WO2024071348A1 - 滅菌処理したヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有懸濁液 - Google Patents

滅菌処理したヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有懸濁液 Download PDF

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WO2024071348A1
WO2024071348A1 PCT/JP2023/035547 JP2023035547W WO2024071348A1 WO 2024071348 A1 WO2024071348 A1 WO 2024071348A1 JP 2023035547 W JP2023035547 W JP 2023035547W WO 2024071348 A1 WO2024071348 A1 WO 2024071348A1
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WO
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aqueous suspension
acetamide
trifluoromethylchroman
tetrahydronaphthalen
hydroxy
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PCT/JP2023/035547
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有希 山下
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千寿製薬株式会社
持田製薬株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
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    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
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    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present disclosure relates to the fields of medicine, healthcare, biology, and biotechnology.
  • the present disclosure relates to a technology for improving the redispersibility of a suspension containing a heterocyclideneacetamide derivative, and a formulation technology based thereon.
  • the number of dry eye patients in Japan is estimated at at least 8 million, and the number is estimated to be about 22 million if potential patients who use over-the-counter eye drops without visiting a doctor's office are included, and it is said that there are more than 1 billion people with dry eye worldwide.
  • the use of televisions, computers, mobile devices, etc. increases the number of times people stare at screens, reducing the number of times they blink, and the use of air conditioners, etc., dries the air, which is known to result in increased evaporation of tears and cause dry eyes.
  • refractive surgery and the use of contact lenses can result in dry eyes. Symptoms associated with dry eyes include discomfort, dryness, a burning sensation, and irritation on the surface of the eye.
  • Patent document 1 International Publication No. 2021/066144 Brochure
  • the present disclosure provides an aqueous suspension having excellent redispersibility, which contains a heat-treated heterocyclideneacetamide derivative, (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • the present disclosure provides: (Item 1) An aqueous suspension comprising heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (Item 1-1) The aqueous suspension according to the preceding item, wherein the heat treatment is a dry heat treatment.
  • the heat treatment is a treatment during a sterilization process.
  • the aqueous suspension preparation according to the above item, wherein the treatment in the sterilization step is a dry heat sterilization treatment.
  • Item 8 Item 11.
  • Item 9 Item 2.
  • Item 11 Item 2.
  • An aqueous suspension comprising heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a non-ionic surfactant, the heat treatment comprises a heat treatment at a temperature below about 180° C.; The heat treatment is carried out for about 30 minutes to about 5 hours.
  • the concentration of the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, in the aqueous suspension is about 0.01 w/v % to about 5 w/v %;
  • An aqueous suspension, wherein the concentration of the nonionic surfactant in the aqueous suspension is from about 0.01 w/v % to about 0.05 w/v %.
  • (Item 17) The aqueous suspension according to any one of the preceding items, wherein the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide is (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-((7R)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide.
  • the aqueous suspension according to claim 1, wherein the improved redispersibility is such that the suspended particles are redispersed with less than about 35 shakings, as assessed by shaking. (Item 22) 2.
  • the aqueous suspension of claim 1, wherein the improved redispersibility is redispersibility of the suspended particles after less than about 50 inversions, as assessed by inversion.
  • An aqueous suspension comprising heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the average particle size (D50) of the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof in the aqueous suspension is from about 1 ⁇ m to about 10 ⁇ m.
  • a method for producing an aqueous suspension comprising the steps of: heat treating (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof; mixing the heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, with a solvent; Method.
  • aqueous suspension according to any one of the preceding claims, wherein the plastic container is made of polyethylene or polypropylene.
  • Item B1 An aqueous suspension comprising gamma ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • Item B2 Item 11.
  • (Item B3) An aqueous suspension comprising gamma ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a non-ionic surfactant.
  • (Item B4) Item 11. The aqueous suspension of any one of the preceding items, wherein the gamma sterilization treatment comprises gamma sterilization at about 10 to about 50 kGy. (Item B5) 2.
  • Item B6 Item 2. The aqueous suspension according to any one of the preceding items, wherein the concentration of the nonionic surfactant in the aqueous suspension is from about 0.0001 w/v % to about 0.1 w/v %.
  • Item B7 Item 2. The aqueous suspension according to any one of the preceding items, wherein the concentration of the nonionic surfactant in the aqueous suspension is from about 0.001 w/v % to about 0.5 w/v %.
  • Item B8 Item 2.
  • the nonionic surfactant is at least one selected from the group consisting of tyloxapol, polysorbate, polyethylene glycol monostearate, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Item B10 Item 11. The aqueous suspension of any one of the preceding items, wherein the nonionic surfactant is tyloxapol.
  • An aqueous suspension comprising gamma ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a non-ionic surfactant
  • the gamma radiation sterilization treatment comprises gamma radiation treatment at about 10 to about 50 kGy
  • the concentration of the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, in the aqueous suspension is about 0.01 w/v % to about 5 w/v %
  • (Item B14) The aqueous suspension according to any one of the preceding items, wherein the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide is (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-((7R)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide.
  • (Item B15) The aqueous suspension according to any one of the preceding items, comprising gamma-ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof in the aqueous suspension is redispersed in less than about 35 shakes when evaluated by shaking.
  • (Item B16) The aqueous suspension according to any one of the preceding items, comprising gamma-ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, in the aqueous suspension, redisperses suspended particles after less than about 50 inversions when evaluated by an inversion procedure.
  • (Item B20) Gamma ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • a method for producing an aqueous suspension comprising the steps of: heat treating (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof; mixing the heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, with a solvent.
  • Item A1-1-1 Item 10.
  • the heat treatment is a dry heat treatment.
  • the heat treatment is a treatment within a sterilization process.
  • the treatment in the sterilization step is a dry heat sterilization treatment.
  • the heat treatment comprises a heat treatment at a temperature below about 180° C.
  • a method for producing an aqueous suspension comprising the steps of: subjecting (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, to gamma radiation; mixing the gamma ray treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, with a solvent.
  • This disclosure makes it possible to provide an aqueous suspension with excellent redispersibility.
  • the present disclosure suppresses the phenomenon in which suspended particles are not uniformly dispersed, enabling the required amount of active ingredient to be administered stably, and achieving a stable and sufficient pharmacological effect. This contributes to improving patient adherence and convenience.
  • aqueous suspension is used in the same sense as the term is usually used in this field, and refers to a liquid agent that contains at least a portion of water, in which the ingredients to be mixed are in a suspended state and solid particles are present in the liquid.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to relatively non-toxic, inorganic or organic acid addition salts, or inorganic or organic base addition salts, of the compounds disclosed herein.
  • solvate refers to a group formed by interaction between the compound of the present disclosure or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and any solvent, and includes, for example, solvates with organic solvents (e.g., solvates with alcohols (e.g., ethanol)), hydrates, etc. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Examples of hydrates include monohydrates, dihydrates, etc.
  • redispersibility refers to the ease with which particles that have settled in the solvent of a liquid containing particles (in the case of a suspension, they are also called “suspended particles", such as a suspension, can be dispersed again uniformly throughout the liquid by storing the liquid for a certain period of time.
  • “redispersibility” is evaluated by a test using a shaking or inversion procedure.
  • the term “shaking operation” refers to the action of holding a container filled with an “aqueous suspension” in the hand and shaking it up and down.
  • the “shaking operation” involves shaking the container up and down in a range of 10 to 15 cm, then shaking it up and back to the original position, counting as one shake, and shaking five times at a speed of 1.1 seconds per set.
  • Tests of redispersibility using the "shaking operation” are performed on three samples per formulation, and the average number of sets is calculated from the number of sets required for redispersion for each sample, and this number is used as the number of shakes converted.
  • inversion refers to the action of holding a container filled with an “aqueous suspension” in one hand and turning it upside down.
  • the redispersibility test using “inversion” is performed on three samples per formulation, and one inversion is defined as the operation of inverting the container 180° upside down at a speed of one second, then inverting it 180° again to return it to the upright position.
  • improved redispersibility refers to the fact that particles that have settled in a liquid containing particles, such as a suspension, become easier to disperse again. In comparing any formulation, if the number of "shaking operations” or “tipping operations” described above is reduced, it can be said that redispersibility has been improved.
  • the "average particle size of suspended particles” refers to the median particle size (D50) of particles of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- 1 -yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and is a value measured using a laser diffraction particle size distribution measuring device.
  • nonionic surfactant is also referred to as a nonionic surfactant, and refers to a surfactant in which the hydrophilic group portion is nonionic. Whether or not a surfactant is nonionic can be easily determined by a person skilled in the art, and can be determined by confirming that it does not ionize (does not exhibit ionicity) when dissolved in water.
