に よって化学的に合成できる。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、セフチオフルのフロイルカ ルボニル基を加水分解により除去して、該プロセスの生成物として、フロイルカ ルボン酸、塩化フロイルおよびアルカリもしくは酸塩副生成物のごとき副生成物 フロイル（フランカルボニル）誘導体のバルクから分離した所望の式（Ｉ［Ｉ） 化合物の安定粉末を得る３種の方法によって、セフチオフルから乾燥した安定粉 末の目的生成物として我々の弐ｍ化合物を作った。これらの方法は後記する詳細 な実施例１ｔいし３によって例示する。今回、ジチオエリスリトールの使用を含 む実施例２の方法が好ましい。

式■の化合物またはその式■誘導体は、有用な温血動物またはヒトを治療するの に医薬投与形態の活性抗生物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物は 、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごとき有用な温血動物を治 療して、そのうちいくつかが動物における「輸送熱」と呼ばれる感染に通常関係 するバストレラ・ヘモリチ力（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ ）、ビイ・ムルトシダ（Ｐ、　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィラス・プレロニ ニーモニエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕａ＋ｏｎｉａｅ）、 エイチ０ツムナス（Ｈ，ｓｏｍｎｕｓ）、エシェリヒア０コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉ ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｓｐｐ、）、ス タフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ ）、ストレプトコッカス・アガラクティア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇ ａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐ、　ｂｏｖｉｓ ）　、ストレプトコッカス・ジスガラクチイア（Ｓｔｒｅｐ、　ｄｙｓｇａｌａ ｃｔｉａｅ）　、ストレプトフッカス・フエカティス（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｒａｅ ｃａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ、　ｕｂｅｒｉｓ） 、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ ｍ）、イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）、スタフィロカス・アウレウス（Ｓｔａｐ ｈｙｌｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）のごとき生物によって引き起こされる細菌感 染の影響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有用であると考えられる。

式Ｖおよび■化合物 本発明のもう１つの態様において、本発明者らは、アミノ酸形で示したがその内 填または両性イオン形でも存在できる１、１−ビス［（７β）−（２−（２−ア ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−ア セトアミドロ４−カルボキシ−３−セフェム−３−イル］ジメチルジスルフィド （構造シートに示した式■の化合物）が種々の獣医学上臨床的に重要な生物学的 病原微生物に対する有用な抗生物質であることを見い出した。本発明者ら：ま、 それが、有用な温血動物患者がこのセファロスポリン抗生物質化合物に対して感 受性の細菌による感染効果を阻止し、防止し、戦いまたは逆作用を及ぼすのを助 力するために該動物に投与するための適当な医薬組成物中に混合する準備ができ るまで、安定な化合物形態である粉末として貯蔵できる安定化合物とすることが できるのを見い出した。加うるに、かついずれかの特定の作用理論に結び付ける 意志なくして、本発明者らは、この式Ｖまたは■化合物により保持される抗生物 質作用はその活性ジスルフィド基によるものであることを見い出した。本化合物 のジスルフィド基は分解でき、蛋白および血液成分化合物からの内因性チオール およびＲ，−５−８−ジスルフィド化合物（ここに、Ｒ７は動物血液または動物 の身体に存在する体内蛋白の残基を示す）と迅速に反応でき、この特性により、 この抗生物質が動物の体内、血液中を通って運ばれあるいはそれらの中で維持さ れ、かつ容易に切断されてもとの活性化合物を放出でき、それにより活性化合物 がその抗生物質機能を長時間にわたって継続発揮することが可能となり、従って 、該抗生物質は他の抗生物質よりも低い頻度で動物に投与する必要がある。

本発明の式■化合物は、それ自体で（両性イオン形）、またはアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩もしくはアミン塩または重金属塩形（式■、Ｒは水素または 選択される塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛 、コバルト、銅、ジメチルアミン、トリエタノールアミン塩等）のごとき医薬上 許容される塩（式■）に変換するか、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の ごときその医薬上許容される酸付加塩（式■、Ｒ，は選択された付加酸基）に変 換するか、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブ チルスルホン酸等のごとき酸との有機酸塩（Ｒは水素）に変換できる。塩酸塩が 今回好ましいものである。

式ｖ化合物はケミカルアブストラクツシステムによって３．３″［ジチオビス（ メチレン）］　ビスロアー［［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル） （メトキシイミノ）アセチルコアミノコー８−オキシー［６Ｒ−［３［６°Ｒ， ７’Ｓ−（２）コー６α。

７β−（Ｚ）ココ５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コーオクト−２−エ ン−２−カルボン酸とも命名できる。

式Ｖ化合物は前記ラビーウら（Ｌａｂｅｅｕｔｖ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許第４ ４６４３６７号に記載され、特許請求されているセフチオフルから種々の方法に よって化学的に合成できる。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、セフチオフルのフロイルカ ルボニル基を加水分解により除去し、メルカプト基を酸化して３−（メルカプト −メチル）セフチオフル誘導体を二量重合させて、該プロセスの生成物として、 フロイルカルボン酸、塩化フロイルおよびアルカリもしくは酸塩副生成物のごと き副生成物フロイル（フランカルボニル）誘導体のバルクから分離した所望の式 （Ｖ）化合物の安定粉末を得る３種の方法によってセフチオフルから乾燥した安 定粉末の目的生成物として我々の弐Ｖ化合物を作った。これらの方法は後記する 詳細な実施例１によって例示する。

式■の化合物またはその式■誘導体は有用な混血動物またはヒトを治療するにお いて医薬投与形態の活性抗生物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物 は、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごとき有用な混血動物を 治療して、そのうちいくつかが動物における２輸送熱」と呼ばれる感染に通常関 係するパストレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ａ）、ビイ・ムルトシダ（Ｐ、　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィラス・プレロ ニニーモニエ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、 エイチ・ツムナス（１，Ｓ□ｍｎｕｓ）、エシェリヒア。

コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌ ｌａ　ｓｐｐ、　）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクテイア（Ｓｔｒｅｐ ｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓ ｔｒｅｐ、　ｂｏｖｉｓ）　、ストレプトコッカス・ジスガラクチイア（Ｓｔｒ ｅｐ、　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）　、ストレプトコッカス・フェカティス（ Ｓｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒ ｅｐ、　ｕｂｅｒｉｓ）、サルモ不う・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌ　 Ｉａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）、スタフィロカ ス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）のごとき生物によ って引き起こされる細菌感染の影響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有 用であると考えられる。

本発明のもう１つの態様により、本発明者らは、そのアミノ酸形で示したがその 内填または両性イオン形としても存在できる３−（アミ７カルポニルメチルチオ メチル）−７β−Ｒ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル”）　− （Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミトコセフ−３−エム−４−カルボン 酸（添付構造シートの式■の化合物）が種々の獣医学上臥床的に重要を生物学的 病原微生物に対する有用な抗生物質であることを見い出した。本発明者らは、そ れが、有用な混血動物患者がこのセファロスポリン抗生物質化合物に対して感受 性の細菌に°よる感染効果を阻止し、防止し、戦いまたは逆作用を及ぼすのを助 力するために該動物に投与するための適当な医薬組成物中に混合する準備ができ るまで、安定な化合物形態である粉末として貯蔵できる安定化合物とすることが できるのを見い出した。加つるに、かついずれかの特定の作用理論に結び付ける 意志なくして、本発明者らは、この式■または■化合物により保持される抗生物 質作用はその活性３−（アミ７カルボニルメチルチオメチル）基によるものであ ることを見い出した。本化合物の３−（アミ７カルポニルメチルチオメチル）基 は蛋白および血液成分化合物からの内因性チオールおよびＲ，−３−Ｓ−ジスル フィド化合物（ここに、Ｒ１は動物血液または動物の身体に存在する体内蛋白の 残基を示す）と迅速に反応でき、この特性により、この抗生物質が動物の体内、 血液中を通って運ばれあるいはそれらの中で維持され、かつ容易に切断されても との活性化合物を放出でき、それにより活性化合物がその抗生物質機能を長時間 発揮することが可能となり、従って、該抗生物質は他の抗生物質よりも低い頻度 で動物に投与する必要がある。

本発明の式■化合物は、それ自体で（両性イオン形ン、またはアルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩もしくはアミン塩または重金属塩形（式■、Ｒは水素または 選択した塩カチオン）のごとき医薬上許容される塩（式■）に変換できる。ナト リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コバルト、銅、ジメチル アミン、トリエタノールアミン塩等、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩の ごときその医薬上許容される酸付加塩（式■、Ｒ，は選択された付加酸基）、あ るいはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチルスルホン 酸等のごとき酸との有機酸塩をつくるか、または使用できる。塩酸塩が今回好ま しいものである。

式■化合物は、前記ラビーウら（Ｌａｂｅｅｕｗ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許第４ ４６４３６７号に記載され、特許請求されているセフチオフルまたはそのアルカ リ金属塩から種々の方法によって化学的に合成できる。　本発明者らは、セフチ オフル出発物質の形態に応じ、セフチオフルのフロイルカルボニル基を加水分解 により除去し、次いでセフチオフル残基をハロアセトアミド、例えばヨードアセ トアミドでエーテル化して、該プロセスの生成物として、フロイルカルボン酸、 塩化フロイルおよびアルカリもしくは酸塩副生成物のごとき副生成物フロイル（ フランカルボニル）誘導体のバルクから分離でき、安定した粉末に生成できる所 望の式（Ｖ）化合物を得ることによってセフチオフルから乾燥した安定粉末目的 生成物として我々の式■化合物を作った。この方法は後記する詳細な実施例１に よって例示する。　式■の化合物またはその式■誘導体は有用な温血動物または ヒトを治療するにおいて医薬投与形態の活性抗生物質薬剤化合物として有用であ る。今回、本化合物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごと き有用な温血動物を治療して、そのうちいくつかが動物における一輸送熱」と呼 ばれる感染に通常関係するパストレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　 ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ビイ・ムルトシダ（Ｐ、　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘ モフィラス・ブレロニ二−モニエ（Ｈａｅｍｏ−ｐｈｉｌｕｓ　ｐｌｅｕｒｏｐ ｎｅｕｔｔｒｏｎｉａｅ＞、エイチ°ツムナス（Ｈ，ｓｏｍｎｕｓ）ｑ　：Ｌシ エリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、サルモネラ種（Ｓａｌ ｍｏｎｅｌｌａ　ｓｐｐ、　）、スタフ４ｏコツカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）−ストレプトコッカス会アガラクテイア（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ ボビス（Ｓｔｒｅｐ、　ｂｏｖｉｓ）　、ストレプトコッカス・ジ８力１ラクテ イア（Ｓｔｒｅｐ、　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）　、ストレプトコッカス。

フェカティス（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｆａｅｃａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ウ ベリス（Ｓｔｒｅｐ、　ｕｂｅｒｉｓ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａ ｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）、 スタフイロカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）のご とき生物によって引き起こされる細菌感染の影響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤 として特に有用であると考えられる。

式■およびＸ化合物 本発明のもう１つの態様により、本発明者らは、そのアミノ酸形で示したがその 内填または両性イオン形でも存在できる新しい３−（Ｃ３ないしＣ・−アルキル −、シクロへキシル−、ベンジル−、フェニル−、クロロフェニル−、ニトロフ ェニル−およびフルフリル−ジチオメチル）−７β−［２−（２−アミノ−１， ３−チアゾール−４−イル’Ｉ　−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミ トコセフ−３−エム−４−カルボン酸（添付構造シートの式■化合物）が種々の 獣医学上臨床的に重要な生物学的病原微生物に対する有用な抗生物質であること を見い出した。本発明者らは、それが、有用な混血動物患者がこれらのセファロ スポリン抗生物質化合物の１つに対して感受性の細菌による感染効果を阻止し、 防止し、戦いまたは逆作用を及ぼすのを助力するために該動物に投与するための 適当な医薬組成物中に混合する準備ができるまで、安定な化合物形態である粉末 として貯蔵できる安定化合物とすることができるのを見い出した。加うるに、か ついずれかの特定の作用理論に結び付ける意志なくして、本発明者らは、この式 ■またはＸ化合物により保持される抗生物質作用は前記先行技術化合物が有して いないその活性３−（Ｃ，ないしＣ６−アルキル−、シクロへキシル−、ベンジ ル−、フェニル−、クロロフェニル−、ニトロフェニル−またはフルフリル−ジ チオメチル）基によるものであることを見い出した。これらの化合物のこれらの ３−　（Ｒ−ＳＳ−メチル）基は蛋白および血液成分化合物からの内因性チオー ルおよびＨＲ，−３−Ｓ−ジスルフィド化合物（ここに、Ｒ２は動物血液または 動物の身体に存在する体内蛋白の残基を示す）と迅速に反応でき、この特性によ り、この抗生物質が動物の体内、血液中を通って運ばれあるいはそれらの中で維 持され、かつ要すれば容易に切断されて該化合物がその抗生物質機能を長時間に わたって発揮することが可能となり、従って、該抗生物質は他の抗生物質よりも 低い頻度で動物に投与する必要がある。

