JP5685193B2 - セフチオフルおよびケトプロフェンとまたはセフチオフルとベンジルアルコールとを含む製剤 - Google Patents
セフチオフルおよびケトプロフェンとまたはセフチオフルとベンジルアルコールとを含む製剤 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2008年12月4日に出願された米国仮出願第61/119,764号および2008年11月19日に出願された米国仮出願第61/116,031号の権利を主張する;これらの出願の開示は、開示全体を参考として本明細書に合体させる。
懸濁液は、内部または懸濁相が、機械的撹拌により、懸濁媒またはビヒクルと称する外部相全体に亘って均一に分配されている特定の群またはタイプの分散系である。内部相は、特定範囲の粒度を有する固形粒子の均質なまたは不均質な分布からなり、これらの粒子は、単独のまたは特定の組合せの懸濁剤の助けによって、次第に懸濁用ビヒクル全体に亘って均一に維持される。
本発明の1つの局面は、再懸濁性増強剤を油性懸濁液に添加したとき、懸濁粒子の再懸濁性が劇的に改善され、従って、油性懸濁液に改良された物理的安定性を付与するという本出願人等の観察に基く。
数種の抗生物質製剤がウシ呼吸器疾患(BRD)を予防/治療する企図において使用されている;この疾患は、牛肉産業の最も有意な健康問題である。ウシは、呼吸器障害に対して極めて感受性があるようである。1つの理由は、ウシの気道が体の大きさと比較して小さいことである。小さい鼻孔は、空気流を制限し、呼吸努力を増大させる。狭いのど通路は、容易に乾燥し過敏性となり得、ウイルスおよび細菌が侵入するのを可能にする。
本出願におけるいずれの文献の引用または確認も、そのような文献が本発明に対する従来技術として利用し得ることの容認ではない。
第1の局面のもう1つの実施態様においては、セフチオフルは、有利には、セフチオフルHClである。ある実施態様においては、セフチオフルは、約0.01%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)の量で存在し得る。さらに有利な実施態様においては、セフチオフルは、HCl塩として、約5%(質量/容量)の量で存在し得る。好ましくは、セフチオフルは、HCl塩として、約5.35%(質量/容量)の量で存在し得る。
第1の局面の有利な実施態様においては、ベンジルアルコールは、約0.05%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)、より有利には約0.5%(質量/容量)〜約5%(質量/容量)の量で存在し得る。特に、ベンジルアルコールは、約1%(質量/容量)、約2%(質量/容量)または約3%(質量/容量)の量で存在し得る。
第1の局面のもう1つの有利な実施態様においては、上記生体適合性オイルビヒクルは、綿実油を含み得る。
第1の局面の特定の有利な実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフルHClが約5.35%(質量/容量)の量で存在し得、(b) ベンジルアルコールが約1%(質量/容量)〜約3%(質量/容量)の量で存在し得、(c) PHOSPHOLIPON 90Hが約0.05%(質量/容量)の量で存在し得、(d) ソルビタンモノオレートが約0.15%(質量/容量)の量で存在し得、(e) プロピレングリコールが約0.25%(質量/容量)の量で存在し得、そして、(f) 綿実油が約100%(質量/容量)までの量で存在し得る製剤に関する。
第3の局面の第1の実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフルと(b) ケトプロフェンを含み得る製剤に関する。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフル、(b) ケトプロフェン、(c) 湿潤および/または分散剤(1種以上)、(d) 防腐剤、(e) 凝集剤または再懸濁性増強剤および(f) 生体適合性オイルビヒクルを含み得る製剤に関する。