  • nonionic surfactants include tyloxapol, polyoxyl stearates (polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol 40 monostearate (MYS-40), polyethylene glycol 400 monostearate, etc.), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan tristearate, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oils (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO-60), etc.).
  • heat treatment refers to the application of heat to a target substance or molecule, aqueous suspension, or composition, and may be any treatment that substantially heats the substance or molecule, aqueous suspension, or composition.
  • Heat treatment includes, for example, dry heat treatment, moist heat treatment, and high-pressure steam treatment.
  • the temperature of the heat treatment may mean the temperature of the target substance or molecule, aqueous suspension, or composition, or may be the temperature set in the device used to apply heat, or the temperature displayed on the display.
  • the time of the heat treatment may mean the time during which the target substance or molecule, aqueous suspension, or composition is maintained at the predetermined temperature as an average temperature after the predetermined temperature is reached when heat is applied to the target substance or molecule, aqueous suspension, or composition, or may be the time set in the device used to apply heat, or the time displayed on the display.
  • heat treatment refers to treatment of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, itself.
  • Dry heat treatment can be applied to a powder of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • "Powder” means a granular material (made of solid particles with any particle size distribution, in which interactions such as electrostatic forces and van der Waals forces are present between individual particles).
  • sterilization refers to substantially removing, killing, or inactivating viruses, microorganisms, etc. present in a target substance or molecule, aqueous suspension, or composition.
  • sterilization include gamma ray sterilization, dry heat sterilization, and autoclave sterilization.
  • gamma ray sterilization treatment refers to sterilizing a target substance or molecule, aqueous suspension, or composition by irradiating the substance or molecule with gamma rays.
  • dry heat sterilization refers to a treatment of sterilization by heating in a dry state.
  • sterilization or sterilization treatment refers to treatment performed on (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, itself.
  • the gamma radiation sterilization process can be applied to a powder of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • solvent is used to include water, organic solvents, and mixtures of water and organic solvents, and may be sterilized by filtration or other sterilization treatments, and these sterilized solvents are also included in the “solvent” of this specification.
  • solvents may contain any additives dissolved therein, such as thickeners, stabilizers, pH adjusters, buffers, and preservatives (antiseptics), and solvents containing these additives are also included in the “solvent” of this specification.
  • an aqueous suspension comprising heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • an aqueous suspension formulation may be provided that contains heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a non-ionic surfactant.
  • an aqueous suspension containing (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, heat-treated at about 150°C to about 170°C may be provided.
  • an aqueous suspension formulation may be provided that contains (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, that has been heat-treated at about 150°C to about 170°C, and a non-ionic surfactant.
  • an aqueous suspension containing (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, sterilized by heat treatment at about 100°C to about 170°C, may be provided.
  • an aqueous suspension containing (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, sterilized by heat treatment at about 100°C to about 170°C, and a non-ionic surfactant may be provided.
  • an aqueous suspension formulation may be provided that includes gamma-sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • an aqueous suspension formulation may be provided that includes gamma-sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and a non-ionic surfactant.
  • E gamma-sterilized
  • a method for producing an aqueous suspension comprising the steps of heat-treating (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and mixing the heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof, with a solvent.
  • a method for producing an aqueous suspension comprising the steps of gamma sterilizing (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and mixing the gamma sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof, with a solvent.
  • (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide includes the R-form (CAS. No. 920332-28-1), the S-form (CAS. No. 920332-29-2), or the racemic form (CAS. No. 920332-27-0), but the R-form ((E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-((7R)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide (also referred to as compound (1) in this disclosure)) is more preferred.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present disclosure are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable salts, but specific examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; aliphatic monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, enanthic acid, capric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, lactic acid, sorbic acid, and mandelic acid; aromatic monocarboxylic acids such as benzoic acid and salicylic acid; aliphatic dicarboxylic acids such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, and tartaric acid; and citric acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid
  • organic carboxylic acids such as aliphatic tricarboxylic acids, etc.
  • acid addition salts with organic sulfonic acids such as aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, and aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid
  • inorganic base addition salts with metals such as alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, magnesium, and calcium
  • salts can be obtained by a conventional method, for example, by mixing a solution containing an equivalent amount of the compound of the present disclosure and the desired acid or base, and collecting the desired salt by filtration or by distilling off the solvent.
  • the compound of the present disclosure or its salt can also form a solvate with a solvent such as water or ethanol.
  • TRPV1 Transient Receptor Potential Vanilloid 1
  • VR1 Transient Receptor Potential Vanilloid 1
  • the R-isomer (compound (1)), S-isomer, or racemic form of ((E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide is described in WO 2007/010383, JP 4754566, JP 6230743, WO 2018/221543, JP 6830569, WO 2021/038889, and WO 2021/039023.
  • the R-isomer (compound (1)), S-isomer, or racemic form can be produced by the production method described in the publication. The contents of the publication are incorporated herein in their entirety by reference.
  • TRPV1 was cloned from the dorsal root ganglion (DRG) as a cation channel that responds to capsaicin, and is also sensitive to heat above 43°C and protons; it is a TRP channel that has been studied as a key molecule in nociception (Biochemistry, Vol. 85, No. 7: 561-565). It is known that TRPV1 activity increases during inflammation and tissue damage, causing hyperalgesia. For this reason, TRPV1 has attracted attention as a potential drug target that can be used to treat pain.
  • DRG dorsal root ganglion
  • TRPV1 antagonists have been reported to be effective against various pain models, including inflammatory pain, neuropathic pain, and osteoarthritis pain (Biochemistry, Vol. 85, No. 7: 561-565).
  • (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof is heat-treated, and the heat-treated (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof is mixed with a solvent to form an aqueous suspension, thereby improving the redispersibility of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof is sterilized with gamma radiation, and the gamma-ray sterilized (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof is mixed with a solvent to form an aqueous suspension, thereby improving the redispersibility of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutic
  • (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof can be present in the aqueous suspension of the present disclosure at a concentration of typically about 0.01 w/v% to about 5 w/v%, preferably about 0.1 w/v% to about 3 w/v%, more preferably about 0.2 w/v% to about 2 w/v%, particularly preferably about 0.2 w/v% to about 1.5 w/v%, and even more preferably about 0.3 w/v% to about 1.0 w/v%.
  • the R-isomer of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof when used, it can be present in the aqueous suspension formulation of the present disclosure at a concentration of typically about 0.01 w/v% to about 5 w/v%, preferably about 0.1 w/v% to about 3 w/v%, more preferably about 0.2 w/v% to about 2 w/v%, particularly preferably about 0.2 w/v% to about 1.5 w/v%, and even more preferably about 0.3 w/v% to about 1.0 w/v%.
  • the heat treatment of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof can be carried out as a treatment within the sterilization process of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof, and the heat treatment temperature can be generally lower than about 180°C, preferably about 175°C or lower, more preferably about 100 to about 175°C, particularly preferably about 100 to about 170°C, even more preferably about 120 to about 170°C, even more preferably about 145 to about 175°C, and most preferably about 150 to about 170°
  • the heat treatment time for (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof is usually about 10 minutes to about 24 hours, more preferably about 30 minutes to about 12 hours, particularly preferably about 30 minutes to about 8 hours, and even more preferably about 30 minutes to about 5 hours.
  • the gamma ray sterilization treatment of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof can be carried out as a treatment within the sterilization process of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof, and the dose of the gamma ray sterilization treatment can be typically about 10 to about 50 kGy, more preferably about 25 kGy.
  • the nonionic surfactant is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples thereof include tyloxapol, polyoxyl stearates (polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol 40 monostearate (MYS-40), polyethylene glycol 400 monostearate, etc.), polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (polyoxyethylene sorbitan monooleate (polysorbate 80), polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene sorbitan tristearate, etc.), polyoxyethylene hydrogenated castor oils (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 (HCO-60), etc.).
  • nonionic surfactants may be used alone or in combination of two or more.
  • the nonionic surfactant is preferably tyloxapol, polysorbate, polyethylene glycol monostearate, or polyoxyethylene hydrogenated castor oil, more preferably tyloxapol, polysorbate, or polyethylene glycol monostearate, and even more preferably tyloxapol.
  • the nonionic surfactant can be present in the aqueous suspension formulation of the present disclosure at a concentration of about 0.0001 w/v% to about 1 w/v%, preferably about 0.0005 w/v% to about 0.5 w/v%, more preferably about 0.001 w/v% to about 0.5 w/v%, particularly preferably about 0.005 w/v% to about 0.1 w/v%, and even more preferably about 0.01 w/v% to about 0.05 w/v%.
