KR0128242B1 - 세팔로스포린 항생물질 - Google Patents

세팔로스포린 항생물질

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KR0128242B1
KR0128242B1 KR1019890701295A KR890701295A KR0128242B1 KR 0128242 B1 KR0128242 B1 KR 0128242B1 KR 1019890701295 A KR1019890701295 A KR 1019890701295A KR 890701295 A KR890701295 A KR 890701295A KR 0128242 B1 KR0128242 B1 KR 0128242B1
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알. 카저스 알렉산더
코쉬 케이.토마스
에쓰. 자글란 프렘
쥬니어 로버트 제이.얀세이
제이. 길벗슨 테리
에쓰. 아놀드 토마스
비.존슨 데이비드
엘. 가췔 캐서린
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로버트 에이. 아미테이지
디업존캄파니
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 항생물질
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 귀중한 온혈동물이 하기 세팔로스포린 화합물에 민감한 세균에 의해 야기된 병원균 감염에 저항하고, 병원균 감염을 격퇴시키거나 또는 최치하도록 주로 치료하는 항생물질로 유용한, 중심원자로 7β-[2-(2-아미노-1.3-티아졸-4-일)-2(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 가지며, 또한 그의 신규성의 일부가 3-티오메틸세프-3-엠 위치에 있는 신규한 세팔로스포린 항생물질에 관한 것이다.
[발명의 배경]
라비우(Labeeuw) 등의 미합중국 특허 제4,464,367호에는 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시아미노)아세토아미도]-3-[(퍼-2-일-카보닐)티오메틸]-3-세펨-4-카복실산으로 명명되는 세팔로스포린 항생무질 세프티오퍼(ceftiofur), 상기 카복실산 그룹의 알칼리금속, 알칼리 토금속 및 아민염과 이들의 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 그룹이 기술되어 있고 특허청구되어 있다.
1984년 10월 25일자로 출원된 미합중국 특허원 제664,651호에는 세프티오퍼의 할로겐화수소산염, 특히 염산염이 기술되어 있고 특허청구 되어 있다. 대응하는 남아프리카 공화국 특허 공보 제85/7613호는 상기 세프티오퍼 할로겐화수소산염을 기술하고 있다.
오취아이(Ochiai)의 미합중국 특허 제4,278,671호 및 관련 특허 제4,510,138호 및 제4,520,194호는 몇몇 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포린을 기술하고 있다. R3또는 3-(R3-CH2-) 세팔로스포린 분자위치에 위치할 수 있는 많은 그룹이 기재되어 있다. 1열, 67과 68줄에는 많은 그룹중 상기 R3그룹으로 하이드록시 및 머캅토를 언급하고 있지만, 상기 3-머캅토메틸 타입을 갖는 특정 화합물은 상기 특허에 지적되어 있지 않았다.
테스아세틸 세포탁심(Desacetyl cefotaxime)인 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-(신)-2-메톡시 이미노아세트아미도]-3-하이드록시메틸세프-3-엠-4-카복실산은 씨.엠. 맥도날드(C.M,.Macdonald) 등의 간행물[“Disposition of Cefotaxime in Rat, Dog and Man” in Arzneimittel Forschung Drug Research, 34(Ⅱ), No. 12(1984), pp. 1719 내지 1723]에 기재되어 있지만, 이 간행물은 본 발명의 3-머캅토메틸 화합물을 기술하거나 또는 본 발명에 의해 발견된 잇점을 제안하고 있지 않다.
공개된 PCT 출원 WO82/03395(공개일자 1982년 10월 14일)는 -S'S-R 구조를 포함하는 적어도 하나의 그룹을 나타내는 치료학적으로 활성인 유기 화합물 몇몇을 기술하고 있지만, 여기에는 본 발명에서 청구한 세팔로스포린 화합물을 기술하지는 않았다.
일본국 특허 공고 제J56139-494호(공고일자 1981년 10월 30일, 출원일자 1980년 4월 3일, 출원번호 제042864호)의 더웬트 앱스트랙트(Derwent Abstract) 제91799 D/50호는 세파마이신 디설파이드 대칭 이량체 화합물을 기술하고 있지만, 본 발명에서 청구한 화합물을 기술하지는 않았다.
[발명의 목적]
본 발명의 목적은 몇몇의 신규한 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 유도체 화합물 중 하나 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 항생물질 효과량으로 귀중한 온혈 동물에 투여하므로써, 파괴, 중화 또는 제거하기 쉬운 세균에 의해 야기된 감염에 상기 동물이 저항하고, 감염을 격퇴시키거나 또는 퇴치하는데 도움을 주기 위해 상기 동물을 치료하는 방법 또는 과정 또는 용도를 제공하는 것이다.
간단하게, 본 발명은 하기 구조도식에서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로 정의한 몇몇의 신규한 세팔로스포린 항생물질 화합물을 제공한다:
상기 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서, R1은 존재하지 않고 R은 수소 또는 약학적 양이온이거나 R1은 산 부가염 음이온이고 R은 H 또는 R1과 양성이온을 형성하고, R2는(a) 수소, (b) 전체의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물이 이량체가 되도록, R2위치의 좌측에 딸린 상기 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 분자와 동일한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 분자, (c) 아미노카보닐메틸 그룹, 즉, N2NC(O)CH2잔기 및 (d)-SR3그룹(여기에서, R3는 C1내지 C6-알킬, 사이클로헥실, 페닐, 클로로-치환된 페닐, 니트로-치환된 페닐, 벤질 또는 푸르푸릴이다)으로 이루어진 군중에서 선택된다.
상기 특징열거에서 일반식(Ⅰ) 화합물은 일반식(Ⅱ)화합물이ㅡ 정의 범위내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석제 성분과 함께 상기에서 기술한 바와같은 신규한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물을 혼합 함유하는 약학조성물 뿐만아니라, 세균 감염을 퇴치하고 또는 귀중한 온혈동물을 세균감염에 대해 보호하기에 충분한 상기 신규한 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)화합물중 한 화합물을 함유하는 항균효과량의 약학조성물 상기 동물에 투여하므로써, 상기 동물이 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 상기 신규한 세팔로스포린 화합중 한 화합물에 민감한 병원균에 의한 감염에 저항하고, 감염을 격퇴시키고, 퇴치하고 또는 방해하도록 치료하는 신규한 방법, 과정 또는 용도를 제공함을 포함한다.
[발명의 바람직한 태양]
본 발명을 더욱더 설명 및 예시하기 위해 여러개의 가능한 3-위치 치환체를 예시하는 본 발명의 바람직한 실시태양을 하기에 나타낸다. 하기에 기재한 일반식(Ⅲ) 내지 (Ⅹ) 화합물은 상기에 기재한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ) 화합물에 포함된다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ) 화합물:
본 발명의 한 태양에 따르면, 본 발명자들은 3-머캅토메틸-7β-[2-(2-아미노-1.3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 (일반식(Ⅲ)의 화합물, 이는 일반식(Ⅰ)의 정의내에 있다. 아미노산 형태를 나타냈지만, 또한 분자내염이나 또는 양성이온형으로 존재할 수 있다)이 가축병치료에 임상적으로 중요한 다양한 생물학적 병원 미생물에 대해 물론 유용한 항생물질임을 밝혀냈다. 본 발명자들은 상기 화합물을, 귀중한 온혈동물이 상기 세팔로스포린 항생물질 화합물에 민감한 세균에 의한 감염작용에 저항하고, 감염 작용을 격퇴, 퇴치하고 또는 방해하도록 상기 동물에 투여하기 위한 적절한 약학 조성물로 혼합할때까지 안정한 화합물 형태인 분말로 저장할 수 있는, 안정한 화합물로 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 본 발명자들은 또한 상기 일반식(Ⅰ) 화합물이 항생물질로서 세프티오퍼보다 더 오래 생물학적으로 작용함을 밝혀냈다. 또한, 어떤 특정 작용이론에 얽매이길 원치않지만, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물이 상기 선행기술의 화합물이 갖지못한 활성 3-머캅토메틸 그룹에 의해 항생작용을 유지한다고 생각된다.
이 화합물의 3-머캅토 그룹은 단백질 및 혈액 성분 화합물로 부터의 내생 티올 및 R2-S-S-디설파이드 화합물(여기에서, R2는 동물의 체내에 존재하는 동물의 혈액 단백질 또는 체단백질의 잔기를 나타낸다)과 쉽게 반응할 수 있으며, 이는 상기 항생물질 화합물을 세프티오퍼보다 장시간동안 동물체내 및 혈액내에 운반하거나 또는 유지시키고, 활성 화합물이 보다 장시간에 걸쳐 항생작용을 계속 수행하도록 원래의 활성 화합물을 쉽게 분할 방출시켜 상기 항생물질을 다른 항생물질보다 덜 빈번히 상기 동물에 투여해도 되는 특징을 갖는다.
본 발명의 일반식(Ⅲ) 화합물은 상기 양성이온 형으로 사용하거나 또는 알칼리 금속염, 알칼리, 토금속염 또는 아민염 또는 중금속염형과 같은 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르(일반식 Ⅳ, R은 수소 또는 선택된 염, 예를들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 코발트, 구리, 디메틸아민, 트리에탄올아민 염 등이다), 또는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염과 같이 약학적으로 허용되는 산부가염(일반식 Ⅳ, R1은 선택된 산 부가그룹이다), 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 3차-부틸설폰산 등과 같은 산과의 유기산염(일반식 Ⅳ, R은 수소이다)으로 전활될 수 있다. 염산염이 바람직하다.
일반식(Ⅲ) 화합물은 라비우 등의 상기 미합중국 특허 제4,464,367호에 기술 및 청구된 세프티오퍼로 부터 다양한 방법에 의해 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명자들은 세프티오퍼의 푸로일카보닐 잔기를 가수분해시키기 위한 3개의 방법을 사용하여, 세프티오퍼 출발물질의 형태에 의존하여 푸로일 카복실산, 푸로일 염화물 및 알칼리 또는 산 염 부산물과 같은 대부분의 푸로일(푸란카보닐) 유도체 부산물로 부터 공정의 생성물로 목적하는 일반식(Ⅲ) 화합물을 분리된 안정한 분말로 분리하므로써, 세프티오퍼로부터 일반식(Ⅲ) 화합물을 건조하고, 안정한 최종 분말 생성물로 제조했다. 상기 방법들은 하기의 실시예 1 내지 3에 상세히 예시되어 있다. 현재 디티오에리트리톨의 사용을 포함하는 실시예 2의 방법이 바람직하다.