本発明の式ＩＫ化合物は、それ自体で（両性イオン形）、またはアルカリ金属塩 、アルカリ土類金属塩もしくはアミン塩または重金属塩形（式ＸＳＲは水素また は選択される塩カチオン）に変換できる。

ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、コ／＜ルト、銅、ジ メチルアミン、トリエタノールアミン塩等、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫 酸塩のごときその医薬上許容される酸付加塩（式Ｘ、Ｒ，は選択された付加酸基 ）、あるいはメタンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸％　ｔｅｒｔ−ブチル スルホン酸等のごとき酸との有機酸塩等（Ｒは水素）をつくり、用いることがで きる。塩酸塩が今回好ましいものである。

式■化合物は、前記ラビーウら（Ｌａｂｅｅｕｗ　ｅｔ　ａｌ）の米国特許第４ ４６４３６７号に記載され、特許請求されているセフチオフルから種々の方法に よって化学的に合成できる。

本発明者らは、セフチオフル出発物質の形態に応じ、セフチオフルのフロイルカ ルボニル基を加水分解により除去し、得られた中間体の３−メルカプト基をエー テル化して、該プロセスの生成物として、フロイルカルボン酸、塩化フロイルお よびアルカリもしくは酸塩副生成物のごとき副生成物フロイル（フランカルボニ ル）誘導体のバルクから分離でき、精製して生成物を得ることができる所望の式 ■化合物を得ることによって、セフチオフル塩から乾燥した安定粉末目的生成物 として我々の式■化合物をつくった。

式■の化合物またはその式Ｘ誘導体は有用な温血動物またはヒトを治療するにお いて医薬投与形態の活性抗生物質薬剤化合物として有用である。今回、本化合物 は、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヤギ、イヌ、ネコ等のごとき有用な混血動物を 治療して、そのうちいくつかが動物における「輸送熱」と呼ばれる感染に通常関 係するバストレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅａ＋ｏｌｙｔｉ ｃａ）、ビイ・ムルトシダ（Ｐ、　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヘモフィラス・プレ ロニニーモニエ（Ｈａｅ＋ｅｏｐｈｉｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ）、エイチ０ツムナス（１，Ｂ□ａｎｕｓ）、エシェリヒア０フリ（Ｅｓｃｈｅ ｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、サルモネラ種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｓｐｐ、） 、スタフ４ｏコツカス０アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ ｕｓ）、ストレプトフッカスΦアガラクテイア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐ、　ｂｏｖ ｉｓ）　、ストレプトコッカス・ジスガラクチイア（Ｓｔｒｅｐ、　ｄｙｓｇａ ｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・フェカティス（Ｓｔｒｅｐｔ、　ｆａ ｅｃａｔｉｓ）、ストレプトコッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ。

ｕｂｅｒｉｓ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙ ｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、イー・コリ（Ｅ、　ｃｏｌｉ）、スタフィロカス・アウ レウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）のごとき生物によって引き起 こされる細菌感染の影響と戦わせる獣医学抗生物質薬剤として特に有用であると 考えられる。

本明細書中および請求の範囲で用いる「単位投与形態」なる語は哺乳動物患者用 の単位の用量として適当な物理的に区分された単位をいい、各単位は必須成分と しての本発明の化合物の所定量と共に全身投与用の該成分に適合する必要な医薬 媒体を含有する。本発明の新規投与単位形態についての仕様は、本明細書中で詳 細に開示したごときヒトおよび動物における有用な効果のための必須活性物質を 調合する分野に固有の制限の観点より、必須成分の物理的特徴および達成される べき個々の効果によって指示されかつそれに直接依存する。本発明に関する適当 な投与単位形の例には、錠剤、カプセル剤、適当な液体ビヒクル中の経口投与液 体製剤、筋肉内および静脈内用の適当な液体ビヒクル中の滅菌製剤、生薬および 適当な液体ビヒクル中の滅菌注射製剤の処方箋調合製剤（投与前に混合）用の滅 菌乾燥製剤がある。固体の経口投与投与単位形についての適当な固体賦形剤また は担体は脂質、含水炭素、蛋白およびミネラル固体、例えば、スターチ、スクロ ース、ラクトース、カオリン、リン酸ニカルシウム、ゼラチン、アカシア、コー ンンロノブ、コーンス９−チ、タルク等よりなる群から選択される。適当な希釈 剤および賦形剤、例えば、食用油、タルク、炭酸カルシウム等およびステアリン 酸をハードまたはソフト両カプセルに充填する。経口投与用の液体製剤は、組成 物の粘度を増加させるための、有利には懸濁化剤、例えば、メチルセルロース、 アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン 、アカシア、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を含有する水また は水性ビヒクル中で調製する。注射形態の場合は、注射製剤は滅菌したものでな ければならず、注射能が存在する程度まで流動性でなければならない。

かかる製剤は製造および貯蔵の条件下で安定でなければならず、通常、主要溶媒 または懸濁化剤に加えて、組成物を微生物に対して保存するために静菌剤かつ静 菌製剤の性質がある保存剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、ベンジル アルコール、安息香酸、フェノール、チメロサール等を含有させる。多くの場合 、浸透性活性剤、例えば、砂糖または塩化ナトリウムを等張濃度で包含させるの が好ましい。担体およびビヒクルは植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ ルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール 、ポリオール類、例えば、ジリセロール、ポリエチレングリコール、液体ポリエ チレングリコール等を包含する。

滅菌注射製剤の引き続いての処方箋調合用のいずれの固体製剤も、水蒸気、コバ ルト６０放射への暴露によって、あるいは滅菌ガス、例えば、酸化エチレンへの 暴露によって滅菌する。前記担体類、ビヒクル類、希釈剤類、界面活性剤類、賦 形剤類、保存剤類、等張剤類等が医薬を構成するとは、全身投与用製剤に適合す ることを意味する。

これらの医薬組成物において、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリ ウムＣＭＣ）のごとき増粘剤を包含させるのが望ましい。他の増粘剤をナトリウ ムＣＭＣと置き換えることもできる。

本発明の化合物の医薬投与単位形態は、投与単位形態当たり必須活性成分を約１ ｍｇないし約５００ｍｇ供するために、これまでの一般的記載に従って調製され 、それは前記したごとく半固体または固体の局所、経口または経直腸製剤、液体 経口製剤、注射製剤の形態であってよく、液体注射製剤へ処方箋調合で復元させ るための液体製剤または固体乾燥製剤を包含する。医薬投与単位形態中の必須活 性成分の量は、前記した効果的非毒性範囲内で抗生物質効果を得るのに十分な量 である。全身投与の場合、特に断りのない限り、約０．２ｍｇ／ｋｇないし約１ ００ｍｇ／ｋｇ受容者体重の範囲内で必須活性成分（式１または■化合物）の量 を受容者に供する。

はとんどの適用についての好ましい用量は、処理すべき動物に応じ、必須活性成 分抗生物質化合物の０．２ｍｇ／ｋｇないし１０．０ｍｇ／ｋｇ体重である。局 所半固体軟膏処方において、活性成分の濃度は医薬クリーム基剤のごとき担体中 １％〜２０％、好ましくは５％〜１０％とできる。

医薬処方におけるこれらの化合物の有用な医薬投与単位形態は、好ましくは、式 ■塩の効果的な非毒性量よりなる抗生物質効果を得るために全身投与に適合させ る。

さらに、本発明は、抗生物質効果用の本発明の化合物の１つの効果的な非毒性量 を供給する前記医薬投与単位形態を哺乳動物に全身投与することによって、哺乳 動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、および他の商業的に有用な動物のごとき有用 な混血動物において抗生物質効果を得る方法に関する。

以下の詳細な実施例によって本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１　３−（２−フロイル−チオメチル）−７β−［２−（２−アミノ−１ ，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド ］セフー３−エム−４−カルボン酸、ナトリウム塩の加水分解による３−メルカ プトメチル−７β−［−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）− （Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−セフ−３−エム−４−カルボ ン酸の調製 エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）四ナトリウム０．５ｇｍおよび重亜硫酸ナ トリウム０．４ｍｇを含有する飽和ＫＣρ溶液５０ｍ１２を１２５ｒｒ＋＋２エ ルレンマイヤー・フラスコ中、超音波処理によって脱気した。水浴中、混合物を Ｏ′Ｃまて冷却した。この冷却混合物に、超音波処理により分散させ１こ前記す ）　ＩＪウム塩出発物質１．０ｇｍを添加した。再び、該フラスコを０℃近くま で冷却した。窒素雰囲気下、内容物を磁気撹拌棒て撹拌した。次いで、０．５％ ＥＤＴＡ四ナトリウムを含有する、冷却しく約０’Ｃ）脱気した２２．５％ＫＯ Ｈ塩基性溶液３ｍｇを滴下した。塩基処理混合物を交素下で１時間放置した。こ の時点までに、反応混合物の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）分析 によって判断すると、すべての出発物質が加水分解されていた。溶液を再びＯ′ Ｃまで冷却した。冷２０％Ｈ，ＰＯ，の水中溶液で溶液をｐＨ２，５に中和した 。ｐＨメーターを使用した。濃厚な黄味白色の沈澱物を懸濁液中に得た。該懸濁 液を冷却して懸濁液中の沈澱物を凝集させた。該懸濁液を５０ｍ（’試験管中で 遠心し、上澄みを捨てた。沈澱物を脱気した０、２％冷酢酸で２回、冷気した水 で１回洗浄し、遠心し、各操作の間に上澄みを捨てた。得みれた固形物を脱気し た冷水的３０〜４０ｍＣに懸濁し、凍結乾燥した。淡黄色粉末的０．４ｇｍを得 た。この粉末物質を、０〜４°Ｃの脱気した冷水で溶出する２ｇｍＣ＋＊シリカ ラム上で精製した。溶出物を２ｍ１２ずつの画分て収集し、ＨＰＬＣによって純 度をモニターした。不純物量が少ない画分を合し、凍結乾燥した。

前記命名の３−メルカプトメチル−生成物は、ＨＰＬＣ純度が７５％〜８５％の 範囲の非常に白い無定形粉末であった。

命名した３−メルカプトメチル生成物化合物の構造は赤外（ＩＲ）、プロトン核 磁気共鳴（ＮＭＲ）および自由原子衝撃（ＦＡＢ）マススペクトルデータによっ て確認した。該ＦＡＢマススペクトルは、４６７に主要イオンを示し、これは表 記３−メルカプトメチル生成物化合物のカリウム塩を表す。該ＩＲスペクトルは 遊離３−メルカプトメチル基の不確かさ以外は該構造を支持する。生成物につい てのプロトンＮＭＲスペクトルシフトは命名３−メルカプト−メチル生成物につ いて良好な一致を示したが、ＮＭＲスペクトルではスルフヒドリル（−ＳＨ）基 の存在を確認も否認もできなかった。スルフヒドリル基の存在は、前記命名３− メルカプトメチル−化合物をヨウ化メチルと反応させることによって前記命名の 目的生成物の３−（メチルチオメチル）−誘導体を調製することにより確認され た。式ｌ化合物の構造はＩＲ，ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって確認し た。それは白色粉末として得みれる。それは乾燥状態で安定である。この化合物 のマススペクトルは４１２にて非常に強いマスイオンを示す。プロトンＮＭＲス ペクトルについての化学シフトはフランカルボン酸の不存在および６．８．５． ９４．５．１６および３．９６ｐｐｍにおけるシフトの存在を示す。アルカリ性 溶液では式Ｉ化合物は速やかに分解する。強酸性媒質中では、式Ｉ化合物は３， ４−チオ−ラクトン誘導体に変換される。