  • an aqueous suspension having improved redispersibility can be provided by subjecting (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma-ceutically acceptable salt or solvate thereof, to heat treatment in the presence of a nonionic surfactant as a dispersant.
  • (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide, or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof is sterilized with gamma radiation to provide an aqueous suspension having improved redispersibility.
  • the redispersibility can be determined to be improved when the number of shaking cycles required for the redispersion described above is usually less than about 35 times, preferably about 30 times or less, more preferably about 25 times or less, and particularly preferably about 20 times or less.
  • the measurement using the falling operation can be said to reproduce the evaluation when used by patients whose hands have weakened due to some kind of disability or condition and who have difficulty redispersing by shaking, so it can also be said to evaluate the redispersibility when used by such patients and elderly people.
  • the redispersibility can be determined to be improved when the number of inversion operations required for the redispersion described above is typically less than about 50 times, and preferably less than about 45 times.
  • redispersibility can be evaluated by any means, for example, by filling a container with the aqueous suspension of the present disclosure and measuring the number of times the container is shaken at any speed and/or amplitude, or inverted, until the suspended particles are redispersed.
  • the average particle size (D 50 ) of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen- 1 -yl)acetamide or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof in the aqueous suspension of the present disclosure is not particularly limited, but can usually be about 1 ⁇ m to about 10 ⁇ m, preferably about 0.5 ⁇ m to about 5 ⁇ m, particularly preferably about 2 ⁇ m to about 4 ⁇ m, further preferably about 2.3 ⁇ m to about 3.3 ⁇ m, and most preferably about 2.1 ⁇ m to about 3.3 ⁇ m.
  • redispersibility can be improved.
  • the (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide or a pharma- ceutically acceptable salt or solvate thereof in the aqueous suspension of the present disclosure can be used in a crystalline form, and the crystalline form is not particularly limited as long as it does not affect redispersibility.
  • type I crystals, type II crystals, type III crystals, or mixtures thereof of (E)-2-(7-trifluoromethylchroman-4-ylidene)-N-((7R)-7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl)acetamide disclosed in WO 2018/221543, Japanese Patent No. 6230743, etc. can be used.
  • the type I crystals are used.
  • the aqueous suspension is an ophthalmic suspension, which may be provided as an ophthalmic injection solution, an eye drop, or an ophthalmic irrigation solution.
  • the ophthalmic suspension may be provided in the form of a suspension in which the active ingredient is suspended in an aqueous solvent (e.g., phosphate buffered saline), or in the form of a solution in which the active ingredient is dissolved.
  • an aqueous solvent e.g., phosphate buffered saline
  • the aqueous suspension may be an eye drop for treating dry eye.
  • Dry eye is a disease accompanied by subjective symptoms such as eye discomfort, and requires long-term and regular treatment.
  • dry eye treatment drugs are generally set to be administered frequently, there is a strong demand for formulations that are easy for patients to adhere to and convenient to use.
  • redispersibility is a major issue in eye drops for treating dry eye, and the provision of an aqueous suspension with excellent redispersibility as disclosed herein is of great value.
  • aqueous suspensions of the present disclosure may be administered by any suitable route as determined by one of skill in the art, and may be formulated to be suitable for administration by a route selected from, but not limited to, ocular injection, topical application (including application to the eye), eye drops, intravenous injection, infusion, oral, parenteral, transdermal, etc.
  • Aqueous suspensions of the present disclosure may contain any pharma- ceutically acceptable additives and/or excipients known in the art, including, but not limited to, viscosity agents, stabilizers, pH adjusting agents, buffers, and preservatives.
  • Thickening agents are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, but examples include water-soluble polymers such as carboxyvinyl polymer, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, and sodium hyaluronate; and cellulose-based polymers such as hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and sodium carboxymethyl cellulose. These thickening agents may be used alone or in combination of two or more. From the viewpoint of redispersibility, cellulose-based polymers are preferred, and methyl cellulose is particularly preferred.
  • the stabilizer is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples include polyvinylpyrrolidone, monoethanolamine, cyclodextrin, dextran, ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, sulfite, sodium edetate, etc., and the content is preferably about 0.001 w/v% to about 1 w/v% of the total amount of the aqueous suspension.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples include acids such as hydrochloric acid, acetic acid, boric acid, aminoethylsulfonic acid, and epsilon-aminocaproic acid; and alkalis such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, borax, triethanolamine, monoethanolamine, sodium bicarbonate, and sodium carbonate.
  • the content of the pH adjuster is, for example, 0 to about 20 w/v % of the total amount of the aqueous suspension.
  • the aqueous suspension of the present disclosure can be mixed with a pH adjuster as described above as necessary to adjust the pH to generally about 4 to about 8, preferably about 5.0 to about 8.0, more preferably about 6.0 to about 8.0, particularly preferably about 7.0 to about 8.0, and even more preferably about 7.2 to about 7.8.
  • the buffer used in the aqueous suspension of the present disclosure is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, and examples thereof include borate buffer, phosphate buffer, Tris buffer, citrate buffer, tartrate buffer, acetate buffer, amino acid buffer, etc., but from the viewpoint of redispersibility or stability of the aqueous suspension, borate buffer or phosphate buffer is preferred, and borate buffer is particularly preferred.
  • the concentration of the buffering agent may be set appropriately within a range that can impart the desired buffering ability to the aqueous liquid preparation, and may be, for example, about 0.1 w/v% to about 10 w/v%, and from the viewpoint of improving redispersibility or stability, preferably about 1 w/v% to about 5 w/v%, and more preferably about 1 w/v% to about 3 w/v%.
  • the boric acid buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples thereof include boric acid and/or its salts.
  • the boric acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples thereof include orthoboric acid, metaboric acid, tetraboric acid, etc.
  • the salts of boric acid are not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, but examples thereof include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, and aluminum salt; and organic amine salts such as triethylamine, triethanolamine, morpholine, piperazine, and pyrrolidine. Boric acid or its salts may be used alone or in combination of two or more.
  • a preferred embodiment of the boric acid buffer is a combination of boric acid and borax.
  • the ratio of boric acid to borax is not particularly limited, but for example, 10 to 300 parts by mass of borax per 100 parts by mass of boric acid, preferably 10 to 250 parts by mass, more preferably 30 to 100 parts by mass, and particularly preferably 40 to 60 parts by mass, can be mentioned.
  • phosphate buffers include phosphoric acid and/or its salts.
  • Phosphate salts are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, but include, for example, dialkali metal hydrogen phosphates such as disodium hydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate; alkali metal dihydrogen phosphates such as sodium dihydrogen phosphate and potassium dihydrogen phosphate; and trialkali metal phosphates such as trisodium phosphate and tripotassium phosphate.
  • Phosphate salts may be in the form of solvates such as hydrates, for example, dodecahydrate in the case of disodium hydrogen phosphate, and dihydrate in the case of sodium dihydrogen phosphate.
  • Phosphate buffers may be one of phosphoric acid and its salts, and may be used alone or in combination of two or more.
  • phosphoric acid and its salts preferred are phosphates, more preferably at least one of dialkali metal hydrogen phosphate and alkali metal dihydrogen phosphate, and particularly preferably at least one of disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate.
  • Tris buffers include Tris (also known as trishydroxymethylaminomethane) and/or salts thereof. There is no particular limitation on the Tris salts as long as they are pharmaceutically acceptable, and examples of such salts include acetate, hydrochloride, maleate, and sulfonate.
  • the Tris acid buffer may be one selected from Tris and its salts and used alone, or two or more may be used in combination.
  • the Tris buffer specifically includes trometamol and/or salts thereof.
  • the salts of trometamol so long as they are pharmaceutically acceptable, and examples of such salts include organic acid salts such as acetate; and inorganic acid salts such as hydrochloride and sulfonate.
  • the Tris acid buffer may be one selected from trometamol and its salts and used alone, or two or more may be used in combination. Among trometamol and its salts, trometamol is preferred.
  • citrate buffers include citric acid and/or its salts.
  • the salts of citric acid are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, and examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; and alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • the salts of citric acid may also be in the form of solvates such as hydrates.
  • a citrate buffer one type may be selected from citric acid and its salts and used alone, or two or more types may be used in combination.
  • citric acid and its salts preferred are salts of citric acid, more preferred are alkali metal salts of citric acid, and particularly preferred is sodium citrate.