일반식(Ⅲ) 또는 그의 일반식(Ⅳ) 유도체 화합물은 귀중한 온혈동물 또는 인간을 치료하기 위한 약학적 투여형의 활성 항생약품 화합물로 유용하다. 상기 화합물은 귀중한 온혈동물(예를들면, 소, 말, 양, 원숭이, 산양, 개, 고양이 등) 들이 미생물[예를들면, 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella hemolytica), 피, 멀토시아(P.multocida), 헤모필러스 플루로뉴모니에(Haemophilus pleuropneumoniae), 에이취, 솜너스(H.somnus), 이쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 살모넬라 아종(Salmonella spp.), 스타필로코카스 아우레우스(Staphylococceus aureus), 스트렙토코카스 아갈락티에(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코카스 보비스(Strep. bovis), 스트렙토코카스 디스갈락티에(Strep. dysgalactiae), 스트렙토코카스 페카티스(Strep. faecatis), 스트렙토코카스 우베리스(Strep, uberis), 살모넬라 티피머리움(Salmonella typhimurium), 이. 콜리(E. coli), 스타필로코카스 아우레우스(Staphylococcus aureus)등, 이들중 일부는 동물의 “출혈성 패열증”으로 부르는 감염증과 보통 관련된다]에 의해 야기된 세균 감염의 영향을 물리치도록 그들을 치료하는 가축병치료 항생약품으로 특히 유용하다고 생각된다.
일반식 Ⅴ 및 Ⅵ 화합물:
본 발명의 또다른 태양에 따라, 본 발명자들은 1,1-비스[(7β)-2-[2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트아미도]-4-카복시-3-세펨-3-일]디메틸디설파이드(첨가한 구조식 도표상의 일반식(Ⅴ)의 화합물, 아미노산 형태로 나타냈지만, 또한 분자내염이나 또는 양성이온 형으로 존재할 수 있다)가 가축병치료에 임상적으로 중요한 다양한 생물학적 병원 미생물에 대해 물론 유용한 항생물질임을 밝혀냈다. 본 발명자들은 상기 화합물을, 귀중한 온혈동물 환자가 상기 세팔로스포린 항생물질 화합물에 민감한 세균에 의한 감염작용에 저항하고, 감염 작용을 격퇴, 퇴치하고 또는 방해하도록 상기 동물에 투여하기 위한 적절한 약학 조성물로 혼합할때까지 안정한 화합물 형태인 분말로 저장할 수 있는, 안정한 화합물로 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 어떤 특정이론에 얽매이길 원치않지만, 본 발명자들은 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)화합물의 활설 디설파이드 그룹에 의해 항생작용을 유지한다고 생각된다. 이 화합물의 디설파이드 그룹은 분할하여 단백질 및 혈액 성분 화합물로 부터의 내생 티올 및 R2-S-S-디설파이드 화합물(여기에서, R2는 동물의 체내에 존재하는 동물의 혈액단백질 또는 체단백질의 잔기를 나타낸다)과 쉽게 반응할 수 있으며, 이는 상기 항생물질 화합물을 동물체내 및 혈액내에 운반하거나 또는 유지시키고, 활성 화합물이 보다 장시간에 걸쳐 항생작용을 계속 수행하도록 원래의 활성 화합물을 쉽게 분할 방출시켜 상기 항생물질을 다른 항생물질보다 덜 빈번히 상기 동물에 투여해도 되는 특징을 갖는다.
본 발명의 일반식(Ⅴ) 화합물은 상기 양성이온형으로 사용하거나 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아민염 또는 중금속염 형과 같은 약학적으로 허용되는 염(일반식 Ⅵ, R은 수소 또는 선택된 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 코발트, 구리, 디메틸아민, 트리에탄올아민 염 등이다), 또는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염과 같은 약학적으로 허용되는 산부가염(일반식 Ⅵ, R1은 선택된 산 부가그룹이다), 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 3차-부틸설폰산 등과 같은 산과의 유기산염(일반식 Ⅵ, R은 수소이다)으로 전활될 수 있다. 염산염이 바람직하다.
일반식(Ⅴ) 화합물은 또한 케미칼 앱스트랙트(Chemical Abstract)시스템에 의해, 3,3'[디티오비스(메틸렌)]비스[7-[[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시아미노)아세틸]아미노]-8-옥소-(6R-[3[6'R, 7'S-(2)]-6α, 7β-(Z)]]5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산으로 명명될 수 있다.
일반식(Ⅴ) 화합물은 라비우 등의 상기 미합중국 특허 제4,464,367호에 기술되고 청구된 세프티오퍼로 부터 다양한 방법에 의해 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명자들은 세프티오퍼의 푸로일카보닐 잔기를 가수분해시키고, 3-(머캅토-메틸)세프티오퍼 유도체를 이량체화 시키기 위해 머캅토 그룹을 산화시키기 위한 3개의 방법을 사용하여, 세프티오퍼 출발물질의 형태에 의존하여 푸로일 카복실산, 푸로일 염화물 및 알칼리 또는 산 염 부산물과 같은 대부분의 푸로일(푸란카보닐)유도체 부산물로 부터 공정의 생성물로 목적하는 일반식(Ⅴ) 화합물을 분리된 안정한 분말로 분리하므로써, 세프티오퍼로 부터 일반식(Ⅴ) 화합물을 건조하고, 안정한 최종 분말 생성물로 제조했다. 상기 방법들은 하기의 실시예 1에 상세히 예시되어 있다.
일반식(Ⅴ) 또는 그의 일반식(Ⅵ) 유도체 화합물은 귀중한 온혈동물 또는 인간을 치료하기 위한 약학적 투여형의 활성 항생약품 화합물로 유용하다. 상기 화합물은 귀중한 온혈동물(예를들면, 소, 말, 양, 원숭이, 산양, 개, 고양이 등)들의 미생물[예를들면, 파스퇴ㄹ렐라 헤몰리티카, 피, 멀토시아, 헤모필러스 플루로뉴모니에, 에이취, 솜너스, 이쉐리키아 콜리, 살모넬라 아종, 스타필로코카스 아우레우스, 스트랩토코카스 아갈락티에, 스트렙토코카스 보비스, 스트렙토코카스 디스갈락티에, 스트렙토코카스 페카티스, 스트렙토코카스 우베리스, 살모넬라 디피머리움, 이. 콜리, 스타킬로코카스 아우레우스 등, 이들중 일부는 동물의 “출혈성 패열증”으로 부르는 감염증과 보통 관련된다]에 의해 야기된 세균 감염의 영향을 물리치도록 그들을 치료하는 가축병치료 항생약품으로 특히 유용하다고 생각된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 본 발명자들은 3-(아미노카보닐메틸티오메틸)-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-메톡시이미노]아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실산(첨부한 구조식 도표상의 일반식(Ⅶ)의 화합물, 아미노산 형태로 나타냈지만, 또한 분자내염이나 또는 양성이온형으로 존재할 수 있다)이 가축병치료에 임상적으로 중요한 다양한 생물학적 병원 미생물에 대해 물론 유용한 항생물질임을 밝혀냈다. 본 발명자들은 상기 화합물을, 귀중한 온혈동물이 상기 세팔로스포린 항생물질 화합물에 민감한 세균에 의한 감염작용에 저항하고, 감염 작용을 격퇴, 퇴치하고 또는 방해 하도록 상기 동물에 투여하기 위한 적절한 약학 조성물로 혼합할때까지 안정한 화합물 형태인 분말로 저장할 수 있는, 안정한 화합물로 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 어떤 특정이론에 얽매이길 원치않지만, 본 발명자들은 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅶ) 화합물이 활성 3-(아미노카보닐메틸티오메틸)그룹에 의해 항생 작용을 유지한다고 생각된다. 이 화합물의 3-(아미노카보닐 메틸티오메틸)그룹은 단백질 및 혈액 성분 화합물로 부터의 내생 티올 및 R2-S-S-디설파이드 화합물(여기에서, R2는 동물이ㅡ 체내에 존재하는 동물의 혈액 단백질 또는 체 단백질의 잔기를 나타낸다)과 쉽게 반응할 수 있으며, 이는 상기 항생물질 화합물을 동물체내 및 혈액내에 운반하거나 또는 유지시키고, 활성 화합물이 보다 장시간에 걸쳐 항생작용을 계속 수행하도록 원래의 활성 화합물을 쉽게 분할 방출시켜 상기 항생물질을 다른 항생물질보다 덜 빈번히 상기 동물에 투여해도 되는 특징을 갖는다.
본 발명의 일반식(Ⅶ) 화합물은 상기 양성이온형으로 사용하거나 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아민염 또는 중금속염 형과 같은 약학적으로 허용되는 염(일반식 Ⅷ, R은 수소 또는 선택된 양이온염)으로 전환될 수 있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 코발트, 구리, 디메틸아민, 트리 에탄올아민 염등, 또는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염과 같은 약학적으로 허용되는 산 부가염(일반식 Ⅷ, R1은 선택된 산 부가그룹이다), 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 3차-부틸설폰산 등과 같은 산과의 유기산염(일반식 Ⅷ, R은 수소이다)을 제조 또는 사용할 수 있다. 염산염이 바람직하다.
일반식(Ⅶ) 화합물은 라비우 등의 상기 미합중국 특허 제4,464,367호에 기술되고 청구된 세프티오퍼 또는 그의 알칼리 금속염으로 부터 다양한 방법에 의해 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명자들은 세프티오퍼의 푸로일카보닐 잔기를 가수분해시킨후 세프티오퍼 잔기를 할로아세트아미드(예를들면, 요오도아세트아미드)로 에테르화시켜, 세프티오퍼 출발물질의 형태에 의존하여 푸로일 카복실산, 푸로일 염화물 및 알칼리 또는 산 염 부산물과 같은 대부분의 푸로일(푸란카보닐) 유도체 부산물로 부터 공정의 생성물로 목적하는 일반식(Ⅶ) 화합물을 분리된 안정한 분말로 분리 및 정제하므로써, 세프티오퍼로부터 일반식(Ⅶ) 화합물을 건조하고, 안정한 최종 분말 생성물로 제조했다. 상기 방법들은 하기의 실시예 1에 상세히 예시되어 있다.
일반식(Ⅶ) 또는 그의 일반식(Ⅷ) 유도체 화합물은 귀중한 온혈동물 또는 인간을 치료하기 위한 약학적 투여형의 활성 항생약품 화합물로 유용하다. 상기 화합물은 귀중한 온혈동물(예를들면, 소, 말, 양, 원숭이, 산양, 개, 고양이 등)들의 미생물[예를들면, 파스퇴렐라 헤몰리티카, 피, 멀토시아, 헤모필러스 플루로뉴모니에, 에이취. 솜너스, 이쉐리키아 콜리, 살모넬라 아종, 스타필로코카스 아우레우스, 스트랩토코카스 아갈락티에, 스트렙토코카스 보비스, 스트렙토코카스 디스갈락티에, 스트렙토코카스 페카티스, 스트렙토코카스 우베리스, 살모넬라 디피머리움, 이. 콜리, 스타필로코카스 아우레우스 등, 이들중 일부는 동물의 “출혈성 패열증”으로 부르는 감염증과 보통 관련된다]에 의해 야기된 세균 감염의 영향을 물리치도록 그들을 치료하는 가축병치료 항생약품으로 특히 유용하다고 생각된다.