第3の局面のさらにもう1つの実施態様においては、セフチオフルは、約0.01%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)、約1%(質量/容量)〜約8%(質量/容量)、有利には約2%(質量/容量)〜約7%(質量/容量)、より有利には約5%(質量/容量)の量で存在し得る。ケトプロフェンは、約0.01%(質量/容量)〜約30%(質量/容量)、約5%(質量/容量)〜約25%(質量/容量)、有利には約10%(質量/容量)〜約20%(質量/容量)、より有利には約15%(質量/容量)の量で存在し得る。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、上記湿潤または分散剤は、水素化ホスファチジルコリン、水素化リソホスファチジルコリン、モノ〜ジグリセリド、プロピレングリコール、トリグリセリドまたはこれらの組合せを含み得る。第3の局面のもう1つの実施態様においては、上記湿潤または分散剤の1つは、ソルビタンモノオレートを含み得る。各種の実施態様においては、上記湿潤または分散剤は、本発明の第1の局面について上記で説明した量に従う量で存在し得る。
第3の局面のさらにもう1つの実施態様においては、上記凝集剤または再懸濁性増強剤は、プロピレングリコールを含み得る。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、上記生体適合性オイルビヒクルは、カプリル酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、プロピレングリコール、またはこれらの組合せを含み得る。有利には、上記生体適合性オイルは、MIGLYOL 840であり得る。
各種実施態様においては、上記のベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、カプリル酸のエステルまたはカプリン脂肪酸のエステル、およびMIGLYOL 840は、上記製剤において、本発明の第1の局面について上記で説明したのと同じ量で存在し得る。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフルが約5%(質量/容量)の量で存在し得、(b) ケトプロフェンが約15%(質量/容量)の量で存在し得、(c) PHOSPHOLIPON 90Hが約0.05%(質量/容量)の量で存在し得、(d) ベンジルアルコールが約1%(質量/容量)の量で存在し得、および/またはクロロブタノールが約0.5%(質量/容量)の量で存在し得、(e) ソルビタンモノオレートが約0.15%(質量/容量)の量で存在し得、(f) プロピレングリコールが約0.25%(質量/容量)の量で存在し得、そして、(g) MIGLYOL 840が約100%(質量/容量)までの量で存在し得る製剤に関する。
本発明の第4の局面の1つの実施態様においては、投与は、注射であり得る。
本発明の第4の局面のさらにもう1つの実施態様においては、上記製剤を、約1mg/kgまでのセフチオフル量および約3mg/kgまでのケトプロフェン量で投与し得る。投与は、3〜5日間1日1回、その後は、必要に応じてであり得る。
これらおよび他の実施態様は、詳細な以下の説明によって開示されており、或いは以下の説明から明白であり、また、以下の説明に含まれている。
以下の詳細な説明は、例として示しており、本発明を、説明する特定の実施態様にのみ限定するものではないが、添付図面と併せれば、最良に理解し得るであろう。
分子式:C19H17N5O7S3 HCl
分子量:560.03
CAS登録番号:103980‐44‐5
ケトプロフェンは、ウシにおいては、例えば、静脈内または筋肉内注射によって投与し得る。
*は、キラル中心を示す
分子式:C16H14O3
分子量:254.3
CAS登録番号:22071‐15‐4
これらの化合物のエステルおよびアミド誘導体も、必要に応じて、意図し得る。
第1の局面の1つの実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフル、(b) 少なくとも1種の湿潤または分散剤、(c) 少なくとも1種の凝集剤および/または少なくとも1種の再懸濁性増強剤、および(e) 生体適合性オイルビヒクルを含み得る製剤に関し、上記凝集剤(1種以上)または再懸濁性増強剤(1種以上)は、ベンジルアルコールを含む。
分子式:C7H8O
分子量:108.14
CAS登録番号:100‐51‐6
・粒度および形状
・分散相と分散媒との密度の相違
・分散媒の粘度。
ベンジルアルコールが沈降速度を低下させるためには、ベンジルアルコールは、フロックを、フロックの大きさまたはフロックの多孔度のいずれかによる何らかの方法で変化させなければならない。
第1の局面の有利な実施態様においては、ベンジルアルコールは、約0.05%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)、より有利には約0.5%(質量/容量)〜約5%(質量/容量)の量で存在し得る。特に、ベンジルアルコールは、本発明の製剤中に、約1%(質量/容量)、約2%(質量/容量)または約3%(質量/容量)の量で存在し得る。