  • tartaric acid buffers include tartaric acid and/or its salts.
  • Salts of tartaric acid are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, and examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; and alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts.
  • the salts of tartaric acid may be in the form of solvates such as hydrates.
  • a tartaric acid buffer one of tartaric acid and its salts may be selected and used alone, or two or more of them may be used in combination.
  • acetate buffers include acetic acid and/or its salts.
  • Salts of acetic acid are not particularly limited as long as they are pharma- ceutically acceptable, and examples include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; and ammonium salts. Salts of acetic acid may also be in the form of solvates such as hydrates.
  • one of acetic acid and its salts may be selected and used alone, or two or more of them may be used in combination.
  • amino acid buffers include acidic amino acids and/or their salts.
  • acidic amino acids include aspartic acid and glutamic acid.
  • salts of acidic amino acids include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, but are not particularly limited as long as they are pharma- ceutical acceptable.
  • an amino acid buffer one of the acidic amino acids and its salts may be selected and used alone, or two or more of them may be used in combination.
  • the preservative is not particularly limited as long as it is pharma- ceutically acceptable, but examples include sorbic acid, potassium sorbate, paraoxybenzoic acid esters such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and cetylpyridinium chloride, alkyl polyaminoethyl glycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, and chlorhexidine, and the content can be varied appropriately depending on the type, but may be, for example, about 0.0001 w/v% to about 0.2 w/v% based on the total amount of the aqueous suspension.
  • the desired components can be dissolved or suspended in an aqueous solvent such as sterilized purified water, physiological saline, or a buffer solution (e.g., phosphate buffer, citrate buffer, or acetate buffer), or in a non-aqueous solvent such as a vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, or peanut oil, and the osmotic pressure is adjusted to a predetermined level, followed by sterilization such as filtration sterilization.
  • an aqueous solvent such as sterilized purified water, physiological saline, or a buffer solution (e.g., phosphate buffer, citrate buffer, or acetate buffer), or in a non-aqueous solvent such as a vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, or peanut oil, and the osmotic pressure is adjusted to a predetermined level, followed by sterilization such as filtration sterilization.
  • an aqueous solvent such as sterilized purified water, physiological saline
  • the container for containing the aqueous suspension of the present disclosure is not particularly limited, and may be, for example, a glass container or a plastic container.
  • the plastic container may be made of any material, such as polyester (polyethylene terephthalate, polyarylate), polycarbonate, polyethylene, or polypropylene, a mixture thereof, or a mixture of these and other materials.
  • the container used in the present disclosure may be one used in the medical field or may be other than those.
  • the container may be made of any material that meets the "Standard for Plastic Containers for Eye Drops" in Japan or other equivalent standards.
  • the shape of the container used may be any shape, and generally any shape suitable for eye drops can be used.
  • the aqueous suspension formulation of the present disclosure can be filled into any eye drop container commonly used in the medical field, for example, a polyethylene (preferably low density polyethylene) or polypropylene, preferably a colorless polypropylene container.
  • a polyethylene preferably low density polyethylene
  • polypropylene preferably a colorless polypropylene container.
  • Short Protocols in Molecular Biology A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates; Ausubel, FM(1995).Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub.
  • the prepared suspension was stirred with a stirrer and 5 mL of each was dispensed into an eye dropper.
  • the eye dropper was a colorless polyethylene container (the same container used for GatiFlo ophthalmic solution 0.3% (manufactured and sold by Senju Pharmaceutical Co., Ltd.)).
  • Redispersibility evaluation Evaluation method by inversion operation It was confirmed that the suspended particles in the suspension filled in the eye drop container had completely settled.
  • the inversion operation (the action of holding the container in the hand and turning it upside down) was repeated until the precipitate disappeared from the bottom and wall of the eye drop container and redispersed.
  • the number of inversion operations required until redispersion was counted. The test was performed on three samples per formulation, and the average number of inversion operations was calculated.
  • Evaluation method by shaking It was confirmed that the suspended particles in the suspension filled in the eye drop container had completely settled. Five shakings constituted one set, and shaking was repeated until the precipitate had disappeared from the bottom and walls of the eye drop container. Shaking was performed at a speed of 1.1 seconds per set, with a vertical width of 10 to 5 cm and one shaking being the period from shaking down to returning to the original position. The number of sets required until the particles were redispersed was counted and the number of shakings was calculated.
  • Placement in container This was carried out in the same manner as in Test Example 1.
  • Placement in container This was carried out in the same manner as in Test Example 1.
  • Placement in container This was carried out in the same manner as in Test Example 1.
  • Placement in container This was carried out in the same manner as in Test Example 1.
  • Placement in container This was carried out in the same manner as in Test Example 1.
  • Storage Storage was carried out under the following conditions: Storage conditions: 60 ⁇ 2°C (average 60.1°C), humidity level Storage period: Initial, 2 weeks, 4 weeks
  • pH Measurement pH was measured according to the pH measurement method of the Japanese Pharmacopoeia General Test Method, that is, using a pH meter with a glass electrode.
  • Osmolality was measured according to the Japanese Pharmacopoeia General Test Method for Osmolality Measurement (Osmolality Measurement Method).
  • Example 15 the sample solution was prepared by diluting the solution 2-fold with acetonitrile.
  • Example 16 2 mL of this product was accurately measured, and mobile phase B was added to dissolve the solution to make exactly 20 mL, which was used as the sample solution.
  • about 20 mg of compound (1) was accurately measured, and mobile phase B was added to dissolve the solution to make exactly 20 mL, which was used as standard solution A.
  • 2 mL of this liquid was accurately measured, and mobile phase B was added to make exactly 20 mL, which was used as standard solution B.
  • Standard solution B was used in Example 15, and standard solution A was used in Example 16. 10 ⁇ L each of the sample solution and standard solution were accurately taken and tested by liquid chromatography under the following conditions.
  • Test conditions Detector Ultraviolet absorption photometer (measurement wavelength: 250 nm)
  • Column A commercially available column was used, which was a stainless steel tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 250 mm packed with 5 ⁇ m octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Column temperature constant temperature around 40°C
  • Mobile phase A Add 1.79 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate to 1000 mL of water and dissolve. Add phosphoric acid to this solution to adjust the pH to 6.5. Add 350 mL of acetonitrile to 650 mL of this solution and mix.
  • Mobile phase B Acetonitrile/water mixture (80:20) Delivery of mobile phase: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B was controlled by the linear concentration gradient shown in the table below.
  • This disclosure can be used in the fields of medicine, pharmaceuticals, healthcare, biology, biochemistry, etc.