일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ) 화합물:
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 본 발명자들은 신규한 3-(C1 내지 C6-알킬-, 사이크로헥실-, 벤질-, 페닐-, 클로로페닐-, 니트로페닐 및 푸르푸릴-디티오메틸)-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(첨부한 구조식 도표상의 일반식(Ⅸ)의 화합물, 아미노산 형태로 나타냈지만, 또한 분자내염이나 또는 양성이온형으로 존재할 수 있다)이 가축병치료에 임상적으로 중요한 다양한 생물학적 병원 미생물에 대해 물론 유용한 항생물질임을 밝혀냈다. 본 발명자들은 상기 화합물을, 귀중한 온혈동물 환자가 상기 세팔로스포린 항생물질 화합물중 한 화합물에 민감한 세균에 의한 감염작용에 저항하고, 감염 작용을 격퇴, 퇴치하고 또는 방해하도록 상기 동물에 투여하기 위한 적절한 약학 조성물로 혼합할때까지 안정한 화합물 형태인 분말로 저장할 수 있는, 안정한 화합물로 제조할 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 어떤 특정이론에 얽매이길 원치 않지만, 본 발명자들은 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ) 화합물이 활성 3-(C1내지 C6-알킬-, 사이클로헥실-, 벤질-, 페닐-, 사이클로페닐-, 니트로페닐- 또는 푸르푸릴-디티오메틸)그룹에 의해 항생작용을 유지한다고 생각된다. 이 화합물의 3(R-SS-매틸)그룹은 단백질 및 혈액 성분 화합물로부터의 내생티올 및 R2-S-S-디설파이드 화합물(여기에서, R2는 동물의 체내에 존재하는 동물의 혈액 단백질 또는 체 단백질의 잔기를 나타낸다)과 쉽게 반응할 수 있으며, 이는 상기 항생물질 화합물을 동물체내 및 혈액내에 운반하거나 또는 유지시키고, 화합물이 보다 장시간에 걸쳐 항생작용을 계속 수행하도록 할 필요가 있을때, 화합물을 쉽게 분할하여 항생물질을 상기 동물에 다른 항생물질보다 덜 빈번히 투여해도 되는 특징을 갖는다.
본 발명의 일반식(Ⅸ) 화합물은 상기 양성 이온형으로 사용하거나 또는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 또는 아민염 또는 중금속염 형과 같은 약학적으로 허용되는 염(일반식 X, R은 수소 또는 선택된 양이온염이다)으로 전환시킬 수 있다. 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 코발트, 구리, 디메틸아민, 트리엔탄올아민염 등, 또는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염과 같은 약학적으로 허용되는 산 부가염(일반식 X, R1은 선택된 산 부가그룹이다), 또는 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 3차-부틸설폰산 등과 같은 산과의 유기산염(R은 수소이다)을 제조 및 사용할 수 있다. 염산염이 바람직하다.
일반식(Ⅸ) 화합물은 라비우 등의 상기 미합중국 특허 제4,464,367호에 기술되고 청구된 세프티오퍼로부터 다양한 방법에 의해 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명자들은 세프티오퍼의 푸로일카보닐 잔기를 가수분해시키고, 생성된 중간체의 3-머캅토 그룹을 에테르화시켜 세프티오퍼 출발물질의 형태에 의존하여 푸로일 카복실산, 푸로일 염화물 및 알칼리 또는 산염 부산물과 같은 대부분의 푸로일(푸란카보닐)유도체 부산물로부터 안정한 분말로 분리 및 정제할 수 있는 목적하는 일반식(Ⅸ) 화합물을 공정의 생성물로 남기므로써 세프티오퍼 염으로부터 일반식(Ⅸ) 화합물을 건조하고, 안정한 최종 분말 생성물로 제조했다.
일반식(Ⅸ) 또는 그의 일반식(Ⅹ) 유도체 화합물은 귀중한 온혈동물 또는 인간을 치료하기 위한 약학적 투여형의 활성 항생약품 화합물로 유용하다. 상기 화합물은 귀중한 온혈동물(예를들면, 소, 말, 양, 원숭이, 산양, 개, 고양이 등)들이 미생물[예를들면, 파스퇴렐라 헤몰리티카, 피, 멀토시아, 헤모필러스 플루로뉴모니에, 에이취. 솜너스, 이쉐리키아 콜리, 살모넬라 아종, 스타필로코카스 아우레우스, 스트랩토코카스 아갈락티에, 스트렙토코카스 보비스, 스트렙토코카스 디스갈락티에, 스트렙토코카스 페카티스, 스트렙토코카스 우베리스, 살모넬라 디피머리움, 이. 콜리, 스타필로코카스 아우레우스 등, 이들중 일부는 동물의 “출혈성 패열증”으로 부르는 감염증과 보통 관련된다]에 의해 야기된 세균 감염의 영향을 물리치도록 그들을 치료하는 가축병치료 항생약품으로 특히 유용하다고 생각된다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용한 바와 같은 용어 “단위 용량형”은 포유동물 피검자에 대한 단위 용량형으로 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각각의 단위는 필수 활성 성분으로 예정된 양의 본 발명의 화합물과 상기 성분을 전신 투여하기에 적합한 약학적 수단을 함께 포함한다.
본 발명의 신규한 단위 용량형에 대한 명세는 필수 활성성분의 물리적 특징 및 본 명세서에서 상세히 기재한 바와 같이 인간 및 동물에서 유리한 효과를 내기 위해 상기 필수 활성물질을 배합하는 분야의 고유한계에 의해 얻게될 특정효과에 직접 의존하고 또한 이에 의해 규정된다. 본 발명에 따른 적합한 단위용량형은 예를들어, 정제, 캅셀제, 적합한 액체 베히클중의 경구투여 액체 제제, 근육내 및 정맥내로 투여하기에 적합한 액체 베히클중의 멸균 제제, 좌제, 및 적합한 액체 베히클중의 주사용 멸균 제제로 즉시 제조(투여하기 바로전에 혼합)하기 위한 멸균 건조 제제이다. 고체의 경구 약학 단위용량형에 적합한 고체 희석제 또는 담체는 지질, 탄수화물, 단백질 및 무기질 고형물(예를들면, 전분, 슈크로즈, 락토즈, 카올린, 인산 이칼슘, 젤라틴, 아카시아, 옥수수 시럽, 옥수수전분, 활석 등)로 이루어진 그룹중에서 선택한다. 캅셀(연질 및 경질캅셀)은 적합한 희석제 및 부형제(예를들면, 식용유, 활석, 탄산칼슘 등, 및 스테아르산 칼슘)와 함께 상기 항생물질 활성 성분의 조성물로 충진된다. 경구투여용 액체 제제는 조성물의 점도를 증가시키기 위해 유리하게 현탁제(예를들면, 메틸셀룰로즈, 아라기네이트, 트라가칸트, 펙틴, 캘긴, 카라게난, 아카시아, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜 등)를 함유하는 물 또는 수성 베히클에서 제조한다. 주사용 형의 경우에, 주사용 제제는 멸균상태여야만 하고, 쉽게 주사할 수 있을 만큼 유체이어야 한다. 상기 제제는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하고 중요한 용매 또는 현택제 이외에 보통 조성물을 미생물에 대해 보존하기 위해 세균억제제 및 곰팡이 억제제의 성질을 가진 보존제(예를들면, 파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 벤조산, 페놀, 티메로살 등)를 함유한다. 대부분의 경우, 삼투 활성제, 예를들면, 슈가 또는 염화나트륨을 등장 농도로 함유하는 것이 바람직하다. 담체 및 베히클에는 식물성 오일, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아마이드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올, 폴리올(예를들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜)등이 포함된다. 멸균 주사용 제제로 차후에 즉시 제조하기 위한 고체 제제들은 모두 스팀, 코발트 60 조사에 노출시키거나 또는 멸균 가스, 예를들면 에틸렌 옥사이드에 노출시키므로써 멸균한다.
선행의 담체, 베히클, 희석제, 계면활성제, 부형제, 보존제, 등장제 등은 상기 제제를 전신 투여하는데 적합함 약학적 수단을 구성한다.
상기 약학 조성물에 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(나트륨 CMC)와 같은 점도 증진제를 포함시키는 것이 바람직하다. 나트륨 CMC 대신에 다른 적합한 점도 증진제를 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 약학적 단위용량형은 단위용량형 당 필수 활성성분 약 1mg 내지 약 500mg을 제공하도록 상기의 일반적인 기술에 따라 제조하고, 단위용량형은 상기와 같은 반고체 또는 고체의 국부용, 경구용 또는 직작용 제제, 경구용 액체제제, 액체주사용 제제로 즉시 재 조제할 수 있는 고체 건조 제제 및 액체 제제를 비롯한 주사용 제제형일 수 있다.
약학적 단위용량형에 제공된 필수 활성성분의 양은 상기에서 언급한 효과적인 무독성 범위내에서 항생효과를 얻기에 충분한 양이다. 달리 표현하면, 전신투여할 때 필수 활성성분(일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물)의 양은 수용체에게 수용체 체중 kg당 약 0.2mg 내지 약 100mg 범위내의 필수 활성성분을 제공하는 양이다.
대부분의 적용에 있어서 바람직한 용량은 치료할 동물에 의존하여 체중 kg당 필수 활성성분 항생물질 화합물 0.2mg 내지 10.0mg이다. 국부용 반고체 연고 제형에서 활성성분의 농도는 약학적 크림 기제와 같은 담체중에서 1% 내지 20%, 바람직하게는 5% 내지 10%일 수 있다.
약학적 제제중에 효과적이고 무독성인 양의 일반식(Ⅱ) 염을 포함하는 상기 화합물의 유용한 약학적 단위용량형은 항생효과를 얻기 위해 전신 투여하기에 적합한 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 항생 효과를 위해 본 발명의 화합물중 한 화합물의 효과적이고 무독성인 양을 공급하는 상기에서 언급한 약학적 단위용량형을 포유동물(예를들면, 개, 고양이, 말과 같은 귀중한 온혈동물 및 기타 상업적으로 귀중한 동물)에 전신 투여하므로써 상기 포유동물에서 항생효과를 얻는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 상세한 실시예에 의해 더욱더 예시된다.
[실시예 1]
3-(2-푸로일티오메틸)-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산, 나트륨염의 가수분해에 의한 3-머캅토메틸-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산의 제조.