また、限定するものではないが、PHOSPHOLIPON 90G、PHOSPHOLIPON 80HおよびPHOSPHOLIPON 85Gのような、PHOSPHOLIPONRシリーズにおける他の高純度ホスファチジルコリン画分(American Lecithin Company社によって製造されている)も本発明において意図し得る。
ある実施態様においては、本発明の製剤は、限定するものではないがレシチン、ソルビタンまたはグリセリンの脂肪酸エステルのような分散剤を含み得る。
限定するものではないが、ポリオキシル水素化ヒマシ油、ポリオキシルヒマシ油、グリセリン、ポリオキシル水素化植物油、ポリオキシル植物油、グリセリン、ポリエチレングリコール、アルコール類等のような他の凝集剤または再懸濁性増強剤も本発明において意図する。
MIGLYOL 840は、カプリル酸とカプリン脂肪酸のエステル(ココナツ油およびパーム核油から得られる)およびプロピレングリコールからなる透明で中性のオイルである。MIGLYOL 840は、20℃で9〜12mPasの明細を有し、Sasol GmbH社から入手し得る特に低粘度のオイルである。
本発明が意図する他の生体適合性オイルとしては、限定するものではないが、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、中鎖コハク酸トリグリセリド、コーン油、綿実油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油、サフラワー油、ココナツ油、ヒマワリ油、パーム油、ピーナツ油、コーン油、カプリル酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、プロピレングリコールまたはこれらの組合せがある。
第1の局面の特に有利な実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフルHClが約5.35%(質量/容量)の量で存在し得、(b) ベンジルアルコールが約1%(質量/容量)〜約3%(質量/容量)の量で存在し得、(c) PHOSPHOLIPON 90Hが約0.05%(質量/容量)の量で存在し得、(d) ソルビタンモノオレートが約0.15%(質量/容量)の量で存在し得、(e) プロピレングリコールが約0.25%(質量/容量)の量で存在し得、そして、(f) 綿実油が製剤の容量を100%に補完する量で存在し得る製剤に関する。
有利な実施態様においては、上記方法は、ベンジルアルコールを、上記製剤に、約0.05%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)、より有利には約0.5%(質量/容量)〜約5%(質量/容量)の量で添加することを含み得る。他の実施態様においては、上記方法は、ベンジルアルコールを、上記製剤に、約1%(質量/容量)、約2%(質量/容量)または約3%(質量/容量)の量で添加することを含む。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、セフチオフルは、セフチオフルHClである。
第3の局面のさらにもう1つの実施態様においては、セフチオフルは、約0.01%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)、約1%(質量/容量)〜約8%(質量/容量)、有利には約2%(質量/容量)〜約7%(質量/容量)、より有利には約5%(質量/容量)の量で存在し得る。ケトプロフェンは、約0.01%(質量/容量)〜約30%(質量/容量)、約5%(質量/容量)〜約25%(質量/容量)、有利には約10%(質量/容量)〜約20%(質量/容量)、より有利には約15%(質量/容量)の量で存在し得る。
上記湿潤または分散剤は、製剤の総容量基準で約0.01%(質量/容量)〜約1%(質量/容量)の量で存在し得る。さらに典型的には、上記湿潤または分散剤は、約0.01%(質量/容量)〜約0.5%(質量/容量)、約0.01%(質量/容量)〜約0.1%(質量/容量)、または約0.05%(質量/容量)〜約0.2%(質量/容量)の量で存在し得る。好ましくは、上記湿潤または分散剤は、約0.05%(質量/容量)の量で存在し得る。