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Abstract

本開示は優れた再分散性を有する懸濁性点眼液を提供する。より特定すると、本開示は、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤を提供する。とりわけ、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体を含有する懸濁液の再分散性の向上技術、またこれに基づく製剤技術に関する。

Description

滅菌処理したヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有懸濁液
　本開示は、医薬、ヘルスケア、生物学およびバイオテクノロジー等の分野に関する。本開示は、とりわけ、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体を含有する懸濁液の再分散性の向上技術、またこれに基づく製剤技術に関する。
　日本でのドライアイ患者人口は少なくとも約８００万人、通院しないで市販点眼剤を使用している潜在患者も含めると約２，２００万人いると見込まれ、世界では１０億人以上存在するともいわれる。現代社会ではテレビ、コンピュータ、携帯端末等の利用により画面を注視する場面が多くなり瞬目回数が減少し、更にはエアコンの使用等により空気が乾燥し、結果的に涙液の蒸発が亢進し、ドライアイを引き起こすことが広く知られている。また、屈折矯正手術およびコンタクトレンズの使用により、結果的にドライアイになる。ドライアイに伴う症状としては、眼表面の眼不快感、乾燥感、灼熱感および刺激感などが挙げられる。
　ドライアイになると、上記症状が自覚症状として現れ、その治療には長期間にわたって定期的な点眼が必要とされる。そのため、一般的に現在市販されているドライアイ治療薬は頻回投与型が多くなっており、例えば、ジクアス（登録商標）点眼液は通常１日６回点眼すること、ヒアレイン（登録商標）点眼液は１日５～６回点眼すること、ムコスタ（登録商標）点眼液は通常１日４回点眼することが必要とされる。
　ドライアイを治療するための、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む組成物、又はその使用が開示されている（特許文献１）。
　特許文献１：国際公開第２０２１／０６６１４４号パンフレット
　本開示は、熱処理した、ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体の一つである、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、優れた再分散性を有する水性懸濁液剤を提供する。
　したがって、本開示は以下を提供する。
（項目１）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目１－１）
　前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２）
　前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目２―１）
　前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目に記載の水性懸濁液剤。
（項目３）
　非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目４）
　前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目５）
　前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目６）
　前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目７）
　前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目８）
　前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目９）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１０）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１１）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１２）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１３）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１４）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１５）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１６）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
　前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含み、
　前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目１７）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１８）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目１９）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２０）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目２１）
　前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２２）
　前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２３）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）が約１μｍ～約１０μｍである、水性懸濁液剤。
（項目２４）
　水性懸濁液剤を製造する方法であって、
（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
　熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、
方法。
（項目２５）
　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）
　前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２７）
　前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目２８）
　前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２）
　非イオン界面活性剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ３）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤を含む水性懸濁液剤。
（項目Ｂ４）
　前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ５）
　前記ガンマ線滅菌処理が、約２５ｋＧｙでのガンマ線処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ６）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ７）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ８）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ９）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１０）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１１）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１２）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１３）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤であって、
　前記ガンマ線滅菌処理が、約１０～約５０ｋＧｙでのガンマ線処理を含み、
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％であり、
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１４）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１５）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１６）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１７）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１８）
　前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ１９）
　前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２０）
　ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｂ２１）
　前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２２）
　前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ｂ２３）
　前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
（項目Ａ１）
　水性懸濁液剤を製造する方法であって、
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
　熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法。
（項目Ａ１―１）
　前記熱処理が、乾熱処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２）
　前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２－２）
　前記滅菌工程内の処理が、乾熱滅菌処理である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ３）
　非イオン界面活性剤を混合する工程をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ４）
　前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ５）
　前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ６）
　前記熱処理が、約１００～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ７）
　前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ８）
　前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ９）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１０）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１１）
　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１２）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１３）
　前記非イオン界面活性剤がチロキサポールである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１４）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１５）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．３ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１６）
　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１７）
　前記水性懸濁液剤のｐＨが約４～約８である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１８）
　前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ１９）
　前記水性懸濁液剤中の前記熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２０）
　前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２１）
　前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回以下の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２２）
　前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回以下の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２３）
　前記水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径が約１μｍ～約１０μｍである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２４）
　前記水性懸濁液剤がプラスチック容器に収容されている、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ２５）
　前記プラスチック容器の素材がポリエチレンまたはポリプロピレンである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｃ１）
　水性懸濁液剤を製造する方法であって、
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をガンマ線処理する工程と、
　ガンマ線処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程と
を含む、方法。
　本開示により、優れた再分散性を有する水性懸濁液剤を提供することができる。
　本開示は、上記特徴を提供することにより、懸濁粒子が均一に分散されないという現象を抑制し、必要量の有効成分を安定的に投与することができ、薬理効果を安定的に十分に発揮することを実現する。患者のアドヒアランスや利便性の向上に資するものである。
　以下、本開示を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」等）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。従って、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　本明細書において、「約」とは、特に断らない限り、後に続く数値の±１０％を意味する。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも一つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」および「或いは」も同様である。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において、「水性懸濁液剤」とは、本分野で通常使用される用語と同様の意味で用いられ、少なくとも一部に水を含む液状の剤であって、混合される成分が懸濁している状態であり、固体粒子が液体中に存在した状態にあるものをいう。（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、水に対する溶解性が極めて低いため、本開示の水性懸濁液剤では、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が懸濁粒子になるが、一部は溶解している状態となる。