実施例２７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−ＣＺ’ ）−２−（メトキシイミノ）−アセトアミド３−３−（２−フロイルチオメチル ）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の還元的切断を介する７β− Ｃ２−Ｃ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキ シイミノ）アセトアミドニー３−メルカプトメチル−セフ−３−エム−４−カル ボン酸の調製 セフチオフルナトリウム、７β−１２−（２−アミ／−１，３−チアゾール−４ −イル’）−（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２−７０ イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の１グラム部 を５０ｍＣのガラスストッパー付き遠心管中の水２０ｍ＋２に溶解するが、また はセフチオフル、７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（２−フロイルチオメ チル）−セフ−３−エム−４−カルボン酸の塩酸塩の１グラム部を水２０ｍＱに 懸濁し、溶液が得られるまで少量の炭酸水素ナトリウム粉末を添加する。

別に、ジチオエリスリトール４００ｍｇ部を水１０ｍｆｆに溶解する。得られた 溶液にトリエチルアミン４００μＱを添加し、ガラスロッドで混合する。

ジチオエリスリトール溶液をセフチオフル溶液に添加する。得られた混合物は濁 り、次いで、濃厚となる。反応容器を４５″′〜５０′Ｃの水浴に浸漬し、反応 混合物が清澄とするまて約１５ｔいし２０分加熱し、その時還元が完了する。

得みれた反応混合物を２０％Ｗ／〜７オルトリン酸の水中溶液で処理して混合物 のｐ）Ｉを２．４ｔいし２．５に調整し、次いで、混合物容器を一１０’Ｃのア セトン／ドライアイス浴中に１５ないし２０分間放置する。得られた沈澱を遠心 によって反応混合物より単離し、０．２％Ｗ／Ｖ酢酸の水中溶液で洗浄してフラ ンカルボン酸および無機塩を除去し、次いで、水で凍結乾燥して７β−［２−（ ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（メトキンイミノ ）アセトアミドＥ　−３−メルカプトメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸を 収率５４．４％、純度９４％で得る。構造はマススペクトロスフピーで確認した 。

実施例３　セフチオフル塩酸塩またはナトリウム塩の塩化メチレン中懸濁液の加 水分解による７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−（ Ｚ）−２−（メトキシイミノ）アセトアミドニー３−メルカプトメチルセフ−３ −エム−４−カルボン酸の調製セフチオフル塩酸塩またはナトリウム塩１ｇｍ部 を２５０ｍ１２エルレンマイヤー・フラスコ中の塩化メチレン９０ｍ（！に溶解 する。

塩の塊をガラスロッドで破砕し、得られた粉末を超音波処理によって均一に分散 させる。この得みれた懸濁液に、０．５％Ｗ／ｖエチレンジアミン四酢酸（ＥＤ ＴＡ）を含有するＩＮ水酸化カリウムの水中溶液３３ｍ１！を添加する。セフチ オフルのフロイル基を除去して対応する３−メルカプトメチル−化合物を形成す る加水分解反応はほとんど瞬時に起こる。水酸化カリウム水性液相を有機液相か ら分離し、水冷水１５ｍＱで希釈する。希釈した溶液を、撹拌しつつ、２０％Ｗ ／Ｖ冷オルトリン酸の水中溶液でｐＨ２，４ないし２．５に酸性化する。得られ た懸濁液を一１０℃のアセトン／ドライアイス浴中に約１５ないし２０分間放置 する。形成される沈澱を遠心によって単離し、０．２％Ｗ／ｖ冷酢酸水性溶液で 洗浄してフランカルボン酸および無機副生成物を除去し、次いで、水から凍結乾 燥して７β−１−（２−アミン−１，３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２ −（メトキシイミノ）アセトアミトコ−３−メルカプトメチルセフ−３−エム− ４−カルボン酸生成物を得る。

実施例４　Ｉｎ　Ｖｉｔｒ。

本実施例は、セフチオフルおよびデスアセチルセフオドキシムと比較した、最小 阻止濃度（ＭＩＣ値）の項目についての、種々のグラム陰性獣病原微生物に対す る抗生物質としての本発明の式■化合物の有効性を説明する。標準的な実験室的 試験を以下のごとくに行った。

０．１Ｍ酢酸アンモニウム溶液中の滅菌水１ｍｆｆ当たり被験化合物２ｍｇの濃 度となるように各被験抗生物質化合物のストック溶液を調製した。用いた各化合 物の量は、選択バッチ化合物についての純度データから計算して、塩基化合物活 性について調整した。

ワシントンおよびスッター（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　ａｎｄ　５ｕｔｔｅｒ）　 Ｅ臨床微生物学のマニユアル（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃ ｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、第三版（レネ・ノド・イー・エイチ；；（Ｌｅｎｒ＋ｅ ｔｔ、　Ｅ、　）１．　ｅｔ　ａ］）ｇ）　、　４５３Ｎ４５８頁（１９８０） 、アメリカン・ソサイエテイ・フォー・マイクロバイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａ ｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、ワシントン・ディ ー・シー］によって記載されている希釈手法を、滅菌水中１２８ないし０．０６ ２５μｇ／ｍ（！の濃度系列が得みれるように修飾した。次いで、これらの被験 抗生物質希釈混合物の１．５ｍｆ１分を１３．５融解（５０°Ｃ）ミニラーーヒ ントン・アガールに添加する。得られた各混合物を１５Ｘ１００ｍｍの滅菌ベト リブレートに注入し、室温で一晩放冷する。

被験細菌培養をガラスピーズ上、−７０℃で維持する［アール・ジェイ・ヤンセ イ・ジニニアーら（Ｒ，Ｊ、　Ｙａｎｃｅｙ、　Ｊｒ、　ｅｔ　ａｌ）、アメリ カン・ジャーナル・オブ・ベテリナリ・リサーチ（Ａｍｅｒ、Ｊｒ、　ｏｆＹｅ ｔ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、土１、Ｎ００７．１０５０〜１０５３頁（１９８７ ）参照］。空気雰囲気、５％Ｖ／Ｖ二酸化炭素中、３７°Ｃにて、培養台たり少 なくとも１つの細菌負荷ビーズを一晩の培養にわたってプレインハートイン上１ −ジツン（ＢＨＩ）ブロス１ｒ１２に滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養の２ないし８滴を新鮮なりＨＩプロス（１ｍ＋２）に 移し、混合物を、空気雰囲気、５％Ｖ　／　Ｖ二酸化炭中、３７°Ｃで４ないし ６時間インキュベートする。次いて、得られた培養を希釈して０．５マクフアー ランド（ＳｉａｃＦａｒｌａｎｄ）を票準に適合させ、滅菌した生理食塩水でさ ろに１：２０Ｖ／Ｖに希釈する。

各被験細菌微生物のは：五１０’ないし１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）を含 有する得られた混合物の０．００１ｍｆｆ滴をスティアーズ（Ｓｔｅｅｒ’　ｓ ）タイプ・レプリケータ−（ｒｅｐｌ　１ｃａｔｏｒ）付きの被験抗生物質試験 フルートの表面に分配する。得ちれた接種プレートを、二酸化炭素雰囲気、３７ ℃で１６ないし１８時間インキュベートする。被験細菌の目に見える増殖を完全 に阻止する被験化合物抗生物質の最小濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定 する。

Ｉｎ　Ｖｉｖ。

（マウステストにおけるＥＤ、。についての）実験的感染および抗生物質処理 全身感染モデル 従前に記載されている手法ニャンセイ・ジニニアー・アール・ジェイら（Ｙａｎ ｃｅｙ、　Ｊｒ、＋　Ｒ，Ｊ、　ｅｔ　ａｌ）、前掲コに従って、マウスを感染 させ、被験化合物抗生物質で処理する。

被験抗生物質化合物を感染の直後、次いで感染後２４時間および４８時間に皮下 投与する。すべての感染についてメジアン有効用量（Ｅ　Ｄ、。）数を決定する 。該ＥＤ、。値は、５０％の動物が感染後６日間生存するような、−日につきマ ウス体重１ｋｇ当たりの化合物ｍｇで表した被験抗生物質化合物の計算濃度と定 義される。

これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏ手順により、セフチオフルおよびデスアセチルセフオ ドキシムと比較した式ｍ化合物のＭＩＣ値を第Ｉおよびｎ表にリストした微生物 に対し決定した。

マウスにおける２種のグラム陰性病原細菌種に対する同一３種化合物試験につい てのｉｎ　ｖｉｖｏ結果（ＥＤ、。値）を第ｍ表に掲げる。

第１表および第ｎ表のＭＩＣデータにより、本発明の弐ｍ化合物がほとんどの生 物に対する比較濃度において有効な抗生物質であることが示される。第ｍ表のｉ ｎ　ｖｉｖｏ試験データでは、弐ｍ化合物およびセフチオフル双方ついてＥＤ、 。値が同様であることが示される。

サルモネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕ ｍ）に対する結果により、そのメルカプト（またはスルフヒドリル）基を介する 血清および組織蛋白との相互作用のため、式ｍ化合物の血清半減期が長いことが 示される。

抗生物質化合物のかかる能力は組織に執拗に存在することが知られているサルモ ネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のご とき細菌による感染に対して使用するのが望ましい。

第１表 グラム陰性獣病原についてのＭＩＣ値 パストレラ・　ＵＣ６５３１蔓　≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６ヘモリチ カ （Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈｅｍｏｌｙｔ　１ｃａ） ＬｔＣ６５３２＊　≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６８７７−１９　≦０． ０６　≦０．０６　≦０．０６ビイ・ムルトシダ　Ｂ７７−１８　≦０．０６　 ≦０．０６　≦０．０６（Ｐ、ｍｕｌｔｏｃｉｄａ） エシェリヒア・コリ　Ｌ：Ｃ３７ｇ４　０．１３　０．５　０．２５（Ｅｓｃｈ ｅｒｉｃｈｉａ　ｅｏｌｉ）ＵＣ６７２００，１３０，５０，２５ Ｐ７５−１　０．１３　０．５　０．２５ＡＴＣＣ２５９２２０，１３０，５０ ，２５サルモ不う・　しＣ６０７３１，０２，００，５コレラスイス （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ） Ｌ：Ｃ６０７７２，０１，０１，０ サルモネラ・　ＵＣ６１６２：　０．２５　０．５　０゜１３テイフイムリウム （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ） しＣ６１６４＊　０．２５　０．５　０．１３ボルデテラ・　Ｌ’Ｃ６３１３＞ ３２　＞３２　＞３２ブロンキセブテイ力 （Ｂｏｒｄｅｔｅｌ　Ｉａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ） ＵＣ３２８７＞３２　＞３２　＞３２ シユードモナス・　ＡＴＣＣ２７８５３３２＞３２　＞３２７エルギノーザ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇ　ｉ　ｎｏｓａ） ＊　Ｉｎ　ｖｉｖｏ試験株 試験化合物：　１＝セフチオフル ｂ ３＝デスアセチルセフオドキシム 第■表 スタフィロコッカス・　ＵＣ６０９３１，０１６１６アウレウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ） ＵＣ６０９７０，：ｌ　１６　１６ ＵＣ９２０１１，０１６１６ Ｌ：Ｃ６６８８３２＞３２　＞３２ ＡＴＣＣ２５９２３０，２５１６４，０ストレプトコ、カス・　ＵＣ３９４７≦ ０．０６　≦０．０６　≦０．６アガラクテイア （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ） ＵＣ６８９２Ｓｏ、０６　≦０．０６　≦０．０６ストレプト・ボビス　Ｌ’Ｃ ６２８１≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔ、ｂｏｖｉｓ） ストレプト・　ＵＣ２５１≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６デイスガラクテ イア （Ｓｔｒｅｐ、　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）（Ｓｔｒｅｐ、ｆａｅｃａｌｉｓ ）　ＬＩＣ２４１＞３２　＞３２　＞３２ＵＣ６９４＞３２　＞３２　＞３２ ＡＴＣＣ２９２１２３２＞３２　＞３２ストレプト・スイス　５３ｇ−２≦０． ０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐ、　５ｕｉｓ） ６５０−２　≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６ストレブト・ウベリス　ＵＣ ３９４６≦０．０６　０．２５　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐ、　ｕｂｅｒｉｓ） ＵＣ６１５９０，２５３２，０１６ コリネバクテリウム・　２１３−２　＜０．０６　０．２５　０．２５ピオゲネ ス （Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｙｏｇｅｎｅｓ） ミクロコツカス・　ＵＣｌ３０　０．２５　０．２５　λＤ↑化合物　１＝セフ チオフル ｂ ３＝デスアセチルセフオドキシム ＮＤ＝試験せず 第ｍ表 ｍｇ／ｋｇ表示のＥＤ、。（９５％信頼限界）生り　林　１　２　３ Ｃイ・ヘモリチカ　ＵＣ６５３１０，８（０，６〜１．１）　０．８（０，６〜 １．１）　０．３（０，２〜０．４）（Ｐ。

ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ） ＵＣ６５３２＊　０．９（０，６〜１．３）　０．８（０，５〜１．２）　０． ６（０，４〜０．９）サル・ティフィムリウＬ　ＬＩＣ６１６２０，４（０，３ 〜０．６）　０．３（０，２〜０．５）　０．８（０，５〜１．２）（Ｓａｌ。

ｔＦｐｈｉｍｕｒｉｕｍ） ＵＣ６１６４＊　０．５（０，３〜０．６）　０．５（０，４〜０．８）　１． ０（０，７〜１．５）＊β−ラクタマーゼ生産株（アンピシリンＥＤ、。＞　１ ００　ｍｇ／ｋｇ）１；セフチオフル ２＝式■化合物 ３＝デスアセチルセフオド牛シム 実施例５　セフチオフルナトリウム塩の加水分解／酸化による１、１−ビス−（ ７Ｂ）−（２−（２−７ミノー１゜３−チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２− （メトキシイミノ）アセトアミド−４−カルボキシ−３−セフェム−３−イル） ジメチルジスルフィドの調製セフチオフルナトリウム塩［７−［２−（２−アミ ／−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕 −３−［（フルー２−イル−カルボニル）チオメチルＥ−３−セフェムー４−カ ルボン酸ナトリウム］０．５ｇｍを、（脱気した）Ｏ１５％ＥＤＴＡ　（エチレ ンジアミン四酢酸）を含有する水冷（−２°Ｃ）飽和塩化カリウム溶液２５ｍｇ に添加し、混合物を超音波処理法によって分散させた。

撹拌しつつ、この前記分散／溶液に、０．５％ＥＤＴＡを含有する脱気した２２ ．５％水冷水酸化カリウム溶液１．５ｍＱを滴下した。

長時間を要するものではないが、得られた混合物を冷却雰囲気に４５分間放置し た。

撹拌しつつ、窒素下、得られた混合物を脱気した２０％冷オルトリン酸（Ｈ，Ｐ Ｏ，）で中和してｐＨ６とし１こ。

この得られた中性混合物に１０％冷過酸化水素溶液４ｍＱを添加した。次いで、 混合物のｐＨを６とした。混合物を水浴中で０．５時間放置した（注：溶液はゲ ルを形成した。溶液は水浴中に入れずに放置するのが好ましいであろう）。

得られた反応混合物容器を水浴から取り出し、室温で０．７５時間放置した（注 ：これは最適時間ではないであろう。混合物をこの時間だけ放置したのは、反応 混合物試料の反応完了をチェックするのにＨＰＬＣ分析装置が利用できなかった からである）。反応完了の確認後、混合物はまだゲルであったので、反応混合物 を室温にて水約４０ｒＭで希釈し、得みれた混合物を１２５ｒｒ＋２エルレンマ イヤー・フラスコに移した。２０％冷オルトリン酸溶液で混合物のｐＨをＩ）　 ８２．４に調整した。この時点で得られた溶液はまだかなり濃厚であった。

得られた混合物を室温にて水約３５ｍ１！で希釈し、５０ｍ１！遠心管に移した 。該遠心管内容物を遠心し、上澄み液体を捨てた。管からの残渣を合し、順次、 ０２％冷酢酸溶液約４０ｍＱ、冷水４０ｍＱおよび０．２％冷酢酸溶液４０ｍＱ で洗浄した。この最後の洗浄は、加水分解反応のフランカルボン酸副生成物の最 後の痕跡量を除去するためのものであっに。この副生成物は、最初の洗浄を十分 に行って、後のバッチで除去することもできる。洗浄液体を遠心し、上澄み液体 を捨てた。前記名称のジスルフィド目的生成物の得られた懸濁液は、目的生成物 化合物の８３．６％収率であった。

残渣を水約２０ｍ（１１：懸濁し、２５０ｍ（丸底フラスコに移し、混合物を凍 結乾燥して、ＨＰＬＣ分析手法により８５．７３％の純度を有する表記ジスルフ ィド０．３５ｇｍ（理論値の８５％）を得た。

この詳細な実施例の表記ジスルフィド生成物は、ケミカルアブストラクツ命名法 によると５−チア−１−アザビシクロ（４，２，Ｏ，）オクト−２−エン−２− カルボン酸、３，３°−ニジチオビス（メチレン）］　ビスこ７−ニニ（２−ア ミ／−１，３−チアゾール−４−イル）（メト牛ジイミノ）アセチルコアミ／コ ー８−　［６Ｒ−［３［６°Ｒ，７°５−ＺＱコ、６α−７β−＜ｚ＞　］　３ −とも命名本実施例では、以下のごとく行った樟準的な実験室的試験により、種 々のグラム陰性獣病原微生物に対する本発明の式Ｖ化合物の抗生物質トしての有 効性をセフチオフルおよびデスアセチルセフオドキシムと比較して最小阻止濃度 （ＭＩＣ値）で示す。

各被験抗生物質化合物のスト、り溶液を、０，１Ｍ酢酸アンモニウム溶液の滅菌 水１ｍ１２当たり被験化合物２ｍｇの濃度を有するように調製した。用いた各化 合物の量は選択バッチ化合物の純度データから計算した塩基化合物活性にについ て調整した。

ワシントンおよびスノター（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　ａｎｄ　５ｕｔｔｅｒ）　 ［臨床微生物学のマニュアル（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃ ｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、第３版、レネット・イーーｘイチら（Ｌｅｎｎｅｔｔ、 　Ｅ、　Ｈ，ｅｔ　ａｔ）ｍ、４５３〜４５８Ｊｊ（１９８０）、アメリカン・ メンサイエティ・フォー・マイクロバイオロジーＣＡｍｅｒ４ｃａｎ　５ｏｃｉ ｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、ワシントン・ディー・シイ］に よって記載されている希釈法を滅菌水中１２８ないし０．０６２５μｇ／ｍ（ｌ の濃度系列が得られるように修正した。次いで、これらの被験抗生物質希釈混合 物１．５ｍ（分を１３．５融解（５０°Ｃ）　ミニラーーヒントン・アガールに 添加する。得られた各混合物を１５ｘｌＯＯｍｍ滅菌ベトリブレートに注入し、 室温にて一晩乾燥させる。

被験軸ｍ培養をガラスピーズ上、−７０℃に維持する［アール・ジェイ・ヤンセ イ・ジュニア−ら（Ｒ，Ｊ、　Ｔａｎｃｅｙ、　Ｊｒ、　ｅｔ　ａｌ）、アメリ カン・ジャーナル・オブ・ベテリナリ・リサーチ（Ａｍｅｒ、Ｊｒ、　ｏｒＹｅ ｔ、　Ｔｅ５ｅａｒｃｈ）、土１、Ｎｏ、７．１０５０〜１０５３頁（１９８７ ）参照］。空気雰囲気、５％Ｖ／Ｖ二酸化炭素中、３７°Ｃにて、培養当たり少 なくとも１の細菌負荷ビーズをプレインハートインフコ−ジョン（ＢＨＩ）ブロ ス１ｍ１２に一晩の培養にわたり落下させる。

検定日に、細菌ブロス培養２ないし８ａを新鮮なブロス（１ｍ１２）に移し、混 合物を空気雰囲気、５％Ｖ　／　Ｖ二酸化炭素中、３７°Ｃにて、４ないし６時 間インキュベートする。次いで、得られた培養を希釈して０．５マクフアーラン ド（ＭａｃＦａｒｌａｎｄ）標準に適合させ、滅菌生理食塩水で１：２０Ｖ／Ｖ にさらに希釈する。

各被験細菌生物のほぼ１０’ないし１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）含有する 得ろれた混合物００００１ｍ１２滴を、スティアーズ（Ｓｔｅｅｒ’　ｓ）タイ プ・レプリケータ−（ｒｅｐｌｉｃａｔｏｒ）付きの被験抗生物質化合物試験プ レートの表面に分配する。得られた接種プレートを二酸化炭素雰囲気、３７°Ｃ にて、１６ないし１８時間インキュベートする。被験細菌の目に見える増殖を完 全に抑制する被験化合物抗生物質の最小濃度として最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決 定する。

第■表 ＭＩＣ９μ／ｍ＋り↑（実施例５化合物）生物　林 スタフィロコブカス・アウレウス　ＵＣ６０９３１６（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＵＣ６０９７１６ ＵＣ９２０３１６ ストレブトコフカス・アガラクティア　ＵＣ３９４７≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔ ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６８９２≦０．０６ ストレブトコブカス・ボビス　ＵＣ６２ｇｌ　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏ ｃｃｕｓ　ｂｏｖｉｓ）ストレプトコッカス・ジスガラクチイア　ＵＣ２５１≦ ０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）エンテロ コツカス・フェシウム　ＵＣ２４１＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅ ｃｉｕｍ）エンテ０コ１′ｈス・７エカリス　Ｌ：Ｃ６９４＞３２（Ｅｎｔｅｒ ｏｃｏｃｃｕｓ　ｒａｅｃａｌｉｓ）ストレプトコツカス・スイス　６５０−２ 　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプトコツカス・ ウベリス　ＵＣ３９４６０，２５（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｕｂｅｒｉｓ ）ＵＣ６１５９１６ ミクロゴフカス・ルテウス　ＵＣｌ３０　≦０．０６（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ 　１ｕｔｅｕｓ）コルネバクテリウム・Ｅオゲネス　２１３−２　０．２５（Ｃ ｏｒｎｅｂａｃＬｅｒｉｕｍ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）バストレラ・ヘモリチカ　Ｕ Ｃ６５３１≦０゜０６（Ｐａｓｔｕｅｒｅｌｌａ　ｈｅＩｌｌｏｌｙｔｉｃａ） ＵＣ６５３２≦０．Ｃ６ ＵＣ９５８２≦０．０６ バストレラ・ムルトシダ　ＵＣ９５８１≦０．０６（Ｐａｓｔｕｅｒｅｌｌａ　 ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）ボルデテラ・ブロンキセブチイカ　ＵＣ６３１３＞３２（ Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）エシェリヒア・コリ　 ＵＣ３７８４２ （Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＵＣ６７２０２ ＵＣ９６７０２ サルモネラ・コレスイス　ＵＣ６０７３４（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｃｈｏｌａ ｅｓｕｉｓ）ＵＣ６０７７８ サルモネラ・ティフィムリウＡ　ＵＣ６１６２２（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙ ｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＵＣ６１６４２ シユードモナス・アニル今ノーザ　ＡＴＣＣ２７８５３＞３２（Ｐｓｅｕｄｏｍ ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）衷亘邸ユ　７−　［２−（２−アミノ−１， ３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミトコ−３−（ アミ７カルボニルメチルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のセフチ オフルナトリウムからの調製 セフチオフルナトリウム、［７−２−（２−アミノ−１，３−チアジンール−４ −イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−Ｃ（フルー２−イルカ ルボニル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム］の２００ ｍｇ分を１５ｍ（！試験管中の０．１Ｍ炭酸水素ナトリウムの水中溶液８ｍＣに 溶解した。この溶液にジチオエリスリトール（ＤＴＥ）３００ｒｎｇを添加した 。