もう1つの実施態様においては、クロロブタノールは、約0.01%(質量/容量)〜約10%(質量/容量)の量で存在し得る。さらに典型的には、上記製剤は、クロロブタノールを約0.01%(質量/容量)〜約5%(質量/容量)、約0.1%(質量/容量)〜約1%(質量/容量)の量で含み得る。好ましくは、上記製剤は、クロロブタノールを約0.5%(質量/容量)の量で含み得る。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、上記生体適合性オイルビヒクルは、カプリル酸のエステル、カプリン脂肪酸のエステル、プロピレングリコール、またはこれらの組合せを含み得る。有利には、上記生体適合性オイルは、MIGLYOL 840であり得る。
本発明の第3の局面の他の実施態様においては、上記製剤は、本発明の第1の局面のセフチオフルとベンジルアルコールを含む製剤について上記で説明している他の成分を含み得る。
第3の局面のもう1つの実施態様においては、本発明は、(a) セフチオフルが約5%(質量/容量)の量で存在し得、(b) ケトプロフェンが約15%(質量/容量)の量で存在し得、(c) PHOSPHOLIPON 90Hが約0.05%(質量/容量)の量で存在し得、(d) ベンジルアルコールが約1%(質量/容量)の量で存在し得、またはクロロブタノールが約0.5%(質量/容量)の量で存在し得、(e) ソルビタンモノオレートが約0.15%(質量/容量)の量で存在し得、(f) プロピレングリコールが約0.25%(質量/容量)の量で存在し得、そして、(g) MIGLYOL 840が約100%(質量/容量)までの量で存在し得る製剤に関する。
本発明の第4の局面の1つの実施態様においては、上記製剤は、注射によって投与し得る。最終製品は多数回使用バイアル中の注射用製品であり得るので、滅菌性であることおよびその滅菌性を多数回チャレンジに関して保持し得ることの双方が必要である。油性懸濁液として、滅菌製品を製造する代替方法は、無菌製造またはガンマ線照射のいずれかによる。
もう1つの治療実施態様においては、治療は、ペースト、ポアオン、即使用(ready‐to‐use)、スポットオン(spot‐on)等タイプの製剤のような直接局所投与による。高めの量を動物の体内または体上に極めて長時間の放出において使用し得る。本発明に従う解決法は、それ自体既知の任意の手段を使用して、例えば、アプリケーターガンまたは計量用フラスコを使用して適用し得る。
もう1つの実施態様においては、本発明は、投与量率が動物の生体重のkg当り約1mgのセフチオフルおよび3mgのケトプロフェンであり得る注射投与用に製剤化した組成物を提供する。セフチオフルとケトプロフェンが約1%(質量/容量)の量で存在する場合、例えば、注射用製剤は、動物の生体重の50kg当り1mlの量で投与し得る。特定の宿主および寄生生物に対する特定の投薬処方を決定することは、実施者の日常の熟練の範囲内である。
1つの治療実施態様においては、治療は、動物に、単回の場合、約0.001〜約100mg/kgのセフチオフル或いは約0.1〜約200μg/kgまたは約100μg/kgの該化合物を含有する投与量を投与するように実施する。
1つの治療実施態様においては、治療は、動物に、単回の場合、約1〜約20mg/kgのセフチオフルとケトプロフェンを含有する投与量を投与するように実施する。
実施例
表2:4日間での沈降
表3:沈降容量(%) = [(沈降物の容量×100)]/(総容量)]
NR = 記録無し
表4:沈降容量(%) = [(沈降物の容量×100)]/(総容量)]
NR = 記録無し
表5:フォードカップ No.4内での流速
表6:遠心分離・再懸濁試験
要約するに、静置時の沈降は、ベンジルアルコールを含まない製剤における方が1%のベンジルアルコールを含有する製剤におけるよりも速い。遠心分離および再懸濁試験は、再懸濁時間が、1%のベンジルアルコールを含有する製剤の方で速かったことを示していた。フォードカップ流速は、ベンジルアルコールによって有意に影響を受けていない。バッチAとバッチB間で注射針通過性と注入性における変化はなかった。
セフチオフル製剤を0、1.0、2.0および3.0%のベンジルアルコールによって製造し(それぞれ、バッチE〜H)、これらバッチの物理的性質を、Pfizer社によって製造されており、ベンジルアルコールを含有していないEXCENELR RTU滅菌懸濁液(セフチオフル塩酸)の物理的性質と比較した。100mLのメスシリンダー内での静置時の沈降容量を測定した。沈降容量(%) = [(沈降物の容量×100)]/(総容量)]であり、結果を下記の表8に要約している。
表8:沈降容量(%) = [(沈降物の容量×100)]/(総容量)]