　本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」とは、比較的非毒性の、本開示の化合物の無機または有機の酸付加塩、または無機または有機の塩基付加塩をいう。
　本明細書において、「溶媒和物」とは、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と任意の溶媒とが相互作用によって１つの集団を形成するものをいい、例えば有機溶媒との溶媒和物（例えば、アルコール（エタノール等）和物）、水和物等を包含する。水和物を形成するときは、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。
　本明細書において、「再分散性」とは、懸濁液などの、粒子（懸濁液の場合、「懸濁粒子」ともいう。）を含む液を一定期間保存することによって、その液の溶媒中で沈降が生じた粒子をその液全体に均一に再び分散させる場合の分散のし易さのことをいう。本明細書において「再分散性」は、振盪操作または転倒操作による試験によって評価する。
　本明細書において、「振盪操作」とは、「水性懸濁液剤」が充填された容器を手に持って上下方向に振り動かす動作をいう。「振盪操作」は、上下１０～１５ｃｍ幅で容器を振り下ろし、振り上げてから元の位置に戻るまでを振盪１回とし、１．１秒／セットの速度で５回を１セットとして振り動かす。「振盪操作」による再分散性の試験は、１処方につき３検体で行い、各検体が再分散に要したセット数から平均セット数を求め、振盪回数に換算した回数を用いる。
　本明細書において、「転倒操作」とは、「水性懸濁液剤」が充填された容器を手に持って上下を反転させる動作をいう。「転倒操作」による再分散性の試験は、１処方につき３検体で行い、容器を１秒／回の速度で、上下に１８０°反転した後に再度１８０°反転して正立状態とする操作を転倒回数１回とする。
　本明細書において、「再分散性の向上」とは、懸濁液などの粒子を含む液において沈降が生じた粒子が再び分散し易くなることをいい、任意の処方の比較において、上記の「振盪操作」または「転倒操作」の動作回数が減少した場合に、再分散性が向上したといえる。
　本明細書において、「懸濁粒子の平均粒子径」は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粒子の粒子径のメジアン径（Ｄ５０）を指し、レーザー回析式粒子径分布測定装置を用いて測定される値である。
　本明細書において、「非イオン界面活性剤」とは、非イオン性界面活性剤とも称され、界面活性剤の親水基の部分が非イオン性のものをいう。非イオン界面活性剤かどうかは、当業者には容易に判定することができ、水に溶解したときに電離しない（イオン性を示さない）ことを確認することで判断することができる。例えば、非イオン界面活性剤としては、チロキサポール、ステアリン酸ポリオキシル類（モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）等）が挙げられる。
　本明細書において、「熱処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対して熱を加えることをいい、実質的に加熱されるものであればよい。「熱処理」には、例えば、乾熱処理、湿熱処理、高圧蒸気処理が含まれる。熱処理の温度は、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物の温度を意味してもよいし、熱を加える際に使用する装置に設定する温度やディスプレイに表示される温度であってもよい。熱処理の時間は、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対して熱を加え、所定の温度に到達してから、所定の温度に平均温度として維持されている時間を意味してもよいし、熱を加える際に使用する装置に設定する時間やディスプレイに表示される時間であってもよい。本開示においては、熱処理（例えば、乾熱処理、湿熱処理、高圧蒸気処理）は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物自体に施されることを意味する。乾熱処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末に施され得る。「粉末」とは、粉粒体（任意の粒度分布をもつ固体粒子からなり、個々の粒子間に、静電気力やｖａｎ　ｄｅｒ　Ｗａａｌｓ力などの相互作用が働いているもの）を意味する。
　本明細書において、「滅菌」または「滅菌処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に存在するウイルスや微生物等を実質的に除去、殺菌、または非活性化などすることをいう。滅菌としては、例えば、ガンマ線滅菌処理、乾熱滅菌、オートクレーブ滅菌などを挙げることができる。したがって、「ガンマ線滅菌処理」とは、目的の物質や分子、水性懸濁液剤または組成物に対してガンマ線を照射することにより、当該物質や分子を滅菌することをいう。また、「乾熱滅菌」とは、乾燥状態で加熱して滅菌する処理をいう。本開示においては、滅菌または滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物自体に施されることを意味する。ガンマ線滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の粉末に施され得る。
　本明細書において、「溶媒」とは、水、有機溶剤、及び水と有機溶剤との混合物を包含する意味で用いられ、ろ過滅菌またはその他の滅菌処理を行うこともでき、これらの滅菌された溶媒も本明細書の「溶媒」に包含される。また溶媒には、水、有機溶剤、または水と有機溶剤との混合物以外に、粘稠剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、および保存剤（防腐剤）などの任意の添加物を溶解した状態であってもよく、これらの添加物含有溶媒も本明細書の「溶媒」に包含される。
　（好ましい実施形態）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでない。したがって、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができる。
　（水性懸濁液剤）
　本開示の一局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の他の局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の一局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の他の局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の一局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の他の局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の一局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の他の局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、非イオン界面活性剤とを含む水性懸濁液剤が提供され得る。
　本開示の一局面において、水性懸濁液剤を製造する方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法が提供され得る。
　本開示の他の局面において、水性懸濁液剤を製造する方法であって、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をガンマ線滅菌処理する工程と、ガンマ線滅菌処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、方法が提供され得る。
　本開示の一局面において、熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
　本開示の一局面において、約１５０℃～約１７０℃で熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
　本開示の一局面において、約１００℃～約１７０℃で熱処理による滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
　本開示の他の局面において、ガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が提供され得る。
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドには、Ｒ体（ＣＡＳ.Ｎｏ．９２０３３２－２８－１）、Ｓ体（ＣＡＳ．Ｎｏ．９２０３３２－２９－２）、またはラセミ体（ＣＡＳ．Ｎｏ．９２０３３２－２７－０）が含まれるが、より好ましくは、Ｒ体（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（本開示において化合物（１）とも称する））である。
　本開示の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、薬学的に許容しうる塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸類等との酸付加塩、およびナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との無機塩基付加塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基付加塩等が挙げられる。
　これらの塩は常法，例えば、当量の本開示の化合物と所望の酸或いは塩基等を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取するか、または溶媒を留去して集めることにより得られうる。また、本開示の化合物またはその塩は、水、またはエタノールなどの溶媒と溶媒和物を形成しうる。
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドは、優れたＴｒａｎｓｉｅｎｔ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　Ｖａｎｉｌｌｏｉｄ　１（以下、「ＴＲＰＶ１」と記す。ＴＲＰＶ１は、「一過性受容体電位バニロイド１」、または「バニロイド受容体１（ＶＲ１）」とも称される）拮抗作用を有する。
　（（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドの、Ｒ体（化合物（１））、Ｓ体、またはラセミ体に関しては、国際公開第２００７／０１０３８３号パンフレット、日本特許第４７５４５６６号、日本特許第６２３０７４３号、国際公開第２０１８／２２１５４３号パンフレット、日本特許第６８３０５６９号、国際公開第２０２１／０３８８８９号パンフレットおよび国際公開第２０２１／０３９０２３号パンフレットに記載されている。前記Ｒ体（化合物（１））、Ｓ体、またはラセミ体は、当該公報記載の製造方法により製造することができる。当該公報の記載内容は、そのすべてが本明細書において援用される。
　ＴＲＰＶ１は、後根神経節（ＤＲＧ）からカプサイシンに応答するカチオンチャネルとしてクローニングされ、４３℃以上の熱やプロトンにも感受性を持ち、侵害受容の主要分子として研究されているＴＲＰチャネルである（生化学第８５巻第７号：５６１～５６５）。ＴＲＰＶ１は、炎症時や組織損傷時にはその活性が高まり、痛覚過敏を惹起することが知られている。そのため、ＴＲＰＶ１は疼痛治療に使用できる薬剤標的候補として着目されている。
　ＴＲＰＶ１拮抗剤は従来から炎症性疼痛、神経障害性疼痛や変形性関節症等の様々な疼痛モデルに対して有効性を示すことが報告されている（生化学第８５巻第７号：５６１～５６５）。
　本開示の一実施形態においては、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対して熱処理を行い、この熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を溶媒と混合して水性懸濁液剤とすることで（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性を向上させることができる。
　本開示の他の実施形態においては、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対してガンマ線滅菌処理を行い、このガンマ線滅菌処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を溶媒と混合して水性懸濁液剤とすることで（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性を向上させることができる。
　本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、本開示の水性懸濁液中において、通常約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．３ｗ／ｖ％～約１.０ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
　本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のＲ体を用いる場合、本開示の水性懸濁液剤中において、通常約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、好ましくは約０．１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．２ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．３ｗ／ｖ％～約１.０ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
　本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対する熱処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の滅菌工程内における処理として行うことができ、熱処理の温度としては、通常約１８０℃より低い温度、好ましくは約１７５℃以下、より好ましくは約１００～約１７５℃、特に好ましくは約１００～約１７０℃、さらに好ましくは約１２０～約１７０℃、さらにより好ましくは約１４５～約１７５℃、最も好ましくは約１５０～約１７０℃とすることができる。
　本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対する熱処理の時間は、通常約１０分～約２４時間行われ、より好ましくは約３０分～約１２時間、特に好ましくは約３０分～約８時間、さらに好ましくは約３０分～約５時間にわたって行うことができる。
　本開示の一実施形態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対するガンマ線滅菌処理は、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の滅菌工程内における処理として行うことができ、ガンマ線滅菌処理の線量としては、通常約１０～約５０ｋＧｙ、さらに好ましくは約２５ｋＧｙとすることができる。
　本開示の一実施形態において、非イオン界面活性剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限られるものではないが、チロキサポール、ステアリン酸ポリオキシル類（モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４００等）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート等）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ－６０）等）が挙げられる。また、これらの非イオン界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。非イオン性界面活性剤は水性懸濁液剤の再分散性または安定性の観点から、チロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましく、チロキサポール、ポリソルベート、モノステアリン酸ポリエチレングリコールがより好ましく、チロキサポールがさらに好ましい。