試験管反応容器の頂部を窒素でフラッシュして空気雰囲気を取り除いた。該試験 管反応容器を水浴中で４５ないし５０’Ｃまで加熱してＤＴＥを確実に溶解させ 、加水分解反応を行い、出発セファロスポリンからフロイル基を除去し、３−メ ルカプトメチル基中間体化合物を得た。この加水分解反応は約１ないし１．５時 間内に完了した。

反応容器管を温水浴から取り出し、その内容物をヨードアセトアミドＩｇｍおよ びハロゲン吸着剤としてのトリエチルアミン（ＴＥＡ）３３μＱで処理し１こ。

試験管反応容器を管中の窒素雰囲気にてアルミホイルで蓋をした。チオール基エ ーテル化の完了バーセントについて混合物を周期的にチェックした。反応は約１ 時間内に完了して３−アミノカルボニルメチルチオメチル誘導体化合物を得た。

混合物のシリカゲルクロマトグラフィーカラム上での精製のために、反応混合物 をＩＮ塩酸１ｍ（またはそれより少し多い量で酸性化してｐＨ約２とした。カラ ムは１，５ｃｍｘ７ｃｍのＣｌシリカ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　５５な いし１０５μｍを含有するものであり、まず、０．０１Ｎメタノール性塩酸、続 いて０．０ＩＮ塩酸をカラムに通してコンディジ嘗二ングした。反応混合物試料 をカラムに適用した後、該カラムを０．０ＩＮ塩酸７５ｍｆｆで溶出した。フラ ンカルボン酸、過剰のＤＴＥおよびヨードアセトアミドを含むカラムカラの液体 画分を捨てた。

次いで、該カラムを０．０ＩＮ塩酸中の８０％メタノールで溶出した。カラムか らの最初の溶出物５ｍＱを捨てた。すべての所望の表記目的生成物化合物を含有 する、カラムからの次の溶出物１３ｍ（！を収集した。

所望の３−（アミノカルボニル−メチルチオメチル）セフチオフル誘導体を含有 する溶液１５ｍ（！を２５０ｍＱ丸底フラスコに移した。フラスコ中の内容物に 水１５ないし２０ｍＱを添加した。得られた混合物を冷凍し、凍結乾燥して表記 目的生成物の誘導体化合物を、８０．０９％の高速液体クロマトグラフィー（Ｈ ＰＬＣ）純度を有する白色粉末として得た。収量は１６５ｍｇ　（理論値の９３ ％）本実施例で（式、以下のごと（行った襟章的な実験室的試験により、種々の グラム陰性獣病原微生物に対する本発明の式■化合物の抗生物質としての有効性 をセフチオフルおよびデスアセチルセフオド牛シムと比較して最小阻止１１ｔ　 （ＭＩ　Ｃ値）で示す。

各被験抗生物質化合物のストック溶液を、０．１＼４酢酸アンモニウムの滅菌水 中溶液１ｍｆｆ当たり被験化合物２ｍｇの製麦を有するように調製した。用いた 各化合物の量は化合物選択バッチについての純度データから計算した塩基化合物 活性について適合させた。

ワシントンおよびスソター（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎａｎｄ　５ｕｔｔｅｒ）二臨 床微生物学のマニュアル（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒｏ ｂｉｏｌｏｇｙ）　、第３版（レネット・イー・エイチら（Ｌｅｎｎｅｔｔ、　 Ｅ、　Ｆ、　ｅｔ　ａｌ）編、４５３〜４５８頁（１９８０）、アメリカン・ソ サイエティ・フォー・マイクロバイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏｃｉｅｔ ｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、ワシントン・ディー・シーコによっ て記載されている希釈法を滅菌水中１２８ないし０．０６２５μｓ　／　ｍ　（ ｌのＪＦＩ系列となるように修正した。次いで、これらの被験抗生物質希釈混合 物の１．、＋ｍｊ分を１３．５融ｕ（５０℃）ミニラーーヒントン・アガールに 添加した。

得られた各混合物を１５Ｘ１００ｍｍ滅菌ベトリブレートに注入し、室温で一晩 乾燥させる。

被験細菌培養をガラスピーズ上、−７０°Ｃ１：維持する二アール・ジェイ・ヤ ンセイ・ジュニア−ら（Ｒ，Ｊ、　Ｙａｎｃｅｙ、　Ｊｒ、　ｅ″”、　ａｌ） 、アメリカン・ジャーナル・オブ・ベテリナリ・リサーチ（ＡＩＩｌｅｒ、Ｊｒ 、　ｏｆＹｅｔ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４８、Ｎ０１７．１０５０〜１０５３ 頁（１９８７）参照コ。培養当たり少なくとも１の細菌負荷ビーズを、空気雰囲 気、５％Ｖ／Ｖ二酸化炭素中、３７℃にて、プレインハートインフニージジン（ ＢＨＩ）１ｍ１２に一晩の培養にわたり滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養２ないし８滴を新鮮なりＨＩブロス（１ｍｌりに移し 、混合物を、空気雰囲気、５％Ｖ／＼′二酸化炭素中、３７°Ｃにて、４ないし ６時間インキュベートする。次いで、得られた培養を希釈して０．５マクフア一 ラン通（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準に適合させ、滅菌生理食塩水でさらにｌ：２ ０Ｖ／Ｖに希釈する。

各被験細菌生物をほぼ１０３ないし１０４コロニー形成単位（ＣＦＵ）含有する 、得られた混合物０．ＯＯｌｍ（２滴をスティアーズタイプのレプリケータ−付 きの被験抗生物質化合物試験プレートの表面に分配する。得みれた接種プレート を二酸化炭素雰囲気、３７℃にて、１６ないし１８時間インキュベートする。被 験細菌の目に見える増殖を完全に阻止する被験化合物抗生物質の最小濃度として 最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定する。

これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により、式Ｘ１化合物のＭＩＣ値を第＼表に掲げた 生物に対して決定し、それを該表に示す。

第７表のＭＩ　Ｃデータは、本発明の式■化合物が該生物のほとんどに対して、 示されたＭＩＣ濃度における有効な抗生物質であり、特にエシェリヒア・コリ（ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）およびサルモ不う（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ）種に対して効果的であることを示す。サルモ不う・ティフィムリウム（Ｓａｌ ｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）に対する結果は、式〜１化合物につ いての長い血清半減期を示す。

抗生物質化合物のかかる特性は、組織に執拗に存在することが公知であるサルモ 不う・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）の ごとき細菌による感染に対して用いるのが望ましい。

第７表 獣病原についての最小阻止１ａＦｉ　（Ｍ　Ｉ　Ｃ）測定ＭＩＣ（μｇ／ＩＩＩ Ｃ） （実施例７化合物） 生物　株 スタフイロコ１カス・アウレウス　ＵＣ６０９３４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）Ｌ’Ｃ６０９７４ ＵＣ９２０３４ ストレプトコブカス・ア１ラクティア　ＵＣ３９４７≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔ ｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６８９２≦０，０６ ストレブトフフカス・ボビス　ＵＣ６２２１０，１３（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ ｕｓ　ｂｏｖｉｓ）ストレプトコツカス・ジスガラクチ（ア　Ｌ’Ｃ２５１≦０ ．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）エンテロコ ツカス・ツユシラＡ　ＵＣ２４１＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃ ｉｕＩｌｌ）エンテロコツカス・７１力リス　ｔＩＣ６９４＞３２（Ｅｎｔｅｒ ｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）ストレプトコツカス・スイス　６５０−２ 　０．１３（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプトコッカス・ウ ベリス　ＵＣ３９４６０，１３（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｕｂｅｒｉｓ） ＵＣ６１５９３２ ミクロコフカス・ルテウス　ＵＣｌ３０　０．２５（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　 １ｕｔｅｕｓ）フルネバクテリウム・Ｅオゲネス　２１３−２　１６（Ｃｏｒｎ ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）バストレラ・ヘモリチカ　ＵＣ６５ ３１≦０．０６（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）ＵＣ８５３ ２≦０．０６ ＵＣ９５８２≦０．０６ ｄｘトｋｊ・Ａ＃）シダ　ＵＣ９５ｇＪ　≦０．０６（ＰａｓｔｅｕｒｅＪＩａ 　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）ボルデテラ・ブロンキセプチイ力　ＩｊＣ６３１３＞３ ２（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）エシェリヒア・コ リ　（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）　Ｌ’Ｃ３７８４１ＵＣ６７２０１ サルモネラ・コレラスイス　ＵＣ６０７３１（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｃｈｏｌ ｅｒａｅｓｕｉｓ）サルモネラ・ティフィムリウム　ＵＣ６１６２１（Ｓａｌｍ ｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）シュードモナス・アＸル４ノーザ　Ａ ＴＣＣ２７８５３＞３２（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）実 施例９　メチルデスフロイルセフチオフルジスルフィド、７−［２−（２−７ミ ノー１．　３−チアゾ−４−イル′３−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］ −３−メチルジチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸の調製前記したごと くに得たデスフロイルセフチオフル、７−　［２−（２−アミノ−１，３−チア ゾール−４−イル）　−２−（メトキシイミノ）アセトアミドロー３−メルカプ トメチル−３−セフェム−４−カルボン酸０．５３６ｇ（１，２５ミリモル）を 水１０ｍＱに溶解し、得られた溶液を水浴中で０″Ｃまで冷却した。この冷却し た撹拌溶液にエタノール２．５ｍＣ中のメチルメタンチオールスルホネー）０． １５ｒｒ＋４．０．１８ｇｍ　（１，４６ミリモル）をゆっくりと添加した。得 られた混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、その試料をＨＰＬＣ法によっ て分析し、その分析によってデスフロイルセフチオフル出発物質が存在しないこ とが示されに。得られた反応混合物を濾過し、冷エタノール、続いて冷水で洗浄 した。残渣をエタノールに溶解し、次いで、濾過して°、１くつかの望まない不 溶性物質を分離した。ヘキサン１０ｍＣをエタノール濾液に添加して、白色固体 物質の沈澱を引き起こし、これを濾過した。この白色沈澱のＨＰＬＣ分析により 、はとんどが前記表記化合物であって、池は不純物であることが示された。そこ で、氷冷水２０ｍ１２をエタノール／ヘキサン濾液に添加し、白色固体物質をさ らに沈澱させ、これを濾過し、水で洗浄した。この後者の白色固体生成物はＨＰ ＬＣ分析によると９０パ一セント以上の純度であると分析された。固体を真空中 、デシケータ−にて乾燥した後、表記化合物の収量は１３０ｍｇであった。本物 質の試料の速原子衝撃（Ｆ　Ａ　Ｂ）分析は表記生成物の正しい分子量と一致し た。

実＆ｆｌｌＩＯエチルデスフロイルセフチオフルジスルフィド、７−　［２−（ ２−アミ／−１，３−チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセト アミトコ　−３−エチルジチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のセフチ オフルナトリウムからの調製セフチオフルナトリウム３．０ｇｍ　（５，５ｍＱ ）分を水６０ｍＣに溶解し、混合物を水浴中で０°Ｃまで冷却した。ジチオエリ スリトール１．２ｇｍ　（７，８ミリモル）の水３０ｍ（ｌおよびトリエチルア ミン１．２ｍ１２　（８，５５５ミリモル）中温合物を添加し、濁った懸濁液を 得た。混合物を窒素下、Ｏ″Ｃで一晩撹拌した。次いで、室温にてヨードアセト アミド３．０ｇｍ　（０，０１６モル）を混合物に添加し、混合物を窒素下、室 温にて２時間撹拌した。ＩＮ水酸化ナトリウムの添加によって混合物のｐＨを９ に調整し、次いで、ヨードアセトアミドをさらに１．０ｇｍ　（０，００５モル ）混合物に添加し、混合物を窒素下、室温にて５時間撹拌した。混合物をオルト リン酸でｐＨ３に酸性化し、暗色粘性物質が沈澱し、これを濾過した。濾液を真 空中、ロータリーエバポレーターにて濃縮して清澄な粘性油といくらかの固体を 得た。エタノール（１０ｍＱ）を残渣に添加し、残渣の全部はエタノールに溶解 しないので、エタノール溶液をデカンテーションしてもう１つのフラスコに入れ 、酢酸エチル２０ｍ１２を溶液に添加して白色結晶の沈澱を引き起こし、これを 濾過し、酢酸エチルで洗浄した。母液中のさらなる結晶を収集し、酢酸エチルで 洗浄した。デシケータ−中、真空にて乾燥した後、表記のエチルジチオ−化合物 の全収量は１．０４ｇｍであった。この生成物はＨＰＬＣによると９５パ一セン ト以上の純度であることが判明した。