NR = 記録無し
表10:遠心分離・再懸濁試験
表11:注射針通過性および注入性試験
ベンジルアルコールを含むまたは含まない上記製剤において得られた試験データからは、ベンジルアルコールが凝集に対して驚くべき且つ予期に反した効果を有することが観察されている。ベンジルアルコールは、沈降率を低下させ、再懸濁率を改良する。
以下は、5.0%(質量/容量))のセフチオフルと15.0%(質量/容量)のケトプロフェンを含有し、筋肉内および皮下注射に適する安定で容易に再懸濁可能であるセフチオフルHClとケトプロフェンの併用注射用油性懸濁液の開発を要約する。所望製剤は、5.0%のセフチオフルHClと、賦形剤、即ち、PHOSPHOLIPON 90H、ソルビタンモノレート、プロピレングリコールおよびベンジルアルコールとを精製綿実油ビヒクル中に含む。エタノールを賦形剤として上記原セフチオフルHCl注射用製剤中に混入させる試みを行った。
目的:種々の濃度のベンジルアルコールおよびエタノールの添加を比較する。注:ケトプロフェンを含まない。
サブバッチは、下記の量のベンジルアルコールとエタノールを含んでいた:
1:15%ベンジルアルコール/0%エタノール
2:10%ベンジルアルコール/0%エタノール
3:0%ベンジルアルコール/0%エタノール
4:5%ベンジルアルコール/10%エタノール。
表12
結果:サブバッチ1、2および3は、良好に分散していた。サブバッチ4は、ボトル壁表面上の付着物によって示されるように良好には分散していなかった。
エタノールを含む上記原製剤をベースとする製剤中へのケトプロフェンの混入を次に試みた。製剤2成分は、下記の表13に要約している。
目的:ケトプロフェンを含まないセフチオフルHCl注射液
方法:綿実油を95〜100℃に加熱し、レシチンを添加し、透明になるまで撹拌し(40分間)、30℃に冷却した。次に、ソルビタンモノオレートを添加し、10分間撹拌した。その後、割当のセフチオフルHClを添加し、完全に溶解するまで撹拌した。撹拌を完全に分散するまで続行した(20分間)。最後に、プロピレングリコール、ベンジルアルコールおよびエタノールを添加し、約10分間撹拌した。容量を、精製綿実油を使用して100とした。成分量は、下記の表13に要約している。
目的:ケトプロフェンを含むセフチオフルHCl注射液
方法:製剤3は、製剤2の方法に従うが、セフチオフルHClと同時にケトプロフェンを添加することによって製造した。成分量は、下記の表14に要約している。
表14
結果:製剤3は粘稠であった。
目的:ベンジルアルコールを1.0%に減らし、エタノールを0.0%に減らして、エタノールの排除が製剤3の高粘度および“粘着性”の問題を解消するかどうかを判定した。
サブバッチは、下記の量のケトプロフェンを含んでいた。
1:0.0%のケトプロフェン
2:15.0%のケトプロフェン。
方法:製剤4は、製剤3の方法に従うが、ソルビタンモノオレートの後に添加したセフチオフルHClのみまたはセフチオフルHClとケトプロフェンによって製造した。成分量は、下記の表15に要約している。
目的:中鎖トリグリセリド(MIGLYOL 810)中10%ベンジルアルコール/5%エタノール製剤を試験する。
方法:製剤5は、製剤3の方法に従って製造したが、綿実油をMIGLYOL 810に置換えた。成分量は、下記の表16に要約している。
表16
結果:MIGLYOL 810は、上記の各製剤の粘度を低下させるのを試みるために添加した。製剤5は、良好な懸濁液であった。
目的:中鎖トリグリセリド(MIGLYOL 810)中1%ベンジルアルコール/0%エタノール製剤。
サブバッチ1:ケトプロフェンを含まない(表17)、サブバッチ2:ケトプロフェンを含む(表18)。
方法:製剤6は、製剤4の方法に従うが、綿実油の代りのMIGLYOL 810および0.0%または15%いずれかのケトプロフェンによって製造した。成分量は、下記の表17(サブバッチ1)および表18(サブバッチ2)に要約している。
結果:MIGLYOL 810は、上記の各製剤の粘度を低下させるのを試みるために添加した。サブバッチ1(ケトプロフェンを含まない、表17)が良好な懸濁液であったのに対し、サブバッチ2(15%ケトプロフェン、表18)は、極めて粘稠であり、ほぼ固化した懸濁液であった。
目的:オレイン酸エチルと綿実油ビヒクル中の10%ベンジルアルコール/5%エタノール製剤。
方法:製剤7は、製剤2の方法に従って製造し、オレイン酸エチルと幾分かの綿実油は、最初の工程において95〜100℃に加熱した。成分量は、下記の表19に要約している。