테트라나트륨 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 0.5g 및 중아황산 나트륨 0.4g을 함유하는 포화 KCl용액 50ml를 125ml 들이 삼각플라스크에서 음파처리하여 탈기시켰다. 혼합물을 빙욕에서 ㅐ℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 혼합물에 음파처리에 의해 분산시킨 상기 나트륨염 출발물질 1.0g을 첨가했다. 다시한번, 플라스크를 약 0℃까지 냉각시켰다. 내용물을 질소(N2) 대기하에서 자석 교반봉으로 교반시켰다. 이어서, 0.4% 테트라나트륨 EDTA를 함유하는, 탈기시킨 냉각(약 0℃) 22.5% KOH 염기용액 3ml를 적가했다. 염기처리한 혼합물을 N2하에서 1시간동안 정치시켰다. 이때쯤, 반응 혼합물을 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC) 분석으로 판단할 때 모든 출발물질은 가수분해되었다. 용액을 다시한번 0℃로 냉각시켰다. 용액을 수용액중의 냉각 20% H3PO4로 pH 2.5까지 중화시켰다. pH 측정기를 사용했다. 현탁액 중에서 두꺼운 황백색 침전물을 수득했다. 현탁액을 냉각시켜 현탁액중에서 침전물을 응고시켰다. 50ml의 관에서 현탁액을 원심분리시키고 상등액을 버렸다. 침전물을 탈기시킨 냉각 0.2% 아세트산으로 2번, 탈기시킨 냉각수로 1번 세척하고, 원심분리하고 각각의 작업 사이에서 상등액을 버렸다. 생성된 고형물을 약 30 내지 40ml의 탈기시킨 냉각수에 현탁시키고 동결건조시켰다. 약 0.4g의 연황색 분말을 수득했다. 이 분말 물질을, 탈기시킨 냉각(0° 내지 4℃)수로 용출시킨 C18실리카 컬럼 2g 상에서 정제했다. 2ml의 분획중의 수집한 용출액의 순도는 HPLC로 조사했다. 최소량의 불순물을 함유하는 분획을 함하여 동결건조시켰다. 상기 표제 3-미캅토메틸-생성물은 HPLC에 의한 순도가 75% 내지 85% 범위인 흰색 무정형 분말이었다.
상기 표제 3-머캅토메틸 생성 화합물의 구조는 적외선(IR), 양성자 핵자기 공명(NMR) 및 고속원자 충격(FAB) 질량 스펙트럼 데이타에 의해 확인했다. FAB 질량 스펙트럼은 467에서 주요 이온(mainion)을 나타냈으며, 이는 표제 3-머캅토메틸 생성 화합물의 칼륨염을 나타내는 것이다. IR 스펙트럼은 유리 3-머캅토메틸그룹의 불확실성을 제외하고는 상기 주조를 뒷받침한다. 생성물에 대한 양성자 NMR 스펙트럼 이동은 또한 표제 3-머캅토-메틸 생성물을 잘 뒷받침하지만, NMR 스펙트럼은 설프하이드릴(-SH) 그룹의 존재를 확인하거나 또는 부정할 수 없었다. 설프하이드릴 그룹의 존재는 상기 표제 3-머캅토메틸 호합물과 요오드화 메틸을 반응시키므로써 상기 표제 최종 생성물의 3-(메틸티오메틸)-유도체를 제조하여 확인했다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 구조는 IR, NMR 및 질량 스펙트럼 분석으로 확인했다. 일반식(Ⅰ) 화합물은 흰색 분말로 수득할 수 있다. 이는 건조 상태에서 안정하다. 상기 화합물에 대한 질량 스펙트럼은 412에서 아주 강한 주요 이온을 나타낸다. 양성자 NMR 스펙트럼에 있어서 화학적 이동은 푸로산이 존재하지 않고, 6.8, 5.94, 5.16 및 3.96ppm에서 이동이 존재함을 나타낸다. 알칼리 용액에서 일반식(Ⅰ) 화합물은 쉽게 분해한다. 강산성 매질에서 일반식(Ⅰ) 화합물은 3,4-티오-락톤 유도체로 전환된다.
[실시예 2]
나트륨 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-푸로일티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 염의 환원 분해에 의한 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-머캅토메틸-세프-3-엠-4-카복실산의 제조
나트륨 세프티오퍼, 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-푸로일티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실레이트 나트륨염 1g 분량을 50ml의 유리 마개 원심분리관의 물 20ml 중에 용해시키거나, 또는 세프티오퍼, 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(2-푸로일티오메틸)-세프-3-엠-4-카복실산의 염산염 1g을 물 20ml에 현탁시키고, 용액이 얻어질 때까지 중탄산 나트륨 분말 소량을 첨가했다.
별도로, 디티오에리트리톨 400mg 분량을 물 10ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 트리메틸아민 400μl를 첨가하고 유리막대로 혼합한다.
디티오에리트리톨 용액을 세프티오퍼 용액에 첨가한다. 생성된 혼합물을 흐려진후 걸쭉해졌다. 반응 용기를 45° 내지 50℃의 수욕에 침지시키고 반응 혼합물이 투명해질 때까지 약 15 내지 20분간 가열하면, 이때 환원이 완료된다.
생성된 반응 혼합물을 수용액 중의 20% W/V 오르토인산으로 처리하여 혼합물의 pH를 2.4 내지 2.5로 조절한후 반응 용기를 약 15분 내지 20분간 -10℃의 아세톤/드라이 아이스 욕에 두었다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 반응 혼합물로부터 분리하고 수용액중의 0.2% W/V 아세트산으로 푸로산과 무기산염을 세척한후 물로부터 동결 건조하여 순도 94%, 수율 54.5%로 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-머캅토메틸세프-3-엠-4-카복실산을 수득했다. 구조는 질량 분광학으로 확인했다.
[실시예 3]
염화메틸렌 중의 세프티오퍼 염산염 또는 나트륨 염 현탁액의 가수분해에 의한 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-머캅토메틸세프-3-엠-4-카복실산의 제조
세프티오퍼 염산염 또는 나트륨염 1g 분량을 250ml들이 삼각 플라스크중의 염화메틸렌 90ml에 현탁시켰다. 염 덩어리를 유리막대로 깨뜨리고 생성된 분말은 음파처리에 의해 균일하게 분산시킨다. 생성된 현탁액에 0.5% W/V 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 함유하는 수용액 중의 1N 수산화칼륨 33ml을 첨가했다. 세프티오퍼의 푸로일 그룹을 제거하여 해당 3-머캅토메틸-화합물을 생성하는 가수분해 반응이 거의 동시에 일어났다. 수산화 칼륨 수성액체상을 유기 액체상으로부터 분리하고 얼음냉수 75ml로 희석했다. 희석 용액을 교반하면서 수용액 중의 차가운 20% W/V 오르토인산으로 pH 2.4 내지 2.5까지 산성화시킨다. 생성된 현탁액을 -10℃의 아세톤/드라이 아이스 욕에서 약 15분 내지 20분간 두었다. 생성된 침전물을 원심분리에 의해 분리하고, 얼음처럼 차가운 0.2% W/V 아세트산 수용액으로 푸로산 및 무기산 부산물을 세척하여 제거한 후, 물로부터 동결 건조하여 7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-머캅토메틸세프-3-엠-4-카복실산 생성물을 수득했다.
[실시예 4]
시험관내 실험
이 실시예는 다음과 같이 수행된 표준 실험실 시험에서 최소 억제 농도(MIC 값)에 의해 세프티오퍼 및 데스아ㅔ틸 세포톡심과 비교한 다양한 그람-옴성 가축 병원 미생물에 대한 본 발명의 일반식(Ⅲ) 화합물의 항생효과를 예시한 것이다:
각 시험 항생물질 화합물의 원액은 0.1M 암모늄 아세테이트 용액의 멸균수 ml 당 시험 화합물 2mg의 농도를 갖도록 제조했다. 각 화합물의 양은 선택된 일군의 화합물에 대한 순도 데이타로부터 계산한 바와 같은 기본 화합물의 활성에 따라 조정했다.
워싱톤과 서터(Washington and Sutter)의 문헌[Manual of Clinical Microbiology, 3rd. Edit.(Lennett, E.H. et al, Eds), pp. 453-458(1980), American Society for Microbiology, Washington, P. C.]에 기재된 희석 방법을 변경하여 128 내지 0.0625μg/멸균수 ml의 연속농도를 얻었다. 이어서 상기 시험 항생물질 희석혼합물의 1.5ml 분취량을 13.5 용융된(50℃) 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천에 첨가했다. 생성된 각각의 혼합물을 15×100mm 멸균 페트리(Petri) 판에 붓고 실온에서 하룻밤 건조시켰다.
시험 세균 배양물을 유리 비이드 위에서 -70℃ 하에 유지시켰다. 참조문헌[알. 제이. 얀세이, 쥬니어, 등(R. J. Yancey, Jr.)의 Amer. Jr. of Vet. Research, 48, No. 7, pp. 1050-1053, (1987)]. 배양물당 적어도 하나의 세균이 적재된 비이드를 뇌 심장 침출액(brain heart infusion, BHI) 육즙 1ml에 떨어뜨려 이 배양물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소에서 37℃ 하에 하룻밤 정치시켰다.
검정하는 날, 세균 육즙 배양물 2 내지 8방울을 새로운 BHI 육즙(1ml)에 옮겨 혼합물을 공기대기중의 5% V/V 이산화탄소하에 37℃에서 4 내지 6시간동안 배양했다. 이어서 생성된 배양물을 희석하여 0.5맥팔랜드(MacFarland) 표준말과 맞춘후 멸균 염수용액으로 1:20 V/V까지 희석시켰다.
각 시험 세균 미생물의 콜로니 형성 단위(colony forming units, CFU) 약 103내지 104을 함유하는 생성혼합물 0.001ml 방울을 스티어(Steer)형 리플리케이터(replicator)로 시험 항생물질 화합물 시험판 표면위에 옮겼다. 생성된 접종시킨 판을 이산화탄소 대기하에 37℃에서 16 내지 18시간동안 배양했다. 최소 억제 농도(MIC)는 시험세균의 가시성 성장을 완전히 억제시킨 시험 항생물질 화합물의 최저 농도로 결정한다.
생체실험
실험 감염 및 항생물질 처리(생쥐 시험의 ED50
전신 감염 모델
생쥐를 감염시키고 상기에서 기술한 과정에 따라 시험 항생물질 화합물로 치료했다[상기의 알. 제이. 얀세이, 쥬니어., 등의 문헌참조].
시험 항생물질 화합물을 감염 직후(감염후 24시간 및 48시간에) 피하 투여했다. 모든 감염에 대해 평균효과 투여량(ED50)수를 측정한다. ED50값은 동물의 50%가 감염후 6일동안 생존하는, 시험 항생물질 화합물(mg)/생쥐 체중(kg)/(일)의 계산된 농도로 정의한다.
상기 실험실 실험 과정에 의해 세프티오퍼 및 데스아세틸세포톡심과 비교한 일반식(Ⅲ) 화합물의 MIC가를 하기 표 Ⅰ 및 Ⅱ에 열거한 미생물에 대해 결정했다.
2개의 그람-음성 병원성 세균 종에 대한 상기 화합물 3개의 생체내 시험결과(ED50값)를 하기 표 Ⅲ에 나타낸다.