この試料物質の速原子衝ＩＩ（ＦＡＢ）マススペクトルは表記生成物の正しい分 子量と一致した。

実施例１１ないし１９　Ｒ−がｎ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、フ ェニル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、ベン ジル、フルフリル−２−イルまたはシ クロヘキシルである３−（Ｒ−３−３ −メチル”）−７Ｂ−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル） −（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）ア セトアミド］セフー３−エム−４−カ ルボン酸化合物を調製する一般的手法 各Ｎ−（Ｒ−チオ）フタルイミド（またはＮ−（フェニルチオスクシンイミド） ）１．１７ミリモルおよびデスフロイルセフチオフル［３−メルカプトメチル− ７８−Ｃ２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル”）−（Ｚ）−２−（メト キシイミノ）アセトアミビニセフ−３−エム−４−カルボン酸１１．１７ミリモ ルなろびに９５％工９／−ル（１０ｍ（）の混合物を窒素下、室温にて４時間撹 拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。ヘキサン（１０ｍｌりを エタノール濾液に添加して白色固体を沈澱させた。

固体を濾過した後、冷水（２５ｍ１２）をエタノール−ヘキサン濾液に添加し、 白色固体物質を沈澱させた。この物質を濾過し、水で洗浄し、乾燥して所望の各 生成物を得た。重量収量は２４０ｍｇ以下本実施例では、以下のごと（行った標 準的な実験室的試験により、種々のグラム陰性獣病原微生物に対する本発明の式 ＩＸ化合物の抗生物質としての有効性をセフチオフルおよびデスアセチルセフオ ドキシムと比較して最小阻止濃度（ＭＩＣ値）で示す。

各被験抗生物質化合物のストック溶液を、Ｏ，１Ｍ酢酸アンモニウムの滅菌水中 溶液１ｍ１２当たり被験化合物２ｍｇの濃度を有するように調製した。用いた各 化合物の量は化合物選択バッチについての純度データから計算した塩基化合物活 性について適合させた。

ワシントンおよびスッター（頁ａｓｈｉｎｇｔｏｎ　ａｎｄ　５ｕｔｔｅｒ）　 ［臨床微生物学のマニユアル（Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃ ｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、第３版（レネット・イー・エイチら（Ｌｅｎｎｅｔｔ、 　Ｅ、　Ｆ、　ｅｔ　ａｌ）ｌｌｉＷ、４５３〜４５８頁（１９８０）、アメリ カン・ソサイエティ・フォー・マイクロバイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　５ｏ ｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、ワシントン・ディー・シー コによって記載されている希釈法を滅菌水中１２８ないし０．０６２５μｇ／ｍ （ｌの濃度系列となるように修正した。次いで、これらの被験抗生物質希釈混合 物の１．５ｍｆ２分を１３．５融解（５０℃）ミ二う−−ヒントン・アガールに 添加した。

得みれた各混合物を１５ｘｌＯＯｍｍ滅菌ベトリブレートに注入し、室温で一晩 乾燥させる。

被験細菌培養をガラスピーズ上、−７０°Ｃに維持する二アール・ジェイ・ヤン セイ・ジニニア−ら（Ｒ，Ｊ、　Ｙａｎｃｅｙ、　Ｊｒ、　ｅｔ　ａｌ）、アメ リカン・ジャーナル・オブ・ベテリナリ・リサーチ（Ａｍｅｒ、　Ｊｒ、　ｏｆ Ｙｅｔ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４８、Ｎｏ、７．１０５０〜１０５３頁（ｉ９ ８７）参照］。培養歯たり少なくともｌの細菌負荷ビーズを、空気雰囲気、５％ Ｖ／Ｖ二酸化炭素中、３７°Ｃにて、プレインハートインフニージコン（ＢＨＩ ）１ｍｆｆに一晩の培養の間に滴下する。

検定日に、細菌ブロス培養２ないし８滴を新鮮なりＨＩブロス（１ｍｌに移し、 混合物を、空気雰囲気、５％Ｖ　／　Ｖ二酸化炭素中、３７°Ｃにて、４ないし ６時間インキュベートする。次いで、得られた培養を希釈して０．５マクフアー ランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準に適合させ、滅菌生理食塩水でさらに１：２ ０Ｖ／Ｖに希釈する。

各被験細菌生物をほぼ１０３ないし１０′″コロニ一形成単位（ＣＦＵ）含有す る、得られた混合物のＯ，００１ｍｆｆ滴をスティアーズタイプのレプリケータ −付きの被験抗生物質化合物試験プレートの表面に分配する。得られた接種プレ ートを二酸化炭素雰囲気で、３７°Ｃにて、１６ないし１８時間インキュベート する。被験細菌の目に見える増殖を完全に阻止する被験化合物抗生物質の最小濃 度として最小阻止／！１度（ＭＩＣ）を決定する。

これらのｉｎ　ｖｉｔｒｏ法により、式■化合物のＭＩＣ値を以下の表に掲げた 生物に対して決定し、それを該表に示す。

以下の表のＭＩＣデータは、本発明の式■化合物が該生物のほとんどに対して、 比較ＭＩＣ濃度における有効な抗生物質であることを示す。サルモネラ・ティフ ィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）に対する結果は 、そのメルカプト（スルフヒドリル）基を介スる血清および組織蛋白とのその相 互作用にため、式■化合物についての長い血清半減期を示す。

抗生物質化合物のかかる特性は、組織に執拗に存在することが公知であるサルモ ネラ・ティフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）の ごとき細菌による感染に対して用いるのが望ましい。

実施例９および１ｏの３−（メチルジチオメチル）および３−（エチルジチオメ チル）化合物は以下の獣病原生物に対して環１ｉｎｖｉ−ｔｒｏ試験で以下の最 小阻止濃度（１１１Ｃ）を示した。

第■表 ｘｌｌＣ（μｇ／１ｌ１２） 実施例、Ｒ＝ スタフィロコフカス・アウレウス　ＵＣ６０９３２４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃ ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＵＣ６０９７’　２　２ ＵＣ９２０３ａ　２　２ ストレブトコフカス・アガラクテ（ア　ＵＣ３９４７≦０．０６　２（Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６ｇ９２　≦０．０６　＞３ ２ ストレブトコフカス・ボビス　Ｌ：Ｃ６２ｇ＋　≦０．０６　＞３２（Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｂｏｖｉｓ）ストレプトコアカス・ジス方うクティア　Ｕ Ｃ２５１≦０，０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌ ａｃｔｉａｅ）ｘンテ０コ、カス・７エシウム　ＵＣ２４１＞３２　３２（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ）エンテロコアカス・７１カリス　ＵＣ ６９４＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）ストレ プトコアカス・スイス　６５０−２　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏ ｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプトコアカス・ウベリス　ＵＣ３９４６０，１ ３０，２５（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｕｂｅｒｉｓ）ＵＣ６１５９１６＞ ３２ ミクロコフカス・ルテウス　Ｌ：Ｃ１３００，１３０，５（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃ ｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）フルネバクテリウム・［オゲ不ス　２１３−２　０．５　 ３２（Ｃｏｒｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）バストレラ・ヘモリ チカ　ＵＣ６５３１≦０．０６　０．２５（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏ ｌｙｔｉｃａ）しＣ６５３２”　≦Ｏ，Ｏ６０，２３ ＵＣ９５８２”　≦０．０６　０．５ パストレラ・ムルトシダ　ＵＣ９５８１≦０．０６　４（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌ ａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）ボルデテラ・ブロン社ブチイカ　ＵＣ６３１３＞３２ 　１６（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）エンエリしア ・コリ　ＵＣ３７８４１４（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＵＣ６７２０ ’　１　１ｌｌ ＵＣ９６７０１４ サルモネラ・コレラスイス　Ｌ：Ｃ６０７３１１６（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｃ ｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）ＵＣ６０７７４３２ サルモネラ・ティフィムリウム　Ｌ：Ｃ６１６２ｌ　ｇ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ 　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）しＣ６１６４’　１　３ シスーＦモナス・アエルキノーザ　ＡＴＣＣ２７８５３＞３２　＞３２（Ｐｓｅ ｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）３−（プロピルジチオメチル）−１ ３−（ｎ−ブチルジチオメチル）−１３（ｓｅｅ−ブチルジチオメチル）−化合 物（実施例１１゜１２および１３）は、各々、標準的な実験室的試験で、示した 獣病原生物に対して以下の抗生物質ＭＩ　Ｃ数を示した。

第■表 Ｍ　Ｉ　Ｃ（ａｇ／ｍ（ｉ） 実施例、Ｒ− ｎ−プロピ貝・　ｎ−ブチル　５ｅｅ−ブチル生物　株 スタフィロコッカス・アウレウス　ＵＣ６０９３８４４（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＵＣ６０９７”　８　４　２ ＵＣ９２０３’　！！　４　２ ストレブトコフカス・アガラクティア　ＵＣ３９４７２２２（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ ｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６１１１９２＞３２　＞３２　＞３２ ストレプトコアカス・ボビス　ＵＣ６２８１＞３２　＞３２　＞３２（Ｓｔｒｅ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｂｏｖｉｓ）ストレプトコアカス・ジス１ラクテイア　Ｕ Ｃ２５１≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）エンテロコブカス・フェシウム　ＵＣ２４１＞３２ 　＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ）エンテロコブ カス・７エカリス　ＵＣ６９４＞３２　＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃ ｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）ス神ブトコフカス・スイス　６５０−２　≦０．０６ 　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプ トコアカス・ウベリス　ＵＣ３９４６０，２５０，１３０，１３（Ｓｔｒｅｐｔ ｏｃｏｃｃｕｓ　ｕｂｅｒｉｓ）ＬｉＣ６１５９１６８ｇ ミクロコツカス・ルテウス　Ｌ：Ｃｌ３０　０．５　≦０．０６　０．１３（Ｍ ｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　Ｉｕｔｅｕｓ）コルネバクテリウム・Ｅｔグネス　２１ ３−２　＞３２　３２　３２（Ｃｏｒｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｙｏｇｅｎｅ ｓ）バストレラ・ヘモリチカ　ＵＣ６５３１０，５０，５１（Ｐａｓｔｅｕｒｅ ｌｌａ　ｈｅｍｏｌ＞ｔｉｃａ）ＵＣ６５３２’　０．５　０．５　０．１３Ｕ Ｃ９５ｇ２”　０．５　０．５　０．２５バストレラ・ムルトシダ　ＵＣ９５８ １３２８８（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）ネ゛ルデテラ・１ ８２社ブチイカ　ＵＣ６３１３３２＞３２　＞３２（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂ ｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）ニジＩすＥア・コリ　ＵＣ３７ｇ４　１６　８　 ｇ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＵＣ６７２０”　３２　１６　１６ ＵＣ９６７０１６８ｇ サルモネラ・コレラスイス　Ｌ’Ｃ６０７３３２３２３２（Ｓａｌｍｃｎｅｌｌ ａ　ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）ｔＩＣ６０７７＞３２　３２　＞３２ サルモネラ・ティフィムリウム　しＣ６１６２１６１６１６（Ｓａｌｍｏｎｅｌ ｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）［ＩＣ６１６４’　３２　３２　１６ ンユーＦモナス・アエルキノーザ　ＡＴＣＣ２７８５３＞３２　＞３２　＞３２ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）３−（ベンジルジチオメチ ル）−１３−（フェニルジチオメチル）−および３−（２−フルフリルジチオメ チル）−化合物（実施例１４．１５および１６）は、各々、襟章的な実験室的試 験において、示した獣病原生物に対して以下の抗生物質ＭＩ　Ｃ数を与えた。