　本開示の一実施形態において、非イオン界面活性剤は、本開示の水性懸濁液剤中において、約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０００５ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、特に好ましくは約０．００５ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％、さらに好ましくは約０．０１ｗ／ｖ％～約０．０５ｗ／ｖ％の濃度で存在することができる。
　（再分散性）
　（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、水に対する溶解性が低いため、非イオン界面活性剤、イオン性界面活性剤または水溶性高分子等の分散剤の非存在下では、粒子が水面上に浮遊して、水性懸濁液の調製が不可能である。加えて、非イオン界面活性剤以外の分散剤を用いる場合には、実質的に薬学的に許容される濃度を超える濃度の分散剤を配合する必要があるため、水性懸濁液剤中には、非イオン界面活性剤の配合が不可欠である。本開示により、分散剤として非イオン界面活性剤が存在する状態において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対して熱処理を行うことによって、再分散性が向上している水性懸濁液剤を提供することができる。
　本開示の他の局面において、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物に対してガンマ線滅菌処理を行うことによって、再分散性が向上している水性懸濁液剤を提供することができる。
　一実施形態において、前述する再分散に要する振盪回数は、通常約３５回未満、好ましくは約３０回以下、より好ましくは約２５回以下、特に好ましくは約２０回以下となった場合に再分散性が向上していると判断することができる。
　転倒操作での測定は、何らかの障害や症状により手の力が弱くなり、振盪による再分散が困難な患者が利用する場合の評価を再現していると言えることから、これらの患者や高齢者の利用時の再分散性を評価しているともいえる。
　一実施形態において、前述する再分散に要する転倒操作の回数は、通常約５０回未満、好ましくは約４５回以下となった場合に再分散性が向上していると判断することができる。
　一実施形態において、再分散性は、任意の手段で評価することができ、例えば、本開示の水性懸濁液を容器に充填させ、その容器を任意の速度および／または任意の振盪幅での振盪操作、または転倒操作をすることによって懸濁粒子が再分散するまでの回数を計測することで評価することもできる。
　一実施形態において、本開示の水性懸濁液中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）は、特に限られるものではないが、通常約１μｍ～約１０μｍ、好ましくは約０．５μｍ～約５μｍ、特に好ましくは約２μｍ～約４μｍ、さらに好ましくは約２．３μｍ～約３．３μｍ、最も好ましくは約２．１μｍ～約３．３μｍとすることができる。平均粒子径をこのような範囲とすることで、再分散性を向上させることができる。
　一実施形態において、本開示の水性懸濁液中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は結晶形として用いることができ、結晶形は、再分散性に影響しなければ、特に制限されない。例えば、本開示においては、国際公開第２０１８／２２１５４３号パンフレット、日本特許第６２３０７４３号等に開示される（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、ＩＩＩ型結晶またはこれらの混合物を用いることができる。好ましくは該Ｉ型結晶が用いられる。
　（剤形）
　本開示の一実施形態において、水性懸濁液剤は、眼科用懸濁液剤であり、眼注射液、点眼剤または眼灌流液として提供され得る。例えば、眼科用懸濁液剤は、水性の溶媒（例えば、リン酸緩衝生理食塩水）に有効成分を懸濁させた懸濁液の形態、或いは溶解させた液剤の形態で提供され得る。
　本開示の一実施形態において、水性懸濁液剤は、ドライアイを治療するための点眼剤であり得る。ドライアイは眼の不快感などの自覚症状を伴う疾患であり、長期かつ定期的な治療が必要とされる。加えて、ドライアイ治療薬は一般的に投与回数が多く設定されるため、患者のアドヒアランスや利便性が良い製剤が強く求められる。さらに、再分散性が悪い懸濁液の場合、懸濁粒子が均一に分散されず、所望の有効成分が投与されず、薬理効果が十分に発揮されないことも懸念される。これらの観点からも、ドライアイを治療するための点眼剤において、再分散性は大きな課題であり、本開示の優れた再分散性を有する水性懸濁液剤の提供は、高い価値を有する。
　本開示の水性懸濁液剤は、当業者によって決定される任意の適切な経路によって投与することができ、特に限定されるものではないが、眼注射、局所適用（眼への適用を含む）、点眼、静脈注射、点滴、経口、非経口、経皮等から選択される投与経路による投与に適するように製剤化され得る。
　（添加物および／または賦形剤）
　本開示の水性懸濁液剤は、当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される添加物および／または賦形剤を含んでよい。添加剤としては、粘稠剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、および保存剤（防腐剤）が挙げられるがこれらに限定されない。
　粘稠剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子；ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース系高分子等が挙げられる。これらの粘稠剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。再分散性の観点から、セルロース系高分子が好ましく、メチルセルロースが特に好ましい。
　安定化剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、モノエタノールアミン、シクロデキストリン、デキストラン、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その含有量は、水性懸濁液剤全量に対して約０．００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％が好ましい。
　ｐＨ調節剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、塩酸、酢酸、ホウ酸、アミノエチルスルホン酸、イプシロン－アミノカプロン酸等の酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ等が挙げられ、その含有量は、水性懸濁液剤全量に対して例えば０～約２０ｗ／ｖ％が挙げられる。
　本開示の一実施形態において、本開示の水性懸濁液は必要に応じて上記のようなｐＨ調節剤を混合することにより、ｐＨを通常約４～約８、好ましくは約５．０～約８．０、より好ましくは約６．０～約８．０、特に好ましくは約７．０～約８．０、さらに好ましくは約７．２～約７．８とすることができる。
　本開示の水性懸濁液剤に用いられる緩衝剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、トリス緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アミノ酸緩衝剤等が挙げられるが、水性懸濁液剤の再分散性または安定性の観点から、ホウ酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤が特に好ましい。
　緩衝剤の濃度としては、水性液剤に所望の緩衝能を付与できる範囲で適宜設定すればよいが、例えば約０．１ｗ／ｖ％～約１０ｗ／ｖ％が挙げられ、再分散性或いは安定性を向上されるという観点から好ましくは約１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％、より好ましくは約１ｗ／ｖ％～約３ｗ／ｖ％が挙げられる。
　ホウ酸緩衝剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、ホウ酸および／またはその塩が挙げられる。ホウ酸としては、薬学的に許容されるのであれば、特に限定されるものではないが、例えば、オルトホウ酸、メタホウ酸、テトラホウ酸等が挙げられる。ホウ酸の塩としては、薬学的に許容されるのであれば、特に限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン等の有機アミン塩等が挙げられる。ホウ酸またはその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、ホウ酸緩衝剤の好適な一態様として、ホウ酸とホウ砂を組み合わせが挙げられる。
　ホウ酸とホウ砂を組み合わせて用いる場合のホウ酸とホウ砂の比率としては、特に制限されないが、例えば、ホウ酸１００質量部当たり、ホウ砂が１０～３００質量部、好ましく１０～２５０質量部、より好ましくは３０～１００質量部、特に好ましくは４０～６０質量部が挙げられる。
　リン酸緩衝剤としては、具体的には、リン酸および／またはその塩が挙げられる。リン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等のリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム等のリン酸三アルカリ金属塩等が挙げられる。また、リン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよく、例えば、リン酸水素二ナトリウムの場合であれば十二水和物の形態、リン酸二水素ナトリウムの場合であれば二水和物の形態等であってもよい。リン酸緩衝剤として、リン酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。リン酸およびその塩の中でも、好ましくはリン酸塩、より好ましくはリン酸水素二アルカリ金属塩およびリン酸二水素アルカリ金属塩の少なくとも１種、特に好ましくはリン酸水素二ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムの少なくとも１種が挙げられる。
　トリス緩衝剤としては、トリス（別名：トリスヒドロキシメチルアミノメタン）および／またはその塩が挙げられる。トリスの塩としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、酢酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、スルホン酸塩等の塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤は、トリスおよびその塩の中から１種を選択して単独で使用しても良く、また２種以上を組み合わせて使用しても良い。また他の実施形態において、トリス緩衝剤としては、具体的には、トロメタモールおよび／またはその塩が挙げられる。トロメタモールの塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸塩等の有機酸塩；塩酸塩、スルホン酸塩等の無機酸塩が挙げられる。トリス酸緩衝剤として、トロメタモールおよびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。トロメタモールおよびその塩の中でも、好ましくはトロメタモールが挙げられる。
　クエン酸緩衝剤としては、具体的には、クエン酸および／またはその塩が挙げられる。クエン酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、クエン酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。クエン酸緩衝剤として、クエン酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。クエン酸およびその塩の中でも、好ましくはクエン酸の塩、より好ましくはクエン酸のアルカリ金属塩、特に好ましくはクエン酸ナトリウムが挙げられる。
　酒石酸緩衝剤としては、具体的には、酒石酸および／またはその塩が挙げられる。酒石酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また、酒石酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酒石酸緩衝剤として、酒石酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　酢酸緩衝剤としては、具体的には、酢酸および／またはその塩が挙げられる。酢酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。また、酢酸の塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。酢酸緩衝剤として、酢酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　アミノ酸緩衝剤としては、具体的には、酸性アミノ酸および／またはそれらの塩が挙げられる。酸性アミノ酸としては、具体的には、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。酸性アミノ酸の塩としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。アミノ酸緩衝剤として、酸性アミノ酸およびその塩の中から１種を選択して単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　保存剤としては、薬学的に許容されるものであれば、特に限定されないが、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その含有量はその種類により適宜変えることができるが、水性懸濁液剤全量に対して例えば約０．０００１ｗ／ｖ％～約０．２ｗ／ｖ％が挙げられる。
　点眼剤を調製する場合、例えば、所望の上記成分を滅菌精製水、生理食塩水、緩衝液（例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液または酢酸緩衝液等。）等の水性溶剤、または綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解または懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。
　（容器）
　本開示の水性懸濁液剤を収容する容器としては、特に限定されず、例えば、ガラス容器またはプラスチック容器等が挙げられる。プラスチック容器としては、ポリエステル(ポリエチレンテレフタレート、ポリアリレート)、ポリカーボネート、ポリエチレンまたはポリプロピレン、それらの混合物、それらとそれら以外の混合物などの任意の材料で形成され得る。本開示において用いられる容器は、医療分野で用いられるものであってもよく、それ以外であってもよい。一つの実施形態では、日本国における「点眼剤用プラスチック容器の規格」またはその他の等価の規格に合致しうる任意の材質で形成されることができる。
　使用される容器の形状は、任意のものであってよく、通常、点眼用の形状であれば任意の形状を用いることができる。
　ある実施形態において、本開示の水性懸濁液剤は医療分野で常用される任意の点眼容器に充填することができ、例えば、ポリエチレン（好ましくは低密度ポリエチレン）またはポリプロピレン、好ましくは無色ポリプロピレン容器に充填することができる。
　（一般技術）