표 Ⅰ 및 Ⅱ의 MIC 데이타는 본 발명의 일반식(Ⅲ) 화합물이 비교 MIC 농도에서 대부분의 미생물에 대해 효과적인 항생물질임을 예시한다. 표 Ⅲ의 생체 실험 데이타는 본 발명의 일반식(Ⅲ) 화합물과 세프티오퍼의 ED50값이 비슷하다고 나타낸다. 살모넬라 티피머리움에 대한 결과는 일반식(Ⅲ) 화합물의 머캅토(또는 설프하이드로일) ㅓㅇ분과 혈청 및 조직 단백질의 상호작용에 의해 일반식(Ⅲ) 화합물의 혈청 반감기가 더 길다는 것을 예시한다.
항생물질 화합물의 이러한 성질은 조직속에 살아남는 것으로 알려진 살모넬라 티피머리움과 같은 세균에 의한 감염중에 사용되는 것을 바람직하도록 한다.
[표 Ⅰ] 그람-음성 가축 병원균에 대한 MIC 값
Figure kpo00001
* 생체실험 균주
+ 화합물:1=세프티오퍼
2=일반식(Ⅲ) 화합물
3=데스아세틸 세포톡심
[표 Ⅱ]
Figure kpo00002
+ 화합물:1=세프티오퍼
2=일반시(Ⅲ) 화합물
3=데스아세틸 세포톡심
ND=측정하지 못함
[표 Ⅲ]
Figure kpo00003
* β-락타마제 생성 균주(암피실린 ED50100mg/kg)
1=세프티오퍼
2=본 발명의 일반식(Ⅲ) 화합물
3=데스아세틸세포톡심
[실시예 5]
세프티오퍼 나트륨 염의 가수분해/산화에 의한 1,1-비스-(7β)-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도-4-카복시-3-세펨-3-일)디메틸디설파이드의 제조
세프티오퍼 나트륨염[나트륨 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(퍼-2-일-카보닐)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트] 0.5g 분량을 0.5% EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산)를 함유한 얼음처럼 차가운(-2℃) 염화 칼륨 포화용액(탈기시킴) 25ml에 첨가하고 혼합물을 음파처리 공정에 의해 분산시켰다.
상기 분산액/용액에 0.5% EDTA를 함유한 얼음처럼 차가운 22.5% 수산화 칼륨 용액(탈기시험) 1.5ml을 교반하면서 적가했다. 생성된 혼합물을 차가운 대기하에서 45분간(이와 같이 많은 시간이 필수적인 것은 아님) 정치시켰다.
생성된 혼합물을 질소하에 교반하면서, 탈기시킨 차가운 20% 오르토인산(H3PO4)으로 pH 6까지 중화시켰다.
상기 중화된 생성 혼합물에 차가운 10% 과산화수소 용액 4ml을 첨가했다. 이어서 혼합물의 pH는 6이었다. 혼합물을 빙욕에서 0.5시간동안 정치시켰다(주:용액은 겔을 형성함. 용액을 빙용에 놓지 않고 정치시키는 것이 바람직할 수 있다).
생성된 반응 혼합물 용기를 빙욕으로부터 제거하여 실온에서 0.75시간동안 정치시켰다(주:이 시간이 최적시간이 아닐 수도 있다. 반응 혼합물의 샘플 반응 종료 검사에 HPLC 분석 장치를 이용할 수 없기 때문에 혼합물을 상기와 같이 장시간 정치시켰다). 반응이 종료된 후에도 혼합물은 여전히 겔이므로 반응 혼합물을 실온에서 약 40ml의 물로 희석하고 생성된 혼합물을 125ml들이 삼각 플라스크로 옮겼다. 혼합물의 pH를 차가운 20% 오르토인산용액으로 pH 2.4까지 조절했다. 이때 생성된 용액은 여전히 매우 농후했다.
생성된 혼합물을 실온에서 물 약 35ml로 희석하고 50ml의 원심분리관 2개에 옮겼다. 튜브의 내용물을 원심분리하고 상등 액체를 버렸다. 튜브로부터의 잔류물을 합하여 차가운 0.2% 아세트산 용액 약 40ml, 냉수 40ml 및 차가운 0.2% 아세트산 용액 40ml로 차례차례 세척했다. 상기의 최종 세척은 가수분해 반응의 푸로산 부산물의 최종 흔적량을 제거했다. 상기 부산물을 보다 더 철저히 첫번째 세척을 수행하므로써 후속의 배취에서 제거할 수 있다. 세액을 원심 분리하고 상등액을 버렸다. 생성된 표제의 디설파이드 최종 생성물 현탁액은 83.6% 순도를 나타내는 최종 생성 화합물이었다.
잔류물을 약 20ml의 물에 현탁시키고, 250ml들이 환전 플라스크로 옮기고, 혼합물을 동결건조시켜 HPLC 분석공정에 의한 순도 85.75%를 갖는 표제 디설파이드 0.35g(이론치의 85%)의 수율을 수득했다.
이 실시예의 표제 디설파이드 생성물은 케미칼 앱스트랙츠 명명체계에 의하여 또한 5-티아-1-아자비사이클로(4.2.0)옥트-2-엔-2-카복실산, 3,3'-[디티오비스(메틸렌)] 비스[7-[[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-[6R-[3[6'R,7'S-ZO], 6α-7β-(Z)]]]로 명명할 수 있다.
[실시예 6]
시험관내 실험
이 실시예는 다음과 같이 수행된 표준실험실 시험에서 최소 억제 농도(MIC 값)에 의해 세프티오퍼 및 데스아세틸세포톡심과 비교한 다양한 그람-음성 가축 병원 미생물에 대한 본 발명의 일반식(Ⅴ) 화합물의 항생효과를 예시한 것이다:
각 시험 항생물질 화합물의 원액은 0.1M 암모늄 아세테이트 용액의 멸균수 ml당 시험 화합물 2mg의 농도를 갖도록 제조했다. 사용된 각 화합물의 양은 선택된 일군의 화합물에 대한 순도 데이타로부터 계산한 바와 같은 기본 화합물의 활성에 따라 조정했다.
워싱톤과 서터의 문헌[Manual of Clinical Microbiology, 3rd. Edit.(Lennett, E. H. et al, Eds.), pp. 453-458(1980), American Society for Microbiology, Washington, D. C.]에 기재된 희석 방법을 변경하여 128 내지 0.0625μg/멸균수 ml의 연속농도를 얻었다. 이어서 상기 시험 항생물질 희석 혼합물의 1.5ml 분취량을 13.5 용융된 (50℃) 뮬러-힌톤 한천에 첨가했다. 생성된 각각의 혼합물을 15×100mm 멸균 페트리 판에 붓고 실온에서 하룻밤 건조시켰다.
시험 세균 배양물을 유리 비이드 위에서 -70℃ 하에 유지시켰다. 참조문헌[알. 제이. 얀세이. 쥬니어. 등의 Amer. Jr. of Vet. Research, 48, No. 7, pp. 1050-1053, (1987)]. 배양물당 적어도 하나의 세균이 적재된 비이드를 뇌 심장 침출액(BHI) 육즙 1ml에 떨어뜨려 이 배양물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소에서 37℃ 하에 하룻밤 정치시켰다.
검정하는 날, 세균 육즙 배양물 2 내지 8방울을 새로운 BHI 육즙(1ml)에 옮겨 혼합물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소하에 37℃에서 4 내지 6시간동안 배양했다. 이어서 생성된 배양물을 희석하여 0.5맥판랜드 표준물과 맞춘후 멸균 염수용액으로 1:20 V/V까지 희석시켰다.
각 시험 세균 미생물의 콜로니 형성 단위(CFU) 약 103내지 104을 함유하는 생성혼합물 0.001ml 방울을 스티어형 리플리케이터로 시험 항생물질 화합물 시험판 표면위에 옮겼다. 생성된 접종시킨 판을 이산화탄소 대기하에 37℃에서 16 내지 18시간동안 배양했다. 최소 억제 농도(MIC)는 시험세균의 가시성 성장을 완전히 억제시킨 시험 항생물질 화합물의 최저농도로 결정한다.
[표 Ⅳ] 가축병원균에 대한 최소억제농도(MIC) 측정
Figure kpo00004
[실시예 7]
나트륨 세프티오퍼로부터 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(아미노카보닐메틸티오메틸)-3-세펨-4-카복실산의 제조
나트륨 세프티오퍼, 7-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(아미노카보닐메틸티오메틸)-3-[퍼-2-일-카보닐)티오메틸]-3-세펨-4-카복실레이트] 200mg 분량을 15ml 시험관중의 0.1M 중탄산 나트륨 수용액 8ml에 용해시켰다. 이 용액에 디티오에리트리톨(DTE) 300mg을 첨가했다. 시험관 반응용기의 상부지역에 질소를 분출시켜 공기 대기를 제거했다. 시험관 반응용기를 수욕에서 45 내지 50℃로 가열하여 DTE의 분해를 확실하게 하고, 가수분해 반응을 수행하여 출발 세팔로스포린으로부터 푸로일 그룹을 제거하고 3-머캅토메틸 그룹 중간체 화합물을 생성시켰다. 상기 가수분해 반응은 약 1 내지 1.5시간내에 완결되었다.
반응용기를 온수욕으로부터 제거하여, 내용물에 할로겐 흡수제로 트리에틸아민(TEA) 33μl와 요오도아세트아미드 1g을 처리했다. 반응용기를 관속의 질소 대기중에서 알루미늄 박으로 캡핑했다. 주기적으로, 혼합물의 티올그룹 에테르화의 완결율을 검사했다. 반응은 약 1시간내에 완결되어 3-아미노카보닐메틸티오메틸 유도체 화합물이 생성되었다. 반응혼합물을 1N 염산 약 1ml 또는 이보다 약간 과량으로 pH 약 2까지 산성화시키고 실리카겔 크로마토그라피 컬럼상에서 반응혼합물을 정제했다. 컬럼은 1.5cm×7cm의 C18실리카, 컬럼에 0.01N 메탄올성 염산을 먼저 통과시킨 뒤 0.01N 염산을 통과시켜 상태조절한 워터스(Waters) 55 내지 105μm를 함유했다. 컬럼에 반응혼합물 샘플을 적용한 후, 컬럼에 0.01N 염산 75ml을 용출시켰다. 컬럼에서 나온 액체 분류물(푸로산, 과량의 DTE 및 요오도아세트아미드 함유)은 버렸다.
이어서 컬럼에 0.01N 염산 중의 80% 메탄올을 용출시켰다. 컬럼에서 나온 용출액의 첫번째 5ml을 버렸다. 그다음, 컬럼에서 나온 용출액 15ml을 수집했는데, 이는 원하는 표제 최종 생성 화합물 모두를 함유했다.
원하는 3-(아미노카보닐메틸티오메틸)세프티오퍼 유도체 함유 용액 15ml을 250ml들이 환저 플라스크로 옮겼다. 플라스크 중의 내용물에 물 1 내지 20ml을 첨가했다. 생성된 혼합물을 냉동 및 동결건조시켜 표제최종 생성물 유도체 화합물을 흰색 분말로 수득했다(고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의하면 순도 80.09%). 수율은 165mg(이론치의 93%)였다.