表19
結果:製剤7は、良好な懸濁液であった。
目的:安定性のための10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよび綿実油を含むバッチを製造する。
方法:製剤8は、以下の工程に従って製造した:1) 精製綿実油を濾過し、2) 油を95℃〜100℃に加熱し、3) レシチンを、透明な溶液が発生するまで絶えず撹拌しながら添加し、4) 上記油/レシチン混合物を30℃に冷却し、5) ソルビタンモノオレートを添加し、10分間連続撹拌し、6) セフチオフルHClとケトプロフェンを、連続撹拌しながら、完全に分散するまで15分間で添加し、7) プロピレングリコール、ベンジルアルコールおよびエタノールを添加し、10分間連続撹拌し、8) 精製綿実油によって定容量とし、9) 5分間均質化した。成分量は下記の表20に要約しており、密度測定値は下記の表21に要約している。
目的:安定性のための10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよびMIGLYOL 810を含むバッチを製造する。
方法:製剤9は、上記の10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよび綿実油のバッチのようにして製造したが、綿実油をMIGLYOL 810(注:加熱前に濾過していない油)に置換えた。成分量は下記の表22に要約しており、密度測定値は下記の表23に要約している。
目的:安定性のための10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよびオレイン酸エチル/綿実油を含むバッチを製造する。
方法:製剤10は、上記の10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよび綿実油のバッチのようにして製造したが、工程2)における綿実油をオレイン酸エチルおよび精製綿実油(注:加熱前に濾過していない油)に置換えた。成分量は下記の表24に要約しており、密度測定値は下記の表25に要約している。
目的:物理的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810を含むバッチを製造する。
方法:製剤11は、上記の10%のベンジルアルコール、5%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造したが、エタノールを添加しなかった。成分量は、下記の表26に要約している。
目的:物理的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびオレイン酸エチルを含むバッチを製造する。
方法:製剤12は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造したが、MIGLYOL 810をオレイン酸エチルに置換えた。成分量は、下記の表27に要約している。
表27
目的:物理的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびオレイン酸エチル/綿実油(1:1)を含むバッチを製造する。
方法:製剤13は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造したが、MIGLYOL 810をオレイン酸エチル/精製綿実油(1:1(容量/容量))に置換えた。成分量は、下記の表28に要約している。
表28
目的:物理的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびオレイン酸エチル/MIGLYOL 810 (1:1)を含むバッチを製造する。
方法:製剤13は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造したが、MIGLYOL 810をオレイン酸エチル/MIGLYOL 810 (1:1(容量/容量))に置換えた。成分量は、下記の表29に要約している。
表29
目的:物理的安定性および応力試験のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810を含むバッチを製造する。
方法:製剤15は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造した。成分量は、下記の表30に要約している。
表30
目的:化学的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810を含むバッチを製造する。