　本明細書において用いられる分子生物学的手法、生化学的手法、微生物学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、Sambrook　J.et　al.(1989).Molecular　Cloning:　A　Laboratory　Manual,　Cold　Spring　Harborおよびその3rd　Ed.(2001);　Ausubel,　F.M.(1987).Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates　and　Wiley-Interscience;　Ausubel,　F.M.(1989).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates　and　Wiley-Interscience;　Innis,　M.　A.　(1990).PCR　Protocols:　A　Guide　to　Methods　and　Applications,　Academic　Press;　Ausubel,　F.M.(1992).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates;　Ausubel,　F.M.(1995).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Greene　Pub.　Associates;　Innis　,M.A.　et　al.(1995).PCR　Strategies,　Academic　Press;　Ausubel,　F.M.(1999).Short　Protocols　in　Molecular　Biology:　A　Compendium　of　Methods　from　Current　Protocols　in　Molecular　Biology,　Wiley,　and　annual　updates;　Sninsky,　J.J.et　al.(1999).PCR　Applications:　Protocols　for　Functional　Genomics,　Academic　Press、Gait,　M.J.(1985).Oligonucleotide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press;　Gait,　M.J.(1990).Oligonucleotide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press;　Eckstein,　F.(1991).Oligonucleotides　and　Analogues:　A　Practical　Approach,　IRL　Press;　Adams,　R.L.　et　al.(1992).The　Biochemistry　of　the　Nucleic　Acids,　Chapman　&　Hall;　Shabarova,　Z.　et　al.(1994).Advanced　Organic　Chemistry　of　Nucleic　Acids,　Weinheim;　Blackburn,　G.M.　et　al.(1996).Nucleic　Acids　in　Chemistry　and　Biology,　Oxford　University　Press;　Hermanson,　G.T.(I996).Bioconjugate　Techniques,　Academic　Press、別冊実験医学「遺伝子導入＆発現解析実験法」羊土社、１９９７等に記載されている。これらは本明細書において関連する部分（全部であり得る）が参考として援用される。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願等の参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したものではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。
　（試験例１：原薬の熱処理温度による再分散性の変化）
　懸濁液の調製
　表１および２に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ　Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ　Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
　容器への収容
　調製した懸濁液をスターラー撹拌しながら５ｍＬずつ採取し、点眼容器に充填した。点眼容器はポリエチレンからなる無色容器（ガチフロ点眼液０．３％（製造販売元：千寿製薬株式会社）に使用されている容器）を採用した。
　再分散性評価
　転倒操作による評価方法：点眼容器に充填された懸濁液中の懸濁粒子が完全に沈降していることを確認した。転倒操作（容器を手に持って上下を反転させる動作）を行い、点眼容器の底面および壁面から沈殿が消失し、再分散するまで繰り返した。なお、容器を１秒／回の速度で、上下に１８０°反転した後に再度１８０°反転して正立状態とする操作を転倒回数１回とした。再分散するまでに要した転倒操作数をカウントした。試験は１処方あたり３検体で行い、平均した転倒操作回数を算出した。
　振盪による評価方法：点眼容器に充填された懸濁液中の懸濁粒子が完全に沈降していることを確認した。振盪５回を１セットとし、点眼容器の底面及び壁面から沈殿が消失するまで振盪を繰り返した。なお、振盪は上下１０～５ｃｍ幅、振り下ろしてから元の位置に戻るまでを振盪１回とし、１．１秒／セットの速度で実施した。再分散するまでに要したセット数をカウントし、振盪回数を算出した。
　粒子径の測定
　沈殿が再分散するまで検体を振盪した後、レーザー回折型粒度分布測定装置（ＳＡＬＤ－２３００）の分散槽に検体を約１ｍＬ滴下した。２分間、超音波処理を行った後に粒度分布を測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の値を粒子径とした。
　結果
　結果を表１および２に示す。１５０～１７０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
　（試験例２：熱処理時間）
　懸濁液の調製
　表３に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。
　容器への収容
　試験例１と同様にして行った。
　再分散性評価
　試験例１と同様にして行った。
　結果
　結果を表３に示す。熱処理時間が、３０分～５時間で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
　（試験例３：界面活性剤の違いによる再分散性の変化）
　懸濁液の調製
　表４に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ　Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ　Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）、ポリソルベート８０は日油製、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＭＹＳ－４０）は日本サーファクタント工業製、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業製のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
　容器への収容
　試験例１と同様にして行った。
　再分散性評価
　試験例１と同様にして行った。
　結果
　結果を表４に示す。いずれの非イオン性界面活性剤を使用した場合、１６０℃で熱処理した化合物（１）を分散させた、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
　（試験例４：界面活性剤濃度）
　懸濁液の調製
　表５に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ　Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ　Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
　容器への収容
　試験例１と同様にして行った。
　再分散性評価
　試験例１と同様にして行った。
　結果
　結果を表５に示す。チロキサポール濃度が０．０１％～０．０４％の範囲で、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
　（試験例５：滅菌方法の違いによる再分散性の変化）
　懸濁液の調製
　表６に示す組成に従って、基剤溶液を調製し、そこに化合物（１）を加えて、撹拌分散させて懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ　Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ　Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。比較例７は約２５ｋＧｙの電子線を照射した化合物（１）を、実施例１３は約２５ｋＧｙのガンマ線を照射した化合物（１）を用いた。実施例１４は１６０℃、２時間の条件で乾熱滅菌処理した化合物（１）を用いた。
　容器への収容
　試験例１と同様にして行った。
　再分散性評価
　試験例１と同様にして行った。
　結果
　結果を表６に示す。ガンマ線処理した化合物（１）を分散した、水性懸濁液剤は再分散性が良好であった。
　（試験例：乾熱原薬を使用した製剤の安定性）
　懸濁液の調製
　表７に示す組成に従って、懸濁液を得た。チロキサポールはＡＭＲＩ　Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ社製（Ｃｕｒｉａ　Ｇｌｏｂａｌ，Ｉｎｃ．）のものを使用した。化合物（１）は、前記のＩ型結晶を使用した。
　容器への収容
　試験例１と同様にして行った。
　保管
　保管は以下の条件でおこなった。
　保管条件：６０±２℃（平均６０．１℃）、成り行き湿度
・ 保管期間：開始時、２週間、４週間
　ｐＨ測定
日局 一般試験法ｐＨ測定法により、ｐＨを測定した。すなわち、ガラス電極によるｐＨメータを用いて測定した。
浸透圧測定
日局 一般試験法 浸透圧測定法（オスモル濃度測定法）により、浸透圧を測定した。
　含量測定・不純物測定
　実施例１５はアセトニトリルで２倍希釈したものを試料溶液とした。実施例１６は本品 ２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、試料溶液とした。別に、化合物（１）約２０ｍｇを精密に量り、移動相Ｂを加えて溶かし正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ａとした。この液２ｍＬを正確に量り、移動相Ｂを加えて正確に２０ｍＬとし、標準溶液Ｂとした。実施例１５は標準溶液Ｂを、実施例１６は標準溶液Ａを使用した。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行った。
　試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんした市販カラムを使用した。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：水１０００ｍＬにリン酸水素二ナトリウム・十二水和物１．７９ｇを加えて溶かす。この液にリン酸を加えてｐＨを６．５に調整する。この液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを加えて混合する。
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（８０：２０）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比率を下表の直線濃度勾配で制御した。
　粒子径の測定
　試験例１と同様にして行った。
　結果
　ｎ＝３で行った結果を表８に示す。いずれも４週間の保管安定性が示された。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、日本国特許庁に２０２２年９月２９日に出願された特願２０２２－１５６０６０に対して優先権主張をするものであり、本願はその全体が参考として援用される。
　本開示は、医療、医薬品、ヘルスケア、生物学、生化学等の分野において利用可能である。

Claims (17)

  1. 　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤。
  2. 　前記熱処理が、滅菌工程内の処理である、請求項１に記載の水性懸濁液剤。
  3. 　非イオン界面活性剤をさらに含む、請求項１または２のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  4. 　前記熱処理が、約１８０℃より低い温度での熱処理を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  5. 　前記熱処理が、約１００～約１７５℃での熱処理を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  6. 　前記熱処理が、約１５０～約１７０℃での熱処理を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  7. 　前記熱処理が、約３０分～約５時間行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  8. 　前記非イオン界面活性剤の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％である、請求項３～７のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  9. 　前記非イオン界面活性剤がチロキサポール、ポリソルベート８０、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３～８のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  10. 　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の前記水性懸濁液剤中の濃度が約０．０１ｗ／ｖ％～約５ｗ／ｖ％である、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  11. 　前記（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドが、（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（（７Ｒ）－７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミドである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性懸濁液剤。
  12. 　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の再分散性が向上している、水性懸濁液剤。
  13. 　前記再分散性の向上が、振盪操作で評価した場合に、約３５回未満の振盪回数で懸濁粒子が再分散することである、請求項１２に記載の水性懸濁液剤。
  14. 　前記再分散性の向上が、転倒操作で評価した場合に、約５０回未満の転倒回数で懸濁粒子が再分散することである、請求項１２または１３に記載の水性懸濁液剤。
  15. 　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む水性懸濁液剤であって、該水性懸濁液剤中の（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の平均粒子径（Ｄ５０）が約１μｍ～約１０μｍである、水性懸濁液剤。
  16. 　水性懸濁液剤を製造する方法であって、
    （Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を熱処理する工程と、
    　熱処理した該（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、溶媒と混合する工程とを含む、
    方法。
  17. 　熱処理した（Ｅ）－２－（７－トリフルオロメチルクロマン－４－イリデン）－Ｎ－（７－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
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WO2021066144A1 (ja) * 2019-10-04 2021-04-08 千寿製薬株式会社 ヘテロシクリデンアセトアミド誘導体含有医薬

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