[실시예 8]
이 실시예는 다음과 같이 수행된 표준실험실 시험에서 최소 억제 농도(MIC 값)에 의해 세프티오퍼 및 데스아세틸세포톡심과 비교한 다양한 그람-음성 가축 병원 미생물에 대한 본 발명의 일반식(Ⅶ) 화합물의 항생효과를 예시한 것이다:
각 시험 항생물질 화합물의 원액은 0.1M 암모늄 아세테이트 용액의 멸균수 ml당 시험 화합물 2mg의 농도를 갖도록 제조했다. 사용된 각 화합물의 양은 선택된 일군의 화합물에 대한 순도 데이타로부터 계산한 바와 같은 기본 화합물의 활성에 따라 조정했다.
워싱톤과 서터의 문헌[Manual of Clinical Microbiology, 3rd. Edit.(lennett, E. H. et al, Eds.), pp. 453-458(1980), American Society for Microbiology, Washington, D. C.]에 기재된 희석 방법을 변경하여 128 내지 0.0625μg/멸균수 ml의 연속농도를 얻었다. 이어서, 상기 시험 항생물질 희석 혼합물의 1.5ml 분취량을 13.5 용융된 (50℃) 뮬러-힌톤 한천에 첨가했다. 생성된 각각의 혼합물을 15×100mm 멸균 페트리 판에 붓고 실온에서 하룻밤 건조시켰다.
시험 세균 배양물을 유리 비이드 위에서 -70℃ 하에 유지시켰다. 참조문헌[알. 제이. 얀세이. 쥬니어. 등의 Amer. Jr. of Vet. Research, 48, No. 7, pp. 1050-1053, (1987)]. 배양물당 적어도 하나의 세균이 적재된 비이드를 뇌 심장 침출액(BHI) 육즙 1ml에 떨어뜨려 이 배양물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소에서 37℃ 하에 하룻밤 정치시켰다.
검정하는 날, 세균 육즙 배양물 2 내지 8방울을 새로운 BHI 육즙(1ml)에 옮겨 혼합물을 공기대기중의 5% V/V 이산화탄소하에 37℃에서 4 내지 6시간동안 배양했다. 이어서 생성된 배양물을 희석하여 0.5맥팔랜드 표준물과 맞춘후 멸균 염수용액으로 1:20 V/V까지 희석시켰다.
각 시험 세균 미생물의 콜로니 형성 단위(CFU) 약 103내지 104을 함유하는 생성혼합물 0.001ml 방울을 스티어형 리플리케이터로 시험 항생물질 화합물 시험판 표면위에 옮겼다. 생성된 접종시킨 판을 이산화탄소 대기하에 37℃에서 16 내지 18시간동안 배양했다. 최소 억제 농도(MIC)는 시험세균의 가시성 성장을 완전히 억제시킨 시험 항생물질 화합물의 최저농도로 결정한다.
상기 실험실 실험 과정에 의해 일반식(Ⅶ)의 화합물의 MIC 값을 하기 표 Ⅴ에 열거한 미생물에 대해 결정했다.
표 Ⅴ의 MIC 데이타는 본 발명의 일반식(Ⅶ) 화합물이 나타낸 MIC 농도에서 대부분의 미생물 및 특히 이쉐리키아 콜리와 살모넬라 종에 대해 효과적인 항생물질임을 예시한다. 살모넬라 티피머리움에 대한 결과는 일반식(Ⅶ) 화합물의 혈청 반감기가 더 길다는 것을 예시한다.
항생물질 화합물의 이러한 성질은 조직속에 살아 남는 것으로 알려진 살모넬라 티피머리움과 같은 세균에 의한 감염증에 사용하는 것이 바람직하도록 한다.
[표 Ⅴ] 가축병원균에 대한 최소 억제 농도(MIC) 측정
Figure kpo00005
[실시예 9]
메틸 데스푸로일 세프티오퍼 디설파이드, 7-[2-(2-아미노-1,3-티아조-4-일]-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메틸디티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조
상기에서 기술한 바와 같이 수득한 데스푸로일 세프티오퍼, 7-[2-(2-아미노-1,3-티아조-4-일]-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-머캅토메틸-3-세펨-4-카복실산 0.536g(1.25밀리몰)을 물 10ml에 용해시키고 생성된 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 냉각시킨 교반 용액에 에탄올 2.5ml중이ㅡ 메틸메탄티올 설포네이트 0.15ml, 0.18g(1.46밀리몰)을 서서히 첨가했다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1.5시간동안 교반시킨후 샘플을 HPLC 방법으로 분석하면, 이 분석은 어떠한 데스푸로일 세프티오퍼 출발물질도 존재하지 않음을 나타낸다. 생성된 반응 혼합물을 여과시키고 차가운 에탄올로 세척한 뒤 냉수로 세척했다. 잔류물을 에탄올에 용해시킨 후 여과하여 원치않는 일부 불용성 물질을 분시키켰다. 헥산(10ml)을 에탄올 여과 용액에 첨가하면 흰색 고형물질이 침전되며 이를 여과시켰다. 흰색 침전물 샘플을 HPLC 분석하면, 이 샘플은 상기 표제 생성물 대부분과 그밖의 기타 불순물을 나타냈다. 얼음처럼 차가운 물(20ml)을 에탄올/헥산 여액에 첨가하면 추가로 흰색 고형 물질이 침전되며, 이를 여과시키고 물로 세척했다. 나중의 흰색 고형 생성물을 HPLC 분석하면, 이 생성물은 90% 이상 순수하다고 분석되었다. 고형물을 데시케이터에서 진공하에 건조시킨 후, 표제 화합물의 수율은 130mg이었다. 이 샘플 물질의 고속 원자 충격(FAB) 분석은 표제 생성물의 보정 분자량과 일치했다.
[실시예 10]
나트륨 세프티오퍼로부터 에틸 데스푸로일 세프티오퍼 디설파이드, 7-[2-(2-아미노-1,3-티아조-4-일]-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-에틸디티오메틸-3-세펨-4-카복실산의 제조
나트륨 세프티오퍼 3.0g(5.5mmol)을 물 60ml에 용해시키고 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 수(30ml) 중의 디티오에리트리톨 1.2g(7.8mmol)과 트리에틸아민 1.2ml(8.555mmol)의 혼합물을 첨가하면 흐린 현타가액이 생성된다. 혼합물을 질소하에 0℃에서 하루밤 교반했다. 이어서, 요오도아세트아미드 3.0g(0.016mol)을 실온에서 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소하에 2시간동안 교반했다. 혼합물의 pH를 1N 수산화나트륨 첨가에 의해 pH 9로 조절한후 요오도아세트아미드 1.0g(0.005mol)을 혼합물에 더 첨가하고 혼합물을 실온에서 질소하에 5시간동안 교반했다. 혼합물을 오르토 인산으로 pH 3까지 산성화시키면 거무스름한 점성물질이 침전되고, 이를 여과했다. 여액을 회전 증발기상에서 진공하에 농축시켜 약간의 고형물이 있은 투명한 점성 오일을 얻었다. 에탄올(10ml)을 잔류물에 첨가하면 잔류물 모두가 에탄올에 용해되지 않기 때문에, 에탄올 용액을 또다른 플라스크로 따라내고 에틸 아세테이트 20ml을 상기 용액에 첨가하면 흰색 결정이 침전된다. 이를 여과하여 에틸 아세테이트로 세척했다. 모액속의 결정을 추가로 수집하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 진공의 데시케이터에서 건조시킨 후, 표제 에틸디티오-화합물이ㅡ 총 수율은 1.04g이었다. HPLC 분석에 의하면, 이 생성물은 95% 이상의 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 샘플물질에 대한 고속 원자 충격(FAB) 질량 스펙트럼은 표제 생성물의 보정 분자량과 일치했다.
[실시예 11 내지 19]
3-(R-S-S-메틸)-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아조-4-일]-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-엠-4-카복실산 화합물(여기에서, R은 n-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 벤질, 푸르푸르-2-일 또는 사이클로헥실이다)의 일반적인 제조방법
각각의 N-(R-티오)프탈이미드(또는 N-페닐티오숙신이미드)) 1.17mmol 및 데스푸로일세프티오퍼[3-머캅토메틸-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아조-4-일](Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산] 1.17mmol과 95% 에탄올(10ml)의 혼합물을 실온에서 질소하에 4시간동안 교반했다. 반응혼합물을 여과시키고 메탄올로 세척했다. 헥산(10ml)을 에탄올 여액에 첨가하면 흰색 고형물이 침전되었다. 고형물을 여과한 후, 냉수(25ml)를 에탄올-헥산 여액에 첨가하면 흰색 고형물질이 침전되었다. 이 물질을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 각각의 원하는 생성물을 얻었다. 산출물 줄양은 단지 240mg이었다.
[실시예 20]
이 실시예는 다음과 같이 수행된 표준 실험실 시험에서 최소 억제 농도(MIC 값)에 의해 다양한 그람 옴성 가축병원 미생물에 대한 본 발명의 일반식(Ⅸ) 화합물의 항생물질 효과를 예시한 것이다:
각 시험 항생물질 화합물의 원액은 0.1M 암모늄 아세테이트 용액의 멸균수 ml당 시험 화합물 2mg의 농도를 갖도록 제조했다. 사용된 각 화합물의 양은 선택된 일군의 화합물에 대한 순도 데이타로부터 계산한 바와 같은 기본 화합물의 활성에 따라 조정했다.
워싱톤과 서터의 문헌[Manual of Clinical Microbiology, 3rd. Edit.(lennett, E. H. et al, Eds.), pp. 453-458(1980), American Society for Microbiology, Washington, D. C.]에 기재된 희석 방법을 변경하여 128 내지 0.0625μg/멸균수 ml의 연속농도를 얻었다. 이어서, 상기 시험 항생물질 희석 혼합물의 1.5ml 분취량을 13.5 용융된 (50℃) 뮬러-힌톤 한천에 첨가했다. 생성된 각각의 혼합물을 15×100mm 멸균 페트리 판에 붓고 실온에서 하룻밤 건조시켰다.
시험 세균 배양물을 유리 비이드 위에서 -70℃ 하에 유지시켰다. 참조문헌[알. 제이. 얀세이. 쥬니어. 등의 Amer. Jr. of Vet. Research, 48, No. 7, pp. 1050-1053, (1987)]. 배양물당 적어도 하나의 세균이 적재된 비이드를 뇌 심장 침출액(BHI) 육즙 1ml에 떨어뜨려 이 배양물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소에서 37℃ 하에 밤새 정치시켰다.
검정하는날, 세균 육즙 배양물 2 내지 8방울을 새로운 BHI 육즙(1ml)에 옮겨 혼합물을 공기 대기중의 5% V/V 이산화탄소하에 37℃에서 4 내지 6시간동안 배양했다. 이어서 생성된 배양물을 희석하여 0.5 맥팔랜드 표준물과 맞춘후 멸균 염수용액으로 1:20 V/V까지 희석시켰다.