第Ｘ１表 Ｍ　Ｉ　Ｃ（μｇ／ｍｌ２） 実施例、Ｒ＝ ベンジル　フェニル　フルフリル 生物　株 スタフィロコフカス・アウレウス　ＵＣ６０９３１２１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）ＵＣ６０９７”　ｌ　２　２ しＣ９２０３’　１　２　１ ストレブトコ１カス・アガラクティア　ＵＣ３９４７ＮＧ′　≦０．０６　≦０ ．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６８９２≦ ０．０６　≦０．０６　≦０．０６ストレブトフフカス・ボビス　ＵＣ６２８１ ≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｂｏｖｉ ｓ）ストレプトコツカス・ジスガラクチイア　ＵＣ２５１≦０．０６　≦０．０ ６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）エ ンテロコブカス・フェシウム　ＵＣ２４１＞３２　＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒ ｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ）エンテロコブカス・７エカリス　ＵＣ６９４ ＞３２　＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ）スト レプトコツカス・スイス　６５０−２　≦０．０６　≦０６０６　≦０．０６（ Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプトコツカス・ウベリス　ＵＣ ３９４６≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　 ｕｂｅｒｉｓ）ＵＣ６１５９８１６４ ミク０コフカス・ルテウス　ＵＣｌ３０　≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６ （Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）フルネバクテリウム・Ｅオゲネス　 ２１３−２　０．２５　４　０．１３（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｙ ｏｇｅｎｅｓ）パストレラ・ヘモリチカ　ＵＣ６５３１０，５０，１３０，２５ （Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）ＵＣ６５３２’　０．２５ 　０．２５　０．１３Ｌ：Ｃ９，１８２’　２　０．２５　０．１３バλトレラ ・Ｌルトゾダ　ＵＣ９５８１２≦０．０６　１．０（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　 ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）ボルデテラ・ブロン社ブチイカ　ＵＣ６３１３＞３２　＞ ３２　＞３２（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）エシェ １几ア・フリ　ｔＩＣ３７８４８８４（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）Ｌ ：Ｃ６７２０’　１６　８　。

ＵＣ９６７０８８４ サルモネラ・コレラスイス　ＵＣ６０７３１６３２１６（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ 　ｃｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｓ）ＵＣ６０７７３２３２３２ サルモ不う・ティフィムリウム　しＣ６１６２１６１６１６（Ｓａｌｍｏｎｅｌ ｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＵＣ６１６４“　１６　８　８ シユードモナス・７エルＮノーザ　ＡＴＣＣ２７８５３＞３２　＞３２　＞３２ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）３−（４−クロロフェニル ジチオメチル’）−％　３−　（４−ニトロフェニルジチオメチル）および３− （クロロヘキシルジチオメチル）−化合物（実施例１７．１８および１９）は、 各々、ｆｉｌ的な実験室的試験において、示した獣病原生物に対して以下の抗生 物質Ｍ　ＩＣ数を与え１こ。

第■表 Ｍ　Ｉ　Ｃ（μｇ／ｍ１２） 実施例、Ｒ＝ ４−ＣＩ２−０　４−λ０．−〇　クロロへ今ンル生物　株 スタフィロコッカス・アウレウス　ＵＣ６０９３４２１（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）Ｌ；Ｃ６０９７’　２　２　１ ＵＣ９２０３”　２　２　１ ストレプトコブカス・アカラフティア　ＵＣ３９４７≦０．０６　≦０．０６　 ≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ａｇａｌａｃｔｉａｅ）ＵＣ６８９ ２≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６ストレブトコアカス・ボビス　ＵＣ６２ ８１≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｂｏ ｖｉｓ）ストレプトコツカス・ジスガラクチイア　ＬＩＣ２５１≦０，０６　≦ ０．０６　≦０．０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａ ｅ）エンテａコ１カス・フェシウＡ　ＵＣ２４１＞３２　＞３２　＞３２（Ｅｎ ｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃｉｕｍ）エンテａコブカス・７エカリス　ＵＣ ６９４＞３２　＞３２　＞３２（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉｓ ）ストレプトコツカス・スイλ　６５０−２　≦０．０６　≦０．０６　≦０， ０６（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　５ｕｉｓ）ストレプトコツカス・ウペリス 　ＵＣ３９４６≦０．０６　０．２５　０．１３（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ 　ｕｂｅｒｉｓ）ＵＣ６１５９４８８ ミクロゴフカス・ルテウス　じＣ１３０≦０．０６　≦０．０６　≦０．０６（ Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ　１ｕｔｅｕｓ）フルネバクテリウム・Ｅオゲネス　２ １３−２　≦０．０６　０．２３　０．５（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　 ｐｙｏｇｅｎｅｓ）パストレラ・ヘモリチカ　ＵＣ６５３１≦０．０６　０．２ ５　０．５（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃａ）Ｌ：Ｃ６５３２ ’　０．１３　≦０．０６　０．５ＵＣ９５ｇ２’　０．１３　≦０．０６　０ ．２５バストレラ・ムルトンダ　ＵＣ９５８１≦０，０６　≦０．０６　≦０． ０６（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ　ｍｕｌＬｏｃｉｄａ）ネ°ルデテラ・プロンキ 七ブチイカ　ＬＣ６３１３＞３２　＞３２　＞３２（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂ ｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）エシェ１几７・コリ　ＵＣ３７８４２１４（Ｅｓ ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）ＵＣ６７２０’　４　２　ｇ ＵＣ９６７０８１４ サルモネラ・ゴレラスイス　しＣ６０７３８、２８（ＳａｌｍｏｎｅＩＩａ　ｃ ｈｏｌｅｒａｅｓｕｉｔ）ＵＣ６０７７８４１６ 号ルモネラ・ティフィムリウム　ＬＣ６１６２４４１６（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ 　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＵＣ６１６４”　４　２　１６ シユードモナス・アエルキノーザ　ＡＴＣＣ２７８５３＞３２　＞３２　＞３２ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）実施例２１　経口懸濁剤 各１ｍＱ用量にいずれかの式Ｉ化合物を５ないし３００ｍｇ含有する、経口用途 の水性懸濁剤１０００ｃｃを以下のタイプおよび量の成分から調製する。

式Ｉ化合物（粉末）　５ないし３００ｇｍ安息香酸またはソルビン酸　１ｇｍ スクロース　６５０ｇｍ カルボキシメチルセルロースナトリウム　１ないし２０ｇｍ低粘度 フレーバー剤（例えば、ＵＳＰチェリー　適量、オレンジ） 塩化ナトリウム（０，５ないし１０＋ｎｇ／ｍ（り　０．５ないしｔｏｇｍ塩酸 、試薬グレード　適量、 ｐＨを約３，０に調整 脱イオン水　適量、１ｏｏｏｃｃに カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸、スクロース、適当なフレー バー剤および塩化ナトリウムを十分量の水に分散させて６５０ｍ（！溶液を作成 する。式！化合物を均一に分散するまで撹拌してシロップに入れる。得られた懸 濁液をコロイドミルに付して均一なフンシスタンシーとする。十分量の水を添加 して容積を９００ｃｃとする。要すれば、塩酸でｐＨを約３に調整する。十分量 の水を添加して１０００ｃｃとする。

実施例２２　滅菌非経口懸濁剤 滅菌ビヒクル−パート■ ＰＥＧ　５ないし１２０ｇｍ ベンジルアルコール、または　９．１８ｍ安息香酸　１．０ｇｍ ポビドン（Ｆ’ｏｖ　１ｄｏｎｅ）　１ないし１０ｇｍ塩化ナトリウム微結晶、 試薬グレード　９ｇｍ塩酸、試薬グレード　適量、 ｐＨを約３．０に調整 水酸化ナトリウム５０％溶液　適量、 ｐＨ３，０ｊ′−調整 注射用水　適量、 １０００ｃｃに調整 パート■ 式Ｉ化合物、粉末　１．０ないしｌＱＯｇｍビヒクル・バートＩ　適量、１００ ０ｃｃに調整すべての成分を水に溶解し、ｐＨを約２．６ないし３．２、好まし くは約３．０に調整する。濾過によってビヒクルを滅菌し、パート■で用いる。

バート■ 滅菌式したＩ化合物をバートＩかろの十分量なビヒクルに無菌的に添加して９０ ０ｍｆｆを作成する。懸濁液を撹拌し、懸濁液をコロイドミルに付して均一なフ ンシスタンシーとする。十分量のビヒクルを添加して１０００ｍρとする。

実施例２３　滅菌非経口懸濁液 滅菌ビヒクル−パート！ ポリソルベート８０、Ｎ、Ｆ、　０．１ないし１０ｇｍカルボキシメチルセルロ ースナトリウム、２ないし２０ｇｍ低粘度 ベンジルアルコール　９．１ｇｍ 安息香酸　０．２ないし２．０ｇｍ ポビドン　１ないし１０ｇｍ 塩化ナトリウム、微結晶試薬　要すれば９ｇｍ塩酸、試薬グレード　適量、 ｐＨを約３．０に調整 ５０％水酸化ナトリウム溶液　ａｆｔ、ｐＨを約３．０に調整 注射用水　適量、 １０００ｃｃｉ：ｇｌｌ整 式Ｉ化合物、粉末　エないし１００ｇｍビヒクルパートＩ　適量、 １０００ｃｃに］整 すべての成分を水に溶解し、濾過によってビヒクルを滅菌する。

パート■ 滅菌した式Ｉ化合物をパートＩからの十分量のビヒクルに無菌的に添加して９０ ０ｍｇを作成する。懸濁液を撹拌し、懸濁液をコロイドミルに通して均一なフン シスタン／−とする。十分量のビヒクルを添加して１０００ｒｒｌ！とする。

ＰＥＧ３３５ＯＮＦ　５ないし１２０５ｍベンジルアルコール　９．１ｇｍ 安息香酸　０．２戸いし２．Ｃｇｍ ボリンルベート８ＯＮＦ食品グレード　１ないし５ｇｍ塩化ナトリウム微結晶試 薬　０．５ないし１０ｇｍ塩酸、試薬グレード　適量、 ｐＨを約３．０に調整 ５０％水酸化す）ＩＪウム溶液　適量、ｐＨ３，０に調整 注射用水　適量、 １０００ｃｃに調整 パート■ 式Ｉ化合物、粉末　１ないし１００ｇｍビヒクルパー）ＩＩ　適量、１０００ｃ ｃに調整すべての成分を水に溶解し、ｐＨをほぼ３．Ｏｉ：調整し、濾過によっ てビヒクルを滅菌する。

滅菌した式■化合物をパー）１からの十分量なビヒクルに無菌的に添加して９０ ０ｍ１２を作成する。懸濁液を撹拌し、懸濁液をコロイドミルを通して均一なフ ンシスタンシーとする。十分量のビヒクルを添加して１０００ｍ１２とする。

実施例２５　滅菌処方箋調合非経口懸濁剤（水性）滅菌ビヒクル−パート■ ベンジルアルコールまたは　９．１ｇｍまたは安息香酸　０．２ないし２．０ｇ ｍ カルボキシメチルセルロースナトリウム　１．０ないし２０．０ｇｍＳＰ 低粘度またはいずれかの他の増粘剤 塩化ナトリウム微結晶、試薬グレード　０．５ないし１０ｇｍ塩酸、試薬グレー ド　適量、 ｐＨ約３．０に調整 注射用水 バー＋−ｎ　バイアル当たりの量 １０ないし１００ｄガラスバイアル中の０．０１ないし１．．５ｇｍ滅菌した式 １化合物 すべての成分を水に溶解し、ｐＨをほぼ２．６ないし３．２、好ましくは約３． ０にＲ整する。濾過によってビヒクルを滅菌し、適当なガラスバイアルに充填す る。

バート■ 滅菌した粉末状式Ｉ化合物を無菌的に滅菌したバイアルに充填するか、または結 晶性式■化合物をまず充填し、最終容器をコバルト６０照射によって滅菌する。

メチルパラベン　１．０ないし２．７ｇｍプロピルパラベン　０．１ないし０． ５ｇｍポビドン　１ないし１０ｇｒｎ 塩化ナトリウム微結晶試薬グレード　０．５ないし１０ｇｍ２０％塩酸溶液　適 量、 ｐＨを約３．０に調整 ５０％水酸化す）　ＩＪウム溶液　適量、ｐ　Ｈ３，０に調整 注射用水　適量、 １０００ｃｃに調整 ハートｌｌ　バイアル当たりの量 １０ないし１００＋Ｉ２ガラスバイアル中の　０．０１ないし１．５ｇｍ滅菌結 晶性式■化合物 メチルパラベンおよびプロピルパラベンを沸騰水に溶解する。次いで、すべての 成分を水に溶解し、ｐＨをほぼ２．６ないし３．２、好ましくは３．０に調整す る。ビヒクルを濾過によって滅菌し、適当なガラスバイアル中に充填する。