方法:製剤16は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造した。成分量は、下記の表32に要約している。
表32
目的:化学的安定性のための1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810を含むバッチを製造する。
方法:製剤17は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして製造した。成分量は、下記の表34に要約している。
表34
目的:1%のベンジルアルコールを含むバッチを、オイルビヒクルとしてIPMを使用して製造する。
方法:製剤18は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして、MIGLYOL 810を0.2μmフィルターにより濾過する追加の第1工程によって製造した。成分量は、下記の表36に要約している。
表36
結果:製剤18は、良好懸濁していなかった;沈降容量は3.7mL/9.0mLであり、再懸濁のための反転回数は300回よりも多かった。
目的:1%のベンジルアルコールを含むバッチを、オイルビヒクルとしてIPM/精製綿実油(1:1(容量/容量))を使用して製造する。
方法:製剤19は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして、MIGLYOL 810を0.2μmフィルターにより濾過する追加の第1工程によって製造した。成分量は、下記の表37に要約している。
表37
結果:製剤19は、良好懸濁していなかった;沈降容量は4.1mL/9.0mLであり、再懸濁のための反転回数は300回よりも多かった。
目的:1%のベンジルアルコールを含むバッチを、オイルビヒクルとしてオレイン酸エチル/MIGLYOL 810 (1:1(容量/容量))を使用して製造する。
方法:製剤20は、上記の1%のベンジルアルコール、0%のエタノールおよびMIGLYOL 810のバッチのようにして、MIGLYOL 810を0.2μmフィルターにより濾過する追加の第1工程によって製造した。成分量は下記の表38に要約しており、応力試験の結果は、下記の表39に要約している。
表38
結果:製剤20の密度は、0.972g/mLであった。
表39
目的:CRODAMOL GTCCをオイルビヒクルと使用しての試験バッチ。
方法:製剤21は、上記精製綿実油、加熱前に添加したベンジルアルコールを含む試験バッチの方法のようにして製造したが、CRODAMOL GTCCを綿実油の代りに使用した。成分は、下記の表40に要約している。
表40
方法:その後、7日間分離を製剤21において行った。結果を要約する。
表41
目的:オレイン酸エチルをオイルビヒクルと使用しての試験バッチ。
方法:製剤22は、上記精製綿実油バッチのようにして、これらの修正でもって、即ち、ベンジルアルコールを加熱前に添加して製造したが、オレイン酸エチルを綿実油の代りに使用した。成分は、下記の表42に要約している。
表42
表43
目的:MIGLYOL 840をオイルビヒクルとして使用しての試験バッチ。
方法:製剤23は、上記精製綿実油バッチのようにして、小さな修正、即ち、加熱前に添加したベンジルアルコールでもって製造し、MIGLYOL 840を綿実油の代りに使用した。成分は、下記の表44に要約している。
表44
ベンジルアルコールの上記効果の研究中に、0、1.0、3.0および5.0%のベンジルアルコールを含有する各バッチの応力試験(55℃での4週間までの保存)を実施した。この応力試験からは、55℃で4週間後のセフチオフルの測定値は、ベンジルアルコール含有量にはかかわらず比較的一定のままであるが、この期間における55℃での保存後のケトプロフェンの測定値は、ベンジルアルコール濃度の上昇によって低下することが判明した。
目的:0%のベンジルアルコール(ANT0088‐25)、1%のベンジルアルコール(ANT0088‐26)、3%のベンジルアルコール(ANT0088‐27)および5%のベンジルアルコール(ANT0088‐28)を含むMIGLYOL 840中の各バッチ(5%セフチオフル/15%ケトプロフェン)を比較する。
方法:精製綿実油を含むバッチのようにして(加熱前にベンジルアルコール添加)。
表47
製剤25
目的:0.5%のクロロブタノールをベンジルアルコールの代りに防腐剤として使用してバッチ(1%ベンジルアルコール、MIGLYOLベースを含む)を製造する。