각 시험 세균 미생물의 콜로니 형성 단위(CFU) 약 103내지 104을 함유하는 생성혼합물 0.001ml 방울을 스티어형 리플리케이터로 시험 항생물질 화합물 시험판 표면위에 옮겼다. 생성된 접종시킨 판을 이산화탄소 대기하에 37℃에서 16 내지 18시간동안 배양했다. 최소 억제 농도(MIC)는 시험세균의 가시성 성장을 완전히 억제시킨 시험 항생물질 화합물의 최저농도로 결정한다.
상기 실험실 실험 과정에 의해 일반식(Ⅸ) 화합물의 MIC 값을 하기 표에 열거한 미생물에 대해 결정했다.
하기표의 MIC 데이타는 본 발명의 일반식(Ⅸ) 화합물이 비교 MIC 농도에서 대부분의 미생물에 대해 효과적인 항생물질임을 예시한다. 살모넬라 티피머리움에 대한 결과는 일반식(Ⅸ) 화합물의 머캅토(또는 설프하이드로일) 성분과 혈청 및 조직 단백질의 상호작용에 의해 일반식(Ⅸ) 화합물의 혈청 반감기가 더 길다는 것을 예시한다.
항생물질 화합물의 이러한 성질은 조직속에 살아 남는 것으로 알려진 살모넬라 티피머리움과 같은 세균에 의한 감염증에 사용하는 것이 바람직하도록 한다.
실시예 9 및 10의 3-(메틸디티오메틸) 및 3-(에틸디티오메틸)화합물은 하기 표준 실험실 시험에서 하기 가축 병원 미생물에 대해 다음과 같은 최소 억제농도(MIC) 값을 나타냈다.
[표 Ⅵ]
Figure kpo00006
실시예 11, 12 및 13의 각각 3-(프로필디티오메틸)-, 3-(n-부틸디티오메틸)-, 3-(2차-부틸디티오메틸)-화합물은 표준 실험실 시험에서 하기 가축 병원 미생물에 대해 다음과 같은 최소 억제 농도(MIC) 값을 나타냈다.
[표 Ⅶ]
Figure kpo00007
실시예 14, 15 및 16의 각각 3-(벤질디티오메틸)-, 3-(페닐디티오메틸)- 및 3-(2차-푸르푸릴티오메틸)-화합물은 표준 실험실 시험에서 하기 가축 병원 미생물에 대해 다음과 같은 항생물질 MIC 값을 나타냈다.
[표 Ⅷ]
Figure kpo00008
실시예 17, 18 및 19의 각각 3-(4-클로로페닐디티오메틸)-, 3-(4-니트로페닐디티오메티) 및 3-(사이클로헥실디티오메틸)-화합물은 표준 실험실 시험에서 하기 가축 병원 미생물에 대해 상기 항상물질 MIC 값을 나타냈다.
[표 Ⅸ]
Figure kpo00009
[실시예 21]
경구현탁액
각각의 1ml의 투여량에 어떤 일반식(Ⅰ) 화합물 5 내지 300mg을 함유하는 경구용 수성 현탁액 1000cc를 하기 유형 및 함량의 성분으로부터 제조한다.
일반식(Ⅰ)화합물(분말)5 내지 300g
벤조산 또는 솔브산1g
슈크로즈650g
나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저 점도1 내지 20g
향료(예를들면, USP 체리, 오렌지)충분량
염화나트륨(0.5 내지 10mg/ml)0.5 내지 10g
염산, 시약등급pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
탈이온수1000cc로 만들기에 충분한 양
나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 벤조산, 슈크로즈, 적절한 향료 및 염화 나트륨을 650ml의 용액을 제조하기에 충분한 물에 분산시켰다. 균일하게 퍼질때까지 교반하면서 일반식(Ⅰ) 화합물을 시럽에 첨가했다. 생성된 현탁액을 균일한 점조도로 콜로이드 밀(colloid mill)시킨다. 용량을 900cc로 만들기에 충분한 물을 첨가한다. 필요하다면 pH를 염산을 사용하여 약 pH 3으로 맞춘다. 1000cc로 만들기에 충분한 물을 첨가한다.
[실시예 22]
멸균 비경구 현탁액
Ⅰ부분-멸균 베히클
PEG5 내지 120g
벤질 알콜 또는9.1g
벤조산1.0g
포비돈1 내지 10g
염화나트륨 미세결정, 시약등급9g
염산, 시약등급 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
50% 수산화나트륨 용액pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분
일반식(Ⅰ) 화합물, 분말1.0 내지 100g
베히클 Ⅰ 부분1000cc로 만들기에 충분한 양
지시사항:
Ⅰ부분
모든 성분들을 물에 용해시키고 pH를 약 2.6 내지 3.2, 바람직하게는 약 3.0으로 조절한다. 여과에 의해 베히클을 멸균하여 Ⅱ 부분에서 사용한다.
Ⅱ 부분
900ml을 만들기에 충분한 Ⅰ 부분으로부터의 베히클에 멸균한 일반식(Ⅰ)화합물을 무균상태로 첨가한다. 현탁액을 교반시키고 현탁액을 균일한 점조도로 콜로이드 밀을 통과시킨다. 1000ml로 만들기에 충분한 베히클을 첨가한다.
[실시예 23]
멸균 비경구 현탁액
Ⅰ부분-멸균 베히클
폴리솔베이트 80, N.F.0.1 내지 10g
나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저점도2 내지 20g
벤질 알콜 9.1g
벤조산1.0g
포비돈1 내지 10g
염화나트륨 미세결정, 시약등급필요하다면, 9g
염산, 시약등급 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
50% 수산화나트륨 용액pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분
일반식(Ⅰ) 화합물, 분말1.0 내지 100g
베히클 Ⅰ 부분1000cc로 만들기에 충분한 양
지시사항:
Ⅰ부분
모든 성분들을 물에 용해시키고 베히클을 여과시켜 멸균한다.
Ⅱ부분
멸균 일반식(Ⅰ) 화합물을 900ml을 제조하기에 충분한 베히클에 무균상태로 첨가한다. 현탁액을 교반하고 균일한 점조도로 콜로이드 밀을 통과시킨다. 1000ml로 만들기에 충분한 베히클을 첨가한다.
[실시예 24]
멸균 비경구 현탁액
멸균 베히클-Ⅰ부분
PEG 3350 NF.5 내지 120g
벤질 알콜 9.1g
벤조산0.5 내지 10g
포비돈1 내지 10g
염화나트륨 미세결정, 시약등급필요하다면, 9g
염산, 시약등급 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
50% 수산화나트륨 용액pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분
일반식(Ⅰ) 화합물, 분말1 내지 100g
베히클 Ⅰ 부분1000cc로 만들기에 충분한 양
지시사항:
Ⅰ부분
모든 성분들을 물에 용해시키고 pH를 약 3.0까지 조정하고 베히클을 여과에 의해 멸균시킨다.
Ⅱ부분
900ml을 만들기에 충분한 양의 베히클(Ⅰ 부분)에 멸균 일반식(Ⅰ) 화합물을 무균상태로 첨가한다. 현탁액을 교반시키고 균일한 점조도로 콜로이드 밀을 통과시킨다. 1000ml을 제조하기에 충분한 양의 베히클을 첨가한다.
[실시예 25]
멸균 비경구 현탁액(수성)
멸균 베히클-Ⅰ부분
벤질 알콜 또는9.1g 또는
벤조산0.2 내지 2.0g
카복시메틸셀룰로즈 나트륨 USP1.0 내지 20.0g
저점도 또는 다른 점도 유도체
염화나트륨 미세결정, 시약등급0.5 내지 10g
염산, 시약등급 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분-바이알(vial)당 함량
10 내지 100ml의 유리 바이알내0.01 내지 1.5g
멸균한 일반식(Ⅰ)화합물
지시사항:
Ⅰ부분
모든 성분들을 물에 용해시키고 pH를 약 2.6 내지 3.2, 바람직하게는 약 3.0으로 조절한다. 베히클은 여과에 의해 멸균하여 적절한 유리 바이알내에 포장한다.
Ⅱ 부분
멸균 일반식(Ⅰ) 화합물 분말을 멸균 바이알에 무균상태로 포장하거나 또는 일반식(Ⅰ)화합물 결정체를 먼저 포장하고 최종 용기(들)를 코발트 60 조사에 의해 멸균한다.
[실시예 26]
멸균 비경구 현탁액
멸균 베히클-Ⅰ부분
메틸파라벤1.0 내지 2.7g
프로필파라벤0.1 내지 0.5g
포비돈1 내지 10g
염화나트륨 미세결정, 시약등급0.5 내지 10g
20% 염산 용액 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분-바이알(vial)당 함량
10 내지 100ml의 유리 바이알내0.01 내지 1.5g
멸균한 일반식(Ⅱ)화합물
지시사항:
Ⅰ부분
메틸파라벤과 프로필파라벤을 비등수에 용해시킨다. 이어서 모든 성분들을 물에 용해시키고 pH를 약 2.6 내지 3.2, 바람직하게는 약 3.0으로 조절한다. 여과에 의해 베히클을 멸균하고 적절한 유리 바이알에 포장한다.
Ⅱ부분
멸균 일반식(Ⅱ) 화합물 결정체를 멸균 바이알에 무균상태로 포장하거나 또는 일반식(Ⅱ) 화합물 결정체를 먼저 포장하고 최종 용기(들)를 코발트 60조사에 의해 멸균시킬 수 있다.
[실시예 27]
멸균 비경구 현탁액(수성)
멸균 베히클-Ⅰ부분
폴리에틸렌 글리콜 3350NF5 내지 120g
폴리비닐 피롤리돈 1 내지 10g
과트레신ⓡ미리스틸 감마 피콜리늄 클로라이드 1.0 내지 2.0g
염화나트륨 미세결정, 시약등급0.5 내지 10g
20% 염산 용액 pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
50% 수산화 나트륨 용액pH를 약 3.0으로 맞추기에 충분한 양
주사용 물1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ 부분-바이알(vial)당 함량
10 내지 100ml의 유리 바이알내0.01 내지 1.5g
Ⅱ부분 바이알당 함량
유리 바이알 10 내지 100ml내 멸균 일반식(Ⅰ)0.01 내지 1.5g
화합물 분말(또는 동량의 결정체 염)
지시사항:
Ⅰ부분
모든 성분들을 물에 용해시키고 pH를 약 2.6 내지 3.2, 바람직하게는 약 3.0으로 조절한다. 여과에 의해 베히클을 멸균시키고 적절한 유리 바이알내에 포장한다.
Ⅱ 부분
멸균 일반식(Ⅰ) 화합물 분말을 멸균 일반식(Ⅱ) 염 화합물 결정체를 멸균 바이알에 무균상태로 포장하거나 또는 이를 먼저 포장한 후 각각의 최종 용기(들)를 코발트 60 조사에 의해 멸균시킨다. 그후, 사용하기 바로 전에, 베히클과 약품 성분들을 혼합한 후 동물에게 투여한다.