バート■ 滅菌結晶性式■化合物を無菌的に滅菌バイアルに充填するか、または結晶性式■ 化合物をまず充填し、最終容器をコバルト６０照射によって滅菌する。

ポリエチレングリコール３３５ＯＮＦ　５ないし１２０ｇｍポリビニルピロリド ン　１ないし１０ｇ＋ｎクアトレシン（Ｑｕａｔｒｅｓｉｎ）　（登録向ｎ）　 ０．１ないし２．０ｇｍミリスチルガンマピコリニウムクロライド塩化ナトリウ ム、微結晶試薬グレード　０．５ないし１０ｇｍ、２０％塩酸溶液　適量、 ｐＨ約３．○に調整 ５０％水酸化ナトリウム溶液　適量、 ｐＨ約３．０！：調整 注射用水　適量、 １０００ｃｃに調整 １０ないし１００ｍＮガラスバイアル　０．０１ないし１．５ｇ＋ａ中の（粉砕 または微粉砕の）滅菌した 粉末状式！化合物（または結晶性塩の等量）ビヒクル成分のすべてを水に溶解し 、ｐＨを２．６ないし３．２、好ましくは約３．０に調整する。ビヒクルを濾過 によって滅菌し、適当なガラスバイアルに充填する。

バート■ 滅菌した粉末状式■化合物または滅菌した結晶性式■塩化合物を滅菌バイアルに 無菌的に充填するか、またはまず充填し、次いで、各最終容器をコバルト６０照 射によって滅菌する。

しかる後、用いるに先立ち、ビヒクルおよび薬剤化合物を混合し、次いで、動物 に投与する。

実施例２８　滅菌非水性非経口懸濁剤 粉末状式Ｉ化合物（粉砕または微粉砕）　１？ｊいし１００ｇｍ無水クロロブタ ノール−保存剤　５．２５ｇｍまたは ベンジルアルコール　９．２５ｇｍ コーン油グリセリルモノステアレートゲルまたは 綿実油グリセリルモノステアレートゲル　適量、調整籠境 保存剤を十分量の油状ゲルに溶解して８００ｃｃとする。粉末状式！化合物を添 加し、懸濁液をコロイドミルに付して均一なコンシスチンシーとする。十分量の ゲルを添加して１０００ｍ１２とする。

ガラスバイアルに充填した後、懸濁液をコバルト６０の照射またはその他の適当 な方法によって滅菌する。

実施例２９　滅菌非水性非経口懸濁剤 粉末状式！化合物（粉砕または微粉砕）　１ないし１００ｇｍ無水クロロブタノ ール　５．２５ｇｍ ベンジルアルコール　９．２５ｇｍ コーン油ＵＳＰ　適量、 １０００ｃｃに調整 または綿実油　適量、 １０００ｃｃに調整 製部 保存剤を十分量の油に溶解して８００ｃｃとする。粉末状式Ｉ化合物を添加し、 懸濁液をコロイドミルに付して均一なコンシスチンシーとし、凝集物を破壊する 。十分量の油を添加して１０１００Ｏ！とする。撹拌し、ガラスバイアルに充填 する。懸濁液はコバルト６０放射によって滅菌できるか、または滅菌した粉末状 式Ｉ化合物を滅菌したビヒクルに添加し、無菌的手法によって製造できる。

実施例３０　滅菌処方箋調合非経口懸濁剤（非水ゲル）−制御放出処方 滅菌ビヒクル−パートＩ　１０００ ベンジルアルコール−保存剤９．０ないＬ９．２５ｇｏ＋または クロロブタメール　５．０ないし５．２５ｇ＋＋コーン油グリセリルモノステア ートゲル１０００ｃｃまたは 綿実油グリセリルモノステアレートゲル　１ｏ００ｃｃ保存剤を十分量のゲルに 溶解し、該ゲルを無菌的にバイアルに充填し、バイアルをシールする。これらの バイアルを共充填としてパー）ＩＩのバイアルと共に包装する。

パート■ 粉末状式！化合物または滅菌した粉末状式！化合物０．１ないし１．０ｇを滅菌 ガラスバイアルに詰め、バイアルをシールする。粉末状式Ｉ化合物を滅菌してい ない場合には、詰めたバイアルをコバルト６０照射によって滅菌する。

投与に先立って、適量のパー）１賦形剤をパー）ＩＩ滅菌粉末に添加し、均質と なるまで振盪する。

ベンジルアルコール−保存剤　９．０ないし９．２５ｇまたは クロロブタノール　５．０ないし５．５ｇコーン油、ＵＳＰ　適量、１０００ｃ ｃに調整または 綿実油、ＵＳＰ　適量、１０００ｃｃに調整パート■　バイアル１００個 式■化合物（粉砕または微粉砕）　５０ないし１００ｇ保存剤を油に溶解し、濾 過によって溶液を滅菌する。滅菌溶液をバイアルに充填し、バイアルをシールす る。これらのバイアルを共充填としてパートＨのバイアルと共に包装する。

パート■ 式Ｉ化合物または滅菌した式■化合物０．５ないし１．０ｇｍを滅菌ガラスバイ アルに詰め、バイアルをシールする。結晶性式■化合物を滅菌していない場合に は、次いで、詰めたバイアルをコバルト６０照射によって滅菌する。

投与に先立って、適量のパートＬ賦形剤をパート■滅菌式■化合物に添加し、均 質に混合されるまで振盪する。

実施例３２　生薬 粉末状式！化合物６２．５ｍｇを含有する生薬２ｇについての処方を示す。しか じながろ、いずれのサイズの生薬も、いずれかの量の式■化合物および適量の賦 形剤を以下に示すのと同じ比で使用することによって製造できる。

式１化合物（粉砕または微粉砕）　７．５ｇｍＰＥＧ−４００１４４ｍ（！ ｐＥＧ−８０００９６ｇ 製造 ＰＥＧ−４００を１４４ｍ１秤量し、加熱に適した容器に入れる。

ＰＥＧ−８０００（融点１４０’　Ｆ）９６ｇをＰＥＧ−４００溶液に添加し、 熱水浴上でほぼ２分間または清澄な溶液となるまで融解する。

式！化合物７．５ｇを添加し、分散するまで撹拌する。混合物をモールドに注ぎ 、放置する。該モールドを冷却する。室温で１５〜３０分間放置した後、生薬を 取り出す。滅菌生薬は、滅菌した原料を用い、製造の間無菌状態とすることによ って製造できるか、またはコバルト６０放射によって滅菌できる。

実施例３３　生薬 生薬はカカオバター、Ｃ１ないしＣ３゜−飽和脂肪酸グリセリドのスボキレ（Ｓ ｕｐｐｏｃ　ｉ　ｒｅ）　Ｔ′Ａ　Ｍ、スボキレ（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）Ｔ′４ Ａ　Ｓ　、、およびスポキレ（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）”Ａ　Ｔｓスボキレ（Ｓｕ ｐｐｏｃｉｒｅ）　Ｂ　Ｔまたはスボキレ（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）ＣＴのごとき 賦形剤から製造することもできる。

結晶性式■化合物６２．５ｍｇを含有する生薬２ｇについての処方を示す；しか しながら、いずれのサイズの生薬も、粉末状式１または■化合物の所望量および 適量の賦形剤を用いて製造することが滅菌しノ；式■化合物（粉砕または微粉砕 ）　０．７３０ｇスボキ”（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）ＡＭまたはＡＳ、、　２３． ２５ｇあるいはＡＴ、あるいはＢＴまたはＣＴ型製 造ポキレ（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）”賦形剤を加熱に適した容器中に秤量して入れ る。はぼ２分間または清澄な溶液となるまで熱水浴上で融解させる（温度４５° Ｃ）　（水浴の代わりにマイクロ波オーブンを用いることもできる）。濾過によ って滅菌する。式■化合物を添加し、分散するまで撹拌する。混合物を冷モール ドに注ぐ。２戸いし４分後、掻くことによってキャスティングの過剰量を除く。

冷却の温度および時間は処方のタイプに応じるべきである。循環する冷風をモー ルドの全表面と接触させなければならない。モールドからの放出は穏やかに行わ なければならない。滅菌生薬は、滅菌原料を用い、製造の間無菌状態とすること によって製造するか、あるいはコバルト６０放射によって滅菌することができる 。

実施例３４　カプセル剤 各々が式■または■化合物の５０ｍｇ活性を含有する経口用のツーピース・ハー ドゼラチンカプセル１０００個を以下のタイプおよび量の原料から調製する。

式！または■化合物　（式ｌ０５０ｇ等量）または カルナウバワックス もしくは ホワイトワ、、クスでコートしたもの タルクおよび／または　７５ｇ ステアリン酸マグネシウム　２５ｇ ワックスをコートした粉末状式■または■化合物は制御放出特性を有するであろ う。原料を充分に混合し、次いで、常法によってカプセル化する。粉末状式Ｉ化 合物の量を変化させることによって種々の強度のカプセル剤を製造できる。

実施例３５　錠剤 各々が式！または■化合物の５０ｍｇ等量を含有する経口用の圧縮錠剤１０００ 個を以下の： 式■または■化合物　５０ｇ ラクトース　３７５ｇ コーンスターチ　６５ｇ ステアリン酸マグネシウム　１０ｇ を用いて製造することができる。

成分を充分に混合し、スラング化する。該スラ・ノブを力をかけてスクリーンを 通すことによって破砕する。次いで、得られた混合物を打錠して錠剤とする。式 ！または■化合物および賦形剤の量を適当に変更することによって種々の強度の 錠剤を製造することができる。

構造式 構造式（つづき） 構造式（つづき） 構造式（つづき） 国際ＩＪＩＩＩＥ轍古 国際調査報告 ＵＳ　８８０３４３５ ＳＡ　２４７６２ 国際調査報告

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素または選択された医薬カチオンであり、後者の場合にはＲ１は 存在せず、あるいは Ｒは水素であるかまたはＲ１が医薬上許容される酸付加塩アニオンである場合は 化学結合であり、およびＲ２は、 （ａ）水素、 （ｂ）全式ＩＩ化合物がダイマーとなるようなＲ２位の左の式ＩＩ化合物分子の 複製、 （ｃ）アミノカルボニルメチル基、および（ｄ）−ＳＲ３基、ここにＲ３は、 Ｃ１ないしＣ６−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル； よりなる群から選択される］ で示される化合物。
2. ２．３−メルカプトメチル−７β−［２−（２−アミノ−１，３−チアゾール− ４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド］セフ−３−エム− ４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化 合物。
3. ３．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素または選択された医薬カチオンであり、後者の場合はＲ１は存 在せず、あるいはＲは水素であるかまたはＲ１が酸付加塩アニオンである場合は 化学結合を意味する］で示される請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．３−（アミノカルボニルメチルチオメチル）−７β−［２−（２−アミノ− １，３−チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトア ミド］セフ−３−エム−４−カルボン酸またはその医薬上許容される塩である請 求の範囲第１項記載の化合物。
5. ５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは水素、選択された医薬カチオンまたはＲおよびＲ１が内塩を形成す る場合の化学結合よりなる群から選択され；Ｒ１はＲが水素である酸付加塩、あ るいはＲおよびＲ１は内塩（両性イオン塩）を形成し、および Ｒ３は、 Ｃ１ないしＣ６−アルキル、 シクロヘキシル、 フェニル、 クロロ−置換フェニル、 ニトロ−置換フェニル、 ベンジル、または フルフリル よりなる群から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の 化合物。
6. ６．（ａ）請求の範囲第１項で定義したに同じ式ＩＩ：▲数式、化学式、表等が あります▼ の化合物、および （ｂ）１種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤担体成分：よりなることを 特徴とする医薬組成物。
7. ７．温血動物において細菌病原感染を阻止し、防止しまたはそれと戦うために温 血動物患者を治療するために用いる請求の範囲第１項で定義した式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。