方法:精製綿実油を含むバッチ(ベンジルアルコールを加熱前に添加した)のようにして、ベンジルアルコールは含まない。クロロブタノールを、加熱したMIGLYOL 840に添加した。
表50
長時間沈降:
表51
開発研究を、振動すると容易に再懸濁して均一な懸濁液を生じる有効な良好に凝集した懸濁液を製造する目的でもって実施した。1000rpm15分間のサンプルの遠心分離を含む試験を、製造した製剤バッチの殆どに対して行った。サンプルを遠心分離した時点で、%沈降が生じ、再懸濁液の時間を試験して、種々の製剤バッチにおいて比較することができた。製剤25バッチは、遠心分離後、90%の沈降物を生じ、その後、約29秒で再懸濁した。また、サンプルバッチにおいて測定した沈降容量も、30日間静置後90%になった。
最終製品が多数回使用バイアル中の注射用製品であるときは、滅菌性であることおよびその滅菌性を多数回チャレンジに関して保持し得ることの双方が必要である。油性懸濁液として、滅菌製品を製造する代替方法は、無菌製造またはガンマ線照射のいずれかを含む。ガンマ線照射による熱滅菌は、セフチオフルのみ製剤において以前に研究している。最終提案セフチオフルHCl/ケトプロフェン製剤のガンマ線照射についての研究は、継続中である。
1つの好ましい製剤の成分は、表52に提示している。
表52:提案製剤
Claims (12)
- (a) 1%(質量/容量)〜10%(質量/容量)のセフチオフル、
(b) 3%(質量/容量)〜10%(質量/容量)のベンジルアルコール、
(c) 0.01%(質量/容量)〜5.0%(質量/容量)のプロピレングリコール、
(d) ソルビタンモノオレート、水素化ホスファチジルコリン(PHOSPHOLIPON 90H)、又は、ソルビタンモノオレート及び水素化ホスファチジルコリン(PHOSPHOLIPON 90H)の双方である、少なくとも1種の湿潤剤、並びに
(e) 綿実油
を含むが、
ケトプロフェンは含まない、獣医学上または製薬上許容し得る注射用製剤。 - セフチオフルが、セフチオフルHClである、請求項1記載の製剤。
- セフチオフルが、5.0%(質量/容量)〜5.5%(質量/容量)の量で存在する、請求項2記載の製剤。
- セフチオフルが、5.35%(質量/容量)の量で存在する、請求項3記載の製剤。
- PHOSPHOLIPON 90Hが、0.01%(質量/容量)〜1%(質量/容量)の量で存在する、請求項1記載の製剤。
- ソルビタンモノオレートが、0.01%(質量/容量)〜1%(質量/容量)の量で存在する、請求項1記載の製剤。
- プロピレングリコールが、0.01%(質量/容量)〜1%(質量/容量)の量で存在する、請求項1記載の製剤。
- ベンジルアルコールが、3%(質量/容量)〜5%(質量/容量)の量で存在する、請求項1記載の製剤。
- ベンジルアルコールが、3%(質量/容量)の量で存在する、請求項8記載の製剤。
- (a) セフチオフル、(b) ベンジルアルコール、(c) PHOSPHOLIPON 90H、(d) ソルビタンモノオレート、(e) プロピレングリコールおよび(f) 綿実油を含む、請求項1記載の製剤。
- (a) セフチオフルが5.35%(質量/容量)の量で存在し、(b) ベンジルアルコールが3%(質量/容量)の量で存在し、(c) PHOSPHOLIPON 90Hが0.05%(質量/容量)の量で存在し、(d) ソルビタンモノオレートが0.15%(質量/容量)の量で存在し、(e) プロピレングリコールが0.25%(質量/容量)の量で存在する、請求項10記載の製剤。
- 請求項1又は2に記載の製剤の製造方法であって、
(a) 精製綿実油を95〜100℃に加熱する工程、
(b) 0.05%(質量/容量)のPHOSPHOLIPON 90Hを添加し、透明になるまで40分間撹拌し、30℃に冷却する工程、
(c) 0.15%(質量/容量)のソルビタンモノオレートを添加し、10分間撹拌する工程、
(d) 5.0%(質量/容量)のセフチオフルを添加し、完全に溶解するまで撹拌し、撹拌を完全に分散するまで20分間続行する工程、
(e) 10%(質量/容量)のベンジルアルコールを添加する工程、
(f) 0.25%(質量/容量)のプロピレングリコールを添加する工程、
(g) 5.0%(質量/容量)のエタノールを添加し、10分間撹拌する工程、及び、
(h) 精製綿実油を添加して製剤を100%とし、これにより製剤を製造する工程
を含む、製造方法。
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