[실시예 28]
멸균 비수성 비경구 현탁액
일반식(Ⅰ) 화합물 분말1 내지 100g
(밀(mill) 또는 미분화됨)
클로로부탄올 무수물-보존제 또는5.25g
벤질 알콜9.25g
옥수수기름 글리세릴 모노스테아레이트 겔1000cc로 만들기에 충분한 양
또는 면실유 글리세릴 모노스테아레이트 겔
지시사항:
보존제를, 800cc를 만들기에 충분한 오일성 겔에 용해시킨다. 일반식(Ⅰ) 화합물 분말을 첨가하고, 현탁액을 균일한 점조도로 콜로이드 밀시킨다. 1000ml을 제조하기에 충분한 겔을 첨가한다. 유리 바이알로 포장한 후, 현탁액을 코발트 60조사에 의하거나 또는 기타 적절한 방법에 의해 멸균시킨다.
[실시예 9]
멸균 비수성 비경구 현탁액
일반식(Ⅰ)화합물 분말(밀 또는 미분화됨)1 내지 100g
클로로부탄올 무수물5.25g
또는 벤질알콜9.25g
옥수수 기름 USP1000cc로 만들기에 충분한 양
또는
면실유1000cc로 만들기에 충분한 양
지시사항:
보존제를, 800cc를 만들기에 충분한 오일에 용해시킨다. 일반식(Ⅰ) 화합물 분말을 첨가하고, 현탁액을 균일한 점조도로 콜로이드 밀하여 응집물을 깨뜨렸다.1000ml을 제조하기에 충분한 오일을 첨가한다. 교반하여 유리 바이알을 포장한다. 현탁액을 코발트 60조사에 의해 멸균시키거나 또는 멸균 일반식(Ⅰ) 화합물 분말을 멸균 베히클에 첨가하고 하기 무균 과정에 의해 제조할 수 있다.
[실시예 30]
멸균 비경구 즉시 현탁액(비수성 겔)-서방출 제제
멸균 베히클 Ⅰ부분0
벤질알콜-보존제 또는 클로로부탄올.0 내지 9.25g
옥수수기름글리세릴 모노스테아레이트겔1000cc
또는
면실유 글리세릴 모노스테아레이트 겔1000cc
Ⅱ부분100바이알
일반식(Ⅰ) 화합물 분말(밀 똔느 미분화됨) 1 내지 100g
지시사항:
Ⅰ부분
보존제를 충분한 겔에 용해시키고 이 겔을 무균상태로 바이알에 채워 바이알을 밀봉했다. 이 바이알은 한쌍의 포장물로 Ⅱ부분의 바이알과 함께 포장할 것이다.
Ⅱ부분
일반식(Ⅰ)화합물 분말 또는 멸균시킨 일반식(Ⅰ) 화합물 분말 0.01 내지 1.0g을 멸균 유리 바이알에 포장하고 바이알을 밀봉했다. 일반식(Ⅰ) 화합물 분말이 멸균되지 않았다면, 이어서 포장 바이알을 코발트 60 조사에 의해 멸균시킨다.
투여하기 전에,적정량의 Ⅰ 부분 희석제를 Ⅱ부분 멸균 분말에 첨가하여 균질해질때까지 교반한다.
[실시예 31]
멸균 비경구 즉시 현탁액(비수성)
멸균 베히클 Ⅰ부분 1000
벤질 알콜-보존제 또는 9.0 내지 9.25g
클로로부탄올5.0 내지 5.25g
옥수수 기름, USP,또는1000cc로 만들기에 충분한 양
면실유, USP1000cc로 만들기에 충분한 양
Ⅱ부분 100바이알
일반식(Ⅱ)화합물(밀 또는 미분화시킴) 50 내지 100g
지시사항:
Ⅰ부분
보존제를 오일에 용해시키고, 용액을 여과에 의해 멸균시켰다. 멸균 용액을 바이알에 충진시키고 바이알을 밀봉했다. 이 바이알은 한쌍의 포장물로 Ⅱ부분의 바이알과 함께 포장할 것이다.
Ⅱ부분
일반식(Ⅱ)화합물분말 또는 멸균시킨 일반식(Ⅱ) 화합물 분말 0.5 내지 1.0g을 멸균 바이알에 포장하고 바이알을 밀봉했다. 일반식(Ⅱ)결정체가 멸균되지 않았다면, 포장한 바이알을 코발트 60조사에 의해 멸균시킨다.
투여하기전에, 적정량의 Ⅰ부분 희석제를 멸균시킨 일반식(Ⅱ)인 Ⅱ부분에 첨가하여 균질해질때까지 교반한다.
[실시예 32]
좌약
일반식(Ⅰ) 화합물 분말 62.5mg을 함유하는 좌약 2g에 대한 제형을 아래에 나타냈다. 하기 기재한 바와 같은 비율로 임의량의 일반식(Ⅰ) 화합물과 적정량의 부형제를 사용하여 어떠한 크기의 좌약도 제조할 수 있다.
로트 크기 12
일반식(Ⅰ)화합물(밀 또는 미세화합)7.5g
PEG-400144ml
PEG-800096g
지시사항
PEG-400 144ml을 청량하여 가열하기에 적합한 용기에 이를 넣었다. PEG-8000(융점 140°F) 96g을 PEG-400 용액에 첨가하고 투명한 용액이 될때까지 또는 약 2분 동안 고온의 물위에서 용융시켰다.
일반식(Ⅰ) 화합물 7.5g을 첨가하고, 분산될때까지 교반했다. 용융물을 주형에 부어 경화시켰다. 주형을 냉각시켰다. 이를 실오에서 15 내지 30분간 경화시킨 후 좌약을 제거했다. 멸균 좌약은 멸균 원료 물질과 제조시 방심하지 않는 무균 조건에 의해 제조하거나 또는 코발트 60조사에 의해 멸균시킬 수 있다.
[실시예 33]
좌약
좌약은 또한 C8내지 C10-포화 지방산
글리세라이드의 수포서(suppocire)BT 또는 수포서 CT브랜드,TMAT, 수포서TMAS2, 수포서TMAM 및 코코아 버터와 같은 부형제로부터 제조할 수 있다.
일반식(Ⅱ) 화합물 결정체 62.5mg을 함유하는 좌약 2g에 대한 처방전을 아래에 나타냈다. 그러나, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 분말의 임의의 원하는 양과 부형제 적정량을 사용하여 어떤 크기의 좌약도 제조할 수 있다.
로드 크기 12
멸균 일반식(Ⅱ) 화합물(밀 또는 미세화됨)
수포서 AM 또는 AS2또는 AT, 또는 BT 또는 CT 23.25
지시사항:
수포서TM희석제를 가열하기에 적합한 용기에 청량부가했다. 약 2분 또는 투명한 용액이 될때까지 고온의 수욕에서(온도 45℃) 용융시켰다(수욕 대신에 전자렌지를 또한 사용할 수 있다). 여과에 의해 멸균시켰다. 멸균 일반식(Ⅱ) 화합물을 첨가하여 분산될때까지 교반시켰다. 용융물을 차가운 주형에 부었다. 2 내지 4분 경과후, 잉여량의 주물은 긁어서 제거했다. 냉각 온도 및 시간을 처방전의 유형에 따라 결정해야 한다. 냉각 순환 공기를 주형의 모든면에 접촉시켜야 한다. 좌약은 부드럽게 주형으로부터 떼어내야 한다. 멸균 좌약은 멸균 원료 물질과 제조시 방심하지 않는 무균조건에 의해 제조하거나 또는 코발트 60 조사에 의해 멸균시킬 수 있다.
[실시예 34]
캅셀
하기 타입 및 함량의 물질로부터, 경구용 2-조각 경질 젤라틴 캅셀 1000개(각각은 활성 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 50mg함유)를 제조했다:
1000
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물(일반식(Ⅰ) 등가물 50g)
또는
카나우바 왁스ⓡ(Carnauba Wax)
또는
흰색 왁스
탈크로 피복시킨 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 및/또는75g
마그네슘 스테아레이트25g
왁스로 피복한 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 분말은 서방출성을 갖는다. 이 물질을 충분히 혼합한 후 통상적인 방식으로 캅셀에 넣었다. 일반식(Ⅰ) 화합물 분말의 양을 변화시키므로써 여러 강도의 캅셀을 제조할 수 있다.
[실시예 35]
정제
경구용 압축 정제 1000개(각각은 50mg에 상당하는 양의 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물을 함유한다)를 하기 화합물을 사용하여 제조할 수 있다;
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물50g
락토즈375g
옥수수 전분65g
마그네슘10g
성분들을 충분히 혼합 및 슬러그(sluug)했다. 슬러그를 스크린으로 밀어 넣으므로써 분쇄했다. 이어서 생성된 혼합물을 정제로 압축했다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 화합물 및 부형제의 함량을 적절히 변화시켜 여러 강도의 정제를 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
Figure kpo00013

Claims (7)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure kpo00014
    상기 식에서, R1은 존재하지 않고, R은 H 또는 약학적 양이온이거나: 또는 R1은 산 부가염 음이온이고, R은 H이거나 R1과 양성이온을 형성하고: R2는 (a) 수소, (b)전체 일반식(Ⅱ)의 화합물이 이량체가 되도록, R2위치의 좌측에 딸린 상기 일반식(Ⅱ) 분자와 동일한 일반식(Ⅱ)분자, (c) 아미노카보닐메틸 그룹, 또는 (d)-SR3그룹(여기에서, R3는 C1내지 C6-알릴, 사이클로헥실, 페닐, 클로로-치환된 페닐, 니트로-치환된 페닐, 벤질 또는 푸르푸릴이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, 3-머캅토메틸-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시 이미노) 아세트아미도]세포-3-엠-4-카복실산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이량체 형태인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 3-(아미노카보닐메틸티오메틸)-7β-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]세포-3-엠-4-카복실산 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 일반식(X)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물:
    Figure kpo00015
    상기 식에서, R1은 존재하지 않고, R은 H 도는 약학적 양이온이거나; 또는 R1은 산부가염 음이온이고, R은 H이거나 R1과 양성이온을 형성하고: R3은 C1내지 C6-알릴, 사이클로헥실, 페닐, 클로로-치환된 페닐, 니트로-치환된 페닐, 벤질 또는 푸르푸릴이다.
  6. (a)하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 (b) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 희석 담체 성분을 포함하는, 온혈 동물에 있어서 세균성 병원균 감염에 저항(resist)하거나 세균성 병원균 감염을 격퇴(ward-off)시키거나 퇴치(combat)시키기 위한 약학 조성물.
    Figure kpo00016
    상기식에서, R, R1및 R2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제3항에 있어서, 1,1-비스(7β)-(2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-(Z)-2-(메톡시이미노)아세트아미도-4-카복시-3-세펨-3-일)디메틸디설파이드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 화합물.
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